đánh giá hiệu quả điều trị helicobacter pylori bằng phác đồ pac, pbmt và khảo sát tác dụng không mong muốn của thuốc

Đánh giá hiệu quả diệt trừ H.pylori của phác đồ PAC và PBMT trong điều trị đầu tay bệnh viêm loét dạ dày tá tràng tại Bệnh viên Đại học Y Hà Nội .... Đánh giá hiệu quả diệt trừ H.pylori

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

-

TRỊNH THỊ TRANG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

HELICOBACTER PYLORI BẰNG PHÁC ĐỒ PAC, PBMT VÀ KHẢO SÁT TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2018

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

-

TRỊNH THỊ TRANG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

HELICOBACTER PYLORI BẰNG PHÁC ĐỒ PAC, PBMT VÀ KHẢO SÁT TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC

Chuyên ngành : Dược lý - Dược lâm sàng

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Trần Ngọc Ánh GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền

HÀ NỘI - 2018

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ từ gia đình, thầy cô và bạn bè Chính vì vậy tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành nhất đến:

PGS.TS Trần Ngọc Ánh, Trưởng Phân môn Tiêu hóa Bộ môn Nội tổng hợp, Trưởng khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, giảng viên cao cấp - Trường Đại học Y Hà Nội, người cô không những tận tình chỉ dạy

mà còn động viên tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thiện luận văn

GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền, Nguyên trưởng bộ môn Dược lâm sàng- Trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy đã chỉ bảo, cho tôi những lời khuyên bổ ích trong quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo cũng tập thể cán bộ nhân viên Khoa Nội tổng hợp, Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội

đã ủng hộ và tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám hiệu cùng toàn thể cán bộ Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện để tôi có thể lĩnh hội kiến thức quý giá trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu tại trường

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất tới gia đình, bạn bè và đặc biệt là bố mẹ đã luôn sát cánh động viên tôi hoàn thiện luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2018

Học viên

Trịnh Thị Trang

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Vi khuẩn Helicobacter pylori 3

1.1.1 Hình thái của H.pylori 4

1.1.2 Đặc tính sinh học của H.pylori 4

1.1.3 Dịch tễ học của H.pylori 5

1.1.4 Các phương pháp chẩn đoán H.pylori 6

1.1.5 Sinh bệnh học của H.pylori 8

1.2 Bệnh lý viêm loét dạ dày - tá tràng do vi khuẩn H.pylori 11

1.2.1 Định nghĩa viêm loét dạ dày tá tràng 11

1.2.2 Nguyên nhân và bệnh sinh 12

1.2.3 Triệu chứng lâm sàng 14

1.2.4 Chẩn đoán viêm loét dạ dày tá tràng 15

1.3 Điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do H.pylori 18

1.3.1 Chỉ định điều trị điều trị diệt H.pylori 18

1.3.2 Các thuốc giảm tiết 19

1.3.3 Các kháng sinh diệt H.pylori 20

1.3.4 Cập nhật những phác đồ đầu tay điều trị Helicobacter Pylori 23

1.4 Tình hình kháng kháng sinh của H.pylori và hiệu quả của phác đồ PBMT và PAC 26

1.4.1 Tình hình kháng kháng sinh của H.pylori 28

1.4.2 Tình hình nghiên cứu điều trị H.pylori bằng phác đồ ba thuốc và bốn thuốc 31

Chương 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 36

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu: 36

2.1.2 Địa điểm nghiên cứu 37

2.1.3 Thời gian thực hiện nghiên cứu 37

2.2 Phương pháp nghiên cứu 37

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 37

2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 37

2.3 Nội dung nghiên cứu 40

2.3.1 Đánh giá hiệu quả diệt trừ H.pylori của phác đồ PAC và PBMT trong điều trị đầu tay bệnh viêm loét dạ dày tá tràng tại Bệnh viên Đại học Y Hà Nội 40

2.3.2 Khảo sát tác dụng không mong muốn của thuốc trong quá trình điều trị diệt H.pylori 41

2.4 Thu thập và xử lý số liệu 41

Chương 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân viêm loét DDTT có nhiễm H.pylori 42

3.1.1 Phân bố bệnh nhân viêm loét DDTT theo lứa tuổi , giới tính và khu vực ở hai nhóm điều trị PAC, PBMT 42

3.1.2 Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng có nhiễm H.pylori 43

3.2 Đánh giá hiệu quả điều trị H.pylori bằng phác đồ PAC, PBMT trong bệnh viêm loét dạ dày tá tràng 45

3.2.1 Đặc điểm chung bệnh nhân ở hai phác đồ điều trị 45

3.2.2 Đánh giá hiệu quả diệt trừ H.pylori của từng phác đồ PAC và PBMT 45

3.3 Khảo sát tác dụng không mong muốn của thuốc trong quá trình điều trị diệt H.pylori 51

3.3.1 Khảo sát thời gian kéo dài tác dụng không mong muốn của thuốc trong quá trính điều trị diệt H.pylori 51

3.3.2 Khảo sát các tác dụng không mong muốn của thuốc trong quá trình điều trị diệt H.pylori 52

3.3.3 Khảo sát mức độ tác dụng không mong muốn của thuốc trong quá trình điều trị diệt H.pylori 54

Chương 4:BÀN LUẬN 56

4.1 Đặc đểm bệnh nhân viên loét dạ dày tá tràng có nhiễm H.pylori 56

4.1.1 Tóm tắt đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 56

4.2 Đánh giá hiệu quả diệt trừ H.pylori của phác đồ PAC và PBMT trong điều trị

bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội 58 4.2.1 Đánh giá hiệu quả điều trị H.pylori bằng phác đồ PAC, PBMT trong điều trị đầu tay bệnh viêm loét dạ dày tá tràng 58 4.2.2 Đánh giá liên quan giữa hiệu quả diệt trừ H.pylori và cải thiện triệu chứng lâm sàng sau điều trị 61 4.3 Khảo sát tác dụng không mong muốn của thuốc trong quá trình điều trị

diệt H.pylori 62

KẾT LUẬN 64 KIẾN NGHỊ 65TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

2 DDTT : Dạ dày tá tràng

3 ELISA : Enzyme - Linked immunosorbent assay

4 H.pylori : Helicobacter pylori

5 PBMT : PPI + Bismuth + Metronidazole + Tetracycline

8 PPI : Proton pump inhibitor

10 RUT : Rapid urease test

11 TID : Liều 3 lần/ngày

12 UBT : Urease breath test

13 VDDM : Viêm dạ dày mạn

14 OLGA : Operative link for gastritis assessment

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Phân bố bệnh viêm loét DDTT theo lứa tuổi và giới tính ở hai nhóm

điều trị PAC, PBMT 42

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân viêm loét DDTT có nhiễm H.pylori theo khu vực ở hai nhóm điều trị PAC, PBMT 43

Bảng 3.3: Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị theo hai phác đồ PAC, 43

Bảng 3.4: Các triệu chứng CLS qua nội soi DDTT 44

Bảng 3.5: Phân bố đặc điểm bệnh nhân theo hai phác đồ 45

Bảng 3.6: Hiệu quả diệt trừ H.pylori của hai phác đồ 45

Bảng 3.7: Liên quan giữa đặc điểm chung nhóm nghiên cứu với kết quả diệt trừ H.pylori theo từng phác đồ 46

Bảng 3.8: Liên quan sự cải thiện triệu chứng lâm sàng với hiệu quả diệt trừ H.pylori 47

Bảng 3.9: Liên quan giữa sự cải thiện triệu chứng lâm sàng và phác đồ điều trị H.pylori 49

Bảng 3.10: Thời gian kéo dài tác dụng phụ theo hiệu quả diệt trừ H.pylori 51 Bảng 3.11: Ảnh hưởng của tác dụng phụ theo hiệu quả diệt trừ H.pylori 52

Bảng 3.12: Ảnh hưởng bởi tác dụng phụ của thuốc theo từng phác đồ 53 Bảng 3.13: Mức độ tác dụng phụ của thuốc theo hiệu quả diệt trừ H.pylori 54 Bảng 3.14: Mức độ tác dụng không mong muốn của thuốc theo từng phác đồ 55

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Hình thể của H.pylori 4

Hình 1.2 Sơ đồ cơ chế viêm, loét dạ dày do H.pylori 11

Hình 1.3: Phân chia giai đoạn loét 33

Hình 1.4: Hình ảnh kết quả Urease-test 34

Hình 1.5 Viên thuốc và túi lấy mẫu thở 34

Hình 1.6 Máy làm test thở C13 35

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 40

Hình 3.1: Cải thiện triệu chứng lâm sàng với hiệu quả diệt trừ H.pylori 48

Hình 3.2: Cải thiện triệu chứng lâm sàng giữa 2 phác đồ điều trị 50

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn Helicobacter pylori (H.pylori) là nhiễm khuẩn có tỷ lệ cao nhất, với tỷ lệ lên đến 50% dân số thế giới từng bị nhiễm H.pylori Tại

Việt Nam có đến 65% dân số từng bị nhiễm loại vi khuẩn này [9]

Hiện nay H.pylori đã được chứng minh là nguyên nhân hàng đầu gây

viêm loét dạ dày, tá tràng, được xếp vào nhóm độc lực số một gây ung thư dạ dày, cho nên để giảm bệnh viêm loét dạ dày tá tràng và ung thư dạ dày thì

việc điều trị diệt trừ H.pylori đóng một vai trò quan trọng [1, 14]

Việc điều trị tiêu diệt H.pylori trong bệnh nhân loét dạ dày tá tràng

nhằm mục đích giảm tái phát bệnh, giúp mau lành ổ loét và giảm nguy cơ xuất huyết (ở những bệnh nhân có xuất huyết) Có nhiều phác đồ điều trị diệt

trừ H.pylori song hiệu quả diệt trừ H.pylori của từng phác đồ cũng rất khác

nhau, sự khác biệt này phụ thuộc vào vùng địa lý, cư dân, chủng tộc và đặc

biệt là sự kháng kháng sinh của H.pylori [11, 20] Năm 1993 một liệu pháp 3

thuốc có hiệu quả cao: Omeprazol, Tinidazol và Clarithromycin lần đầu tiên được báo cáo Ở châu Á, một báo cáo tổng kết của tác giả Makoto Sasaki và cộng sự tại Nhật Bản năm 2010, tỷ lệ tiệt trừ Helicobacter pylori khi dùng phác đồ chuẩn trong 12 năm giảm một cách rõ rệt từ 90,6 đến 80,2%, tiếp tục xuống 76%, đến 74,8% tỷ lệ nghịch với kháng thuốc Clarithromycin nguyên phát ngày càng tăng từ 8,7% tiếp tục tăng 26,7% đến 34,5% [34]

Mặt khác qua các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kháng kháng sinh của vi

khuẩn H.pylori tại Việt Nam khá cao, cụ thể là kháng với Clarithromycin là

33% (trong đó tỉ lệ kháng Clarithromycin ở thành phố Hồ Chí Minh cao hơn

Hà Nội là 49,0% so với 18,5%), đề kháng Metronidazol là 69,9%, và đề

kháng với cả Clarithromycin và Metronidazol là 24,3% [11] Tuy rằng những

dữ liệu về sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn H.pylori đang còn hạn chế

nhưng cũng đưa ra gợi ý rằng: phác đồ ba thuốc chuẩn (PAC) dường như không còn phù hợp là lựa chọn đầu tay hiệu quả Thay vào đó phác đồ bốn thuốc chứa Bismuth (PBMT) có thể là lựa chọn đầu tay đem lại hiệu quả tốt hơn Phác đồ 4 thuốc có Bismuth được Maastricht V năm 2016 công nhận là một trong 2 phác đồ đầu tay trong điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở vùng kháng Clarithromycin cao, trong đó có Việt Nam Các nghiên cứu về hiệu quả

điều trị diệt trừ H.pylori đã được tiến hành trong nhiều năm nay: tác dụng liền

vết loét, chống tái phát, tuy nhiên số liệu bệnh nhân nghiên cứu chưa nhiều Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này tại Bệnh viện Đại Học Y Hà Nội, nhằm tìm hiểu thực sự phác đồ PAC có sử dụng Clarithromycin đạt được hiệu quả

diệt H.pylori >80% như mong muốn của các nhà lâm sàng tiêu hóa hay không

và phác đồ có Bismuth có ưu việt nổi trội hơn phác đồ 3 thuốc cơ bản hay

không, Đề tài “Đánh giá hiệu quả điều trị Helicobacter pylori bằng phác đồ

PAC, PBMT và khảo sát tác dụng không mong muốn của thuốc” được thực

hiện với 2 mục tiêu chính như sau

1 Đánh giá hiệu quả diệt trừ H.pylori của phác đồ PAC và PBMT trong điều trị bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng có nhiễm H.pylori tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội

2 Khảo sát các tác dụng không mong muốn của thuốc trong quá trình điều trị diệt H.pylori

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Vi khuẩn Helicobacter pylori

Người đầu tiên phát hiện một loại vi sinh vật giống như vi khuẩn trong tuyến dạ dày có kèm theo viêm niêm mạc dạ dày là một nhà giải phẫu bệnh người Đức phát hiện năm 1881 Sau đó Krienitz W (Đức), Kasai và Kobayashi (Nhật Bản), Freedberg A S và Barron L (Israel) tiếp tục thông báo những phát hiện tương tự về loại xoắn khuẩn sống trong dạ dày người [25]

Tuy nhiên, phải đợi đến công trình có tính thuyết phục của Warren và Marshall mới chứng minh được vai trò gây viêm loét dạ dày tá tràng (DDTT)

của H.pylori [50] Từ năm 1981, Marshall đã bắt đầu tìm cách phân lập vi khuẩn và đến cuối năm 1982, ông mới nuôi cấy thành công H.pylori trên môi

trường thực nghiệm Đầu tiên, tác giả gọi loại xoắn khuẩn có lông này là Campylobacter pylori vì có nhiều đặc tính chung với nhóm Campylobacter Song khi nghiên cứu kỹ hơn về các đặc tính di truyền của vi khuẩn người ta nhận thấy nó không hoàn toàn giống như Campylobacter, do vậy, vi khuẩn được Stuart Goodwin đổi tên là Helicobacter pylori (helix: xoắn, bacter: khuẩn, pylori: hang môn vị) Về phân loại theo hệ thống vi khuẩn học, giống

Hecolibacter là một giống mới thuộc phân lớp Epsilon trong ngành

Proteobacteria Theo Jean Louis Fauchere thì có ít nhất 9 loại Helicobacter được phát hiện, tuy nhiên chỉ có 3 loại H.pylori, H.cinaedi, H.heilmanni có ở trong dạ dày người, trong đó chủ yếu là H.pylori, còn H.heilmanni chỉ chiếm khoảng 1-8% Hiện nay đã tìm được 21 loài thuộc về giống Hecolibacter cư

ngụ trên các động vật khác nhau, ngoài ra còn có thể tìm thêm một số loài nữa

thuộc giống này nhưng chỉ có H.pylori là thủ phạm chính trong các bệnh

DDTT [50]

Do đó, thủ phạm chính H.pylori đã làm thay đổi các hiểu biết về bệnh

sinh của loét và viêm teo mạn tính niêm mạc dạ dày

1.1.1 Hình thái của H.pylori

H.pylori có hình dạng mảnh, cong xoắn nhẹ hoặc hình chữ S, đường

kính từ 0,3 - 1,0 µm, dài từ 1,5 - 5 µm, di động được nhờ 4 -7 lông mảnh xuất phát ở một đầu (khác với H.fennelliae, H.cinaedi và một số Helicobacter khác

có lông mảnh ở hai đầu), bắt màu Gram âm khi nhuộm Gram, màu tím đỏ khi nhuộm Hematoxylin - Eosin, màu xanh sẫm khi nhuộm Giemsa hoặc Diff - Quick, màu đen đậm trên tiêu bản nhuộm Warthin - Starry và màu da cam khi nhuộm huỳnh quang Acridin orange [50]

Hình 1.1 Hình thể của H.pylori 1.1.2 Đặc tính sinh học của H.pylori

H.pylori là một vi khuẩn gram âm vi ái khí, trong điều kiện không thuận

lợi hoặc sau điều trị bằng một số kháng sinh, H.pylori có thể chuyển thành dạng hình cầu H.pylori thường nằm dưới lớp chất nhầy phủ bề mặt niêm mạc

dạ dày, bám trên mặt hoặc chui sâu vào khe giữa các tế bào biểu mô dạ dày

Trong môi trường nuôi cấy, H.pylori có thể có dạng hình cầu với nhiều

kích thước khác nhau Các tác giả cho đó là thể thoái hóa, một số lại cho rằng

đó là thể đề kháng, nhất là sau khi điều trị bằng một số kháng sinh Với thể

hình cầu H.pylori có thể tồn tại lâu hơn trong các môi trường không thuận lợi Goodwin gọi đây là thể ngủ của H.pylori Người ta thấy rằng nếu các mảnh

sinh thiết niêm mạc dạ dày để lâu mà không được bảo quản tốt trong các môi trường phù hợp, rất dễ chuyển thành dạng cầu và khó mọc khi nuôi cấy [4]

H.pylori là loại vi khuẩn khó nuôi cấy, phát triển yếu trên các môi trường

thông thường và trong khí trường bình thường, khó cấy chuyển và lưu giữ

Môi trường nuôi cấy tối ưu cho sự phát triển của H.pylori là điều kiện vi ái

khí (với O2 5%, CO2 7%, H2 8%, N2 70%, 10% khí khác) và ở nhiệt độ 370C

Thời gian để H.pylori mọc thành khuẩn lạc điển hình là sau 48 giờ Trong khi hầu hết những vi sinh vật khác bị chết trong môi trường toan thì H.pylori lại

phát triển tốt nhờ hệ men Urease cực mạnh Men này là một trong những

protein có tính kháng nguyên cao nhất của H.pylori đối với người bệnh Màng ngoài của H.pylori hoạt động như lớp ngụy trang, giúp vi khuẩn tránh những tế bào

miễn dịch và cho phép kéo dài hiện tượng nhiễm trùng dai dẳng

Hiện nay người ta đã xác định có ít nhất 9 gen đảm nhiệm việc tổng hợp

urease của H.pylori Đó là các gen ure A, B, C, D, E, F, G, H và I Trong đó

các gen A, B là gen cấu trúc, còn các gen ure F, G, H là gen điều hoà [50]

1.1.3 Dịch tễ học của H.pylori [1, 26]

Phương thức lây truyền Helicobacter pylori: nhiễm H.pylori là một

nhiễm trùng cơ hội, được truyền qua bất cứ đường nào có thể tiếp cận qua đường dạ dày - miệng, miệng - miệng và phân - miệng được cho là các đường lây chính Vi khuẩn cũng có thể lây qua thực phẩm hoặc nước bị nhiễm bẩn

H.pylori không có tàng chủ ở môi trường tự nhiên hay súc vật, nguồn truyền

nhiễm của H.pylori chủ yếu là nguời, đường lây truyền chủ yếu từ người sang

người, đa số các dữ liệu ủng hộ cho quan điểm về sự lây truyền chính xảy ra trong cùng gia đình, sống chung trong một nhà, ở chung phòng, nằm chung

giường thì tỉ lệ nhiễm H.pylori cao hơn ở những gia đình mà mỗi người đều

có phòng riêng

1.1.4 Các phương pháp chẩn đoán H.pylori

1.1.4.1 Phương pháp chẩn đoán không xâm nhập

+ Xét nghiệm huyết thanh: Các phương pháp xét nghiệm huyết thanh

chẩn đoán nhiễm H.pylori thường là miễn dịch hấp phụ men (ELISA), miễn

dịch thấm (Immunoblot) ELISA là phương pháp thường sử dụng nhất Độ chính xác của ELISA phụ thuộc vào kháng nguyên sử dụng trong test, bệnh

cảnh lâm sàng, phương pháp so sánh tham chiếu và tỷ lệ nhiễm H.pylori tại

cộng đồng Độ nhậy và độ đặc hiệu của ELISA trong một nghiên cứu đa phân tích ở là 79,2% và 92,4% Hiện nay các phương pháp chẩn đoán huyết thanh chủ yếu áp dụng cho các nghiên cứu dịch tễ

+ Test thở (UBT) Trong số các test chẩn đoán không xâm nhập, test thở được xem là một phương pháp chẩn đoán có độ chính xác rất cao đặc biệt ở

trẻ em trên 6 tuổi Test thở cho phép xác định tình trạng đang nhiễm H.pylori

dựa vào khả năng thủy phân urea của vi khuẩn Carbon đánh dấu có thể sử dụng C13 Độ chính xác của test thở giảm khi bệnh nhân đã được sử dụng các thuốc ức chế bơm proton, antacid hoặc bismuth Nên dừng thuốc ức chế bơm proton ít nhất hai tuần, antacid và bismuth ít nhất 4 tuần trước khi làm test thở Test thở C13 không có hoạt tính phóng xạ nên test này được sử dụng không chỉ ở người lớn mà áp dụng cho cả trẻ em và phụ nữ đang mang thai

Độ nhạy và độ đặc hiệu của test là 96 - 98% và 96 - 99% [40]

Nguyên lý hoạt động của test thở: Bệnh nhân được cho uống urê được đánh dấu bằng 13C hoặc 14C 13C là chất không gây phóng xạ còn 14C là chất đồng vị phóng xạ cho nên hiện nay 13C được sử dụng rộng rãi hơn và có thể sử dụng cho trẻ em, phụ nữ có thai Sau khi uống, men urease từ vi khuẩn

sẽ phân hủy urê được đánh dấu 13C và giải phóng 13CO2 đi vào máu và được thải trừ qua phổi, chẩn đoán (+) khi phát hiện trong hơi thở có chất carbon đồng vị được đánh dấu

+ Test phát hiện kháng nguyên trong phân: Test phát hiện kháng nguyên trong phân có thể sử dụng kháng thể đơn hoặc đa dòng Độ chính xác của test

sử dụng kháng thể đơn dòng cao hơn so với test sử dụng kháng thể đa dòng

Độ nhạy của test phát hiện kháng nguyên trong phân là 98%

1.1.4.2 Phương pháp chẩn đoán có xâm nhập - có sử dụng nội soi

Nội soi dạ dày tá tràng là phương pháp chẩn đoán có giá trị cao vì phương pháp này không chỉ cung cấp hình ảnh tổn thương dạ dày tá tràng mà còn cho phép lấy mảnh sinh thiết để làm các xét nghiệm thăm dò khác để xác

định H.pylori

+ Test nhanh Urease: Test nhanh urease cho phép xác định sự có mặt

của vi khuẩn H.pylori Mảnh sinh thiết dạ dày được cho vào môi trường chứa

urea và chất chỉ thị màu (đỏ phenol) Kết quả chính xác khi đọc trong vòng 1 giờ Độ nhạy và độ đặc hiệu của test nhanh urease là 91,4% - 93,3% và 99,4%

- 100% Độ chính xác của test nhanh urease bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng các thuốc kháng sinh, thuốc ức chế bơm proton và bismuth trong vòng 4 tuần trước khi thử test [31, 40]

+ Mô bệnh học: Hình thái vi khuẩn có thể phát hiện khi nhuộm Giemsa, Hematoxylin eosine (HE), Genta, Bạc Mô bệnh học không chỉ phát hiện vi khuẩn mà còn cho phép đánh giá các tổn thương của niêm mạc dạ dày tá tràng: viêm cấp tính, viêm teo, quá sản, loạn sản Mô bệnh học là phương pháp có giá trị chẩn đoán cao tuy nhiên độ chính xác của test phụ thuộc vào vị trí sinh thiết và kinh nghiệm của người đọc tiêu bản Độ nhạy, độ đặc hiệu của xét nghiệm là 82% - 95% và 99% - 100%

+ Nuôi cấy vi khuẩn: Nuôi cấy được coi là phương pháp chẩn đoán đặc hiệu nhất (độ đặc hiệu là 100%) mặc dù độ nhậy của xét nghiệm thay đổi theo

từng phòng xét nghiệm H.pylori được xác định là vi khuẩn gram âm, sinh

urease, oxidase và catalase Độ chính xác của xét nghiệm phụ thuộc vào môi

trường giữ và vận chuyển bệnh phẩm Vi khuẩn H.pylori là vi khuẩn khó nuôi

cấy, thời gian để mọc khuẩn lạc dài do đó nuôi cấy vi khuẩn không được xem

là xét nghiệm thường quy trong chẩn đoán nhiễm H.pylori Nuôi cấy là phương pháp chuẩn để xác minh sự có mặt của H.pylori trong bệnh phẩm dựa

trên các mảnh sinh thiết dạ dày - tá tràng được chỉ định khi việc điều trị thất bại, bệnh nhân tái nhiễm nhiều lần và cần xác định tính kháng kháng sinh của chủng vi khuẩn [31]

+ Phương pháp phản ứng chuỗi polymerase (Polymerase chain reaction

-PCR): Hiện nay PCR là một kỹ thuật chẩn đoán nhiễm H.pylori, PCR có độ nhạy khá cao Ngoài việc chẩn đoán nhiễm H.pylori, PCR còn dùng để theo

dõi sau diệt trừ và có thể giúp phân biệt được sự khác nhau giữa tái nhiễm hay

tái phát H.pylori, hoặc là nhiễm khuẩn kết hợp PCR sử dụng để phát hiện vi khuẩn H.pylori từ các mẫu bệnh phẩm như mảnh sinh thiết, phân, dịch dạ dày,

nước bọt Độ nhạy và độ đặc hiệu của PCR là 85% - 98% và 100% PCR áp dụng chủ yếu cho các trường hợp vi khuẩn chuyển dạng không hoạt động nên không nuôi cấy được hoặc mẫu bệnh phẩm bị nhiễm các vi khuẩn khác không phân lập được PCR còn được áp dụng để chẩn đoán tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn do phát hiện các đột biến điểm [1,42]

1.1.5 Sinh bệnh học của H.pylori

Sau khi xâm nhập vào dạ dày, nhờ có hình xoắn và các lông roi ở một đầu, vi khuẩn có thể xâm nhập vào lớp nhày bao phủ niêm mạc dạ dày Nhờ

có các yếu tố bám dính, vi khuẩn bám dính vào tế bào biểu mô niêm mạc dạ dày Nhờ có khả năng tiết ra nhiều men urease có tác dụng phân hủy ure trong

dạ dày thành amoxicillinenia gây kiềm hóa môi trường xung quanh vi khuẩn Môi trường này có tác dụng giúp cho vi khuẩn tồn tại được trong lớp nhày của dạ dày đồng thời tránh được sự tấn công của axit HCl, pepsin luôn có trong lòng dạ dày Amoxicillinenia cùng với nhiều yếu tố có khả năng gây

bệnh của H.pylori như các độc tố tế bào, các men tiêu protein,

phospholipase đã phân hủy các thành phần của chất nhày bao phủ niêm mạc

dạ dày giúp cho axit HCl và pepsin tấn công vào niêm mạc tổn thương viêm

Mặt khác, các yếu tố có khả năng gây bệnh của H.pylori như urease, chất bám

dính, LPS, CagA, VacA, protease, lipase gây tổn thương niêm mạc dạ dày, đồng thời giải phóng ra hàng loạt các chất trung gian hóa học có khả năng phát động quá trình viêm như: các Interleukin (IL1-6-8 ), yếu tố gây hoại tử khối u (TNF-α), các leucotriene Các yếu tố IL 1,6,8 có tác dụng tăng cường quá trình bám dính của bạch cầu vào thành mạch, tăng cường hoạt động xuyên mạch của bạch cầu và có tác dụng thu hút bạch cầu tới vùng viêm Ngoài ra IL1,8 còn có tác dụng thu hút các tế bào lympho T, tăng cường chuyển dạng các tế bào T thành tế bào T12 giúp đỡ có khả năng sinh ra các Interleukin trong đó có IL 1,6,8 Các Interleukin, các yếu tố gây bệnh của

H.pylori còn có tác dụng hoạt hóa hệ thống bổ thể Hệ thống này cùng với

Leukotriene có tác dụng góp phần thu hút bạch cầu đặc biệt là các lympho B

có chức năng sản xuất globulin miễn dịch đặc hiệu IgG, IgA Quá trình đáp

ứng miễn dịch dịch thể sinh ra các kháng thể chống H.pylori cũng gây ra phản

ứng chéo với các thành phần kháng nguyên tương tự trên các tế bào biểu mô

dạ dày [23]

Viêm dạ dày do nhiễm H.pylori diễn biến qua hai giai đoạn: Giai đoạn

cấp tính, vi khuẩn xâm nhập, nhân lên và gây hiện tượng viêm niêm mạc, giảm tiết acid và một số triệu chứng dạ dày tá tràng xuất hiện Sau vài tuần, giai đoạn viêm mạn tính bắt đầu với hiện tượng giảm các đáp ứng viêm, pH

dạ dày trở về bình thường và người nhiễm trở nên không có triệu chứng [42]

Sự xâm nhập của vi khuẩn H.pylori ở niêm mạc dạ dày dẫn đến sự xâm

nhập các bạch cầu trung tính và mono ở cả hang vị và thân vị, dẫn đến quá trình viêm mạn tính và loét Giai đoạn mạn tính: trong giai đoạn viêm cấp,

nếu điều trị H.pylori sẽ được diệt trừ, tình trạng viêm có thể chấm dứt nhanh

chóng Nhưng phần lớn các trường hợp chuyển sang viêm mạn tính do

H.pylori tồn tại lâu dài ở niêm mạc dạ dày Giai đoạn này các triệu chứng lâm

sàng có thể giảm đi hoặc mất nhưng về mô bệnh học quá trình viêm mạn tính

biểu hiện rõ với những biến đổi mô, có hiện tượng bong tróc niêm mạc và

xâm nhập nhiều tế bào viêm Nhiễm H.pylori dẫn đến quá trình viêm niêm

mạc dạ dày, quá trình này nếu không được điều trị sẽ diễn biến ngày càng nặng Trên cơ sở niêm mạc viêm, hàng rào bảo vệ niêm mạc bị phá hủy, kết hợp với sự tấn công của acid HCl và pepsin dẫn đến trợt rồi loét Các tổn

thương do nhiễm H.pylori làm cho chức năng của tế bào D bị giảm, dẫn tới

giảm tiết somatostatin là chất ức chế bài tiết gastrin và kiểm soát HCl Giảm somatostatin sẽ làm tăng tiết gastrin dẫn tới tăng tiết HCl quá mức, đây là yếu

tố tấn công quan trọng gây loét Hậu quả của tăng tiết acid quá mức ở dạ dày làm cho pH ở hành tá tràng giảm mạnh gây nên tình trạng dị sản niêm mạc dạ dày ở hành tá tràng Dị sản dạ dày ức chế tiết nhày kiểu hang vị giúp cho

H.pylori có thể khu trú được ở hành tá tràng và gây viêm Quá trình viêm mạn

tính kết hợp với tăng tiết acid quá mức dẫn đến trợt rồi loét Nhiễm H.pylori

cơ thể sản xuất IgE đặc hiệu hoạt hóa các thực bào tiết cytokin và yếu tố hóa

ứng động: IL, TNFα, PAF, INF… H.pylori sản sinh các yếu tố gây bệnh

(urease, LPS, các Protease, vacA, cagA…) viêm dạ dày, tập trung bạch cầu tác động đến vận mạch tại chỗ gây phù nề Protein gọi là độc tố gây hốc tế

bào-Vacuolating cytotoxin-VacA, gây ra các không bào trong tế bào biểu mô

niêm mạc Gen liên quan với chất protein độc này gọi là VacA Một protein khác là sản phẩm của gen A liên kết với độc tố tế bào- Cytotoxin associated gen A viết tắt là CagA cũng có vai trò lớn trong cơ chế bệnh sinh Những bệnh nhân viêm tá tràng, loét dạ dày tá tràng hầu hết nhiễm củng mang gen CagA, VacA, giả thuyết chúng giữ một vai trò quan trọng trong phát sinh bệnh Những nghiên cứu gầy đây cũng thấy rằng, các vi khuẩn có chứa gen VacA s1a có mối liên quan lớn hơn với việc thâm nhiễm bạch cầu hạt và tế bào lympho tại hang vị Bệnh loét hành tá tràng thường thấy ở những BN có chứa chủng có kiểu gen s1a Những chủng có biểu hiện dồng thởi cả CagA và VacA thường gây ra những tổn thương nặng ở niêm mạc cả invitro và invivo,

có vai trò gây bệnh rõ rệt, những chủng này được gọi là chủng độc và được xếp vào typs I, phân biệt với typs IV không có CagA, VacA, ít có khả năng gây bệnh

Hình 1.2 Sơ đồ cơ chế viêm, loét dạ dày do H.pylori

(Theo: Lancet 1984, Volume 1, Issue 8390)

1.2 Bệnh lý viêm loét dạ dày - tá tràng do vi khuẩn H.pylori

1.2.1 Định nghĩa viêm loét dạ dày tá tràng

Viêm dạ dày là một tình trạng tổn thương niêm mạc dạ dày cấp hoặc mạn tính do tác động bởi phản ứng viêm của nhiều nguyên nhân khác nhau, với tổn thương khu trú ở lớp niêm mạc, điển hình là sự phù nề xung huyết có

sự xâm nhập của các tế bào viêm, nó không phải là một bệnh mà là một nhóm

Nhiễm H.pylori pylori

Cơ thể sản xuất IgE đặc hiệu H pylori sản sinh các

yếu tố gây bệnh (urease,

LPS, các

Hoạt hóa các thực bào

Tiết cytokin và yếu tố hóa ứng

động: IL, TNFα, PAF, INF…

Viêm dạ dày, tập trung bạch cầu Tác động đến vận mạch tại

chỗ gây phù nề HCl, Pesin

Loét dạ dày

những rối loạn gây biến đổi viêm ở niêm mạc dạ dày khác nhau về hình ảnh lâm sàng, nội soi và đặc điểm mô học và cơ chế gây viêm

Loét dạ dày - Hành tá tràng: Là tình trạng tổn thương niêm mạc dạ dày - hành tá tràng sâu qua lớp niêm mạc với đường kính tổn thương > 5mm, có thể tới lớp cơ, lớp thanh mạc, một số ổ loét sâu thậm chí có thể gây thủng ống tiêu hóa đó là một biến chứng nặng của loét DDTT Loét điển hình được mô

tả đáy ổ loét lõm thường có giả mạc bám, có bờ loét kèm theo là tình trạng niêm mạc phù nề xung huyết tại hình ảnh ổ loét

1.2.2 Nguyên nhân và bệnh sinh

Loét dạ dày - tá tràng: Loét dạ dày tá tràng là hậu quả của sự mất cân

bằng giữa yếu tố tấn công và yếu tố bảo vệ

Yếu tố bảo vệ: Chất nhầy, HCO3-, sự tái tạo niêm mạc

Yếu tố tấn công: Pepsin, Acid Chlorhidric…

Bệnh lý loét dạ dày - tá tràng được biết đến với một số nguyên nhân chính sau đây:

- Yếu tố tâm lý: Căng thẳng thần kinh kéo dài sẽ gây co mạch và tăng tiết acid gây loét và vết loét lại kích thích vỏ não và vỏ não lại kích thích lại

dạ dày theo cơ chế phản hồi

- Rối loạn vận động: Đó là sự làm rỗng dạ dày và sự trào ngược của tá tràng dạ dày Trong loét tá tràng có sự làm rỗng dạ dày quá nhanh làm tăng lượng acid tới tá tràng Ngược lại trong loét dạ dày sự làm rỗng dạ dày quá chậm, gây ứ trệ acid ở dạ dày

- Yếu tố ăn uống: Ăn uống các chất kích thích như uống rượu, ăn chất quá nóng hoặc quá lạnh, vận động mạnh sau khi ăn no đều có tác động tổn hại đến niêm mạc dạ dày

- Yếu tố di truyền: Bệnh nhân loét dạ dày tá trường thường có tiền sử gia đình Những người nhóm máu O có tỉ lệ loét dạ dày tá tràng cao hơn nhóm máu khác

- Vai trò của thuốc lá: Thuốc lá ức chế quá trình tổng hợp Prostaglandin

- Vai trò của một số thuốc: Các thuốc Corticoid và NSAIDs ức chế tổng hợp Prostaglandin

- Vi khuẩn Helicobacter pylori: Đóng vai trò chủ yếu trong nguyên nhân và bệnh sinh loét dạ dày tá tràng

Viêm dạ dày - tá tràng: Bệnh sinh viêm dạ dày tá tràng phức tạp và vẫn

chưa thật sự rõ ràng, có nhiều yếu tố liên quan đến sự hình thành và phát triển của bệnh Cơ chế gây viêm được thông qua 2 cơ chế: Viêm đặc hiệu là sự kết hợp giữa kháng nguyên và kháng thể đặc hiệu Viêm không đặc hiệu là sự tham gia của các tế bào miễn dịch như các tế bào bạch cầu, các đại thực bào kết quả là xảy ra phản ứng viêm giải phóng ra các chất trung gian hóa học như Histamin: neuropeptide, các cytokin (interleukin - 1 và interleukin - 8), Serotonin: Bradykinin, lysil - bradykinin, methionil - lysil và Prostaglandin (Pg) làm tổn thương thương tế bào, trên kính hiển vi điện tử các ống tuyến tế bào niêm mạc dạ dày bị thu hẹp, xâm nhập nhiều tế bào viêm, các bạch cầu và các đại thực bào xen kẽ là các mảng hoại tử, tổn thương viêm lâu dài sẽ dẫn đến tình trạng đảo lộn cấu trúc, xuất hiện các cấu trúc bất thường như tình trạng loạn sản, dị sản ruột, tình trạng này nếu xảy ra trên một cơ thể có kiểu hình mang gene dễ bị đột biến (đột biến gen Kras vv…) thì yếu tố viêm mạn tính là một yếu tố thuận lợi gây ung thư

Có nhiều yếu tố nguyên nhân được kể đến nhưng chưa xác định rõ, người ta thấy một số yếu tố liên quan đến viêm dạ dày như sau:

- Ăn uống:

- Các yếu tố cơ học: hóa - lý (phóng xạ, quang tuyến), một số thuốc nhuận tràng dùng kéo dài, các thuốc bột kiềm gây trung hoà dịch vị quá mức sẽ dẫn tới phản ứng đột biến tăng tiết a xít HCl làm tổn thương niêm mạc dạ dày

- Các yếu tố nhiễm khuẩn: Gây viêm dạ dày mạn hoặc duy trì viêm dạ dày mạn (đặc biệt chú ý các nhiễm khuẩn ở tai mũi họng, răng, viêm phế quản mạn)

đặc biệt là H.pylori làm tổn thương niêm mạc dạ dày bằng cách thoái hóa lớp

nhầy bảo vệ niêm mạc, sản xuất các men làm tổn thương các tế bào niêm mạc

- Suy dinh dưỡng: thiếu Fe, thiếu B12, thiếu acid folic, vitamin C, vitamin PP, thiếu protein

- Rối loạn nội tiết: trong suy yếu tuyến yên, bệnh Hashimoto, thiểu năng cận giáp, bệnh Addison, bệnh đái đường

- Dị ứng: Một số bệnh ngoài da (mày đay, eczema, licben…) hoặc do

ăn uống

- Yếu tố miễn dịch: mới đây phát hiện thấy có các kháng thể kháng tế bào thành, kháng yếu tố nội sinh (chỉ thấy trong bệnh Biermer), song cơ chế bệnh lý chưa rõ

- Các rối loạn tâm lý rối loạn thần kinh thực vật, có thể gây nên viêm dạ dày và rối loạn tiêu hoá

- Yếu tố di truyền: thấy rõ hơn cả trong bệnh Biermer (Hấp thu B12 kém)

1.2.3 Triệu chứng lâm sàng

 Viêm dạ dày tá tràng

Không có dấu hiệu lâm sàng đặc trưng của viêm dạ dày mạn Bệnh nhân

có những rối loạn chức năng (tương tự như rối loạn tiêu hoá xảy ra sớm, sau khi ăn, nhất là sau bữa ăn trưa)

- Cảm giác nặng bụng, chướng bụng, ợ hơi, nhức đầu, mặt đỏ cảm giác đắng miệng vào buổi sáng, buồn nôn, nôn, chán ăn, táo lỏng thất thường

- Nóng rát vùng thượng vị: xuất hiện sau hoặc trong khi ăn, đặc biệt rõ sau ăn uống một số thứ như: bia, rượu, gia vị cay, chua hoặc ngọt

Sau ăn mỡ xuất hiện nóng rát có thể là do trào ngược dịch mật vào dạ dày Có một số trường hợp nóng rát xuất hiện muộn sau bữa ăn

- Đau vùng thượng vị: Không đau dữ dội, thường chỉ là cảm giác khó chịu, âm ỉ thường xuyên tăng lên sau ăn

 Loét dạ dày - tá tràng

- Đau bụng vùng thượng vị là triệu chứng chính: đau bụng âm ỉ,hoặc bỏng rát hoặc đau quặn Đau có tính chất chu kỳ trong ngày hoặc trong năm Đau theo nhịp điệu với bữa ăn: đau khi đói, ăn vào bớt đau (loét hành tá tràng) hoặc đau sau khi ăn vào giờ (loét dạ dày) Đợt đau kéo dài vài tuần rồi hết, vài tháng hoặc cả năm sau lại xuất hiện một đợt đau Càng về sau bệnh chứng càng mất dần chu ki, sau đó đợt đau tăng dần và trở thành liên tục

- Kèm theo bệnh nhân có ợ hơi, ợ chua, đầy bụng

- Khi có triệu chứng của nôn ra máu hoặc đi ngoài ra máu là biểu hiện

có biến chứng

- Ngoài ra, bệnh lý loét dạ dày tá tràng không có triệu chứng hoặc triệu chứng không rõ ràng chiếm tỉ lệ khoảng 20% bệnh thường tiến triển im lặng, không có triệu chứng đau và biểu hiện đột ngột bởi một biến chứng

1.2.4 Chẩn đoán viêm loét dạ dày tá tràng

Chẩn đoán viêm loét dạ dày - tá tràng dựa vào các triệu chứng lâm sàng

và cận lâm sàng như sau:

 Triệu chứng lâm sàng: Các triệu chứng điển hình như nóng rát thượng

vị, chậm tiêu, buồn nôn tuy nhiên các triệu chứng này không đặc hiệu cho viêm hoặc loét dạ dày tá tràng

 Xét nghiệm công thức máu, các phản ứng viêm CRP, tốc độ lăng máu thường trong giới hạn bình thường hoặc tăng nhẹ, các xét nghiệm này không

có giá trị trong chẩn đoán viêm loét dạ dày tá tràng nhưng nó có ý nghĩa trong chẩn đoán phân biệt với một số bệnh nhiễm trùng khác

 Chụp XQ dạ dày (chụp đối quang kép) có thể cho phép chẩn đoán loét

dạ dày với hình ảnh ổ đọng thuốc tồn tại trên Series film, thấy hình ảnh các nếp niêm mạc phì đại, ngấm thuốc không đều phù hợp với hình ảnh tổn thương viêm Vai trò của XQ dạ dày hiện tại chiếm một vị trí rất nhỏ trong chẩn đoán viêm loét dạ dày hành tá tràng do sự phát triển mạnh mẽ của nội soi

 Nội soi dạ dày tá tràng: Nội soi là phương pháp duy nhất cho phép

quan sát trực tiếp trên bề mặt tổn thương, ngoài ra thông qua nội soi có thể

sinh thiết chẩn đoán H.pylori, lấy mẫu mô để phục vụ cho công tác chẩn đoán

và điều trị bệnh

Đối với loét dạ dày: Nội soi quan sát tình trạng, kích thước ổ loét, biến chứng như chảy máu ổ loét, do đó nội soi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán loét DDTT

* Hình dạng ở loét theo phân loại của Kawai ổ loét có các dạng phổ biến sau:

- Dạng tròn hoặc bầu dục: hình dạng này thường gặp nhất qua nội soi, thường là những ổ loét ở giai đoạn mới, bờ ổ loét gọn, ranh giới rõ, niêm mạc xung quanh ổ loét nhô cao hơn một chút không dúm

- Dạng Salami: ổ loét tiến triển thành nhiều dợt, xen kẽ giữa những đợt tiến triển với những đợt ổn định và lành sẹo, tạo ra hình ảnh ổ loét không đồng nhất, bờ không rõ rệt, chỉ còn là một vùng có những đám, chấm hoại tử

có giả mạch, xen lẫn với những đám tổ chức hạt, lớp cơ nhiêm và lớp cơ đáy

bị tổn thương, Hình ảnh ổ loét không đồng nhất trông lỗ chỗ giống như một lát cắt của miếng xúc xích nên còn gọi là loét dạng xúc xích dạng Salami

- Loét không đều: bờ không đều, dúm, các nếp niêm mạc quy tụ sát bờ ổ loét tròn giống hình hoa,

- Loét dài: dây là ổ loét giai đoạn cuối sau thời gian tiến triển 10-15 năm,

ổ loét chỉ còn dài như một đoạn chỉ nhưng bờ dúm, đáy ổ loét nhẵn, thường

có giả mạc ít, bờ ổ loét chỉ gồ cao hơn đôi chút, đáy ổ loét nhẵn, thường có giả mạc ít, bờ ổ loét chỉ gồ cao lên đôi chút, nhưng kém mềm mại Đây là tổn thương mạn tính và rất khó liền sẹo

* Phân loại theo các giai đoạn ổ loét theo Malano và Tamada 1992:

- Ổ loét hoạt động (Active stages):

+ Giai đoạn A1: Ổ loét có gờ nổi rõ, đáy sâu, có giả mạc phủ, không

có mô hạt, niêm mạc xung quanh ổ loét phù nề, xung huyết

+ Giai đoạn A2: Ổ loét có đáy nông, gờ nổi ít, lớp mô hạt xuất hiện ít

ở bờ, ít giả mạch niêm mạc xung quanh còn phù nề, xung huyết

- Ổ loét đang liền sẹo (Healing stages):

+ Giai đoạn H1: dáy ổ loet sđày và hẹp, lớp mô hạt xuất hiện, niêm mạch xung quanh ổ loét giảm phù nề, xung huyết

+ H2: Đáy ổ loét đã đầy, phẳng, miệng ổ loét thu hẹp nhiều, niêm mạc xung quanh hơi dúm lại và giảm phù nề, xung huyết

- Ổ loét đã liền sẹo (Scar stages):

+ Giai đoạn S1: sẹo đỏ, ổ loét gần như đã lành, đáy đầy và phẳng, mặt còn lấm tấm đỏ, niêm mạc xung quanh hơi phù nề và xung huyết + S2: sẹo trắng, ổ loét đã liền sẹo hoàn toàn, thể hiện bằng một vết xơ mỏng màu trắng, niêm mạc xung quanh hết phù nề xung huyết

- Hình phân chia giai đoạn ổ loét

Việc phân loại ổ loét giúp cho việc theo dõi điều trị, tiên lượng được tốt Phân loại hình ảnh tổn thương trên nội soi theo hệ thống Sydney (1990):

- Viêm xung huyết: Niêm mạc dạ dày mất tính bóng, hơi lần sần, có từng mảng xung huyết, dễ chảy máu khi chạm máy soi

- Viêm dạng trợt phẳng: niêm mạc có nhiều trợt nông, trên có giả mạc bám hoặc có những trợt nông chạy dài trên các nếp niêm mạc

- Viêm trợt lồi: khi có nhiều trợt nổi (trợt dạng đậu mùa) các nốt nổi gồ trên bề mặt niêm mạc dạ dày, ở đỉnh lõm xuống (nặng, nhẹ tính theo số lượng trợt nổi)

- Viêm teo niêm mạc: nhìn thấy các mạch máu và các nếp niêm mạc mỏng khi không bơm căng lên Có thể nhìn thấy hình ảnh DSR dưới dạng những mảng trắng

- Viêm xuất huyết: có những đốm xuất huyết, hoặc những đám bầm tím

do chảy máu trong cơ, hoặc có thể chảy máu vào lòng dạ dày

- Viêm phì đại: khi niêm mạc mất tính chất nhẵn bóng, và các nếp niêm mạc nổi to, không xẹp khi bơm hơi (>5 mm), trên có các đám giả mạc bám

- Viêm do trào ngược DDTT: niêm mạc phù nề, xung huyết, các nếp niêm mạc phì đại và có dịch mật trong dạ dày[2]

 Chẩn đoán mô bệnh học:

+ Đối với loét dạ dày - tá tràng: Trong một số trường hợp có thể thấy trên kính hiển vi vùng hoại tử có ranh giới với vùng còn tế bào, ngoài ra có thể nhận thấy tổn thương đã qua lớp niêm mạc xuống lớp hạ niêm mạc tuy nhiên chẩn đoán này có độ nhạy không cao vì còn phụ thuộc vào vị trí, kích thước mảnh sinh thiết

+ Đối với viêm dạ dày:

Phân loại OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment)

Hệ thống này xếp đặt các tổn thương niêm mạc dạ dày theo bậc thang tăng dần nguy cơ mắc ung thư: từ mức độ thấp nhất là giai đoạn 0 (giai đoạn OLGA 0) và cao nhất là giai đoạn IV (giai đoạn OLGA IV) Phù hợp với chỉ dẫn của hệ thống Sydney, hệ thống OLGA cũng bao gồm các thông tin về

nguyên nhân của bệnh viêm nhiễm (do H.pylori, do tự miễn…)

1.3 Điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do H.pylori

1.3.1 Chỉ định điều trị điều trị diệt H.pylori

Điều trị diệt H.pylori cho những trường hợp viêm loét DDTT có H.pylori (+) và có chỉ định điều trị diệt trừ H.pylori Việc điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng nhằm: Làm giảm tiết axit và pepsin, dùng kháng sinh diệt trừ H.pylori

Các nguyên tắc lựa chọn thuốc trong điều trị H.pylori [14]

- Phải diệt trừ được H.pylori ≥80%

- Đơn giản, an toàn, ít tác dụng phụ trên lâm sàng và sinh hóa máu

- Dung nạp tốt, có tác dụng hiệp đồng

1.3.2 Các thuốc giảm tiết

+ Các thuốc ức chế bơm Proton PPI (Proton Pump Inhibitor) Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế bơm Proton là làm mất hoạt tính của men H+/K+

ATPase hay còn gọi là bơm Proton Đây là giai đoạn cuối cùng của quá trình bài tiết axit Sự mất hoạt tính trong trường hợp này không có khả năng phục hồi nên chỉ cần dùng một liều PPI cũng đủ ức chế trong 24 giờ hơn 90% lượng bài tiết axit cơ bản cũng như kích thích Nếu dùng liều cao các thuốc PPI sẽ gây giảm axit mạnh hơn nữa Tuy nhiên, theo một phân tích gộp thì

dùng PPI với liều khuyến cáo 2 lần mỗi ngày sẽ có hiệu quả diệt trừ H.pylori

tốt hơn là dùng một lần mỗi ngày [19] Các PPI đang được sử dụng và chế độ

liều tương ứng trong diệt trừ H.pylori được trình bày trong bảng

PPI đóng vai trò quan trọng trong điều trị tiệt trừ H pylori và được xem

là thuốc cơ bản trong các phác đồ điều trị là do có các đặc tính sau

 PPI làm gia tăng pH của dạ dày giúp kháng sinh không bị phá hủy và tăng sinh khả dụng pH trung bình của dạ dày trong 24 giờ là 1,4 Ở môi trường

này phần lớn kháng sinh nhạy với H pylori đều ít nhiều bị phá hủy bởi acid

hoặc pepsin, ví dụ với Clarithromycin ở pH=1 thì 90% không còn tác dụng; nhưng khi nâng được pH >4, kháng sinh Clarithromycin gần như không bị phá hủy, do đó đạt được nồng độ rất cao trong dạ dày và có tác dụng tốt nhất

 pH cao tạo môi trường thuận lợi để H pylori nhân lên và đây là thời

điểm mà vi khuẩn trở nên nhạy cảm với các kháng sinh có tác động lên vi khuẩn khi vi khuẩn sinh sản (kháng sinh phụ thuộc vào sự sinh sản)

 pH cao cũng giúp cho nồng độ kháng sinh trong dạ dày tăng cao, giúp

nó thấm tốt hơn qua lớp nhầy để diệt H pylori

 Bản thân PPI cũng có tác dụng làm ức chế sự phát triển của H pylori

1.3.3 Các kháng sinh diệt H.pylori

+ Amoxicillin: Là kháng sinh Beta lactam duy nhất được sử dụng trong

điều trị H.pylori, có tác dụng diệt H.pylori mạnh nhờ tác dụng ngăn cản sự

tổng hợp và vận chuyển qua màng của chất mucopeptid nhờ phong bế enzyme transpeptidase ức chế bước cuối cùng của quá trình tổng hợp peptidoglycan -làm mất vách tế bào vi khuẩn và gây chết Các Protein PBP (protein gắn với penicilin) nằm trên mặt ngoài của màng sinh chất là đích tác dụng của kháng sinh này Để tiếp cận được đích tác dụng này, kháng sinh phải vượt qua được lớp vách của tế bào vi khuẩn Tác dụng phụ thường gặp của Amoxicillin: có thể đi ngoài, viêm đại tràng giả mạc, buồn nôn, nôn, dị ứng…

Cơ chế tác dụng của metronidazol còn chưa rõ, người ta cho rằng, thông qua các sản phẩm oxy hóa, metronidazol diệt vi khuẩn nhạy cảm bằng cách làm giảm enzyme nitroreductase, một enzyme quan trọng trong quá trình nhân đôi DNA Có hiện tượng đề kháng chéo giữa metronidazol và tinidazol Cách dùng và liều dùng metronidazol trong tiệt trừ H pylori có thể dao động 250 mg x 4 lần/ ngày hoặc 400-500 mg x 2-3 lần/ ngày Để vượt qua chủng H pylori đề kháng Metronidazol cần tăng liều Metronidazol hằng ngày

≥1500 mg và kéo dài thời gian điều trị

Tác dụng phụ thường gặp của metronidazol: buồn nôn, nhức đầu, khó ngủ, có vị kim loại trong lưỡi, chán ăn, khô miệng, Lưu ý, do có đặc tính giống difulfiram nên khuyên bệnh nhân không được dùng rượu bia trong quá trình dùng metronidazole vì sẽ xuất hiện triệu chứng giống như cai rượu, buồn nôn và nôn ói

+ Tetracyclin:

Tetracyclin thuộc nhóm tetracyclines, là kháng sinh kìm khuẩn, phổ rộng Tính chất dược lý: tetracyclin được hấp thu không hoàn toàn từ dạ dày khoảng 60-80% liều thuốc uống vào Uống tetracyclin 500 mg mỗi 6 giờ tạo

ra được nồng độ thuốc ổn định trong huyết tương 4-5 µg/ml Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau uống 1-3 giờ; 20-65% gắn kết với protein huyết tương; thuốc có thời gian bán hủy là 8 giờ Tetracyclin phân bố khắp các mô

và dịch cơ thể Sau một liều uống, 55% thuốc tetracyclin được thải qua nước tiểu ở dạng chưa biến đổi, phần còn lại thải qua phân

Cơ chế tác dụng: tetracyclin gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosome và ức chế tiểu đơn vị này, làm ngăn cản quá trình gắn aminoacyl t-RNA, dẫn đến ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn

Cách dùng và liều dùng tetracyclin trong điều trị tiệt trừ H pylori ở người lớn: 500 mg x 4 lần/ngày, kết hợp kháng sinh khác trong 10-14 ngày

Bệnh nhân cần uống thuốc ở tư thế thẳng lưng, với ít nhất 100 ml nước và không được nằm ít nhất 15 phút sau khi uống thuốc

+ Clarithromycin: Kháng sinh kìm khuẩn nhóm macrolid Đích tác dụng

là vị trí peptidyl - transferase vùng V của tiểu phân rARN 23S Bằng cách ức chế enzym này làm dừng tổng hợp kéo dài chuỗi peptid làm rối loạn tổng hợp protein của vi khuẩn.Sau khi uống Clarithromycin, thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, mức độ hấp thu hầu như không bị ảnh hưởng bởi thức ăn Chống chỉ định của thuốc khi dùng chung với terfenalin, đặc biệt khi loạn nhịp tim, khoảng QT kéo dài, thiếu máu cơ tim, mất cân bằng điện giải, trạng thái mẫn cảm thuốc… Một số tác dụng phụ khi dùng thuốc như: buồn nôn, nôn, đau bụng, nổi mày đay, mất vị giác…

+ Phức hợp bismuth

Phức hợp bismuth được đặt tên tùy theo dạng muối của chúng Dạng thông thường nhất là bismuth sub-salicylate (BSS) hoặc tripotassium dicitrat bismuth (TDB, hay còn gọi là colloidal bismuth subcitrate) Những dạng khác như bismuth gallate hoặc subnitrate không được sử dụng trong điều trị tiệt trừ

H pylori do chưa đủ thông tin hoặc do khả năng gây độc cao

Tính chất dược lý: sau khi uống, bismuth được hấp thu rất chậm và ít (khoảng<0,3% liều uống vào), tùy từng cá nhân Phần lớn bismuth thải qua phân, một phần nhỏ khi hấp thu vào máu sẽ được bài tiết qua thận và đường mật Tăng pH dịch dạ dày sẽ làm gia tăng hấp thu bismuth Thời gian bán hủy của bismuth là 5 ngày và nó vẫn còn được thải ra khỏi cơ thể khoảng 12 tuần sau khi ngưng điều trị

Bismuth tác động lên H pylori thông qua đa cơ chế : diệt khuẩn nhờ tạo phức hợp trên thành tế bào và tương bào; làm giảm khả năng sống sót của vi khuẩn bằng cách ức chế các enzym như urease, catalase, lipase, phospholipase cũng như ức chế sự tổng hợp ATP và khả năng bám dính của

H pylori, làm giảm tải lượng vi khuẩn ở dạ dày Ngoài ra bismuth còn có tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày bằng cách gắn vào đáy ổ loét, sau đó kích thích tạo nhầy và bicarbonate tại chỗ

Bismuth có tác dụng diệt khuẩn H pylori, với nồng độ ức chế tối thiểu in-vitro 5-25 µg/ml Khi dùng đơn trị liệu bismuth chỉ tiệt trừ được 20% H pylori, nhưng khi kết hợp PPI và kháng sinh, tỷ lệ tiệt trừ có thể đạt đến 95% Cách dùng: bismuth sub-salicylate 525 mg x 4 lần/ngày, hoặc dạng tripotassium dicitrat bismuth (bismuth subcitrate) 240 mg x 2 lần/ngày hoặc

120 mg x 4 lần/ngày

Tác dụng phụ khi uống bismuth có thể gặp: nhức đầu, nhuộm đen phân

và lưỡi, làm biến màu răng có hồi phục, buồn nôn, nôn

1.3.4 Cập nhật những phác đồ đầu tay điều trị Helicobacter Pylori

Theo khuyến cáo của Cục quản lý khám chữa bệnh Bộ Y Tế Việt Nam (2015) [2] các phác đồ dưới đây trong 14 ngày được sử dụng cho hầu hết các bệnh nhân

- Phác đồ 4 thuốc có bismuth (còn được biết đến với tên PBMT [PPI +

Bismuth + Metronidazole + Tetracycline]

 PPI: omeprazole 20 mg BID hoặc một PPI thay thế ở liều tương đương

 Bismuth: Bismuth subcitrate 120 - 300 mg QID hoặc Bismuth subsalicylate 300 mg QID (lên đến 524 mg theo các hướng dẫn của Canada)

 Metronidazole 250 mg QID (chỉ có ở Hoa Kỳ) hoặc 500 mg TID-QID

Các phác đồ khác có thể xem xét thay thế phác đồ đầu tay

 PAM (PPI + Amoxicillin + Metronidazole) trong 14 ngày ở các khu

vực có tỷ lệ điều trị thành công đã được chứng minh (chỉ ở Canada):

o PPI: omeprazole 20 mg BID hoặc một PPI thay thế ở liều tương đương

o Amoxicillin 1000 mg BID

o Metronidazole 500 mg BID

 Phác đồ nối tiếp:

o PPI: omeprazole 20 mg BID hoặc một PPI thay thế ở liều tương đương trong 5-7 ngày

o Amoxicillin 1000 mg BID trong 5-7 ngày

o Nối tiếp bằng phác đồ PMC (xem phía trên) trong 5-7 ngày

 Phác đồ hỗn hợp:

o PPI: omeprazole 20 mg BID hoặc một PPI thay thế ở liều tương đương trong 7 ngày

o Amoxicillin 1000 mg BID trong 7 ngày

o Nối tiếp bằng PAMC trong 7 ngày

 Phác đồ 3 thuốc có Levofloxacin trong 10-14 ngày:

o PPI: omeprazole 20 mg BID hoặc một PPI thay thế ở liều tương đương

o Amoxicillin 1000 mg BID

o Levofloxacin 500 mg QD

 Phác đồ nối tiếp có Levofloxacin:

o PPI: omeprazole 20 mg - 40 mg BID hoặc một PPI thay thế ở liều tương đương trong 5-7 ngày

o Amoxicillin 1000 mg BID trong 5-7 ngày

o Nối tiếp trong 5-7 ngày bằng:

o PPI: omeprazole 20 mg to 40 mg BID hoặc một PPI thay thế ở liều tương đương

o Amoxicillin 1000 mg BID

o Levofloxacin 500 mg QD

o Metronidazole 500 mg BID

 Phác đồ LOAD (Levofloxacin + Omeprazole + Alinia [nitazoxanide] +

Doxycycline) trong 7-10 ngày:

H.pylori đề kháng Clarithromycin trong khu vực

 Nếu tỷ lệ H pylori đề kháng Clarithromycin <15%: phác đồ đầu tay là

phác đồ ba thuốc có Clarithromycin hoặc phác đồ bốn thuốc có Bismuth (PBMT)

 Nếu tỷ lệ H pylori đề kháng Clarithromycin ≥15-20% thì nên chọn ưu

tiên phác đồ PBMT; nếu không sẵn có bismuth thì có thể chọn phác đồ nối tiếp hoặc đồng thời Không được chỉ định phác đồ ba thuốc có Clarithromycin

mà không làm thử nghiệm nhạy cảm kháng sinh trước điều trị tiệt trừ H

pylori cho những bệnh nhân ở trong khu vực có tỷ lệ chủng H pylori kháng

Clarithromycin ≥15-20%

 Trong cả hai trường hợp trên, mặc cho tỷ lệ đề kháng H pylori trong

khu vực cao hay thấp hơn 15-20%, nhưng khi bệnh nhân có dị ứng penicillin thì chỉ định phù hợp nhất là phác đồ PBMT

1.4 Tình hình kháng kháng sinh của H.pylori và hiệu quả của phác đồ

PBMT và PAC

Đề kháng kháng sinh là yếu tố quyết định sự thất bại của phác đồ điều

trị diệt trừ H.pylori Vi khuẩn này có thể phát triển khả năng kháng thuốc với

tất cả các loại kháng sinh được sử dụng để diệt trừ nó.Và đặc biệt trong những năm trở lại đây, tỉ lệ kháng Clarithromycin và Metronidazol không ngừng gia tăng - ảnh hưởng rất lớn đến hiệu quả điều trị

Tỷ lệ kháng thuốc kháng sinh thay đổi ở các vùng địa lý khác nhau và

có xu hướng gia tăng theo thời gian ở hầu hết các quốc gia trên toàn thế giới [49,21,41,51] Ví dụ, sự gia tăng kháng Clarithromycin đã được ghi nhận ở Hàn Quốc từ 7,0% trong năm 2009 lên 16,0% trong năm 2011 [18] Tỷ lệ

kháng H.pylori đối với Clarithromycin ở Nhật đã tăng dần từ 2% năm 1996

lên khoảng 30% vào năm 2004 [29] Tại Trung Quốc, mức tăng kháng Clarithromycin tăng rõ rệt từ 8,6% năm 2000 lên 20,7% năm 2009 [44] Tỷ lệ

kháng Clarithromycin gần đây của H.pylori ở Trung Quốc, Đài Loan, Nhật

Bản, Thổ Nhĩ Kỳ, Ý và Hoa Kỳ lần lượt là khoảng 50, 15, 30, 40, 30 và 13% [21] Tỷ lệ kháng metronidazol khá khác nhau ở các quốc gia khác nhau Tỷ

lệ kháng H.pylori đối với metronidazol vẫn cao ở Trung Quốc (41,6 - 67,4%

trong giai đoạn 2008 - 2015) Ngược lại, sự phổ biến của kháng metronidazol

là rất thấp ở Nhật Bản [34] Nishizawa et al mô tả tỷ lệ kháng thuốc tổng thể

là 2,1% ở những bệnh nhân được nghiên cứu từ năm 2012 đến năm 2014 [21] Tại Hàn Quốc, tỷ lệ kháng metronidazol đã tăng từ 45,1% năm 2009 lên 56,3% trong năm 2011 [18] Ngoài Clarithromycin và metronidazol, amoxicillin cũng là một trong những kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất

trong dòng đầu tiên chống H.pylori Tuy nhiên, sự kháng thuốc đối với

Amoxicillin vẫn còn rất thấp (ít hơn 5%) ở hầu hết các quốc gia [39]

Tình trạng kháng thuốc Clarithromycin khá phổ biến và là yếu tố quan

trọng gây thất bại điều trị diệt trừ H.pylori Tỉ lệ kháng thuốc tăng cao đòi hỏi

cần phải đánh giá toàn diện trước khi kê đơn kháng sinh Những nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng, chế độ liều hoặc thời gian điều trị không ảnh hưởng tới sự

đề kháng Clarithromycin Cơ chế đề kháng của macrolid được biết đến với sự

xuất hiện một số đột biến điểm trên tiểu phân rARN 23s, làm cho macrolid không thể gắn và đích tác dụng của mình trên ribosom và giúp vi khuẩn có khả năng kháng chéo với các kháng sinh trong nhóm macrolid Kháng sinh đồ hoặc các xét nghiệm gen trên vi khuẩn phân lập được từ các mẫu bệnh phẩm

đã cung cấp bằng chứng cho luận điểm này [19]

Tình trạng kháng các dẫn chất imidazol (metronidazol và tinidazol) ít ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và có thể khắc phục được khi sử dụng liều cao So với đề kháng Clarithromycin thì kháng imidazol ít có tác dụng lâm sàng hơn Kháng nitro - imidazol liên quan đến nhiều đột biến gen của rdxA

mã hóa cho NADPH - nitroreductase, emzym cần thiết cho sự hoạt hóa kháng sinh trong bào tương của vi khuẩn Những đột biến này ngăn chặn sự khử các nhóm nitro của metronidazol bởi nitroreductase Đột biến khác trên các gen frxA và fdx B cũng có liên quan tương tự Tuy nhiên, theo Hội nghị đồng thuận Maastricht III (2007) kiến nghị không cần phải đánh giá thường quy tính kháng thuốc của nhóm kháng sinh này [19]

1.4.1 Tình hình kháng kháng sinh của H.pylori

Tình hình H.pylori kháng Clarithromycin

Trên thế giới, giai đoạn 2009-2014, nghiên cứu của Ghotaslou R cho thấy

tỷ lệ H.pylori kháng Clarithromycin chung là 19,74% ở kề ngưỡng đề kháng tối

đa >15-20% khi chọn lựa phác đồ kinh nghiệm lần đầu để điều trị tiệt trừ

H.pylori theo hướng dẫn Maastricht IV Chỉ có châu Phi và Nam Mỹ có tỷ lệ H.pylori đề kháng Clarithromycin thấp hơn 15% còn châu Á, Bắc Mỹ và châu

Âu đều cao hơn 20%, tỷ lệ chủng H.pylori ở châu Á đề kháng Clarithromycin

27,46% cao hàng thứ 2 trên toàn thế giới, đứng sau Bắc Mỹ là 30,8%

Theo Megraud, việc sử dụng các Macrolid tác dụng dài trong điều trị

cho bệnh nhân ngoại trú có liên quan đến tỷ lệ H.pylori kháng Clarithromycin

nguyên phát

Ở một số nước có tỷ lệ H.pylori kháng Clarithromycin giai đoạn sau

cao hơn giai đoạn trước rõ rệt: Nhật bản năm 2008 là 27,1% so với năm 1996

là 1,8% ở Hàn quốc giai đoạn 2009-2012 là 37% so với năm 2006-2008 là 25,5%, 2003-2005 là 22,9% và ở Singapro giai đoạn 2012-2014 là 17,1% cao

hơn so với giai đoạn 200-2002 là 7,9%

Tình hình kháng Amoxicillin

Tỷ lệ H.pylori kháng Amoxicillin qua nhiều nghiên cứu là không đáng

kể Một nghiên cứu đa trung tâm Châu Âu 2004 cho thấy đề kháng với

Amoxicillin hoặc là không hoặc dưới 1% cho thấy rằng đề kháng của H.pylori

với Amoxicillin là thấp Nghiên cứu tại Singapore 2016 cho thấy sự kháng Amoxicillin qua các năm là vẫn ổn định 3% (200-2002); 4,4% (2012-2014) Một nghiên cứu ở Trung Quốc giai đoạn 2013-2016 cho thấy tỷ lệ kháng Amoxicillin là 1,58% Tuy nhiên một nghiên cứu tại Hàn quốc thực hiện trong giai đoạn 2003-2012 cho thấy tỷ lệ kháng Amoxicillin tăng giao động từ 7.1% (2003-2005) lên đến 18,5% (2009-2012)

Tình hình kháng Levofloxacin

Trên thế giới tỷ lệ H.pylori kháng Levofloxacin chung ở giai đoạn 2009-2014 là 18,94% và tỷ lệ H.pylori kháng Levofloxacin cùng ở tất cả châu

lục đều cao hơn so với mức ngưỡng kháng tối đa 10% khi chọn phác đồ 3

thuốc có Levofloxacin để điều trị diệt H.pylori theo kinh nghiệm Trong đó, tỷ

lệ H.pylori kháng Levofloxacin ở châu Á là 25,28% cao hơn so với 4 châu lục

còn lại

Từ năm 1999 đến 2014, tỷ lệ H.pylori kháng với Levofloxacin đang gia

tăng ở Trung quốc, Hàn quốc Hoa kỳ, Y và Bungari Năm 2015 tác giả Thung

I tổng hợp tỷ lệ H.pylori kháng Levofloxacin ở Trung quốc là 34,5%, ở Hoa

kỳ là 31,9% Tỷ lệ đề kháng Levofloxacin có khuynh hướng gia tăng ở một số nước, giai đoạn sau cao hơn trước: như ở Singaporee: giai đoạn 2012-2014 là

14,7% cao hơn giai đoạn 2000-2002 là 5%, Iran 30,6% 2014 so với 5,3%

2012 Hàn quốc 34,6% 2009-2012 , 27,4% 2006-2008 so với chỉ 5,7% giai đoạn 2003-2005

Tình hình H.pylori kháng Metronidazol

Nhìn chung, tỷ lệ kháng Metronidazol ngày càng tăng ở nhiều nước Tỷ

lệ kháng H.pylori với Metronidazol thay đổi từ 20-40% ở châu Âu và Mỹ, tỷ

lệ này cao hơn nhiều ở các nước đang phát triển 50-80% ví dụ Mexico 76,3% ngược lại tỷ lệ phổ biến ở Nhật Bản khá thấp 9-12% mức độ phổ biến ở Canada được báo cáo từ 18-22% Trong nghiên cứu đa trung tâm châu Âu tỷ

lệ kháng tổng thể với Metronidazol là 33,1% cho thấy sự gia tăng nhẹ so với nghiên cứu trước đây năm 1991 ở châu Âu nhưng ở các trung tâm không giống nhau là 27,5%

Ở Singapore có sự gia tăng đáng kể về tỷ lệ kháng thuốc đối với Metronidazol giai đoạn sau cao hơn giai đoạn trước 2000-2002 là 24,8% tăng lên ở giai đoạn 2012-2014 là 48,2% Một nghiên cứu ở Trung quốc ở giai đoạn 2013-2016 cho tỷ lệ kháng Metronidazol ở mức khá cao 92,53%

Tình hình kháng Tetracyclin

Trên thế giới đề kháng của H.pylori với Tetracyclin cũng ở mức thấp,

theo tác giả Thung I tổng hợp thì tỷ lệ kháng Tetracyclin ở Tây ban nha là 0,7%, Anh 0,5%, và 0,5% ở Hồng koong hoặc thậm chí vắng mặt ở nhiều quốc gia

Tỷ lệ kháng thuốc đối với Tetracyclin tại Singapore qua các giai đoạn không có thay đổi nhiều: 2000-2002: 5%; 2012-2014 7,6% Tại Hàn quốc tỷ

lệ kháng tăng lên cao hơn qua các giai đoạn 32,8% (2006-2008) và 32,5% (2009-2012) so với 18,6% (2005)

Việt Nam cũng đã có nhiều nghiên cứu về tình hình H.pylori kháng

kháng sinh:

Nghiên cứu của Nguyễn Thúy Vinh 2000-2001 cho thấy tỷ lệ kháng

H.pylori với Clarithromycin ở nước ta còn thấp dưới 20% năm 2000 là 11,8% và

năm 2001 là 18,9% nhưng phần lớn các nghiên của kể từ 2002 đến nay trên cả nước đều cao hơn 20% Cụ thể tỷ lệ kháng dao động từ 25.8%-44,7% đề kháng nguyên phát dao động từ 30,2% -33%, đề kháng thứ phát dao động từ 56,9%-

84,6% Đây là điều đáng lo ngại vì hiện tượng H.pylori kháng Clarithromycin

làm giảm rõ rệt hiệu quả của phác đồ 3 thuốc có Clarithromycin

Tỷ lệ kháng Amoxicillin theo Nguyễn Thúy Vinh năm 2000-2002 là

11,8%-21% Giai đoạn 200-2013 tỷ lệ H.pylori kháng cao nhất với

Amoxicillin là 43.6% Tỷ lệ kháng Levofloxacin nguyên phát trong nghiên cứu của Phan Trung Nam là 39,5% miền Trung cao hơn của Trần Thanh Bình

là 18,4% ở thành phố Hồ Chí Minh, Hà Nội

Nguyễn Thúy Vinh ghi nhận đề kháng Metronidazol là 35,3%-64,5% từ

200-2002, giai đoạn 2000-2013 tỷ lệ H.pylori kháng cao nhất với

Metronidazole là 94,2%

1.4.2 Tình hình nghiên cứu điều trị H.pylori bằng phác đồ ba thuốc và bốn thuốc

Theo đồng thuận Maastricht V phác đồ PBMT được chỉ định điều trị

lần đầu bắt buộc cho những khu vực có tỷ lệ H.pylori kháng với

Clarithromicin và Metronidazol cao hơn 15%; là một trong những chọn lựa cùng với phác đồ 4 thuốc không chứa Bismuth và phác đồ đồng thời ở khu vực có tỷ lệ kháng Clarithromicin >15%, là chon lựa thay thế cho phác đồ 3 thuốc có Clarithromycin ở vùng có tỷ lệ kháng Clarithromycin<15% hoặc BN

có dị ứng Peniciline

Trong bối cảnh sự đề kháng kháng sinh tăng cao, vai trò của phác đồ PBMT càng nổi bật nhờ hiệu quả tiệt trừ H pylori cao đã được chứng tỏ qua