Nghiên cứu xây dựng dây chuyền thiết bị chế tạo tinh bột biến tính làm tá dược dính từ tinh bột sắn quy mô 5 kgmẻ

Kiểm tra chất lượng TBBT X3 theo một số tiêu chuẩn của 25Maltodextrin USP 24 2.4.2.3.So sánh khả năng làm tá dược dính trong sản xuất viên nén 25của sản phẩm thuỷ phân từ tinh bột sắn v

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯÒNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

ĐẶNG THỊ THU HIỀNm >I

BỘ Y T Ế

NGHIÊN CỨU XÂ Y DỰNG DÂY CHUYỀN ■ th iết bị■

CH Ế TẠO TINH BỘT BIẾN TÍNH LÀM TÁ ■ ■ Dược ■ DÍNH TỪ TINH BỘT SẮ N q u y m ô 5KG/MẺ

LUẬN VĂN THẠC sĩ D ược HỌC

Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm - Bào ch ế thuốc

M ã số: 60 73 01

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS PHAN TÚY PGS TS NGUYỄN VĂN LONG

L ò i cảm on

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành nhất của mình tới

PGS.TS Phan Tuý

PGS.TS Nguyễn Văn Long

Là những người thầy đã tận tình hướng dẫn và dành cho tôi sự giúp đỡ quí báu trong suốt quá trình tiến hành và hoàn thành luận văn.

Tôi xin trân trọng cảm ơn cô Nguyễn Thị Thơm, Bộ môn Vô Cơ, về sự giúp

đỡ của cô trong suốt thời gian qua.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội và Phòng đào tạo sau đại học đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

Tôi cũng xin cảm ơn toàn thể các thầy cô giáo, cán bộ kỹ thuật bộ môn Iioá

Vô Cơ và bộ môn Hoá Dược - Trường đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi thực hiện luận văn của mình.

Tôi xin chân thành cảm ơn những sự giúp đỡ quí báu này.

Đặng Thị Thu Hiền

QUI ƯỚC VIẾT TẮT

1.2.3 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên

1.3 Tinh bột biến tính và một số tinh bột biến tính dùng làm tá dược

1.3.1 Quá trình biến tính tinh bột và tính chất tinh bột biến tính

1.3.2 Các loại tinh bột biến tính sử dụng làm tá dược hiện nay

1.4 Biến tính tinh bột bằng phương pháp thuý phân

1.4.1 Thuỷ phân tinh bột với xúc tác enzym

1.4.2 Thuỷ phân tinh bột vói xúc tác acid

1.5 Thiết bị thuỷ phân tinh bột với xúc tác acid

PHẨN 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 Nguyên liệu

2.2 Thiết bị

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.4 Phương pháp nghiên cứu 24

2.4.1 Biến tính tinh bột sắn bằng phương pháp thuỷ phân liên tục 24trong dung dịch acid oxalic

2.4.2 Đánh giá chất lượng sản phẩm 242.4.2.1 Xác định và so sánh một số thông số vật lý của sản phẩm 24thuỷ phân với Lycatab DSH trong cùng điều kiện

2A.2.2 Kiểm tra chất lượng TBBT X3 theo một số tiêu chuẩn của 25Maltodextrin (USP 24)

2.4.2.3.So sánh khả năng làm tá dược dính trong sản xuất viên nén 25của sản phẩm thuỷ phân từ tinh bột sắn và Lycatab DSH

PHẦN 3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u 28 3.1 Thuỷ phân tinh bột bằng hệ thống thuỷ phân liên tục 28

3.1.1 Hệ thống thiết bị thuỷ phân liên tục 283.1.2 Biến tính tinh bột sắn bằng thiết bị thuỷ phân liên tục 29

3.2 Xác định các thông số của tinh bột biến tính 33

3.2.1 Khả năng hoà tan 333.2.2 Thử khả năng tạo màu với dung dịch iod 343.2.3 Tỷ trọng biểu kiến 34

3.2.5 Xác định đường khử 363.2.6 Kiểm tra chất lượng TBBT X3 theo tiêu chuẩn maltodextrin 37(USP 24)

3.3 So sánh khả năng làm tá dược dính của TBBT và Lycatab

3.3.1 Viên nén Phenobarbital lOOmg 393.3.2 Viên nén Cloroquin phosphat 250mg 453.3.3 Viên nén Cimetidin 300mg 51

PHẦN 4 BÀN LUẬN KẾT LUẬN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

MỞ ĐẦU

Trong kỹ thuật bào chế viên nén, tá dược giữ vai trò rất quan trọng vì theo quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng của dược chất trong viên

Với quan điểm như vậy nên ngày nay người ta đã chế tạo nhiều loại tá dược mới có những ưu điểm vượt trội so với một số tá dược truyền thống, ví dụ từ tinh bột có thể chế tạo nhiều loại tinh bột biến tính có tính năng khác nhau và hơn hẳn tinh bột lự nhiên trong vai trò làm tá dược viên nén

Hiện nay ở nước ngoài và ngay cả ở các xí nghiệp dược phẩm trong nước, tinh bột biến tính được sử dụng rộng rãi làm tá dược Tuy nhiên hàng năm các

xí nghiệp dược phẩm của Việt Nam phải nhập hàng trăm tấn tinh bột biến tính dược dụng của nước ngoài trong khi Irong nước chưa có cơ sở nào nghiên cứu sản xuất tinh bột biến tính dược dụng Trên thế giới, tinh bột biến tính được sản xuất chủ yếu từ tinh bột gạo và tinh bột ngô

Để góp phần nghiên cứu sản xuất tinh bột biến tính trên qui mô lớn tại Việt Nam, trong luận văn này chúng tôi tập trung nghiên cứu xây dựng dây chuyền thiết bị chế tạo tinh bột biến tính từ tinh bột sắn với mục tiêu:

1 Chế tạo tinh bột biến tính có các tính năng giống Lycatab DSH từ tinh bột sắn bằng thiếl bị thuỷ phân liên tục năng suất 5 kg/mẻ

2 Đánh giá chất lượng sản phẩm thu được và so sánh với Lycatab DSH về:+ Thông số vật lý

+ Thành phần hoá học

+ Khả năng sử dụng làm tá dược dính trong kỹ thuật bào chế viên nén

PHẦN I TỔNG QUAN

1.1 TINH BỘT SẮN

1.1.1.Cấu tạo và tính chất tinh bột

Tinh bột không phải là một chất riêng biệt, nó bao gồm hai thành phần là amilose và amilopectin Amilose thường chiếm 12 - 25%, còn amilopectin chiếm 75 - 85% phần tử tinh bột Hai chất này khác hẳn nhau về tính chất lý học và hoá học v ề phân tử lượng cũng có sự khác biệt khá rõ rệt, amilose có phân tử lượng từ 3.105 4- 1.106 còn amilopectin có phân tử lượng từ 5.104 -f 1.106 [6]

Về cấu tạo hoá học, cả amilose và amilopectin đều có chứa các đơn vị cấu tạo là monosaccharides glucose Trong amilose, các gốc glucose được gắn vào nhau nhờ liên kết a - 1,4 - glucosid thông qua cầu oxy giữa nguyên tử carbon thứ nhất của glucose này (nguyên tử carbon mang tính khử) và nguyên

tử carbon thứ tư của glucose kia và tạo nên một chuỗi dài 200 - 1000 gốc glucose, vì thế amilose chỉ gồm những mạch thẳng [2],[6] Phân tử amilose bao gồm một số chuỗi xếp song song với nhau, trong đó các gốc glucose của từng chuỗi cuộn vòng lại hình xoắn ốc [8] Trong phân lử amilopectin, các gốc glucose được gắn với nhau không chỉ nhờ liên kết a - 1,4 mà còn nhờ liên kết

a - 1,6 - glucosid, vì vậy có cả cấu trúc nhánh trong amilopectin, thông thường có 20 - 30 gốc glucose giữa hai điểm phân nhánh

Hai thành phần của tinh bột là amilose và amilopectin do cấu tạo hoá học khác nhau nên tính chất lý học cũng khác hẳn nhau Amilose tác dụng với iod

tạo thành phức hợp màu xanh Điều này phụ thuộc vào sự kết hợp của những phân tử iod với vòng xoắn của các phân tử amilose hydrat hoá Mỗi phân tử iod thu nhận 6 đơn vị glucose, chúng tạo thành các vòng xoắn hoàn toàn [8] Khi đun nóng, liên kết hydro bị cắt đứt, chuỗi amilose duỗi thẳng do đó iod bị tách ra khỏi amilose, dung dịch mất màu xanh [7] Amilopectin có màu nâu với iod [8 ] do kết quả của sự hình thành nên các hợp chất hấp thụ.

Amilose và amilopectin cũng khác nhau về tính hoà tan: amilose dễ hoà tan trong nước ấm tạo nên dung dịch có độ nhớt không cao, còn amilopectin chỉ hoà tan khi đun nóng và tạo nên dung dịch có độ nhớt cao [6] Dung dịch của amilose không bền, nhất là khi nhiệt độ hạ thấp Các dung dịch đậm đặc của amilose nhanh chóng tạo nên dạng gel vô định hình cứng rắn hoặc co dãn,

ít lâu sau sẽ tạo nên các gel tinh thể và các kết tủa không thuận nghịch Vận tốc thoái hoá đó phụ thuộc vào pH, vào sự có mặt của các ion, vào nồng độ của amilose cũng như khối lượng phân tử của amilose Khi thêm acid béo hoặc các monoglycerid sẽ hình thành với amilose các phức hựp ít nhiều hoà tan, sẽ làm giảm sự trương phồng và độ nhớt trong khi nấu chín nhưng lại bảo

vệ được một phần khỏi thoái hoá Còn amilopectin có mức kết tinh thấp hơn nhiều so với amilose [2],[6],

Amilose có khả năng tạo phức với nhiều chất khác nhau Điều lý thú là phức vitamin A với amilose thường bền, ít bị oxy hoá do đó có thổ bảo vệ vitamin A trong thuốc bằng cách cho vitamin A tạo phức với amilose [2]

Tinh bột có khả năng tạo sợi, tạo màng tốt Tinh bột đậu xanh và dong riềng chứa 40-50% amilose vì thế người ta dùng rong riềng làm miến Màng tinh bột giàu amilose, màng amilose có khả năng đặc biệt không thấm đối với oxy nên có thể dùng bao thuốc viên, amilose phun sấy có thể làm tá dược dập thẳng

Amilopectin hấp thụ nhiều nước khi nấu chín và là thành phần chủ yếu tạo nôn

sự trương phồng của hạt tinh bột Các hạt tinh bột giàu amilopectin sẽ dỗ hoà lan trong nước ở 95°c hơn các hạt tinh bột giàu amilose Do có sự cồng kềnh lập thể nên các phân tử amilopectin không có xu hướng kết tinh và do đó chúng có khả năng giữ nước khác với các phân tử amilose Các dung dịch amlopectin thông thường không bị hiện tượng thoái hoá [2],[6].Tinh bột ngô nếp, thóc nếp giàu amilopcctin ở dạng lỏng bảo quản ở nhiệt độ thấp vẫn bền không bị phân lớp, không bị thoái hoá

Tinh bột gặp trong tự nhiên thường dưới dạng hạt Chúng khác nhau về kích thước, hình dạng và tỷ lệ amilose/amilopectin Tinh bột ở dạng hạt hoặc tinh bột chưa xử lý thì khó bị tấn công bởi những enzym thuỷ phân [8], Khi hạt tinh bột được xử lý đồng thời bằng nhiệt và ẩm thì sẽ xảy ra hiện tượng hồ hoá: trên 55 - 70°c, các hạt tinh bột sẽ trương phồng do hấp thụ nước vào các nhóm hydroxyl phân cực Khi đó độ nhớt của huyền phù tinh bột tăng mạnh vì các hạt trương phồng kết dính vào nhau Nếu tiếp tục kéo dài việc xử lý thuỷ nhiệt có thể gây ra nổ vỡ hạt tinh bột, thuỷ phân từng phần và hoà tan phần nào các phân tử cấu thành của tinh bột, kèm theo sự giảm độ nhớt của dung dịch.[23j

Khi dung dịch rất đậm đặc thì tinh bột hình thành gel (độ nhớt lại tăng lcn) và đôi khi lại tạo kết lủa Hiện tượng này cũng xảy ra đôi khi với dung dịch ít đậm đặc hơn nhưng được làm lạnh nhanh chóng hoặc để yên [6]

1.1.2 Đặc tính tinh bột sắn

Tinh bột sắn có hai thành phần cấu tạo: amilose chiếm 18 - 22% và amilopectin chiếm 78 - 80% Nhiệt độ bắt đầu hồ hoá của tinh bột sắn là 58°c, nhiệt độ hồ hoá là 65°c và nhiệt độ hồ hoá hoàn toàn là 68°c Kích thước hạt tinh bột sắn là 15 - 20|0.m [4]

Tinh bột sắn có màu trắng sáng, óng ánh khi nhìn dưới ánh nắng Tinh bột bị hồ hoá biến thành màu trong hơi ngả về xám Tinh bột sắn không có mùi đặc trưng, khi hồ hoá dậy mùi đặc trưng dễ phân biệt với các loại tinh bột khác Khi hồ hoá, độ nhớt tăng rất nhanh, độ dính rất cao so với tinh bột khác

[11].

Tinh bột sắn được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp Ihực phẩm, công nghiệp dược phẩm hoặc dùng làm nguyên liệu thông qua các tác nhân hoá học hoặc enzym của vi sinh vật để sản xuất ra các sản phẩm như tinh bột biến tính, dextrin, maltose, fructose, cồn, mì chính, acid citric [2.0]

Hiện nay ở Việt Nam, nhiều nhà máy sản xuất tinh bột sắn được xây dựng.Trong công nghiệp dược phẩm tinh bột sắn được sử dụng rộng rãi đặc biệt là làm tá dược sản xuất viên nén

1.2 VIÊN NÉN VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA KỸ THUẬT BÀO CHẾ TỚI SINH KHẢ DỤNG (SKD) VIÊN NÉN

1.2.1 Viên nén và đặc điểm

Viên nén là dạng thuốc được sử dụng rộng rãi nhất do có nhiều ưu điểm Tuy nhiên về mặt sinh dược học viên nén là dạng thuốc có SKD thất thường nhất vì đây là dạng thuốc có nhiều yếu tố tác động đến khả năng giải phóng dược chất trong quá trình bào chế từ khâu xây dựng công thức đến quá trình sản xuất[3],[ 5]

1.2.2 Yếu tô ảnh hưởng tới sinh khả dụng của dược chất trong viên nén

Sau khi uống, muốn phát huy tác dụng điều trị, viên nén phải được rã ra nhanh chóng để giải phóng dược chất Như vậy có sự mâu thuẫn giữa yêu cầu

về độ bền cơ học của viên trong quá trình bảo quản và việc viên rã ra nhanh

chóng trong đường tiêu hoá để gây tác dụng điều trị Nhà sản xuất có nhiệm

vụ giải quyết hài hoà mâu thuẫn cơ bản này trong quá trình sản xuất viên nén Theo Wagner quá trình giải phóng dược chất từ viên nén xảy ra theo sơ đồ

▼Hoạt chất trong máu

Hình 1.1: Quá trình giải phóng dược chất trong viên nén.

Rã và hoà tan là 2 quá trình liên quan chặt chẽ đến nhau, đặc biệt là với chất ít hoà tan Thực ra quá trình hoà tan xảy ra ngay khi viên chưa rã và ngay từ hạt, nhưng phải đến tiểu phân thì tốc độ hoà tan mới ảnh hưởng thực sự tới tốc độ hấp thu dược chất Như vậy động học của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén là quá trình rã và hoà tan dược chất ở vùng hấp thu tối ưu trong đường tiêu hoá Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình này là các yếu tố tác động lên tính SKD của dược chất từ viên nén

1.2.3 Các yếu tô thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên

Nội dung cơ bản của xây dựng công thức dập viên là lựa chọn tá dược Cơ

sở của việc lựa chọn tá dược dựa trên: [2- 2]

- Mục đích sử dụng của viên

- Khối lượng viên, phương pháp dập viên

- Tính chất dược chất: độ trơn, độ chảy, khả năng chịu nén

- Tính chất tá dược: trên thực tế có nhiều loại tương tác qua lại giữa dược chất

- tá dược, tá dược - tá dược, tá dược - môi trường hấp thu Do đó khi lựa chọn

tá dược cần có nghiên cứu cụ thể với từng loại dược chất Dựa trên đặc tính của dược chất và mục đích sử dụng của viên nén mà lựa chọn tá dược thích hợp Dưới đây là một số tá dược có ảnh hưởng nhiều đến quá trình giải phóng dược chất của viên n é n [ 5 j,[l3 ],[l^ ]

* Tá dược độn: tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn trong viên, do đó có thể gây nhiều tương tác ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất Phần lớn tá dược độn

là loại không tan trong nước như tinh bột, calci carbonat, bcntonit, magnesi carbonat Một số tá dược độn tan được trong nước như saccarose, lactose, manitol Hiện nay còn có một số loại tá dược dập thẳng như Avicel

* Tá dược dính: thường dùng các chất keo thân nước ử dạng rắn hay dịch thể như hồ tinh bột, gôm arabic, gelatin, các dẫn chất cellulose Nhìn chung tá dược dính có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên Tinh bột biến tính đang được sử dụng ngày càng nhiều để làm tá dược dính do có nhiều ưu điểm như làm viên chắc mà không ảnh hưởng đến độ rã của viên

* Tá dưực rã: các chất được dùng làm tá dược rã là tinh bột, thạch, CMC, avicel, Tốt nhất để làm tá dược rã đó là tinh bột biến tính, đặc biệt là các dược chất sơ nước.

* Tá dược trơn: hay được dùng trong nhóm này là bột talc, magnesi stearat, calci stearat, natri benzoat, aerosil Với bản chất sơ nước (trừ một số tá dược tan được trong nước như natri benzoat, PEG) tá dược trơn có xu hướng làm viên khó thấm nước, kéo dài thời gian rã của viên

* Tá dược bao: được sử dụng nhằm che giấu mùi vị khó chịu của dược chất cho dễ uống hoặc bảo vệ dược chất chống lại sự phân huỷ của dịch vị, hay khu trú tác dụng của thuốc ở ruột hoặc kéo dài tác dụng của thuốc Các tá dược bao hay được dùng như eudragit, dẫn chất cellulose,

Tuỳ theo tính chất của dược chất mà lựa chọn tá dược và phương pháp dập viên: xát hạ ướt, dập thẳng, xát hạt khô, đồng thời lựa chọn những thông

số kỹ thuật trong quá trình dập viên như lực nén để đảm bảo chất lượng viên như yêu cầu đề ra Lực nén và độ xốp của viên là những yếu tố quan trọng trong việc giải phóng dược chất khỏi viên[l2]

1.3 TINH BỘT BIẾN TÍNH VÀ MỘT s ố TINH BỘT BIẾN TÍNH DÙNG LÀM TÁ DƯỢC

Tinh bột được sản xuất từ các nguồn gốc khác nhau như củ, quả, hạt thì

có các đặc tính riêng Nhờ vào tính đa dạng của tinh bột mà hỗn hợp của chúng đáp ứng nhiều yêu cầu kỹ thuật trong nhiều lĩnh vực khác nhau Tuy vậy qua nghiên cứu người ta nhận thấy trong nhiều trường hợp nếu tác dụng lên tinh bột các yếu tố vật lý, hoá học, sinh học thì một số dạng sản phẩm của tinh bột được tạo thành Dạng tinh bột mới có những đặc tính ưu việt mà bản

thân tinh bột tự nhiên không có được Loại tinh bột này gọi là tinh bột biến tính.

1.3.1 Quá trình biến tính tinh bột và tính chất tinh bột biến tính

Quá trình biến tính tinh bột rất phức tạp, khó phân biệt quá trình vật lý hay hoá học Một số nhà khoa học cho rằng bất kỳ sự tác động nào, sự biến tính tinh bột là kết quả của một số quá trình xảy ra đồng thời [30]:

- Phá vỡ liên kết giữa các phần tử trong cấu trúc hạt tinh bột

- Phá huỷ và giải trùng hợp những phân tử lớn của các polysaccharid tinhbột

- Thay đổi cấu trúc phân tử tinh bột do đưa vào chúng những nhóm chức mới mà bản thân tinh bột không có

- Xuất hiện những liên kết mới giữa và trong các phân tử

Tuy không thể phân biệt được quá trình vật lý hay hoá học trong sự biến tính tinh bột nhưng có thể làm biến tính tinh bột hoặc bằng phương pháp vật

lý, hoặc bằng phương pháp hoá học hay enzym.Moi phương pháp cho một số loại tinh bột nhất định Tinh bộl biến tính về cảm quan không có gì khác biệt

so với tinh bột ban đầu, nhưng về tính chất và cấu tạo phân tử có những điểm khác biệt so với tinh bột ban đầu:

- Liên kết với iod yếu hơn

- Độ nhớt của hồ tinh bột ở nhiệt độ cao giảm do cấu trúc vô định hình bị yếu khi phân cắt

- Độ trương nở của tinh bột biến tính ít hơn trong thời gian hồ hoá

- Độ hoà tan trong nước nóng tăng.

- Nhiệt độ hồ hoá cao hơn

- Trọng lượng phân tử thấp hơn

- Số lượng nhóm OH trong phân tử lớn hơn

Đặc biệt là trong nước nóng tính chất của tinh bột biến tính bị thay đổi rất

rõ rệt so với tinh bột thường Các hạt tinh bột biến tính trương nở ít hơn trong thời gian tạo gel và thể tích gel tạo thành cũng nhỏ hơn, cấu trúc đặc trưng tạo thành làm giảm độ nhớt của dịch hồ tinh bột Nhiệt độ tạo gel của tinh bột biến tính trong nước nóng cũng thấp hơn, tinh bột biến tính hoà tan nhiều trong nước nóng ở nhiệt độ thấp và bằng nhiệt độ tạo gel Các nhà nghiên cứu

đã rút ra kết luận là hồ tinh bột biến tính có độ nhớt giảm do tinh bột biến tính chứa ít phần thể tích của pha gel, mà càng ít phần thể tích hạt bột tạo gel thì

độ hoà tan càng lớn và độ trương nở của hạt tinh bột trong nước nóng càng giảm [7]

Nhờ những tính chất đặc trưng này của tinh bột biến tính mà người la sử dụng chúng trong nhiều ngành công nghiệp khác nhau, giúp cho các quá trình sản xuất khắc phục được những khó khăn khi sử dụng tinh bột Ihường

1.3.2 Các loại tinh bột biến tính sử dụng làm tá dược hiện nay

Ớ Việt Nam các xí nghiệp dược phẩm đã sử dụng nhiều loại tinh bột biến tính trong quá trình sản xuất viên nén nhờ những đặc tính ưu việt của chúng Dưới đây là một số tinh bột biến tính thông dụng:

■ Era - Gel

Era - Gel là tinh bột gạo được thuỷ phân hoàn toàn Được sử dụng trong quá trình tạo viên như là tá dược dính, sử dụng trong phương pháp xát hạt ướt Khi thêm nước vào Era - Gel ta có thể thu được hỗn hợp bột sệt, có độ nhớt gần như hỗn hợp bột gạo Có thể trộn Era - Gel với các tá dược và nguyên liệu khác dưới dạng khô trước, sau đó thêm nước Đặc điểm thuận lợi là có thể sử dụng Era - Gel để tạo hỗn hợp tại nhiệt độ thường Tổng khối lượng chất kết dính dạng khô cũng như lượng nước Ihêm vào có thể điều chỉnh được dễ dàng

[15].

* Tỷ lệ dùng: 5 - 10% khối lượng viên thuốc

* Đặc điểm kỹ thuật: (theo tiêu chuẩn của tinh bột hồ hoá)

- Mất khối lượng do sấy khô: Không quá 14%

- Cặn sau khi nung: Không quá 0,5%

- Sắt: Không quá 0,002%

- Chất oxy hoá: Không có

- Lưu huỳnh oxyd: Không có

- Giới han vi sinh vât: Salmonella species: Không có

Escherichia coli: Không có

■ Era - Pac

Era - Pac là tinh bột gạo được thuỷ phân một phần Era - Pac được sử dụng làm tá dược độn rất hiệu quả trong phương pháp xát hạt ướt Nó không

chỉ là chất độn thông thường mà còn được dùng làm tá dược dính Viên thuốc được tạo ra từ Era - Pac đạt độ cứng cao và độ vỡ thấp [15].

* Đặc điểm kỹ thuật: (theo tiêu chuẩn của tinh bột hồ hoá)

- Mất khối lượng do sấy khô: Không quá 14%

- Cặn sau khi nung: Không quá 0,5%

- Sắt: Không quá 0,002%

- Lưu huỳnh oxyd: Không có

- Giới hạn vi sinh vật: Salmonella species: Không có

Escherichia coli: Không có

MỌC'

■ DST - Natri glycolat tinh bột (Tên khoa: Sodium glycolate starch)

Natri glycolat tinh bột là dạng muối natri của carboxymethyl ether của tinh bột khoai tây Thường được dùng làm tá dược rã trong viên nén Sử dụng DST để dập viên trong phưcttig pháp dập thẳng hay xát hạt ướt đều cho kết quả tốt [18] [16]

* Nồng độ thường dùng: 2 - 8 % khối lượng của viên, thường dùng 4%

* Đặc điểm kỹ thuật:

- Mất khối lượng do sấy khô: Không quá 10%

- Sắt: Không quá 20ppm

- Natri clorid: Không quá 7,0%

- Kim loại nặng: Không quá 20ppm

- Giới han vi sinh vật: Salmonella: Không có

Escherichia coli: Không có

■ Lycatab DSH O ẹ ) n í>r ă O Ù ^C D Ũ

Hiện nay Lycatab DSH được sử dụng rộng rãi trong các cơ sở sản xuất thuốc và được đánh giá là tá dược có nhiều tính năng vượt trội Do đó trong luận văn này, chúng tôi tập trung nghiên cứu sản xuất một loại tinh bột biến tính có các tính năng tương tự Lycatab DSH từ tinh bột sắn

Lycatab DSH là hỗn hợp saccharid của các polyme có chứa các đơn vị D- glucose, với một tương đương dextrose nhỏ hơn 20 Lycatab DSH là sản phẩm của quá trình thuỷ phân tinh bột không hoàn toàn với xúc tác acid hoặc enzym thích hợp Quá trình này tạo ra dung dịch có chứa các polyme của glucose với các chiều dài khác nhau Dung dịch này được lọc, cô, và làm khô để được sản phẩm [21]

Lycatab DSH được dùng làm tá dược dính trong phương pháp xát hạt ướt với nồng độ 3-10% và trong phương pháp dập thẳng với nồng độ 2-40% [21] [25] [26] Ngoài ra Lycatab DSH còn được dùng để làm tăng độ sánh của các dung dịch và ngăn ngừa sự kết tinh của sirô [21]

* Một số chỉ tiêu chính quy định:

- Lycatab DSH là bột màu trắng, không mùi, vị không ngọt.

- Mất khối lượng do sấy khô: Không quá 6%

- Cặn sau khi nung: Không quá 0,5 %

- Kim loại nặng: Không quá 5ppm

- Cỡ hạt: Lớn hơn 200|um: Tối đa 5%

Nhỏ hơn 50|am: ít nhất 90 %

* Độ tan: Lycatab DSH dễ bị phân tán và tan hoàn toàn trong nước

* Độ nhớt: Ở nồng độ thường dùng làm tá dược dính, độ nhớt của dung dịch không đáng kể và không làm ảnh hưởng tới quá trình thao tác

Lycatab DSH kết hợp được tính chất kết dính của hồ tinh bột với ưu điểm của một chất hoà tan hoàn toàn trong nước ở nhiệt độ thường[2.7]

* Ở dạng dung dịch: Lycatab DSH có khả năng phân tán dễ dàng ở 20°c

và nhanh chóng tan trong dung môi phân cực chỉ bằng sự khuấy trộn đơn giản Dung dịch này được tạo ra mà không cần các biện pháp phức tạp nào và có thể dùng ngay để làm tá dược dính [29]

* Ở dạng bột khô: Lycatab DSH có khả năng bắt dính rất tốt và có thể phối hợp thẳng vào khối bột [29]

1.4 BIẾN TÍNH TINH BỘT BANG PHƯƠNG PHÁP THƯỶ PHÂN

Trong quá trình thuỷ phân tinh bột, người ta sử dụng xúc tác là acid hoặc enzym Quá trình tác động của acid hoặc enzym lên tinh bột có thể biểu diễn theo sơ đồ

(C6H 10O5)n -> (C6H 10O5)x -> C12H22O n -> C6H 120 ('6 12 6

Tinh bột Dextrin Maltose Glucose

Tuỳ vào yêu cầu sử dụng, người ta dùng nồng độ hỗn hợp tinh bột và xúc tác phù hợp, điều chỉnh nhiệt độ và thời gian tiến hành phản ứng để được sản phẩm thích hợp.

1.4.1 Thuỷ phân tinh bột với xúc tác enzym

Quy trình thuỷ phân tinh bột với xúc tác bằng enzym có thể biểu diễn như sau

Tinh bột

ị

Nước - *• Sữa tinh bột

▼Enzym - ► Hồ hoá và dịch hoá

Kết tinh - ► Ly tâm - ► Sấy

Hình 1.2 Quy trình thuỷ phân tinh bột với xúc tác enzym

Hiện nay trong sản xuất TBBT bằng enzym, người ta sử dụng chủ yếu là a-amilase Cơ chế chung của các loại a-amilase là thuỷ phân không định vị các liên kết a - 1,4 glucosid của các polysaccharid Loại enzym này thuộc loại endoenzym, có nghĩa là các enzym tấn công các liên kết nội phân tử Tác dụng của a - amilase lên amilose dẫn đến giảm nhanh chóng độ nhớt, cũng như làm mất khả năng nhuộm màu với iod và tăng khả năng khử Tác dụng của a - amilase lên amilopectin cũng tương tự, hơn nữa ở các điểm nhánh có liên kết a - 1,6 glucosid thì không bị thuỷ phân và tạo ra một lượng nào đó các trisaccharid panose chứa liên kết này [8].

Dưới tác dụng của a - amilase, dung dịch tinh bột bị loãng và độ nhớt lại

bị giảm xuống, do đó người ta gọi quá trình này là quá trình dịch hoá

a-am ilase có trong nước b ọ t , hạt hoà thảo nảy mầm, đặc biệt có nhiều trong các chế phẩm nuôi cấy nấm mốc và vi khuẩn Rấl nhiều chủng v s v có khả năng sinh tổng hợp a-amilase nhưng a-am ilase được sản sinh bởi các chủng v s v khác nhau có nhiều tính chất giống nhau nhưng cũng có nhiều tính chất khác nhau [2] Chúng giống nhau chủ yếu về tính năng tác dụng đối với cơ chất nhưng lại rất khác nhau về khả năng bền vững với t° và pH, đồng thời các sản phẩm thuỷ phân cơ chất của chúng cũng khác nhau Người ta thấy rằng ot-amilase của vi khuẩn bền vững ở t° cao hơn so với a-amilase của nấm mốc Trong các ngành công nghiệp, a-am ilase của vi khuẩn được sử dụng nhiều hơn a-am ilase của nấm mốc do a-am ilase của vi khuẩn thường không

có độc tố, lại có hoạt lực cao hơn hẳn Mặt khác a-am ilase của nấm mốc bị mất hoạt tính trước lúc đun nóng và ngay khi bị hồ hoá, do đó người ta thường dùng a-am ilase của vi khuẩn chịu được t° cao , có hiệu quả kinh tế cao hơn a- amilase nấm mốc [17]

Phương pháp sản xuất tinh bột biến tính bằng enzym tuy cho sản phẩm chất lượng cao nhưng quá trình sản xuất phức tạp, nhiều công đoạn, nhiều thiết bị và khó khống chế quá trình.

1.4.2 Thuỷ phân tinh bột với xúc tác acid

Việc sản xuất tinh bột biến tính bằng phương pháp acid lần đầu tiên được Linner [31] sử dụng vào năm 1886 bằng cách cho tinh bột khoai tây vào dung dịch HC1 17,5% và cho vào dung dịch H2S 0 4 15%, để ở nhiệt độ phòng một thời gian và sau đó đem loại bỏ acid và sấy khô

Năm 1897 G Bellmas [31] lại đưa ra một phương pháp khác với phương pháp của Linner đó là xử lý ở nồng độ acid loãng hơn nhưng nhiệt độ cao hơn như vậy thu được sản phẩm trong thời gian ngắn hơn Bellmas cho tinh bột vào dung dịch acid có nồng độ 1 -r 3% và gia nhiệt ở 50 4- 55,5°c trong thời gian

12 -r 14h, sau đó loại bỏ acid và sấy khô để thu được tinh bột biến tính

Cho đến nay phương pháp này vẫn được sử dụng để sản xuất TBBT có độ nhớt thấp, phân tử lượng trung bình nhỏ, độ hoà tan trong nước ấm lớn, nhiệt

độ hồ hoá cao Nếu thuỷ phân tinh bột với xúc tác là acid như trên nhưng được tiến hành ở t° 100-150°c thì quá trình thuỷ phân xảy ra phức tạp hơn Đầu tiên hạt tinh bột bị phá vỡ, hỗn dịch trở thành khối đồng nhất, sau đó dưới tác động của acid các liên kết glucosid a-1,4; a-1,6 bị đứt và một phân tử nước được gắn kết vào vị trí liên kết bị đứt Trường hợp đứt liên kết a-1,4 ion H+ của nước gắn vào cầu oxi ở carbon 1 của một gốc glucose, còn ion OH gắn vào carbon 6 của gốc glucose thứ hai Trường hợp đứt liên kết a-1,6 ion H+ của nước cũng gắn vào carbon 1, còn ion OH‘ cũng gắn vào carbon 6 Liên kết a-1,6 thường bị đứt sau vì nó bền hơn liên kết a-1,4 và trong cùng một thời gian, các phân tử bị đứt nhiều chỗ, tạo nên nhiều sản phẩm như dextrin,

oligodextrin v.v Thời gian thuỷ phân càng tăng thì mức độ polyme hoá càng ngắn, phân tử lượng trung bình của sản phẩm càng nhỏ Điều này có thể xác định nhanh bằng cách cho sản phẩm thuỷ phân tạo màu với dung dịch iod: phức iod-tinh bột tan cho màu xanh, phức iod-amilodextrin cho màu xanh tím Khi phân tử tinh bột bị cắt ngắn đến mức độ polyme nhỏ hơn 38 thì dung dịch thuỷ phân tạo màu mận chín đỏ Tuy dung dịch thuỷ phân là hỗn hợp nhiều sản phẩm nhưng các màu đặc trưng thể hiện rất rõ Dung dịch Lycatab DSH với iod cho màu mận chín Màu mận chín là màu của phức iod-acrodextrin (mức độ polyme nhỏ hơn 38)[32].

Acid dùng làm xúc tác thường là HC1, H ,S 0 4 và đôi khi dùng H?C20 4 Nguyên liệu thuỷ phân hay được dùng ở các nước là tinh bột ngô, tinh bột khoai tây

Những năm gần đây, nhóm nghiên cứu về tá dược ở Irường đại học Dược

Hà Nội đã nghiên cứu dùng tinh bột sắn làm nguyên liệu thuỷ phân với xúc tác là acid để sản xuất TBBT dạng Lycatab DSH làm tá dược [9].Kết quả nghiên cứu ở phòng thí nghiệm cho thấy có thể dùng tinh bột sắn thay cho tinh bột ngô, tinh bột khoai tây làm nguyên liệu thuỷ phân Màu của dung dịch thuỷ phân phụ thuộc nhiều vào chất lượng tinh bột: tinh bột càng tốt thì màu dung dịch càng sáng nhưng không mất màu hoàn toàn Có hiện tượng đó

là do trong quá trình thuỷ phân, một số phân tử glucose bị phân huỷ tạo oxcimetylfurfurol Sản phẩm này polyme hoá tạo thành chất có màu vàng nâu [32].Nhiều tài liệu cho biết, chất có màu hình thành trong quá trình thuỷ phân tinh bột mang điện tích âm, có thể loại bỏ bằng than hoạt hoặc ionit

Về chất xúc tác, nhóm nghiên cứu tá dược ở trường Đại học Dược Hà Nội nhận thấy dùng H2C20 4 nồng độ 0,1 M và 0,2M cho kết quả tốt nhất [9] [10] Với hai nồng độ trên phản ứng xảy ra chậm, dễ khống chế quá trình thuỷ phân, sản phẩm có tính đồng nhất cao hơn Mặt khác nếu dùng H2C20 4, khi

trung hoà dịch thuỷ phân bằng CaC 03 sẽ tạo C aC ,04 kếl tủa.Vì TSTCaC204 = 2,6.10'9 nên cắn nung của sản phẩm thuỷ phân thấp.

Hiện nay phương pháp sản xuất tinh bột biến tính bằng acid trên quy mô công nghiệp đều dựa trên các phương pháp của Bellmas

Sấy chân không

Hình 1.3 Quy trình sản xuất tinh bột biến tính bằng phương pháp acid.

Trong quá trình sản xuất tinh bột biến tính, việc chuẩn bị tinh bột rất quan trọng Trước hết tinh bột phải đảm bảo yêu cầu về chất lượng: hàm lượng chất tan không quá 0,1 - 0,2% trong đó protein không quá 0,01% Protein không tan không quá 0,3 - 0,4% chất béo và acid béo không quá

0,1% Nếu không đảm bảo chất lượng thì hiệu suất phản ứng thấp, việc tinh

chế sản phẩm khó và chất lượng sản phẩm không cao: mật không trong

Phương pháp thuỷ phân tinh bột bằng acid đơn giản, tiết kiệm năng lượng, thời gian sản xuất ngắn, năng xuất cao, và quan trọng nhất là điều chỉnh được độ tan của tinh bột theo ý muốn

1.5 Thiết bị thuỷ phân tinh bột với xúc tác acid

Theo quy trình sản xuất TBBT bằng phương pháp thuỷ phân với xúc tác

là acid, có hai mô hình dây chuyền thiết bị: dây chuyền thiết bị thuỷ phân gián đoạn và dây chuyền thiết bị thuỷ phân liên tục [32]

- Dây chuyền thiết bị thuỷ phân gián đoạn: trong dây chuyền này, thiết bị của từng công đoạn tách rời Thiết bị thuỷ phân có dung tích nhất định, vừa đủ để thuỷ phân một lượng tinh bột tính trước Sau khi thuỷ phân, toàn bộ dung dịch sản phẩm chuyển sang thiết bị trung hoà Sau khi trung hoà, lọc, dung dịch được chuyển tiếp sang thiết bị tẩy màu bằng than hoạt, than xương Sau khi tẩy màu, dung dịch sản phẩm được cô dưới áp suất thấp đến nồng độ nhất định hoặc làm khô tùy thuộc mục đích sử dụng Vận hành dây chuyền thiết

bị này tốn nhiều công, tốn năng lượng và sản phẩm giữa các mẻ khó đồng nhất

- Dây chuyền thiết bị thuỷ phân liên tục: hệ thống thiết bị thuỷ phân liên tục

khác thiết bị trên ở giai đoạn thuỷ phân tinh bột và trung hoà sản phẩm Trong

hệ thống thiết bị này, hỗn dịch tinh bột với nồng độ thích hợp được máy bơm định lượng bơm đều đặn liên tục vào thiết bị thuỷ phân Tinh bột bị thuỷ phân

khi đi qua toàn bộ hệ thống ống xoắn có độ dài thích hợp trong buồng hơi nước có nhiệt độ từ 100-180°c Cần tính toán điều chỉnh tốc độ sao cho khiđến đầu ra dung dịch sản phẩm có thành phần mong muốn Ở đầu ra dung dịch sản phẩm gặp ngay hỗn dịch C aC 03 và được trung hoà, sau đó dung dịch được lọc, tách chất kết tủa và chuyển sang thiết bị tẩy màu, dung dịch được cô như trong hệ thống thiết bị kỉiổng liên tục Trong hệ thống thiết bị thuỷ phân liên tục, dung dịch thuỷ phân thường được tẩy màu bằng hệ thống ionit Như trên đã trình bày, các chất có màu thường mang điện tích âm nên chúng bị giữ lại ở cột ionit.

Thiết bị thuỷ phân liên tục có nhiều ưu điểm hơn thiết bị thuỷ phân gián đoạn: ít tốn nhân công và năng lượng, chất lượng sản phẩm đồng nhất Nếu dùng ionit để tẩy màu và làm sạch sản phẩm thì hệ thống thiết bị này có thể

tự động hoá Tuy đầu tư cho dây chuyền thiết bị này lớn hơn nhiều so với hệ thống thiết bị thuỷ phân không liên tục nhưng năng suất có thể đạt đến hàng trăm tấn sản phẩm ngày đêm

PHẦN 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG

VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 NGUYÊN LIỆU

- Tinh bột sắn dược dụng

- Acid oxalic, iod, calci carbonat đạt tiêu chuẩn DĐVN III

- Lycatab DSH đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất

- Glucose, dung dịch Fehling A, Fehling B đạt tiêu chuẩn DĐVN III

- Phenobarbital, Cloroquin diphosphat, Cimetidin đạt tiêu chuẩn DĐVN III

- Lactose, Magnesi stearat, Aerosil đạt tiêu chuẩn DĐVN III

- Eragel đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất

2.2 THIẾT BỊ

- Thiết bị thuỷ phân liên tục

- Máy xác định tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM

- Máy dập viên tâm sai

- Thiết bị đo độ mài mòn PHARMATEST

- Thiết bị đo độ cứng PHARMATEST

- Thiết bị đo độ rã PHARMATEST

- Thiết bị đo độ hoà tan 6 cốc ERWEKA

- Máy quang phổ Shimazdu u v 1601-PC

- Cân phân tích AB 204S Mettler

- Thiết bị đo hàm ẩm nhanh Sartorius

2.3 NỘI DƯNG NGHIÊN c ứ u

- Thuỷ phân tinh bột sắn bằng thiết bị thuỷ phân liên tục với xúc tác là acid oxalic

- Xác định các thông số vật lỷ của sản phẩm: độ tan trong nước, tạo màu với iod, độ nhớt, đường khử, cắn nung, tỷ trọng biểu kiến, pH, độ ẩm, kim loại nặng, protein

- So sánh khả năng làm tá dược dính của sản phẩm thu được với Lycatab DSH

có tính năng như Lycatab DSH

■ Độ nhớt: xác định độ nhớt của dung dịch TBBT 5% bằng phương pháp nhớt kế Ostwald (DĐVN III) Công thức tính độ nhớt:

Cơ sở của phương pháp: dùng hai dung dịch chính là đồng sulfat (Fehling A)

và muối tatrat kép (Fehling B) trong môi trường kiềm tạo ra với dung dịch đường khử có gốc - CHO kết tủa Cu90

Phương pháp tiến hành: định lượng trực tiếp dung dịch đường khử bằng một lượng chính xác dung dịch Fehling

2.4.2.2 Kiểm tra chất lượng TBBT X3 theo một số tiêu chuẩn của Maltodextrin (USP 24)

■ pH: đo pH dung dịch TBBT trong nước không có carbonic

■ Mất khối lượng do sấy khô: xác định trong điều kiện sấy TBBT ở 105°ctrong 2 giờ

■ Cắn sau khi nung: nung TBBT đến carbon hoá hoàn toàn, cân, xác địnhkhối lượng còn lại sau khi nung

■ Kim loại nặng: so màu với dung dịch chuẩn

■ Protein: vô cơ hoá TBBT bằng acid sulfuric Định lượng bằng natri hydroxyd 0,02N Tiến hành song song với mẫu trắng

2.4.2.3 So sánh khả năng làm tá dược dính trong sản xuất viên nén của sản phẩm thuỷ phân từ tinh bột sắn và Lycatab DSH

■ TBBT và Lycatab DSH được khảo sát dưới hai dạng:

- Tá dược dính dạng khô

- Tá dược dính dạng dung dịch

Các công thức viên nén được áp dụng: - Viên nén Phenobarbital 100 mg

- Viên nén Cloroquin phosphat 250 mg

- Viên nén Cimetidin 300 mg Trong các thử nghiệm so sánh đối chứng:

Biến cố định:

+ Độ cứng viên

+ Dung môi xát hạt (nước)

+ Thời gian tạo hạt

+ Độ ẩm cốm

+ Tá dược trơn và thời gian trộn

Biến thay đổi:

+ Tá dược dính (TBBT X2, TBBT X3, Lycatab DSH)

Đánh giá các mẫu viên bào chế từ các mẫu TBBT và Lycatab DSH theo 03 nhóm chỉ tiêu sau:

+ Nhóm các chỉ tiêu được đánh giá bằng cảm quan: hình thức, tính trơn chảy, khả năng chịu nén của cốm

+ Nhóm các chỉ tiêu cơ học của viên: độ cứng, thời gian rã, độ mài mòn.+ Nhóm các chỉ tiêu về độ hoà tan và tốc độ hoà tan hoạt chất

■ Phương pháp dập viên: xát hạt ướt

Hình 2.1 Qui trình sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt

PHẦN 3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u

3.1 THUỶ PHÂN TINH BỘT BANG HỆ THỐNG THUỶ PHÂN LIÊN TỤC 3.1.1 Hệ thống thiết bị thuỷ phân liên tục

Dưới đây là thiết bị vừa nghiên cứu chế tạo, cần vận hành và xác định các thông số

1 2 3 5 6 7 9 10 11 12 13

Hình 3.1 Sơ đồ hệ thống thuỷ phân tinh bột liên tục.

1: Thùng tạo hỗn dịch dung tích 20 lít

2: Bơm định lượng, tốc độ bơm từ 1 lít/giờ đến 10 lít/giờ

3: Thiết bị thuỷ phân gồm thùng chứa hơi nước dung tích 100 lít và ống xoắnchứa hỗn dịch 10 lít

4: Bình chứa hỗn dịch Calci carbonat dung tích 5 lít

5: Thiết bị trung hoà

6: Thùng chứa dung dịch sau trung hoà dung tích 2 lít

7: Thùng chứa dung dịch thuỷ phân sau khi lọc dung tích 10 lít

8: Bơm chân không

9: Cột ionit: dung tích mỗi cột là 1 lít

10: Thùng chứa dung dịch thuỷ phân sau tẩy mầu dung tích 10 lít

bề mặt, sau đó được chuyển sang thiết bị làm khô dưới áp suất thấp (12) Tại đây dịch thuỷ phân được làm khô.

3.1.2 Biến tính tinh bột sắn bằng thiết bị thuỷ phân liên tục

Thí nghiêm 1 Thăm dò các thông số

Kết quả nghiên cứu trước đây [9] cho Ihấy nếu thuỷ phân tinh bột sắn trong các điều kiện: hỗn dịch 25% tinh bột trong acid oxalic 0,1M ở nhiệt độ 100°c, thời gian thuỷ phân trung bình 145 phút hoặc hỗn dịch 25% tinh bột trong acid oxalic 0,2M ở nhiệt độ 100°c, thời gian thuỷ phân trung bình 109 phút đều cho TBBT chất lượng tốt nhất Trên cơ sở các dữ liệu đã nêu chúng tôi tiến hành một số thăm dò trên thiết bị thuỷ phân liên tục

♦ Thuỷ phân hỗn dịch 25% tinh bột trong acid oxalic 0,1 M ở nhiệt độ 100°c

với các tốc độ bơm hỗn dịch lần lượt là 5 lít/giờ, 4 lít/giờ, 3 lít/giờ, 2 lít/giờ

■Với tốc độ bơm 5 lít/giờ: cho hỗn dịch 25% tinh bột vào bình (1) Từ bình (1) hỗn dịch được bơm dần sang bình (3) nhờ bơm (2) với tốc độ bơm 5 lít/giờ, nhiệt độ ở bình (3) là 100°c Với tốc độ bơm trên, sau gần 120 phút thì dịch thuỷ phân đến thiết bị trung hoà (5) Lấy vài giọt dịch thuỷ