ĐIỀU TRỊ TRIỆU CHỨNG ĐAU TRONG BỆNH THẦN KINH NGOẠI BIÊN ĐTĐ

ĐIỀU TRỊ TRIỆU CHỨNG ĐAU TRONG BỆNH THẦN KINH NGOẠI BIÊN ĐTĐ PGS.TS.Nguyễn Thị Nhạn... Cơ chế bệnh sinh tổn thương dây TK trong ĐTĐ Vilik Ullal, Casellini.. ĐIỀU TRỊ ĐAU DO THẦN KI

ĐIỀU TRỊ TRIỆU CHỨNG ĐAU TRONG BỆNH THẦN KINH

NGOẠI BIÊN ĐTĐ

PGS.TS.Nguyễn Thị Nhạn

ĐẶT VẤN ĐỀ

 Theo đánh giá của CDC (9/5/20166́) biến chứng thần kinh Ở BN ĐTĐ chiếm 30 – 50% 6́

 Phân loại bệnh TK đái tháo đường bao gồm:

Bệnh TK xa gốc đối xứng (đa dây TK vận động-cảm giác xa gốc đối xứng)

Bệnh TK tự động

Bệnh đa rễ TK (ngực –lưng)

Bệnh một DTK (não hay ngoại biên)

Bệnh nhiều DTK ngoại biên không đối xứng

CDC/Centers for Disease Control), 2016

ĐẶT VẤN ĐỀ (tt)

Đau do TK ở bn ĐTĐ thường gặp là đau hai bàn chân và cẳng chân, nhất là về đêm

Do tổn thương TK xa gốc đối xứng

Làm bệnh nhân mất ngu,,̉

A,̉nh hưởng đến chất lượng sống

Do vậy, mục tiêu điều trị là phải làm giảm triệu chứng đau >30%, tăng chức năng dẫn truyền TK;

Điều quan trọng là phải cân bằng giữa giảm đau với tác dụng phụ của thuốc

Sơ đồ 1 Cơ chế bệnh sinh tổn thương dây TK trong ĐTĐ (Vilik Ullal, Casellini Nature Clinical Practice 2(4), 2006 Vilik Ullal, Strotmayer 2012)

Bệnh sinh bệnh TK ĐTĐ

Unger J Pathogenesis, diagnosis, and treatment of painful

diabetic peripheral neuropathy Applied Neurology 2007;(Suppl 1)

Cơ chế bệnh sinh khác

Boulton AJ, Malik RA, Arezzo JC, Sosenko JM

Diabetic somatic neuropathies Diabetes Care. 2004 Jun;27(6):1458-86.

Aldose-reductase Sorbitol-dehydrogenase

Glucose HT

Myo-inositol HT

Huyết tương

Glucose Sorbitol

NADPH2 NADP

(-)

Myo-inositol nội bào

Tế bào Schwann

Fructose

NADP NADPH2

CƠ CHẾ CHUYỂN HÓA NỘI BÀO CỦA BỆNH TK ĐTĐ

PATHOLOGY

ĐAU DO THẦN KINH LÀ GÌ?

 Đau do tổn thương nguyên phát hay rối loạn chức năng hệ thống thần kinh

 Đặc hiệu:

 Nóng rát, tê bì, đau nhói

Thụ thể đau/Pain Receptors

 A delta

Cảm giác chức năng,

vd Đau buốt, đau nhói

Bộ phận cảm nhận đau/ Nociceptors

Mô bị tổn thương phóng

thích:

 Serotonin, Substance P,

 Bradykinin, Prostaglandin

Gây viêm cấp và mạn

Ảnh hưởng bởi endorphins

Sự nhận cảm

 Nhận cảm giác đầu tiên ( ở mức mô )

 Hoạt hóa hệ TK giao cảm và chất trung gian gây viêm

 Nhận cảm thứ phát (ở mức hệ thống TK sọ não)

 Thay đổi hoạt động TK tủy sống và TK sọ não

 Thụ thể NMDA được hoạt hóa

 Kết thúc (Wind-up) = Tăng tổng biên độ và tần suất trong sợi

TK sau một kích thích kéo dài

 Sự nhận cảm này sẽ bị ngăn chận bởi chất đối kháng

NMDA, chất kháng viêm

•Chong 2003; McHugh 2000

SINH LÝ VỀ NHẬN CẢM ĐAU

• Sự tiếp nhận

• Sự truyền tín

hiệu

• Sự điều biến

• Sự nhận cảm

• Sự biểu hiện

C-fiber

α- β Fiber

α- δ Fiber

Đường hướng tâm

Sừng CS lưng

Brain

DTK cột sống

Hệ thống não trước

An unpleasant sensory and

emotional experience

associated with actual or

potential tissue damage, or

described in terms of such damage

Primary afferent nociceptors convey

noxious information to projection

neurons within the dorsal horn.

A subset of these projection neurons

transmit information to the

somatosensory cortex via the

thalamus , providing information about

the location and intensity of the

painful stimulus.

Other projection neurons engage the

cingulate and insular cortices via

connections in the brainstem

(parabrachial nucleus) and amygdala ,

contributing to the affective

component of the pain experience

This ascending information also

accesses neurons of the rostral ventral

medulla and midbrain periaqueductal

gray to engage descending feedback

systems that regulate the output from

the spinal cord.

Pain Pathways: Basics

Brain regions and circuits

implicated in the comorbidity

between pain and depression

Doan L et al Neuroplasticity underlying the comorbidity of pain and depression Neural Plast 2015;2015:504691 doi:

10.1155/2015/504691 Epub 2015 Feb 25

Alterations in modulatory neuropeptides NE, 5HT, DA and alterations in glutamate signaling play a role in pain and depression

• 60% of patients with depression have chronic pain

• 18-85% of patients with chronic pain have depression

Dưới điều kiện bình thường

1.Bình thường, đau được chuyển bởi sợi Tk nhỏ: sợi delta A và C

2 Sờ và sự cảm nhận của cơ thể được mang bởi sợi lớn beta A

Tăng nhạy cảm trung ương do:

1 Nhạy cảm hóa qua trung gian các thụ thể Glutamate/NMDA

2 Loại bỏ ức chế: Theo đường neuron trung gian và ức chế đi uống

3 Hoạt hóa các DTK đệm nhỏ: tăng cảm giác đau (morphin)

Phân loại đau

Đau đầu (migraine)

Viêm khớp dạng thấo Đau DTK mặt

HC ruột kích thích/IBS  Viêm tụy cấp,

Đau bàng quang Đau ngực không do tim H/c đau bụng

Tổn thương sau

phẩu thuật, đỏ da

TK cơ thể

IBS/Irritable Bowel Syndrome

KIỂU ĐAU THEO TÂM SINH LÝ XÃ HỘI

Gatchel RJ, Peng YB, Peters ML, et al Psychol Bull 2007;133:581-624.

Yếu tố tâm ly

Yếu tố sinh học/vật ly

Yếu tố xã hội

ĐAU MẠN

Mục tiêu điều trị

 Giảm đau > 30%

 Tăng chức năng dẫn truyền TK

 Phải cân bằng giữa giảm đau với tác dụng phụ của thuốc

Điều cần thiết bệnh nhân phải được trang bị (hộp dụng cụ)

Thuốc Sự hiểu biết

Dinh dưỡng

Điều cần thiết bệnh nhân phải được trang bị (tt)

 Mặc dù THUỐC có thể giúp bạn, nhưng không phải đau nào cũng dùng được cả

 Do vậy điều quan trọng chú ý rằng THUỐC chỉ là một dụng cụ trong hộp dụng cụ của bạn

 Dụng cụ khác của bạn có thể gồm:

 Sự hiểu biết,

 Tập luyện thể dục,

 Điều quan trọng nhất là phải có ky năng tự điều trị ( Tự theo dõi, điều nhịp, thư giãn, tự học hỏi và nắm thông tin)

ĐIỀU TRỊ ĐAU DO THẦN KINH

Ở BN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

LÀ PHẢI DỰA VÀO CƠ CHẾ BỆNH SINH

ĐIỀU TRỊ DỰA VÀO CƠ CHẾ BỆNH SINH

1 Điều chỉnh glucose máu theo mục tiêu.

Chọn thuốc:

 Nếu ĐTĐ týp 1A hoặc LADA: Tiêm insulin

 Nếu ĐTĐ týp 2, thì chọn lựa các nhóm thuốc tuần tự

từng bước, theo phác đồ phù hợp với bệnh nhân

MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ THEO ADA 2016-2017

(American Diabetes Association)

2 Điều trị chất ức chế Aldo-réductase: giảm nồng đô sorbitol trong nôi bào: trong DTK, thủy tinh thể, võng mạc, thận

* Sorbinil (1983): điều trị trong 1 năm, cải thiện LS tốt đối với BTK mới phát, nhưng lâu, nặng thì kết quả hạn chế.

* Torestat (1986): tốt sau 6-12 tháng, cải thiện triệu chứng TKXGĐX, không có tác dụng phụ nặng.

* Zenarestat, epalrestat, ranirestat, fidarestat

Zenarestat: ngăn chận sự biểu hiện neurotrophin receptor bất thường, liều 600 – 1.200 mg/ngày, trong 12 hoặc 24 tháng thấy

có hiệu quả rõõ̃,

Epalrestat: tốt và đã được dùng tại Nhật và cải thiện đau và

nhận cảm rung rõ

Ranirestat: cải thiện chức năng vận động DTK từ nhẹ đến

nặng:

ĐIỀU TRỊ DỰA VÀO CƠ CHẾ BỆNH SINH (tt)

3 Điều trị bằng Myo-inositol:

- Tăng thêm sự dẫn truyền TK.

- Nhưng không ngăn chận được sự ứ Sorbitol

5 Chống oxyd hóa (Antioxidants):

 α -lipoic acid (Thioctic acid):

 Ức chế Protein Kinase C/PTC:

ĐTĐ PTĆ tác động bằng cả 2 cách:

 theo chuyển hóa tăng glucose máu

 rối loạn acid béo,

 tăng sản xuất chất co mạch.

European Journal of Biomedical and Pharmaeutical Sciences 2015

Protein Kinase C = PTC

5 Chống oxyd hóa (tt)

 Acetyl- L- carnitine (ALC):

Phục hồi sự suy kiệt, rất cần cho chức năng ty lạp thể

(mitochondrial) nhất là DTK ở bn ĐTĐ,

Giảm thoái hóa trụ trục TK

Cải thiện dẫn truyền TK, tân sinh sợi TK

Giảm đau, giảm tê, giảm tăng cảm giác đau rõ rệt

Giảm b/c TK tự động tim mạch và dạ dày ruột, ALC an toàn khi điều trị lâu dài

 Pentoxifyllin and pentosan polysulphase: ức chế

phosphodiesterase, tăng tưới máu, tăng tính dẻo của

HC, BC và giảm ngưng tập tiểu cầu điều hòa MD, và các cytokin gây viêm Chống oxyd hóa, cải thiện vi mạch

nuôi TK nên giảm thiếu khí TK

European Journal of Biomedical and Pharmaeutical Sciences 2015

ĐIỀU TRỊ DỰA VÀO CƠ CHẾ BỆNH SINH (tt)

ỨC chế AGE (Advanced Glycation End Product Inhibitor):

Thiamine và benfotiamine là AGE inhibitors, hoạt hóa men

transketolase, men phụ thuộc thiamin theo con đường

pentose phosphate, tái tạo chuyển vận TK, điều trị trong đau

TK ĐTĐ

Benfortiamine (Vit B1):

 kích hoạt transketolase, giảm AGE ở mô

 Viên, liều 200mg/ngày, trong 3 tuần, cho thấy cải thiện giảm đau rõ

 Benfortiamine phối hợp với các chống oxyd hóa khác như α -lipoic acid, được đưa ra thị trường với cái tên là Nutrinerve

 T/d ở mức tế bào, giảm stress oxyd hóa, giảm đau, giảm viêm

European Journal of Biomedical and Pharmaeutical Sciences 2015

NutriNerve: viên nang mềm

 C–peptide: cải thiện sớm máu đến DTK và bệnh

thần kinh ở chuột thử nghiệm ở ĐTĐ típ 1;

Dùng < 3 tháng cải thiện vận tốc dẫn truyền thần kinh (NCV)

 Nerve growth factor: là yếu tố dinh dưỡng thần

sợi TK Cung cấp B12 tiêm hoặc uống 1000 mcg/ngày

(Methylcobalamin)

ĐIỀU TRỊ DỰA VÀO CƠ CHẾ BỆNH SINH (tt)

Điều trị triệu chứng đau trong bệnh TK ngoại biên

CÂU HỎI LÂM SÀNG

1 Ở bn ĐTĐ có bc TKNB, thuốc nào có hiệu quả giảm đau và cải thiện chức năng dẫn truyền TK và QOL?

2 Ở bn ĐTĐ có bc TKNB, phương thức nào không dùng thuốc mà có có hiệu quả giảm đau và cải thiện chức năng dẫn truyền TK và QOL?

QOL: quality of life/Chất lượng cuôc sống

Thuốc điều trị: bệnh thần kinh 2015

Duloxetin Valproic Acid

Lamotrigine

Topiramate Pregabalin

Amitri

ptylin

e Imipramine

Des

ipra

mine

Venla

faxine

Du lox etine

Ke tam ine

Oxycodone

Fentanyl

Bup reno rphine

Antidepressants

Kháng trầm cảm 3 vòng

Amitriptyline:

 Amitriptylin and nortriptylin đã đượcc̃ dùng từ lâu để điều trị BTK trong ĐTĐ, mặc dù chưa được Mỹ và FDA chứng thực

do tác dụng phụ kháng cholinergic

Cochrane (2015), khi dùng amitriptylin

Nên cân nhắc quyết định điều trị, nhằm đạt hiệu quả giảm đau

Có sự gia tăng nguy cơ thiếu máu cơ tim và phát sinh loạn nhịp khi phối hợp với thuốc nhóm tricyclic

Nortriptyline và desipramine (Secondary amines),

 Ít tác dụng phụ

 Giảm đau từ mức TB đến tốt ở 70% bệnh nhân

 Hiệu quả không liên quan đến tác dụng chống trầm cảm

 Loại thuốc này được ưa chuộng hơn, đặc biệt là ở người già

Cochrane Database Syst Rev 2015;7:CD008242

Antidepressants

Điều trị triệu chứng đau trong bệnh TK ngoại biên (tt)

Kháng trầm cảm 3 vòng:

Chống đau do 3 cơ chế:

khả năng chuyển vận thần kinh

chất ức chế kênh sodium, do vậy nó có tác động như chất gây tê tại chổ nên làm giảm đau

D-aspartat)

Kháng trầm cảm 3 vòng (tt)

Amitriptylin (10-25-50-70mg/viên),

Nortriptylin (10-20mg/viên nang),

Desipramin (10-25-50-70mg/viên)

Liều lượng:

 Chia liều nhỏ để giảm tác dụng phụ.

liều đạt hiệu quả tốt nhất 50-150mg/ngày.

Tác dụng phụ: mờ mắt, thay đổi thái đô nhận thức, uể oải, khô môi, bón, hạ HA tư thế, tiết mồ hôi, rối loạn sinh dục, mạch nhanh, bí tiểu, rụng tóc

Thận trọng ở bn glaucome góc hẹp, phì đại tiền liệt tuyến lành tính, hạ HA tư thế đứng, ứ đường tiểu, bí tiểu, tổn thương chức năng gan, hay bệnh tuyến giáp

Điều trị triệu chứng đau trong bệnh TK ngoại biên (tt)

SNRI (Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor)

Duloxetine (Cymbalta): 30-60mg/viên

Được chứng thực bởi FDA để dùng điều trị đau do TK ngoại biên ĐTĐ

Chỉ định đt RL trầm cảm, lo lắng, đau do BTK ĐTĐ, u xơ TK

CCĐ: bệnh gan-thận, động kinh, rối lọan đông máu chảy máu, glaucom, có ts nghiện hay có ý định tự tử; có thai, cho con bú

Liều: 30-60mg/ngày trong đau do TK, có thể tăng 120mg/ngày;

(20mg/ngày trong trầm cảm )

Có thể dùng 1 lần/ngày, t/d ½ đời là 12 giờ không giống TCAs,

duloxetine không gây tăng cân

T/d phụ: giảm ngon miệng, buồn nôn, bón, khô miệng và buồn ngu

Antidepressants

SNRI (Serotonin and Norepinephrine Reuptake

Inhibitor) (tt)

 Venlafaxine (Effexor*): (nhóm kháng trầm cảm nhóm VI)

 37.5-75-150mg/viên nang;

 hoặc 25- 50mg/viên nén; 2-3 viên/ngày lúc ăn

 Tác dụng phụ: buồn ngủ, buồn nôn, nôn, đau bụng, rối loạn tiêu hóa, bất lực (hiếm) mạch nhanh, co giật

Antidepressants

Kết luận/Khuyến cáo

Kết luận:

• Dựa vào NC 3 Class I và 5 Class II, amitriptyline, venlafaxine, and duloxetine là

có hiệu quả giảm đau trong BTK ĐTĐ (PDN)

• Venlafaxine và duloxetine cũng cải thiện chất lượng sống/QOL

• Venlafaxine là ưu việt khi phối hợp gabapentin trong giảm đau

Khuyến cáo:

• Amitriptyline, venlafaxine, và duloxetine nên dùng để điều trị giảm PDN (Level B)

Dữ liệu chưa đủ để kết luận một trong những thuốc này là hơn những thuốc khác

• Venlafaxine có thể phối hợp với gabapentin để có đáp ứng tốt hơn (Level C)

2011 American Academy of Neuropathy

Pain Diabete Neuropathy: PDN

Nhóm chống động kinh/Antiepileptics – 1st Line

Gabapentin (Neurontin):

 Cấu trúc gần giống GABA/Gamma aminobutyric Acid

Chỉ định: giảm đau do TK: BTK ĐTĐ, DTK số V, đau sau herpes; giảm RL giấc ngủ

Trình bày:

- 100-300-400mg/nang, 600-800mg/viên

- liều 300mg x 2 lần/ngày, có thể 900-3600mg/ng

- có hiệu quả sau 8 tuần điều trị,

Tác dụng phụ hoa mắt, chóng mặt vả mồ hôi.

Không nên dùng: trẻ em, có thai, cho con bú, suy thận, tài xế lái xe

Nhóm chống động kinh

Nhóm chống động kinh/Antiepileptics – 1st Line (tt)

Pregabalin (Lyrica*) : cải thiện đau trong BTKNB ĐTĐ và Zoster:

Giảm đau đạt tối đa sau 48 giờ, thường giảm đau sau 1 tuần điều trị

Đã được FDA chấp nhận cho phép sử dụng, tuổi>18 và người già

Cơ chế: giảm các nút phóng điện ngoại biên trong BTK ĐTĐ, nên xóa đau

Td phụ: khô môi , hoa mắt, nhìn mờ, buồn ngủ, tăng cân, phù

Cẩn thận khi dùng chung với IEC vì làm tăng phù và phát ban.

 Không ngưng thuốc đột ngột, sẽ gây nhức đầu, buồn nôn, nôn, đi chảy, RL giấc ngủ

Liều: viên 150mg/ngày, cùng một thời gian như nhau mỗi ngày, có thể tăng liều uống 2 lần trong ngày,

Nhóm chống động kinh

Liều Pregabalin được khuyến cáo trong tổn

thương thận

eGFR

(ml/phút) (ml/phút) CrCL Liều khởi đầu mg/ngày Liều tối đa mg/ngày

lần

lần

Tổn thương TK ở não làm tăng

phóng điện và gây đau

LYRICA làm giảm số lượng điểm phóng điện trong DTK nên

giảm đau

Thuốc chống động kinh- thuốc hàng thứ 2 (2nd Line):

 Hiệu quả không mạnh bằng gabapentin hay

pregabalin

 Cơ chế tác dụng giảm đau giống tương tự các

thuốc chống động kinh khác, hoạt động theo con

đường trung ương, ức chế GABA,

 Liều 400 mg/ngày, có thể cao hơn, nên điều chỉnh

liều có hiệu quả, tác dụng phụ kích động, lo lắng,

Các sợi nhỏ phát triển lớn hơn và

có tính mềm dẻo hơn nhờ thuốc kích thích