Khảo sát tình hình bệnh lý và bước đầu đánh giá sử dụng thuốc trong điều trị suy tim tại bệnh viện TW huế (giai đoạn 012004 052006)

Các cơ chế thích ứng tại tim * Giãn thất: lượng máu tống đi giảm trong khi lượng máu về tim không đổi dẫn đến tăng lượng máu cuối thì tâm trương của thất làm giãn các sợi cơ thất, trước

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘ

NGÔ VIế T THỐNG

Kh ả o Sá T Tì NH Hì NH BỆNH Lý Và

B ư ớ c ĐẦU ĐÁNH GIÁ s ử DỤNG THUố C

TRONG ĐIề U TRỊ SUY TIM

TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ• • •

L ờ i cảm ơn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc:

-PGS TS Trần Đức Hậu - Người đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi

hoàn thành luận văn này.

-PGS TS Hoàng Thị Kim Huyền — Chủ nhiệm bộ môn Dược lâm sàng,

Trường Đại học Dược Hà Nội Người đã dạy dỗ và rèn luyện tôi trong suốt quá trình học tập tại trường.

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

-Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học.

-Thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, nhất là Bộ môn Dược ỉỷ- Dược lâm sàng đã dạy dỗ, truyền đạt kiến thức cho tôi trong quá trình học tập tại trường.

Tôi xin chân thành cảm ơn:

-Đảng ủy, Ban giám đốc, Khoa nội tỉm mạch, Khoa nội tổng hợp, Phòng

kế hoạch tổng hợp, Khoa dược Bệnh viện Trung ương Huế đã tạo điều kiện cho tôi được học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp.

Xin cảm ơn bố mẹ, các đồng nghiệp, bạn bè, và những người thân hữu của tôi đã động viên, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian học tập và hoàn thành luận văn này

Hà Nội, ngày 26 tháng 12 năm 2006

Ngô Viết Thống

Lời cảm ơn

Bảng chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình

Đặt vấn đ ề 1

Phần 1: Tổng quan 3

1.1 Đại cương về suy tim 3

1.2 Điều trị suy tim 13

1.3 Thuốc điều trị suy tim 16

Phần 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 31

2.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.2 Phương pháp nghiên cứu 31

2.3 Đánh giá kết quả 32

2.4 Một số quy ước dùng trong nghiên cứ u 32

2.5 Xử lý kết quả 33

Phần 3: Kết quả và bàn luận 34

3.1 Ket quả nghiên cứu 34

3.1.1 Khảo sát tình hình bệnh lý suy tim 34

3.1.2 Khảo sát sử dụng thuốc điều trị suy tim 41

3.1.3 Đánh giá sử dụng thuốc trong điều trị suy tim 46

3.2 Bàn luận 53

3.2.1 Tình hình bệnh lý suy tim 53

3.2.2 Các nhóm thuốc và phác đồ phối hợp trong điều trị suy tim 61

3.2.3 Đánh giá sử dụng thuốc trong điều trị suy tim 68

Phần 4: Kết luận và kiến nghị 73

4.1 Kết lu ận 73

4.2 Kiến nghị 74

Tài liệu tham khảo 75 Phụ lục

BẢNG CHỮ VIế T TẮT

ACC/AHA American College of Cardiology (Chuyên khoa tim mạch Hoa kỳ)

American Heart Association (Hội bệnh tim Hoa kỳ)

(Peptid não thải natri)BVTƯ Huế Bệnh Viện Trung ương Huế

(Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)

EDRF/NO Endothelium-derived relaxing factor (Yếu tố giãn mạch nội mạc)

(Thuốc chống viêm không steroid)

Bảng 1.1 Phân loại mức độ suy tim theo NYHA 11

Bảng 1.2 Các giai đoạn suy tim của ACC/AHA 12

Bảng 1.3 Tác động của các thuốc lợi tiể u 20

Bảng 1.4 Các thuốc p-blocker được FDA chấp thuận chữa STTT 29

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới tín h 34

Bảng 3.2 Phân loại mức độ suy tim theo NYHA 36

Bảng 3.3 Tỷ lệ các nguyên nhân gây suy tim thường gặp n h ất 37

Bảng 3.4 Tỷ lệ giới tính theo phân loại STTT và STTTr 38

Bảng 3.5 Các bệnh kèm theo trong mẫu nghiên cứ u 39

Bảng 3.6 Tỷ lệ các loại thuốc chính trong mẫu nghiên cứu 41

Bảng 3.7 Tỷ lệ các thuốc hỗ trợ điều trị suy tim 42

Bảng 3.8 Tỷ lệ các phác đồ sử dụng trong toàn mẫu nghiên cứ u 43

Bảng 3.9 Phác đồ phối họp thuốc điều trị suy tim trong toàn mẫu 44

Bảng 3.10 Tỷ lệ các thuốc dùng theo mức độ N Y H A 46

Bảng 3.11 Tỷ lệ các phác đồ sử dụng theo mức NYHA 47

Bảng 3.12 Các thuốc dùng điều trị STTTr trong mẫu nghiên cứu 49

Bảng 3.13 Thời gian nằm viện trong mẫu nghiên cứu 50

Bảng 3.14 Trạng thái lâm sàng bệnh nhân khi ra viện 51

Bảng 3.15 Các tương tác trong mẫu nghiên cứ u 52

Hình 1.1 Các yếu tố ảnh hưởng cung lượng tim 3

Hình 1.2 Các cơ chế thích ứng trong suy tim 9

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng các thuốc trợ tim mới 18

Hình 1.4 Tác động của các chất ức chế men chuyển 24

Hình 1.5 Các con đường hình thành angiotensin II 26

Hình 3.1 Biểu đồ phân bố tỷ lệ giới tính trong mẫu nghiên cứu 35

Hình 3.2 Biểu đồ phân bố tỷ lệ giới tính theo nhóm tuổi 35

Hình 3.3 Biểu đồ phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo nhóm tuổi 35

Hình 3.4 Biểu đồ phân bố mức độ suy tim theo N Y H A 36

Hình 3.5 Tỷ lệ các nguyên nhân gây suy tim gặp trong mẫu nghiên cứu 37

Hình 3.6 Biểu đồ tỷ lệ giới tính và phân loại suy tim 38

Hình 3.7 Biểu đồ phân bố tỷ lệ STTT và STTTr theo ESC 2005 39

Hình 3.8 Biểu đồ tỷ lệ các bệnh kèm gặp trong mẫu nghiên c ứ u 40

Hình 3.9 Tỷ lệ các nhóm thuốc chính dùng trong suy tim 42

Hình 3.10 Biểu đồ tỷ lệ các thuốc dùng hỗ trợ trong suy tim 42

Hình 3.11 Biểu đồ tỷ lệ phác đồ đon trị và đa trị liệu 43

Hình 3.12 Tỷ lệ các phác đồ phối hợp trong mẫu nghiên cứ u 45

Hình 3.13 Tỷ lệ sử dụng các nhóm thuốc theo mức độ N YHA 46

Hình 3.14 Tỷ lệ các phác đồ theo mức độ N Y H A 48

Hình 3.15 Tỷ lệ sử dụng các nhóm thuốc trong STTTr 49

Hình 3.16 Tỷ lệ trạng thái bệnh nhân lúc ra viện 51

Theo ACC/AHA 2005, ở Mỹ hiện có 5 triệu người mắc bệnh suy tim, hàng năm có 550.000 người được chẩn đoán suy tim lần đầu Từ 1990 đến

1999 số bệnh nhân suy tim nguyên phát nhập viện hàng năm tăng từ 810.000 đến hơn 1 triệu, và có từ 2,4 triệu đến 3,6 triệu bệnh nhân được chẩn đoán suy tim nguyên phát hoặc thứ phát Riêng năm 2001 có gần 53.000 người chết do nguyên nhân chính là suy tim[32] Tại châu Âu theo ESC 2005, với trên 900 triệu dân và tần suất suy tim từ 0,4-2%, thì sẽ có ít nhất 10 triệu người suy tim[40] Trong khoảng vài thập kỷ gần đây, trên cơ sở những tiến bộ kỹ thuật mới, những hiểu biết về sinh lý, cơ chế bệnh sinh suy tim và hàng loạt các thuốc tim mạch mới ra đời , việc chẩn đoán và điều trị căn bệnh này đã có nhiều tiến bộ Tuy nhiên việc điều trị suy tim vẫn còn nhiều thách thức, tỷ lệ mắc bệnh và tử vong vẫn ngày càng gia tăng một cách đáng ngại, nguyên do nhiều bệnh gây nên suy tim chưa được giải quyết cơ bản, có những bệnh cần phẫu thuật nhưng không phải bệnh nhân nào cũng có điều kiện tài chính để thực hiện, một số căn nguyên chưa có biện pháp điều trị hiệu lực như bệnh cơ tim nguyên phát thể giãn

Ở nước ta, do còn nhiều khó khăn trong cuộc sống nên việc phát hiện bệnh, điều trị và quản lý các bệnh nhân suy tim còn nhiều hạn chế, chỉ khi diễn biến xấu đi với triệu chứng xuất hiện nặng nề, bệnh nhân mới đến bệnh

viện, lúc này thì đã muộn, việc điều trị sẽ gặp nhiều khó khăn hơn Nhiều chuyên gia đã dự đoán suy tim cũng vẫn sẽ là vấn đề tim mạch chủ yếu trên toàn thế giới trong những thập kỷ tới[7].

Đe góp phần nâng cao chất lượng điều trị suy tim tại BVTƯ Huế, chúng

tôi tiến hành đề tài “Khảo sát tình hình bệnh lý và bước đầu đánh giá sử

dụng thuốc trong điều trị suy tim tại Bệnh viện Trung Ương Huế, giai đoan từ 01/2004-05/2006” nhằm muc tiêu:

• Khảo sát tình hình bệnh lý suy tim

• Bước đầu đánh giá sử dụng thuốc trong điều trị suy tim tại Bệnh viện Trung Ương Huế

PHẦN 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG VẺ SUY TIM

1.1.1 Định nghĩa

Các tiến bộ về siêu cấu trúc và chuyển hóa tế bào cơ tim trong thập kỷ 50-

60 cho thấy tổn thương chính trong suy tim là suy giảm sức co bóp cơ tim Từ giữa thập kỷ 80, người ta nhận thấy có những bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng của suy tim nhưng chức năng co bóp thất trái vẫn bình thường Nhờ những tiến bộ kỹ thuật mới trong chẩn đoán, người ta thấy ở những bệnh nhân này chỉ có rối loạn về tâm thất nhận máu, gọi là STTTr Như vậy định nghĩa suy tim hoàn chỉnh là[32]:

“Suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp xảy ra do bất kỳ rối loạn cấu trúc hay chức năng nào của tim ỉàm tổn hại đến khả năng của thất nhận máu và/hoặc tống máu ”

Hình 1.1 Các yếu tố ảnh hưởng cung lượng tim

* Tiền gánh (preload): lực tác động lên thành của thất cuối thì tâm trương,

thể hiện bằng lượng máu trong thất ở thời điểm ngay trước khi tống máu, còn

được thể hiện bằng mức độ kéo dài các sợi cơ thất do tác động của thể tích máu cuối thì tâm trương Tiền gánh phụ thuộc vào lượng máu đổ về tim từ các tĩnh mạch và khả năng giãn của thất, ngoài ra còn phụ thuộc bề dày thành thất, thể tích của thất Định luật Frank-Starling biểu thị mối quan hệ tỉ lệ thuận giữa mức độ kéo dài các sợi cơ thất và khả năng tống máu của thất, lượng máu đổ về tâm thất càng nhiều thì các sợi cơ thành thất bị căng ra và kéo dài làm sức co bóp tống máu đi của thất trong thì tâm thu càng mạnh, tuy nhiên đến một giới hạn nhất định thì mối quan hệ này diễn ra ngược lại, sức

co bóp cơ tim giảm đi Ngoài việc giãn thất, tiền gánh kéo dài còn làm tăng tổng hợp các sarcomere (đơn vị co cơ mới) và collagen gây phì đại thất

* H ậu gánh (afterload)', là toàn bộ lực cản việc tống máu bình thường của

thất, nhất là sức cản của các tiểu động mạch (sức cản ngoại vi) Hậu gánh phụ thuộc áp lực động mạch chủ thời kỳ tâm trương, độ cứng của van động mạch chủ, thể tích thất, bề dày và lực căng của thành thất, nếu hậu gánh tăng đột ngột, lượng máu tống đi của thất sẽ giảm, buộc cơ tim phản ứng bằng cách tăng phóng thích noradrenalin để tăng co bóp cơ tim và thể tích tống máu Hậu gánh tăng cũng kích thích tăng sinh các sarcomere mới và collagen làm phì đại thất

* Sức co bóp cơ tim : tốc độ co cơ tim phụ thuộc vào mức năng lượng được

phóng thích nhờ hoạt tính của ATPase trong myosin, số lượng các cầu actin- myosin và lượng ion Ca++ phóng thích; Ca++ gắn vào hệ troponin-tropomyosin làm thay đổi cấu trúc của troponin tạo dễ dàng cho sự tiếp xúc actin và myosin làm co sợi cơ Sức co bóp cơ tim giảm trong suy tim

* Tần số tim : cung lượng tim tăng nếu tần số tim tăng, nhưng nếu nhịp tim

nhanh quá thì không đủ lượng máu về thất, thể tích cuối thì tâm trương của thất giảm và thể tích tống máu tâm thu giảm Nhịp tim quá chậm thì cung lượng tim không đảm bảo cho nhu cầu của cơ thể

1.1.3 Các cơ chế bù trừ trong suy tim

Trong STTT, do giảm sức co bóp cơ tim nên cung lượng tim giảm, huyết

áp giảm thấp trong khi thể tích máu cuối thì tâm trương tăng dẫn đến ứ máu trong thất rồi nhĩ và cuối cùng là trong hệ tiểu tuần hoàn Đe đảm bảo cung cấp máu cho các vùng ưu tiên như não, thận, tim , cơ thể phản ứng lại bằng các cơ chế bù trừ để giữ cho cung lượng tim bình thường[7],[11],[12]

1.1.3.1 Các cơ chế thích ứng tại tim

* Giãn thất: lượng máu tống đi giảm trong khi lượng máu về tim không

đổi dẫn đến tăng lượng máu cuối thì tâm trương của thất làm giãn các sợi cơ thất, trước mắt sẽ có lợi vì theo định luật Frank-Starling, các sợi cơ tim được kéo dài hơn sẽ làm tăng sức co bóp và thể tích tống máu của thất trái

* Phì đại that: việc tăng bề dày các thành tim để đối phó tình trạng tăng

hậu gánh là phản ứng bù trừ trước mắt có lợi để làm tăng sức co bóp và cung lượng tim, tuy nhiên phì đại thất làm tăng khối lượng cơ tim, tăng công cơ tim

và mức tiêu thụ oxy cơ tim

* Tăng hoạt tỉnh giao cảm: cung lượng tim giảm làm giảm áp lực trong

động mạch đã tác động đến các thụ thể áp lực ở xoang cảnh và quai động mạch chủ, làm hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm, tại cơ tim noradrenalin được phóng thích từ các hạt dự trữ ở đầu tận các sợi giao cảm hậu hạch, hormon này làm tăng sức co bóp và tần số tim thông qua các thụ thể giao cảm Pi Cường giao cảm còn làm co mạch ngoại vi, đưa đến các biểu hiện lâm sàng của suy tim như giảm tưới máu thận (tiểu ít), sốt nhẹ (giảm lưu lượng da) và mệt mỏi (giảm lưu lượng cơ), tăng co bóp cơ tim và tần số tim, làm tăng nhu cầu oxy cơ tim, làm cơ tim càng suy yếu thêm

1.1.3.2 Các cơ chế thích ứng ngoài tim

* H ệ thần kinh giao cảm: tủy thượng thận được kích hoạt sẽ phóng thích

adrenalin Cùng với noradrenalin, hormon này làm co các tiểu động mạch

ngoại vi như da, thận, các phủ tạng và cơ xương thông qua các thụ thể cti Các tĩnh mạch cũng bị co lại, máu về tim nhiều hơn và làm tăng thể tích cuối thì tâm trương của thất Tăng adrenalin kéo dài sẽ kích thích các sợi cơ trơn và collagen thành mạch phát triển làm giảm kích thước lòng mạch, giảm cung cấp máu cho các mô kể cả với cơ tim.

* Hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAA): trong suy tim, do giảm dòng

máu đến cầu thận, giảm lượng natri ở thụ the macula densa và việc hoạt hóa

hệ thần kinh giao cảm là những kích thích làm tăng tiết renin ở vùng cạnh cầu thận; Renin hoạt hóa angiotensinogen và chuỗi phản ứng tiếp theo dẫn đến hình thành angiotensin II Angiotensin II có tác dụng co mạch mạnh, đồng thời kích thích vỏ thượng thận tiết aldosteron tăng tái hấp thu natri và nước Nghiên cứu SOLVD, cho thấy angiotensin II tăng ngay ở các bệnh nhân suy tim chưa có triệu chứng lâm sàng và càng tăng cao trong suy tim có kèm triệu chứng Angiotensin II cũng kích thích tăng sinh các sarcomere và các sợi collagen trong tế bào cơ tim và thành mạch làm phì đại thất và thành mạch, thúc đẩy xơ hóa mô kẽ và là chất khởi động quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis), angiotensin II còn gây rối loạn chức năng nội mạc thành mạch, làm tăng tiết endothelin-1, giảm tiết các EDRF/NO , hoạt hóa các phân

tử kết dính như VCAM-1 và các chất trung gian gây viêm như các cytokin, hoạt hóa các monocyt-đại thực bào và tiểu cầu, kích thích nội mạc phóng thích PAI-1 (là chất ức chế plasminogen hoạt hóa), chất này ức chế hoạt động của t-PA (là chất hoạt hóa plasminogen từ mô) tạo điều kiện để hình thành huyết khối Trên thận angiotensin II làm co cả tiểu động mạch đến và đi khỏi cầu thận, nhưng co tiểu động mạch đi nhiều hơn, nên đủ duy trì cung lượng và

độ lọc cầu thận Cường aldosteron gây nhiều rối loạn chuyển hóa như thiếu hụt kali, magiê Nghiên cứu Rocha và cs (2001), Martin Berger và cs (2001)

còn cho thấy aldosteron có liên quan đến kích hoạt các cytokin ở thành mạch gây tổn thương viêm các mạch máu và cơ tim [3 2].

* H ệ arginin-vasopressin: được huy động muộn hơn do vùng dưới đồi-yên

được kích hoạt tiết ra, còn gọi là hormon chống lợi niệu ADH, tham gia vào tác dụng co mạch ngoại vi của angiotensin II, đồng thời tăng tái hấp thu nước

ở ống lượn xa và ống góp của thận

* Endothelin-1 (ET-1): có 3 loại isopeptid khác nhau (ET-1, ET-2, ET-3)

ET-1 có chủ yếu trong hệ tim mạch, được tế bào nội mạc tổng họp dưới ảnh hưởng của angiotensin II, ET-1 có tác dụng co mạch mạnh đồng thời làm tăng trưởng và phì đại tế bào Nghiên cứu cho thấy nồng độ ET-1 huyết tương tăng cao 2-4 lần ở bệnh nhân suy tim vừa và nặng, có mối tương quan giữa nồng

độ ET-1 với mức độ nặng của suy tim và áp lực tuần hoàn phổi

1.1.4 Vai trò hệ thống giãn mạch trong sinh lý cơ thể

Để đối phó với tình trạng co mạch, hệ thống các chất giãn mạch với

ANP, BNP , được huy động để hạn chế tình trạng co mạch, hạn chế tình trạng ứ nước, natri và tăng thể tích máu lưu chuyển nhằm lặp lại cân bằng về

co và giãn mạch song hiệu quả thường không nhiều[7],[18]

* Yếu tố giãn mạch từ nội mạc EDRF: EDRF chính là oxyd nitric NO,

trong suy tim, nội mạc thành mạch bị rối loạn làm giảm hoạt tính của men NOS (nitric oxyd synthase) cần thiết để tổng hợp NO Có nhiều nguyên nhân gây rối loạn chức năng của lóp nội mạc thành mạch:

aldosteron, ET-1

thấy có sự gia tăng nồng độ cytokin trong huyết tương ở bệnh nhân suy tim,

nhất là yếu tố hoại tử khối u TNF-a (tumor necrosis factor a), interleukin-6

(IL-6) và interleukin-1 (IL-1), các cytokin thường được đại thực bào, lymphocyt T và mastocyt tiết ra nhằm đáp ứng phản ứng viêm trong cơ chế miễn dịch Chính các yếu tố này làm cản trở rối loạn nội mạc thành mạch, làm tăng sự xuất hiện các phân tử kết dính hòa tan như VCAM-1 giúp bắt giữ bạch cầu vào thành mạch.

0 Trong suy tim mạn vai trò của stress, các tác nhân oxy hóa làm xuất hiện nhiều gốc tự do, làm tổn thương tế bào nội mạc và làm bất hoạt NO

hợp đều có tác dụng giãn mạch, làm giảm phóng thích noradrenalin từ hệ giao cảm, làm giảm tác dụng co mạch của angiotensin II, ET-1 Trên thận các prostaglandin làm giãn tiểu động mạch thận đến để duy trì lưu lượng máu và

độ lọc cầu thận, tham gia ức chế tái hấp thu natri, nước ở ống thận và làm tăng thải niệu; PGI2 còn đối kháng tác dụng với thromboxan A2 chống kết dính tiểu cầu, và thu dọn các gốc tự do hình thành khi cơ tim bị thiếu máu

* Các peptid thải natri: ANP có nguồn gốc từ nhĩ và cả ở thất khi bị suy

tim, cùng BNP có nguồn gốc từ não có vai trò quan trọng trong suy tim; Hai peptid này tăng rất sớm khi có tình trạng tăng áp lực trong nhĩ và thất, tác dụng tăng thải niệu và làm giảm ứ đọng natri, làm giãn cả động mạch lẫn tĩnh mạch, ức chế tiết renin, đối lập tác dụng của angiotensin II và aldosteron Các nghiên cứu cho thấy nồng độ ANP trong máu tăng gấp 5-10 lần ở các bệnh nhân suy tim xung huyết so với người bình thường, và có mối tương quan giữa nồng độ ANP trong máu và áp lực trong nhĩ trái và phải Nếu điều trị tốt suy tim thì nồng độ ANP trong máu sẽ giảm, BNP trong máu bình thường thấp hơn ANP nhưng tăng cao hơn và tăng sớm hơn khi có suy tim trái

* Vai trò hệ phó giao cảm: Trong suy tim, trong khi hệ giao cảm được kích

hoạt thỉ hệ phó giao cảm lại bị ức chế Bình thường tần số tim luôn thay đổi nhờ vai trò điều chỉnh của hệ thần kinh tự chủ để giúp tim thích ứng cung cấp

đủ lượng máu cần thiết cho nhu cầu của cơ thể, khi tim suy do hệ phó giao cảm bị ức chế nên nhịp tim nhanh không bị kìm hãm, gây bất lợi cho tim.

1.1.5 Hậu quả của suy tim

Các cơ chế thích ứng tại tim và ngoài tim để cố gắng duy trì cung lượng tim và huyết áp, đã gây nhiều biến đổi nhất là về thần kinh-thể dịch-nội tiết, tái cấu trúc cơ tim và mạch máu (remodeling), làm dày thất, xơ hóa mô kẽ, thay đổi hệ dẫn truyền , đã làm nặng thêm suy tim khi nguyên nhân gây suy tim chưa được giải quyết cơ bản Khi các cơ chế thích ứng bị vượt qua thì xảy

ra triệu chứng suy tim gồm[7],[18]

° Da: co mạch ngoại vi nhằm ưu tiên cung lượng máu cho vùng não và tim nên da lạnh, cơ mỏi, yếu cơ, teo cơ, bệnh nhân gầy mòn, giảm khả năng gắng sức thể lực

TỔN THƯƠNG c ơ TIM

Giãn thất, phì đại thất

t hệ giao cảm, endothelin, angiotensin II, aldosteron

Hình 1.2 Các cơ chế thích ứng trong suy tim

° Thận: cung lượng tim giảm nên cung lượng thận giảm và do tác động của

hệ thần kinh giao cảm và angiotensin II nên làm co tiểu động mạch đi nhiều hơn tiểu động mạch đến đủ để duy trì cung lượng và độ lọc cầu thận cho đến giai đoạn cuối của suy tim, ure máu tăng do giảm lọc cầu thận, natri tái hấp thu nhiều hơn sẽ có trạng thái suy thận chức năng

° Phù: do tăng tái hấp thu nước và natri ở ống lượn gần đáp ứng của tăng phân số lọc cầu thận, do tăng tái hấp thu ở ống lượn xa hậu quả của tăng aldosteron, và tái hấp thu nước ở ống góp do tăng arginin-vasopressin Quá tải nước và natri gây thiểu niệu, phù kẽ tràn dịch trong các màng, tăng thể tích máu, tăng tiền gánh, gây giãn thất Tăng áp lực cuối thì tâm trương thất phải, làm tăng áp lực nhĩ phải, và tĩnh mạch chủ trên và dưới, làm tĩnh mạch cổ nổi

to, gan to, phù hai chi dưới

0 Gan: xung huyết thụ động trong hệ tĩnh mạch gan kết hợp giảm cung lượng tim, làm các tế bào gan bị thiếu oxy dẫn đến rối loạn chức năng gan, nhất là giảm thoái giáng renin và aldosteron Trên lâm sàng thấy gan to, rối loạn tiêu hóa, đầy hơi, chán ăn, buồn nôn và nôn, về lâu dài làm xơ hóa, tràn dịch màng bụng, rối loạn hấp thu, suy dinh dưỡng

0 Phổi: tăng áp lực cuối thì tâm trương thất trái dẫn đến tăng áp lực nhĩ trái

và áp lực tĩnh mạch phổi, cân bằng lực hàng rào phế nang-mao mạch bị phá

vỡ và huyết tương sẽ tràn vào mô kẽ gây phù kẽ, vào phế nang gây phù phổi

Sự khuếch tán của oxy và thán khí khó khăn hon, bệnh nhân thở nhanh hơn

do tăng thông khí bù trừ, nhưng vì các cơ lồng ngực bị giảm tưới máu do suy tim và hai phổi đã bị “cứng” nên bệnh nhân cảm thấy khó thở nhiều hơn

1.1.6 Các xét nghiệm và chẩn đoán suy tim

* X ét nghiệm[l],[13],[19]

° Huyết học: phát hiện tình trạng thiếu máu, nhiễm khuẩn

° Sinh hóa: kiểm tra chức năng gan, thận, glucose, lipid, chất điện giải

° Định lượng BNP, NT-pro-BNP để chẩn đoán sớm và tiên lượng suy tim

° Điện tâm đồ: cho thấy hình ảnh các dấu hiệu suy tim

° X-quang bóng tim, chỉ số tim/ngực, dấu hiệu phù phổi

0 Siêu âm tim: cung cấp các thông tin về kích thước các buồng tim, chức năng co bóp thất trái còn gọi là phân số tống máu EF (ejection fraction)

* Chẩn đoản suy tim theo ESC 2005, có 3 tiêu chuẩn[40]

° Có các triệu chứng lâm sàng của suy tim (lúc nghỉ hay khi gắng sức)

° Có bằng chứng khách quan (nhất là trên siêu âm) của rối loạn chức năng tim (tâm thu và /hoặc tâm trương) (lúc nghỉ)

° Có đáp ứng với điều trị suy tim (khi chẩn đoán còn nghi ngờ)

—> Hai tiêu chuẩn đầu càn có trong mọi trường hợp

1.1.7 Phân loại suy tim

* Theo kiểu rối loạn về chức năng co bóp cơ tim [l],[7]

° Rối loạn tăm thu xảy ra khi giảm chức năng co bóp EF hay tỷ lệ bom

máu ra trong thời kỳ tâm thu, cho dù thể tích tâm trương vẫn cao

° Rối loạn tăm trương xảy ra khi có sự bất thường về căng, nhận máu rót

vào tim, ở những người bệnh này chức năng co bóp EF vẫn bình thường hay

có khi còn tốt, tuy nhiên tâm thất trái không đổ đầy máu ở thời tâm trương do

đó lượng máu bơm vào động mạch kém và làm giảm cung lượng tim

* Hệ thống phân loại mức độ bệnh theo NYHA[9],[11J

Hệ thống này được đưa ra năm 1964, phân thành 4 mức độ dựa trên tình trạng chức năng và triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân suy tim

Bảng 1.1 Phân loại mức độ suy tim theo NYHA

thể lực bình thường không làm cho người bệnh mệt, khó thở hay hồi hộp

lực bình thường có thể làm ngưòi bệnh mệt, hồi hộp, khó thở

nhẹ hơn bình thường vẫn sinh triệu chứng

hiện ngay cả khi nghỉ ngơi hay khi thực hiện bất cứ hoạt động nào

* Hệ thống phân loại của ACC/AHA[32]

Năm 2001, ACC/AHA đưa ra hệ thống phân loại mới nhấn mạnh chiến lược phòng ngừa và dùng để tăng cường chứ không phải thay thế hệ thống NYHA Hệ thống này sắp bệnh nhân theo 4 giai đoạn biến chuyển

Bảng 1.2 Các giai đoạn suy tim của ACC/AHA Các

Giai đoạn A Bệnh nhân có nguy cơ cao suy tim, nhưng không hỏng cấu trúc tim, không

có triệu chứng suy tim

Giai đoạn B Bệnh nhân có bị hỏng cấu trúc tim, nhưng chưa có triệu chứng suy tim

Giai đoạn c Bệnh nhân có triệu chứng suy tim, bây giờ hay trước đó, do hỏng cấu trúc

tim

Giai đoạn D Bệnh nhân ở giai đoạn cuối cần điều trị hỗ trợ tuần hoàn, truyền thuốc tăng

co bóp tim, ghép tim, dịch vụ chăm sóc đặc biệt (hospice)

1.1.8 Nguyên nhân suy tim

* Nguyên nhân ở tim[12],[18]

° Bệnh tim bẩm sinh mắc phải từ khi còn trong bụng mẹ như: thông liên nhĩ, thông liên thất, còn ống động mạch

0 Bệnh van tim, do thấp khớp cấp để lại hậu quả như: hẹp hai lá, hở hai lá,

hở van chủ, hẹp van chủ Những bệnh này thường mắc ở lứa tuổi học sinh 7-

16 tuổi nhưng phần nhiều lớn lên mới được chẩn đoán

° Bệnh tim do thiếu máu cục bộ như đau thắt ngực, NMCT

° Loạn nhịp tim, nhịp tim nhanh hay chậm, loạn nhịp hoàn toàn (rung nhĩ)

° Bệnh viêm cơ tim do nhiễm khuẩn, bệnh cơ tim giãn, cơ tim phì đại

° Bệnh màng ngoài tim như tràn dịch, nhiễm khuẩn màng ngoài tim

* Nguyên nhân ở mạch máu chủ yếu là động mạch

0 Bệnh tăng huyết áp

0 Hẹp động mạch vành nuôi cơ tim (thiếu máu cục bộ cơ tim) đã nói ở trên

° Hẹp động mạch thận cũng gây suy tim vì làm tăng huyết áp.

0 Bệnh phế quản phổi mạn tính lâu ngày (COPD) còn gọi là tâm phế mạn

° Các bệnh toàn thân điển hình là cường giáp (basedow) hay nhược giáp, thiếu máu lâu dài do bất kỳ nguyên nhân nào, suy dinh dưỡng, thiếu vitamin B], nhiễm độc, stress, rối loạn điện giải

1.2 ĐIÈU TRỊ SUY TIM

1.2.1 Muc tiêu điều tri• •

° Giảm các triệu chứng, làm chậm tiến triển các biến chứng nặng

° Cải thiện khả năng gắng sức cùng chất lượng sống của bệnh nhân

0 Kéo dài đời sống cho bệnh nhân, giảm số lần nhập viện và tỷ lệ tử vong

* Điều trị suy tim ngày nay không chỉ làm thuyên giảm các triệu chứng mà phải quan tâm can thiệp vào quá trình rối loạn chức năng thất trái

* Điều trị suy tim cần tiến hành càng sớm càng tốt, từ khi có các dấu hiệu rối loạn chức năng tâm thu thất, mà chưa xuất hiện triệu chứng lâm sàng để hạn chế tiến triển xấu của bệnh[7],[32]

1.2.2 Những nguyên tắc chính trong điều trị

1.2.2.1 Điều trị nguyên nhăn gây suy tim[7]

° Can thiệp ngoại khoa, xử trí phẫu thuật sớm các bệnh van tim, bệnh tim

bẩm sinh, nong và đặt giá đỡ (stent) hay làm cầu nối chủ-vành (bypass) trong bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim , để phục hồi tình trạng huyết động của tim

° Tích cực điều trị nội khoa các bệnh: tăng huyết áp, đái tháo đường, basedow, bệnh mạch vành, rối loạn lipid máu, bệnh COPD

1.2.2.2 Loại bỏ các điều kiện thuận lợi cho suy tim tiến triển xấu

° Dự phòng và điều trị rối loạn nhịp tim, rối loạn dẫn truyền, bệnh nhiễm

khuẩn, thiếu m áu

° Tránh các yếu tố: stress, gắng sức thể lực nặng bất thường, một số thuốc NSAID, CCB, metformin, thiazolidindion, doxorubicin, cyclophosphamid

1.2.2.3 Điều trị chứng suy tim[7],[32]

* Các biện pháp không dùng thuốc

° Giảm muối ( Na+) 2-3 g/ngày.

° Giảm nước 500-1000 ml/ngày

° Dùng rau quả tươi chứa nhiều kali, magie và các vitamin nhất là các loại chống oxy hóa (vitamin A, c , E, )

° Giảm cholesterol với bệnh mạch vành, tăng protid và lipid thực vật

° Giảm cân nặng BMI <22 (body mass index)

° Giảm rượu bia, stress căng thẳng, bỏ hẳn thuốc lá

° Chế độ làm việc và nghỉ ngơi hợp lý, chọn công việc phù hợp bệnh tật

° Luyện tập thể lực phù hợp

* Các thuốc can thiệp vào huyết động

° Các thuốc tăng sức co bóp cơ tim: glycosid trợ tim như digoxin, các thuốc kích thích thụ thể giao cảm như: dopamin, dobutamin , các thuốc ức chế men phosphodiesterase như: amrinon, enoximon

° Các thuốc làm giảm tiền gánh hoặc/và giảm hậu gánh: các thuốc lợi tiểu nhóm thiazid, lợi tiểu quai, spironolacton , các thuốc giãn mạch như: nitrat,

ức chế men chuyển (ACEI), chẹn thụ thể của angiotensin II (ARB)

* Các thuốc can thiệp vào cơ chế thần kinh-nội tiết-cytokin

0 Các ACEI, ARB, kháng aldosteron (spironolacton), glycosid trợ tim (digoxin) cũng can thiệp vào hệ thần kinh giao cảm

° Các chất ức chế thụ thể giao cảm (3 ((3-blocker) can thiệp vào hệ giao cảm làm phục hồi mật độ các thụ thể Pi

° Các thuốc đang được nghiên cứu: ức chế renin, đối kháng ET-1, các chất kích thích các peptid thải ANP, BNP, các chất đối kháng cytokin và can thiệp vào chuyển hóa tế bào (trimetazidin)

* Tạo nhịp tim trong trường hợp có rối loạn tính đồng bộ trong hoạt động

của tim, đặt máy phá rung tim implantable cardioverter defibrillator (ICD), hoặc điều trị tái lập sự đồng bộ (cardiac resynchronization) [3 2]

* Ghép tìm khi điều trị nội khoa không còn hiệu quả.

1.2.3 Điều trị suy tim tâm trương

STTTr được xác định khi có rối loạn quá trình giãn thất, bao gồm rối loạn thư giãn và/hoặc rối loạn tính chun giãn (compliance), có hoặc không kèm theo tăng độ cứng thành thất làm cho thất không tiếp nhận đủ lượng máu chuẩn bị cho thì tâm thu, quá trình đổ đầy máu vào thất diễn ra với áp lực thấp trong khi thể tích tống máu của thất và cung lượng tim vẫn còn giữ được ở mức bình thường[16],[32]

Cho đến nay các tiêu chuẩn chẩn đoán STTTr vẫn còn đang được bàn cải nhiều Khuyến cáo của ESC 2005 đưa ra 3 tiêu chuẩn sau[40]

0 Có các triệu chứng của suy tim

° Có chức năng tâm thu thất trái bình thường hoặc gần bình thường

0 Giảm thể tích máu tuần hoàn với thiazid hoặc furosemid

0 Làm nhẹ bớt thiếu máu cục bộ cơ tim bằng cách tái tạo mạch vành, dùng thuốc giãn mạch như CCB, nitrat

1.3 THUỐC ĐIÈU TRỊ SUY TIM•

1.3.1 Thuốc làm tăng sức co bóp cơ tim

1.3.1.1.Glycosid trợ tim: tiêu biểu là Digoxin[l],[3],[4],[6]

* Cơ chế tác dụng ức chế men Na+/K+-ATPase ở màng tế bào cơ tim, cản

trở ion Na+ thoát ra ngoài gây ứ đọng trong tế bào, dẫn đến thay đổi vận chuyển Na+-Ca++ qua màng, làm tăng Ca++ nội bào, thúc đẩy lưới cơ tương

phức họp troponin-tropomyosin, tạo điều kiện cho actin tiếp xúc với myosin làm co các sợi cơ tim Digoxin cũng ức chế men ATPase của bơm Na+/K+ ở các tế bào ngoài tim: ở xoang cảnh và quai động mạch chủ, làm phục hồi tính nhạy cảm các phản xạ về áp lực (baroréílexe) dẫn đến giảm hoạt tính của hệ thần kinh giao cảm, làm tăng hoạt tính phế vị Trên thận, ức chế ATPase ở các

tế bào ống thận làm giảm tái hấp thu natri ở ống thận dẫn đến tăng thải niệu

và làm giảm tiết renin

Digoxin làm tăng sức co bóp cơ tim ở người lành lẫn người bệnh, rút ngắn thời gian co cơ đồng thể tích, thể tích và áp lực cuối tâm trương thất trái trở về bình thường Digoxin chỉ giảm triệu chứng mệt, khó thở, và ở bệnh nhân rung nhĩ để kiểm soát nhịp thất, giảm số lần nhập viện nhưng không giảm tỷ lệ tử vong Dùng digoxin khi EF<40% và đã có kết họp với các ACEI, Ị3-blocker,

DR trước đó Digoxin còn làm tăng nhu động ruột, tăng co bóp tử cung

* Các tác dụng phụ

° Rối loạn tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, nôn mửa, là dấu hiệu của ngộ độc,

cần ngưng thuốc hoặc điều chỉnh lại liều thích hợp

0 Rối loạn thần kinh: mỏi mệt, loạn thị giác (rối loạn màu sắc)

° Rối loạn nhịp tim nhất là khi K+, Mg++ máu thấp

° Rối loạn dẫn truyền nhịp tim chậm, block nhĩ thất

/ ^

* Chống chỉ định

° Suy chức năng tâm trương đơn thuần

° Có rối loạn dẫn truyền ở bất kỳ vị trí và mức độ nào

° Tăng kích thích thất, nhịp nhanh thất, rung thất nhất là khi có kèm giảm

kali máu, thiếu oxy máu cấp tính, tăng calci máu

° Hội chứng yếu nút xoang, mạch chậm <60 ck/phút

° Hẹp khít van động mạch chủ, bệnh cơ tim tắc nghẽn

° Hội chứng WPW (wolff-parkinson-white), glycosid trợ tim làm ngắn thời

kỳ trơ của các bó phụ làm tăng nhanh nhịp thất nguy hiểm

* Cách dùng và liều dùng

° Trong suy tim cấp nếu nhịp nhanh dùng digoxin 0,5mg tiêm tĩnh mạch,

nhắc lại 12 giờ/lần

° Trong suy tim mạn chỉ dùng dạng uống, nguyên tắc nên cho thuốc đến

khi đạt yêu cầu điều trị hoặc khi thấy xuất hiện dấu hiệu ngộ độc thuốc

° ESC 2005 khuyến cáo liều dùng hàng ngày digoxin uống là 0,125-0,25mg

nếu creatinin máu bình thường ACC/AHA 2005 cũng khuyên dùng digoxin

là 0,125-0,25mg/ngày, liều thấp 0,125mg mỗi ngày hay cách ngày dành cho

người >70 tuổi hoặc có suy thận hay nhẹ cân[32],[40]

* Các trường hợp phải giảm liều

0 Rối loạn điện giải, nhất là giảm K+ máu (DR, glucocorticoid )

0 Thiếu oxy máu (các bệnh phổi, COPD)

° Suy gan, suy thận, người già, nhẹ cân

° Suy tim lâu ngày, gan to toàn bộ

° Cần căn cứ vào độ thanh thải creatinin để xác định liều thích họp

* Tương tác thuốc

° Atropin làm tăng hấp thu digoxin; trong khi neomycin, metoclopramid

(Primperan®) làm giảm

° Các thuốc làm giảm K+ máu như: DR, glucocorticoid, amphotericin B, insulin , làm tăng hiệu lực của digoxin do tăng khả năng liên kết của digoxin với các mô, spironolacton ngược lại làm giảm hiệu lực digoxin.

° Phenylbutazon, sulfamid, kháng vitamin K tương tranh liên kết protein huyết tương nên làm tăng nồng độ digoxin tự do

° Phenobarbital, rifampicin làm tăng thoái giáng digoxin ở gan làm giảm tác dụng của thuốc, ngược lại clofibrat, IMAO, amiodaron, kháng sinh nhóm macrolid làm kéo dài tác dụng thuốc

° Quinidin, spironolacton, verapamil làm giảm đào thải glycosid qua thận; dopamin làm tăng đào thải digoxin qua thận

1.3.1.2 Các thuốc trợ tim mới[6],[7]

* Cơ chế tăng nồng độ AMPc (adenosin monophosphat cyclic) trong các tế

bào cơ tim, làm thay đổi cấu trúc các kênh calci tạo điều kiện đưa ion Ca++ vào trong tế bào nhiều hơn, tham gia hoạt động co cơ Đối với các sợi cơ trơn thành mạch, tăng AMPc làm bất hoạt Myosin Light Chain Kinase (MLCK), là men cần để chuyển myosin thành dạng có hoạt tính để kết hợp với actin, kết quả làm giãn cơ trơn thành mạch

Kích thích thụ thể Pi (Dopamin, Dobutamin)

Adenylcyclase

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng các thuốc trợ tim mới

♦ Dobutamin

Là chất chủ vận giao cảm |3 tổng họp có tác dụng chọn lọc đối với tim, không tác động trên các thụ thể dopaminergic như dopamin Thuốc bị phân hủy trong đường tiêu hóa và khi qua gan nên chỉ dùng đường tiêm, t/2~2 phút nên thường truyền tĩnh mạch liên tục Được dùng trong suy tim cấp có giảm cung lượng tim, giai đoạn cấp tính của NMCT Không chỉ định trong suy tim mạn vì thuốc mất dần hiệu lực khi dùng lâu dài Một số tác giả cho rằng với suy tim mạn nặng, truyền tĩnh mạch liều thấp tăng dần (2,5 đến 5|ig/kg/phút) từng đợt có thể cải thiện tình trạng lâm sàng, giảm số lần nhập viện[32]

♦ Các chất ức chế phosphodiesterase

Trên lâm sàng, nhóm thuốc này được chỉ định trong điều trị suy tim cấp tính hoặc trong đợt tiến triển cấp tính của suy tim mạn tính, có thể dùng trong hồi sức sau phẫu thuật tim mạch Với suy tim mạn tính, các nghiên cứu cho

đến nay chưa chứng minh được hiệu lực, lại gây nhiều tác dụng phụ, một số còn làm tăng tử vong khi dùng lâu dài.

1.3.2 Thuốc lợi tiểu

Được dùng rất sớm trong điều trị STTT phối hợp với digoxin, diuretic (DR) làm tăng đào thải nước tiểu, giảm thể tích dịch lưu hành trong lòng mạch, bớt lượng máu trở về tim và do đó giảm thể tích và áp lực cuối tâm trương của thất nghĩa là giảm tiền gánh DR can thiệp vào cơ chế thích ứng thần kinh-thể dịch kéo dài trong suy tim làm giảm ứ nước và Na+ trong cơ thể, tác dụng giảm áp lực tiểu tuần hoàn đến sớm hơn tác dụng lợi tiểu, do đó trao đổi oxy

và thán khí dễ dàng hơn, bệnh nhân bớt khó thở, giảm phù, gan bớt to, thất đỡ phì đại hơn, làm giảm công và mức tiêu thụ oxy của cơ tim DR là nhóm thuốc cơ bản trong điều trị STTT, được dùng kết hợp với các thuốc ACEI, digoxin DR còn làm giãn mạch, giảm sức cản ngoại vi cơ chế chưa hoàn toàn biết rõ, có lẽ do tác động làm tăng tổng họp prostaglandin[7]

Bảng 1.3 Tác động của các thuốc lợi tiểu Thuốc lọi tiểu Na+ K+ HC03 C1' Ca++ % Na+ đào thải

* Nhóm thiazid và lợi tiểu quai Henlé

Thiazid dùng trong trường hợp nhẹ và chức năng thận còn tốt, thường được chỉ định với liều 25-50mg/ngày Trong suy tim cấp, suy thận hoặc phù phổi cấp thì dùng DR quai (loop diuretic) như furosemid tiêm tĩnh mạch liều 20- 40mg, với suy tim độ III, IV theo NYHA, dùng furosemid dạng uống liều 40- 80mg/ngày Trong quá trình dùng thuốc phải định kỳ kiểm tra các chất điện giải nhất là ion K+, Mg++, các thiazid và furosemid làm hoạt hóa hệ RAA khi dùng lâu dài do đó phối họp các ACEI là cần thiết và hợp lý

* Spironolacton và các chất đối kháng aldosteron

Những nghiên cứu gần đây đã chứng minh cường aldosteron là một phản ứng của cơ thể khi bị suy tim, điều trị bằng ACEI lâu dài cũng không thể ngăn chặn đầy đủ việc tăng aldosteron máu Người ta thấy rằng spironolacton dự phòng được tình trạng xơ cơ tim do aldosteron Các nghiên cứu cũng cho thấy spironolacton giảm 30% tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim được điều trị kết hợp với ACEI và furosemid[32] cần lưu ý nhóm thuốc này dễ làm tăng K+ máu nhất là khi kết họp ACEI ACC/AHA/ESC 2005 khuyến cáo chỉ dùng spironolacton cho các bệnh nhân suy tim nặng độ III, IV theo NYHA, với liều trung bình 25mg/ngày, tác dụng trên bệnh nhân suy tim nhẹ và trung bình không được xác nhận, chỉ dùng cho bệnh nhân có creatinin máu < 2,5mg/dl ở nam và < 2mg/dl ở nữ và K+ máu dưới 5mmol/l Tác dụng phụ thường thấy là tăng K+ huyết và vú to gặp 10% trường họp Một đánh giá mới đây của Canada cho thấy tăng số lần nằm viện vì tăng K+ huyết và liên hệ đến tử vong

ở người cao tuổi sau khi tăng sử dụng spironolacton để quản lý suy tim Nói chung không nên bổ sung kali khi dùng thuốc đối kháng aldosteron[32],[40]

1.3.3 Thuốc giãn mạch

Thuốc giãn mạch tác động vào 2 khâu quan trọng của huyết động là tiền gánh và hậu gánh Trong suy tim tiền gánh tăng làm máu về thất nhiều hơn dẫn đến tăng thể tích và áp lực cuối tâm trương của thất, hậu gánh cũng tăng

do tăng sức cản ngoại vi để duy trì cung lượng tim và huyết áp Các thuốc giãn tĩnh mạch làm giảm trương lực tĩnh mạch, giảm lượng máu trở về tim làm giảm công cơ tim Các thuốc giãn động mạch làm giảm sức cản ngoại vi, làm tăng thể tích tâm thu, tăng cung lượng tim và cải thiện việc tưới máu cho các vùng dưới nội tâm mạc nhất là suy tim do thiếu máu cục bộ cơ tim Trong suy tim do hở van hai lá, hở chủ, các thuốc giãn mạch còn làm giảm thể tích máu phụt ngược, tăng cung lượng tim, giảm ứ máu trong tiểu tuần hoàn[32]

* Phăn loai

° Các thuốc giãn tĩnh mạch: các nitrat (nitroglycerin, isosorbid

dinitrat )-° Các thuốc giãn động mạch: hydralazin

0 Các thuốc giãn động mạch lẫn tĩnh mạch: natri nitroprussiat, ACEI, ARB

* Cơ chế: Các nitrat vào cơ thể được chuyển hóa thành gốc NO nhờ tác

động của glutathion-s-reductase và cystein, NO kết hợp nhóm thiol trở thành nitrosothiol, chất này sẽ hoạt hóa guanylat cyclase để chuyển GTP (guanosin triphosphat) thành GMPc (guanosin monophosphat cyclic), GMPc tăng làm bất hoạt MLCK, là men cần thiết chuyển myosin thành dạng có hoạt tính để kết hợp với actin ở các sợi cơ tron thành mạch, kết quả làm giãn mạch

0 Các thể suy tim không có tăng tiền gánh vì dễ gây giảm cung lượng tim

0 Huyết áp tâm thu< 1 OOmmHg

° Tăng nhãn áp (glaucom)

* Chú ỷ

0 Hiện tượng “thoát thuốc” (échappement) hay nhòm thuốc làm mất hiệu lực thuốc do cạn dự trữ -SH (thiol) hoặc thiếu men glutathion-s-reductase cần thiết để chuyển hóa các nitrat hoặc do đáp ứng co mạch với hiệu ứng giãn mạch thông qua hệ giao cảm, hệ RAA, endothelin, anion superoxyd làm bất hoạt NO Một số giải pháp khắc phục như cần có khoảng thời gian 8- lOgiờ/ngày không có thuốc hoặc có thể phối hợp ACEI nhất là captopril vì có nhóm -SH, hoặc dùng phối hợp DR, hydralazin, carvedilol do có tính chất oxy hóa ngăn cản các anion superoxyd

° Không dùng nitrat cùng sildenafil (Viagra®), chỉ được dùng sau khi uống sildenafil 24 giờ.

° Giãn mạch ngoại vi làm da đỏ bừng nhất là ở ngực và mắt, nhức đầu, hồi hộp, buồn nôn Liều cao gây methemoglobin máu

1.3.4 Thuốc ức chế men chuyển

Các ACEI cản trở hình thành angiotensin II, đồng thời ức chế thoái giáng bradykinin, bradykinin sẽ thúc đẩy nội mạc thành mạch tăng tiết EDRF/NO

và các PGI2 và PGE2 làm giãn mạch, do không có angiotensin II nên vỏ thượng thận không tăng tiết aldosteron để gây tái hấp thu nước và Na+, hệ giao cảm bớt tăng hoạt tính nên giảm phóng thích catecholamin, vùng dưới đồi-yên cũng không tiết ra arginin-vasopressin Nghiên cứu của Abemethy

và cs (1995), cho thấy nhóm thuốc này còn làm suy yếu tác động co mạch của ET-1[7],[18] Các ACEI làm giãn cả động mạch lẫn tĩnh mạch, do đó làm giảm cả hậu gánh lẫn tiền gánh Trên bệnh nhân suy tim nhóm thuốc này làm tăng cung lượng tim, giảm nhu cầu về oxy và giảm công của cơ tim, dùng lâu dài còn phục hồi chức năng nội mạc thành mạch bị rối loạn, tác động trên tái cấu trúc thất trái làm giảm giãn thất và phì đại thất, hạn chế tình trạng xơ cơ tim Trên thận ACEI chống lại tác động của angiotensin II làm co tiểu động mạch cầu thận (nhất là tiểu động mạch đi) nên làm tăng lợi tiểu, dùng lâu dài ngăn ngừa dày màng đáy cầu thận và giảm nhẹ quá trình xơ hoá thận Nhiều nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng trong thập kỷ gần đây còn chứng minh nhóm thuốc này có tác dụng chống vữa xơ động mạch, làm giảm khả năng nứt loét mảng vữa xơ gây cơn mạch vành cấp, làm giảm nguy cơ tái phát NMCT

và đột quỵ, có lợi ích trong dự phòng các tai biến tim mạch[32],[40] Nhóm thuốc này không gây rối loạn chuyển hóa lipid, glucose, làm giảm đào thải K+, dùng kết hợp DR thải K+ là hợp lý vì DR thải K+ dùng lâu dài lại kích hoạt hệ RAA và làm giảm tác dụng của chính nó

HỆ BRADYKININ

HỆ RAA

Hình 1.4 Tác động của các chất ức chế men chuyển

Nhiều nghiên cứu lâm sàng từ cuối thập kỷ 80 cho thấy các ACEI cải thiện

rõ rệt tình trạng huyết động cho các bệnh nhân suy tim nặng trơ với các biện pháp điều trị quy ước (DR, digoxin), làm tăng khả năng gắng sức và cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và nhu cầu vào viện[7],[18],[32]

* Tác dụng p h ụ

° Rối loạn tiêu hóa, vị giác, mẩn ngứa, phát ban, phù mạch, mệt mỏi

0 Ho khan, dai dẳng (3-12%), có khi buộc phải ngừng thuốc, trong nhóm ACEI thì imidapril (Tanatril®) đã được chứng minh ít gây ho nhất

0 Cần theo dõi huyết áp thường xuyên vì thuốc có thể gây hạ huyết áp và rối loạn chức năng thận nhất là ở bệnh nhân suy tim nặng, người già

° Tăng creatinin máu có thể xảy ra trong những ngày đầu dùng thuốc do thuốc làm mất tình trạng co tiểu động mạch đi khỏi cầu thận của angiotensin

II dẫn đến giảm lọc cầu thận, làm tăng creatinin máu, tình trạng này hay gặp các bệnh nhân suy tim nặng, bị mất nước, giảm khối lượng tuần hoàn do dùng thuốc lợi tiểu dài ngày, tuy nhiên sau đó do giảm sức cản ngoại vi làm tăng cung lượng tim, cung lượng thận, đảm bảo độ lọc cầu thận và creatinin máu trở về bình thường Chỉ với các bệnh nhân bị suy thận trước đó, các ACEI có thể gây đợt suy thận cấp tính

° Tăng K+ máu có thể xảy ra trong quá trình dùng thuốc trên bệnh suy tim nhưng dễ thấy ở các bệnh nhân có suy thận kèm theo hoặc dùng thêm DR giữ K+ như spironolacton, vì vậy cần định kỳ kiểm tra K+ máu

* Chống chỉ định

° Huyết áp tâm thu < 90mmHg, sốc tim.

° Hẹp động mạch thận 2 bên, hẹp động mạch thận trên bệnh nhân có 1 thận

0 Phù vận mạch khi đã dùng nhóm thuốc này

° Không dùng cho bệnh nhân suy thận, phụ nữ có thai, cho con bú

* Chú ỷ

° Có thể kết họp digoxin, P-blocker, ARB, nitrat/hydralazin.

° Không dùng cùng các thuốc có K+, các DR giữ K+ như spironolacton phải giảm liều để tránh nguy cơ tăng K+ máu

0 Không dùng cùng các NSAID, do ức chế tổng hợp prostaglandin giãn mạch và làm ứ nước, Na+ Lithium làm tăng nồng độ thuốc này trong máu

° Phối hợp với thuốc an thần hoặc imipramin làm tăng tác động hạ áp

° Việc sử dụng đồng thời aspirin với ACEI được chứng minh là không có lợi Al-Khadra và cs (1998) phân tích các nghiên cứu SOLVD cho thấy mặc

dù enalapril và aspirin đều làm giảm nguy cơ tử vong nhưng nhóm dùng phối họp cả 2 loại thì hiệu lực không bằng nhóm chỉ dùng enalapril đơn thuần[7]

Các tác giả cho rằng ACEI làm gia tăng nồng độ bradykinin nên làm tế bào nội mạc thành mạch tăng tổng hợp NO và prostacyclin giãn mạch, trong khi aspirin ức chế cyclo-oxygenase nên ngăn cản hình thành prostacyclin, như vậy aspirin đối lập với tác dụng của các ACEI Tuy nhiên Van Wijngaarden

và cs (1994) trên các bệnh nhân suy tim độ II, III theo NYHA dùng captopril lại nhận thấy kết họp aspirin liều thấp không làm thay đổi huyết động[7],[32] Các tác giả cho rằng aspirin liều thấp ức chế chủ yếu trên sự hình thành thromboxan A2 mà không ảnh hưởng đến prostacyclin Trên thực tế, nếu cần phối họfp aspirin với các ACEI như trong suy tim sau NMCT, thì dùng liều thấp (<100mg/ngày) hoặc thay bằng các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác

1.3.5 Các thuốc chẹn thụ thể ATI của angiotensin II

Trong cơ thể, angiotensin II được hình thành ngoài con đường qua hệ RAA, còn có một số đường khác thông qua t-PA, cathepsin G, tonin, men CAGE (chymostatin-sensitive All-generating enzyme), và nhất là chymase có nhiều ở tim và mạch máu, do vậy hiệu lực của các ACEI vẫn còn bị hạn chế

Hình 1.5 Các con đường hình thành angiotensin II

Các ACEI làm giảm thoái giáng bradykinin đây là một trong những nguyên nhân gây ho, phù mạch, các ARB làm giảm tác dụng phụ này vì không làm ứ

đọng bradykinin Có nhiều loại thụ thể của angiotensin II trong đó ATI chịu trách nhiệm phần lớn tác dụng sinh lý của angiotensin II Các ARB đối kháng tương tranh với angiotensin II tại thụ thể ATI ARB cũng có tác dụng giãn cả động mạch và tĩnh mạch, giảm sức cản ngoại vi, giảm hậu gánh lẫn tiền gánh lợi ích trên tái cấu trúc cơ tim và thành mạch, tương tự như các ACEI[32].Chỉ định, các lưu ý và chống chỉ định tương tự các ACEI, việc phối hợp ACEI và ARB trong những năm gần đây cũng được chứng minh là hợp lý vì angiotensin II vẫn được tạo ra bằng con đường khác không qua men chuyển Baruch và cs (1999) nghiên cứu trên 83 bệnh nhân suy tim thấy khi phối hợp valsartan 80 và 160mg với các ACEI thì những biến đổi về huyết động và nội tiết tốt hơn nhiều so với khi dùng các ACEI đơn thuần [40].

1.3.6 Các chất ức chế thụ thể giao cảm p

Các ị3-blocker làm giảm sức co bóp cơ tim nên về lý thuyết là không dùng được trong suy tim Tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy ở các bệnh nhân mắc bệnh cơ tim nguyên phát thể giãn, bị suy tim xung huyết trơ với các thuốc quy ước (DR, digoxin), có nhịp tim nhanh kéo dài, các P-blocker cải thiện được triệu chứng lâm sàng, giảm tình trạng phù phổi và tăng EF Người

ta thấy trong suy tim mạn tính, hệ giao cảm được kích hoạt kéo dài làm tăng nồng độ noradrenalin huyết tương, điều này gây tác động xấu cho tế bào cơ tim và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis); Do vậy để

tự bảo vệ tránh các bất lợi do thừa noradrenalin, cơ tim đã tự điều chỉnh bằng cách giảm mật độ thụ thể Pi (down regulation) ở màng tế bào cơ tim, và giảm hoạt tính của protein Gs là protein hoạt hóa adenylcyclase để chuyển ATP thành AMPc trong khi lại tăng hoạt tính của protein Gi là protein ức chế men adenylcyclase, kết quả làm giảm đáp ứng của tế bào với chính các hormon giao cảm[7],[32] Các ị3-blocker làm phục hồi mật độ các thụ thể Pi ở cơ tim

và khả năng đáp ứng với các hormon giao cảm, làm tăng phần noradrenalin

quay trở lại các hạt dự trữ ở đầu tận sợi giao cảm hậu hạch, và làm giảm hoạt tính giao cảm trong máu, giảm tác dụng có hại của hormon với tế bào cơ tim, giảm nhu cầu oxy của cơ tim, làm tăng tưới máu cơ tim do nhịp tim chậm kéo dài thời kỳ tâm trương, dự phòng rối loạn nhịp tim và tránh đột tử Trên mạch làm giảm phì đại thành mạch và giảm sức cản ngoại vi.

Carvedilol là một thuốc trong nhóm ị3-blocker, còn có tác dụng ức chế cả thụ thể giao cảm (Xi, chống tăng sinh tế bào và chống oxy hóa Cho đến nay các P-blocker được khuyến cáo dùng cho các bệnh nhân suy tim mạn tính nhưng phải dùng cùng với các thuốc quy ước Với suy tim độ IV theo NYHA trước đây các thầy thuốc còn ngần ngại nhưng kết luận của nghiên cứu COPERNICUS trên 2289 bệnh nhân suy tim nặng thấy thuốc làm giảm được 35% tử vong (p=0,001)[32], vẫn khẳng định hiệu lực của thuốc đối với các bệnh nhân này ESC 2005 cũng khuyến cáo nên dùng cho các bệnh nhân suy tim ổn định từ mức độ nhẹ đến các mức độ vừa và nặng nếu không có chống chỉ định[40]

* Các tác dụng phụ của nhóm p-blocker

° Nhịp tim chậm, block dẫn truyền.

° Tăng triglycerid và giảm HDL-C (high density lipoprotein cholesterol)

° Cơn hen phế quản, loại chọn lọc trên Ị3i ít ảnh hưởng hơn

0 Đôi khi cảm giác lạnh đầu chi kiểu raynaud hoặc rối loạn tiêu hoá nhẹ

0 Giảm phân hủy glycogen ở gan và ức chế tiết glucagon, làm nặng thêm cơn hạ glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường

* Chống chỉ định

° Đang dùng verapamil, diltiazem các thuốc chống loạn nhịp nhóm I-A, I-B

và IV, clonidin

° Hen phế quản và bệnh COPD

0 Nhịp tim chậm <50 ck/phút, yếu nút xoang Bloc nhĩ thất độ II và III

° Hạ huyết áp nặng (huyết áp tâm thu < 90mmHg).

0 Suy gan

* Lưu ỷ khi dùng

° Bắt đầu liều rất thấp và tăng dần, theo dõi diễn biến lâm sàng

° Không được ngừng các P-blocker đột ngột mà phải giảm dần liều

° Thuốc được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân suy tim độ I theo NYHA và đặc biệt ở bệnh nhân sau NMCT

° Nếu bệnh nhân có kèm đái tháo đường phải theo dõi các dấu hiệu sớm của tình trạng hạ glucose máu cấp có thể bị che lấp

° Mục đích của điều trị bằng (3-blocker là làm chậm sự tiến triển của suy tim, không phải là điều trị triệu chứng do đó chỉ dùng |3-blocker khi bệnh nhân đã ổn định Tác dụng kéo dài đời sống của các (3-blocker sẽ tăng lên khi dùng kết hợp với ACEI[32],[40]

Bảng 1.4 Các thuốc P-blocker được FDA chấp thuận chữa STTT

1.3.7 Các chất ức chế Calci (CCB)

Các CCB làm giảm sức co bóp cơ tim nên nói chung không được chỉ định trong suy tim, một số nghiên cứu gần đây cho thấy CCB tỏ ra hiệu lực trong điều trị STTTr đơn thuần Sự ra đời một số dihydropyridin thế hệ 2 có ái lực trên mạch máu hơn trên tim, đã dẫn đến một số thăm dò tác dụng của chúng trong STTT nhất là amlodipin, felodipin, nhưng cho đến nay các nghiên cứu

về vai trò của CCB trong suy tim vẫn chưa có kết luận cuối cùng[32]

1.3.8 Amiodaron

Là thuốc chống loạn nhịp nhóm III do tác dụng kéo dài điện thế hoạt động

tế bào Amiodaron kìm hãm các thụ thể giao cảm a và p, làm giảm nhịp nhanh do catecholamin Các nghiên cứu cho thấy amiodaron được khuyến cáo dùng cho trường họp suy tim sau NMCT có rối loạn nhịp thất (rung thất)[32]

1.3.9 Các thuốc hỗ trợ

Ngoài ra bệnh nhân suy tim còn được dùng một số thuốc hỗ trợ khác như: muối kali, magie, thuốc chống đông máu aspirin, kháng vitamin K, nhóm statin, thuốc bảo vệ tế bào cơ tim như trimetazidin (Vastarel®)

PHẦN 2 ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u

Là những bệnh nhân điều trị nội trú suy tim tại khoa nội tim mạch và khoa nội tổng hợp lão khoa BVTƯ Huế, trong khoảng thời gian từ tháng 01/2004 đến tháng 05/2006

* Tiêu chuân lựa chọn:

0 Bệnh nhân > 15 tuổi, được nhập viện từ phòng khám vào thẳng khoa nội tim mạch hoặc khoa nội tổng họp lão khoa

0 Được chẩn đoán suy tim, hoặc đang dùng thuốc điều trị suy tim, hoặc được chuyển từ tuyến dưới lên với chẩn đoán suy tim

* Tiêu chuấn loại trừ:

° Bệnh nhân dưới 15 tuổi, có thai, tử vong

° Thời gian nằm điều trị gián đoạn, hoặc trốn viện, bệnh nhân chuyển từ khoa khác đến, bệnh nhân chuyển sang khoa khác

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.2.1 Phương pháp

Nghiên cứu hồi cứu dựa trên những thông tin dữ liệu được ghi chép trong bệnh án của các bệnh nhân đạt tiêu chuẩn lựa chọn, qua đó khảo sát, đánh giá việc sử dụng thuốc trong điều trị bệnh lý suy tim tại BVTƯ Huế

2.2.2 Thiết kế mẫu

Xác định cỡ mẫu: dựa trên số bệnh nhân nhập viện điều trị suy tim hàng năm, chúng tôi quyết định lấy các bệnh án của các bệnh nhân điều trị suy tim tại BVTƯ Huế trong khoảng thời gian từ tháng 01/2004 đến tháng 05/2006 Phương pháp lấy mẫu theo kỹ thuật chọn mẫu không xác suất[2]

Theo các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, sau khi loại ra 19 bệnh án không

đạt tiêu chuẩn, chúng tôi đã chọn được 386 mẫu bệnh án đạt tiêu chuẩn để tiến hành nghiên cứu.

2.3 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ

2.3.1 Cơ sở đánh giá

° Khuyến cáo số 03 Hướng chọn thuốc điều trị suy tim; Khuyến cáo xử trí các bệnh lý tim mạch chủ yếu ở Việt Nam của Hội Tim mạch học Quốc gia Việt Nam[9]

0 Khuyến cáo điều trị suy tim của ACC/AHA 2005[32] (phụ lục 1)

2.3.2 Nội dung nghiên cứu

0 Đặc điểm tình hình bệnh lý suy tim: tuổi tác, giới tính, bệnh mắc kèm theo suy tim, nguyên nhân gây suy tim thường gặp, các thể loại suy tim, phân loại suy tim theo NYHA

0 Khảo sát các nhóm thuốc sử dụng trong điều trị suy tim

° Các liệu pháp điều trị: đơn độc, phối hợp

° Các phác đồ điều trị phối họp các nhóm thuốc

° Đánh giá sử dụng các nhóm thuốc điều trị suy tim theo mức độ NYHA

° Đánh giá sử dụng thuốc trong điều trị suy tim tâm trương

° Các tương tác thuốc xảy ra trong quá trình điều trị

° Hiệu quả điều trị: tình trạng bệnh nhân khi ra viện, số ngày nằm viện

2.4 MỘT SỐ QUY ƯỚC DÙNG TRONG NGHIÊN c ứ u

° Đơn trị liệu: chỉ dùng một loại thuốc trong điều trị

° Đa trị liệu: phối họp từ 2 loại thuốc trở lên

° Trong nghiên cứu của chúng tôi tất cả các bệnh án đều là bệnh suy tim mạn tính, các trường hợp nặng của suy tim cấp tính được chuyển điều trị tại phòng hồi sức cấp cứu Tuy nhiên trong vài trường hợp gặp các con cấp xảy

ra nhất thời, bác sĩ vẫn dùng dạng thuốc tiêm như: furosemid tiêm 20mg, digoxin tiêm 0,5mg, thuốc giống giao cảm như dopamin, dobutamin ở dạng

tiêm truyền, trong thời gian rất ngắn khi bệnh nhân ổn định đều được chuyển sang dạng uống Do đó chúng tôi quy ước tất cả đều dùng dạng uống, nhóm dopamin/dobutamin được phối hợp truyền tĩnh mạch trong một số trường họp bệnh nặng được xếp vào nhóm thuốc hỗ trợ.

0 Chúng tôi đánh giá các tương tác thuốc dựa trên phần mềm Drug Interaction Facts 1.0, là phần mềm có khả năng sàng lọc các tương tác có ý nghĩa lâm sàng tốt nhất và được dùng phổ biến hiện nay Những tương tác có

ý nghĩa lâm sàng và đã có nhiều dữ liệu chứng minh đầy đủ trong phần mềm này là các phân nhóm 1 nghiêm trọng (major) và phân nhóm 2 trung bình (moderate) [8]

° Quy ước tình trạng bệnh nhân khi ra viện:

- Ôn định, tiến triển tốt: bệnh nhân giảm độ NYHA, giảm khó thở, mệt mỏi, phù, tăng khả năng gắng sức, ăn ngủ được bình thường

- Tiên lượng còn dè dặt: bệnh nhân có đỡ nhưng cần nghĩ ngơi và theo dõi điều trị tiếp tục tại nhà

- Không đỡ: bệnh nhân không cải thiện bệnh, cần chăm sóc đặc biệt, hỗ trợ tuần hoàn, hô hấp, ghép tim

2.5 XỬ LÝ KÉT QUẢ

° Các số liệu thu thập được xử lý bằng thống kê Excel 2003, Epilnfo 2005

° Dùng test %2 để so sánh các tỷ lệ, và test t để so sánh hai giá trị trung bình

Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p<0,05[2],[14]

PHẦN 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u

3.1.1 Khảo sát tình hình bệnh lý suy tim

3.1.1.1 Phân bố bệnh nhăn theo giới tỉnh và nhóm tuổi

Trong nghiên cứu chúng tôi phân thành 5 nhóm tuổi: <40, 40-49, 50-59, 60-69 và >70 tuổi

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới tính

° Độ tuổi trung bình của nữ là 57,19±18,36 (năm) cao hơn tuổi trung bình

của nam là 52,77± 19,04 (năm), với p=0,021<0,05 Tuổi trung bình của bệnh nhân trong toàn mẫu là 54,81±18,84 (năm)

° Toàn mẫu nhiên cứu có 208 bệnh nhân nam chiếm 53,9% và 178 bệnh nhân nữ chiếm 46,1%, tuổi càng cao sự phân bố nữ có vẽ nhiều hơn nam, tuy nhiên tỷ lệ về phân bố giới tính theo nhóm tuổi khác nhau không có ý nghĩa thống kê với p=0,185>0,05