Đánh giá tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của phác đồ có clozapin trong điều trị tâm thần phân liệt thể di chứng

Tác dụng điều trị nổi bật của clozapin trên những bệnh nhân tâm thần phân liệt đáp ứng kém với các thuốc ATK khác, cả điển hình và không điển hình, đã được báo cáo trong nhiều nghiên cứu

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO B ộ Y TÉ

PHAN THỊ THU TRANG■

MỤC LỤC

Lời cảm ơn

Mục lục

Chú giải các ký hiệu, chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình vẽ

Đặt vấn đ ề 1

Chương I Tổng quan 3

1.1 Bệnh tâm thần phân liệt thể di chứng 3

1.1.1 Vài nét khái quát về bệnh tâm thần phân liệt 3

1.1.1.1 Chẩn đoán tâm thần phân liệt 3

1.1.1.2 Các thể lâm sàng 4

Ỉ A 2 Chẩn đoán bệnh TTPL thể di chứng 4

1.1.2.1 Chẩn đoán xác định 4

1.1.2.2 Chẩn đoán phân biệt 5

1.1.3 Các biểu hiện lâm sàng của bệnh TTPL thể di chứng 5

1.1.3.1 Biểu hiện chung 5

1.1.3.2 Các triệu chứng nổi b ậ t 6

1.1.3.3 Các triệu chứng khác 8

1.1.4 Điều t r ị 8

1.2 Clozapin 10

1.2.1 Đặc điểm chung 10

1.2.2 Dược lý và cơ chế tác dụng: 10

1.2.3 Dược động học: 11

1.2.4 Chống chỉ định và thận trọng 12

1.2.5 Tương tác thuốc 13

1.2.6 Tác dụng không mong m uốn 14

1.2.7 Liều dùng: 15

1.2.8 Một số nghiên cứu về Clozapin trên thế giới 16

Chương II: Đối tượng và phương pháp nghiên cứ u 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 21

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 23

2.2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 27

Chương III Kết quả nghiên cứu 30

3.1 Đặc điểm của nhóm bệnh n h ân 30

3.1.1 Đặc điểm giới tính của nhóm nghiên cứu 30

3.1.2 Phân bố tuổi của nhóm nghiên cứu 30

3.1.3 Tuổi khởi phát bệnh 31

3.1.4 Thời gian mang b ệnh 31

3.1.5 Số lần nhập viện 32

3.1.6 Triệu chứng lâm sàng 33

3.2 Đặc điểm về thuốc được đùng điều t r ị 34

3.2.1 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo phác đồ thuốc 34

3.2.2 Liều khởi đầu của clozapin 35

3.2.3 Liều trung bình của clozapin 35

3.3 Kết quả điều tr ị 36

3.3.1 Tác dụng điều trị trên bệnh nhân dùng clozapin phối h ọ p 37

3.3.2 Tác dụng điều trị trên bệnh nhân dùng clozapin đơn độc 38

3.3.2.1 Hiệu quả điều trị đánh giá trên thang điểm B PRS 38

3.3.2.2 Các đáp ứng lâm sàng theo mức giảm điểm BPRS 39

3.3.2.3 Đánh giá hiệu quả cải thiện lâm sàng toàn bộ trên thang CGI 42

3.4 Tác dụng không mong muốn của thuốc 43

3.4.1 Tác dụng trên huyết học 43

3.4.2 Tác dụng trên chức năng gan 44

3.4.3 Tác dụng gây tăng glucose huyết 45

3.4.4 Tác dụng trên cân nặng 45

3.4.5 Các tác dụng không mong muốn khác 46

Chương IV Bàn luận 48

4.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 48

4.1.1 Tuổi và giới tính của bệnh nhân 48

4.1.2 Tuổi khởi phát bệnh, thời gian mang bệnh và số lần nhập viện 48

4.1.3 Triệu chứng lâm sàng 50

4.2 Thuốc điều trị 51

4.2.1 Các phác đồ điều t r ị 51

4.2.2 Liều dùng của Clozapin 52

4.3 Kết quả điều trị đánh giá trên thang điểm BPRS và CGI 54

4.3.1 Kết quả trên nhóm bệnh nhân dùng phác đồ phối họp 54

4.3.2 Kết quả trên nhóm bệnh nhân dùng clozapin đơn đ ộ c 54

4.4 Tác dụng không mong muốn của thuốc 57

4.4.1 Tác dụng trên huyết học 57

4.4.2 Nhận xét về chỉ số enzyme gan 58

4.4.3.Tác dụng trên đường huyết 58

4.4.4 Nhận xét về thay đổi trọng lượng cơ th ể 59

4.4.5 Các tác dụng không mong muốn khác 60

KẾT LUẬN VÀ KIẾN N G H Ị 62

1 Kết luận 62

* Tác dụng điều t r ị 62

* Tác dụng không mong m uốn 62

2 Kiến n g h ị 63 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

CHÚ GIẢI CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

5-HT 5- hydroxy tryptamine

ATK: An thần kinh

AUC Diện tích dưới đường cong

BMI Body mass index - Chỉ số trọng lượng cơ thể

BPRS Brief Psychiatric Rating Scale - Thang tâm thần ngắn

CGI Clinical Global Impression - Thang đánh giá cải thiện lâm sàng toàn bộCYP Cytochrom

DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders PrevisionFGA The first-generation Antipsychotic: Thuốc an thần kinh thế hệ IICD-10 International Classification of Diseases, tenth revision - 1992NICE National Institute for Health and Clinical Excellence

PANSS The Positive and Negative Syndrome Scale

PET Positron Emission Tomography

SGA The Second-generation Antipsychotic: Thuốc an thần kinh thế hệ IIIMMP Intensive Medicines Monitoring Programme

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 2.1 Thang đánh giá CGI

Bảng 2.2 Các mức thay đổi thể trọng của bệnh nhân

Bảng 3.1 Đặc điểm về giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.2 Đặc điểm phân bố tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.3 Đặc điểm về tuổi khởi phát bệnh của nhóm bệnh nhân

Bảng 3.4 Thời gian mang bệnh của nhóm nghiên cứu

Bảng 3.5 Số lần nhập viện của nhóm nghiên cứu

Bảng 3.6 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng trên nhóm nghiên cứu

Bảng 3.7 Liều khởi đầu của Clozapin trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.8 Liều trung bình của Clozapin trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.9 Đáp ứng lâm sàng theo mức độ giảm điểm BPRS trên bệnh nhân

dùng phác đồ phối họp

Bảng 3.10 Đánh giá cải thiện lâm sàng theo thang CGItrên bệnh nhân dùng

phác đồ phối hợp

Bảng 3.11 Điểm thang BPRS thay đổi theo thời gian điều trị

Bảng 3.12 Đáp ứng lâm sàng trên thang BPRS, thang dương tính và thang âm tínhBảng 3.13 Đánh giá sự cải thiện lâm sàng trên thang CGI

Bảng 3.14 Mức độ thay đổi sổ lượng bạch cầu theo thời gian

Bảng 3.15 Mức độ thay đổi nồng độ enzym gan trước và sau điều trị

Bảng 3.16 Tỷ lệ bệnh nhân tăng đường huyết trước và sau điều trị

Bảng 3.17 Mức độ thay đổi trọng lượng cơ thể trước và sau điều trị

Bảng 3.18 Các tác dụng không mong muốn khác

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 2.1 Quy trình nghiên cứu

Hĩnh 3.1: Các phác đồ điều trị TTPL di chứng có Clozapin

Hình 3.2: Thay đổi liều trung bình của Clozapin theo thời gian điều trị

Hình 3.3 Đáp ứng lâm sàng trên thang BPRS, thang dương tính và thang âm

tính theo thời gian

Hình 3.4: Tỷ lệ bệnh nhân theo phần trăm mức giảm điểm thang BPRS sau 8

tuần điều trị

Hình 3.5 Cải thiện lâm sàng trên thang CGI theo thời gian

ĐẶT VẤN ĐỀ •

Tâm thần phân liệt (TTPL) là một trong những bệnh loạn thần nặng khá phổ biến ở nước ta cũng như trên thế giới Theo các số liệu thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, số bệnh nhân tâm thần phân liệt chiếm 0,6 -1 ,5 % dân số [5] Theo R.Breen (2001), tỉ lệ mới mắc của bệnh TTPL là từ 1,1 - 7/10.000 dân Theo H.I Kaplan và B.J Sadok là 2,5 - 5/10.000 dân [47] Ở Việt Nam, theo báo cáo của chương trình quốc gia năm 2002 về điều tra cơ bản từ 61 tỉnh thành trong cả nước, tỷ lệ mắc bệnh tâm thần phân liệt là 0,3- 1% dân số (trung bình 0,47%) [2] Trong đó TTPL thể di chứng là một trong những thể có tiên lượng nặng, TCYTTG công bố tỷ lệ TTPL thể di chứng thay đổi từ 0% (tại Matxcơva, Đài bắc) đến 6,18% (tại Washington) Trong số những bệnh nhân TTPL ở Việt Nam, có khoảng 7,5 % bệnh nhân TTPL ở xã

Tự nhiên, 2,56% ở xã Tiên Kiên và ở Bình thuận có khoảng 17,32% bệnh nhân TTPL là thể di chứng [12] [13] Do nó được cấu thành chủ yếu bởi các triệu chứng âm tính khó hồi phục, các bệnh nhân thể di chứng dễ dẫn đến tan

rã nhân cách, sa sút trí tuệ, mất sức lao động, không còn khả năng tự chăm sóc bản thân và khi đó trở thành gánh nặng cho gia đình và xã hội [2] [55]

Với sự kiện clozapin ra đời đã dẫn đến sự lạc quan mới trong điều trị tâm thần phân liệt, và sự phát triển của thuốc ATK thế hệ mới, các ATK không điển hình, mang lại phác đồ điều trị với tác dụng phụ ít hơn và hiệu quả hơn so với các thuốc ATK ban đầu Tác dụng điều trị nổi bật của clozapin trên những bệnh nhân tâm thần phân liệt đáp ứng kém với các thuốc ATK khác, cả điển hình và không điển hình, đã được báo cáo trong nhiều nghiên cứu Thêm vào

đó, với việc bằng sáng chế clozapin hết hạn trong năm 2007 đã giảm đi gánh nặng kinh tế, là một trong những cản trở trong việc sử dụng, clozapin được lựa chọn nhiều hơn trong điều trị Trong điều trị TTPL thể di chứng, việc cải thiện

các triệu chứng âm tính là vô cùng quan trọng nên clozapin là lựa chọn hàng đầu, được coi là nguyên tắc vàng điều trị thể di chứng ở Thái Lan [32] Theo Lydia A Chwastiak và Cenk Tek ĐH Y khoa Yale, nhận xét “Clozapin là thuốc ATK thế hệ II duy nhất làm tăng hiệu quả trên bệnh nhân TTPL kháng trị”[50] Tuy nhiên trong lịch sử (1975), clozapin đã từng bị thu hồi bởi một trong những tác dụng phụ nguy hiểm và đôi khi gây tử vong là mất bạch cầu hạt, và chỉ được giới thiệu lại vào cuối những năm 1980 kèm theo hướng dẫn kiểm soát chặt chẽ số lượng bạch cầu trong quá trình điều trị [55][60].

Bệnh viện Tâm thần Trung Ương I là bệnh viện điều trị TTPL hàng đầu, clozapin được sử dụng với số lượng lớn, nhưng việc kiểm soát huyết học vẫn

là vấn đề khó khăn với điều kiện kinh tế hiện tại cũng như sự chống đối từ bệnh nhân, vấn đề được đặt ra ở đây là tỷ lệ giữa lợi ích và nguy cơ khi sử dụng clozapin trên cơ địa người Việt Nam có khác biệt so với thế giới hay không Hiện tại ở Việt Nam, chưa có nhiều những nghiên cứu đánh giá clozapin trên bệnh nhân TTPL thể di chứng, chính vì vậy chúng tôi đã bước

đầu tiếp cận vấn đề này với đề tài “Đảnh giá tác dụng điều trị và tác dụng

không mong muốn của phác đồ có Clozapin trong điều trị tâm thần phân liệt thể di chứng” nhằm đạt các mục tiêu sau:

1 Đảnh giá tác dụng điều trị của các phác đồ có Clozapin trên bệnh nhân tâm thần phân liệt thể di chứng.

2 Đảnh giá một sổ tác dụng không mong muốn của Clozapin.

CHƯƠNG I TỒNG QUAN 1.1 BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT THẺ DI CHỨNG.

1.1.1 Vài nét khái quát về bệnh tâm thần phân liệt

Các mô tả đầu tiên về bệnh tâm thần phân liệt xuất hiện vào năm 1809 từ Philippe Pinel ở Pháp và John Haslam tại Anh Đen năm 1908, thuật ngữ "tâm thần phân liệt” được giáo sư Eugene Bleuler đề xuất và được giữ đến ngày nay Tâm thần phân liệt là một bệnh tâm thần nặng, căn nguyên hiện nay chưa được làm rõ, bệnh tiến triển từ từ, làm biến đổi nhân cách người bệnh một cách sâu sắc, tức là làm cho họ tách dần ra khỏi cuộc sống bên ngoài, thu vào thế giới nội tâm (thế giới tự kỷ), cảm xúc ngày càng khô lạnh, cùn mòn, tư duy nghèo nàn, năng lực học tập và làm việc ngày một sút kém, hành vi tác phong trở nên

kỳ dị khó hiểu, một số bệnh nhân có thể trở thành mất trí [1][8][56]

1.1.1.1 Chẩn đoán tăm thần phân liệt

Hiện nay có hai tiêu chuẩn chẩn đoán hay được áp dụng: ICD-10 của Tổ chức Y tế thế giới và DSM-IV của Hội tâm thần học Mỹ Chúng tôi xin giới thiệu tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL của TCYTTG hiện đang được áp dụng

ở Việt Nam [16][33][67] dựa vào 9 nhóm triệu chứng lâm sàng (phụ lục 1):

- ít nhất phải có một triệu chứng rất rõ (nếu ít rõ thường phải hai triệu

chúng hay nhiều hơn nữa) thuộc vào nhóm một trong các triệu chứng liệt kê

từ (a) đến (d) hoặc có ít nhất là hai trong nhóm các triệu chứng liệt kê từ (e) đến (h) Các triệu chứng trên phải tồn tại rõ ràng trong phần lớn khoảng thời gian một tháng hay lâu hơn

- Không chẩn đoán bệnh TTPL khi có rối loạn cảm xúc, trầm cảm hay hưng cảm, tổn thương thực thể, động kinh hay trạng thái nhiễm độc chất ma tuý

1.1.1.2 Cảc thể lâm sàng

Theo TCYTTG bệnh tâm thần phân liệt bao gồm rất nhiều thể khác nhau [3] [28]

- TTPL thể hoang tưởng (Paranoid) F20.0

tư thế, kém chăm sóc cá nhân và kém hoạt động xã hội

b — Trong quá khứ chắc chắn có ít nhất một giai đoạn loạn thần rõ rệt, đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL

c - Một thời kỳ ít nhất một năm trong đó cường độ và tần số các triệu chứng phong phú như hoang tưởng và ảo giác chỉ còn tối thiểu hoặc giảm nhẹ

về cơ bản và hội chứng “âm tính” của TTPL vẫn tồn tại

d - Không có ừạng thái mất trí hay bệnh lý thực tổn nào khác; không có trầm cảm mãn tính hay trạng thái lưu viện đủ để giải thích các tật chứng âm tính

- Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL thể di chứng theo D S M -IV [S3].

TTPL thể di chứng (Residual type - 295.60) được áp dụng khi có đủ haitiêu chuẩn sau:

a- Không có sự hiện diện một cách rõ rệt các hoang tưởng, ảo giác, ngôn ngữ hỗn loạn, hành vi hỗn loạn hay căng trương lực

b- v ẫ n tiếp tục có bằng chứng về sự rối loạn bệnh lý như có các triệu chứng âm tính hoặc ít nhất có hai trong số các triệu chứng đã nêu ở tiêu chuẩn (a) dưới dạng không rõ rệt (như những niềm tin kỳ quặc hay các trải nghiệm tri giác bất thường)

Như vậy cả ICD-10 và DSM-IV đều nhấn mạnh vai trò của các triệu chứng âm tính trong chẩn đoán TTPL thể di chứng

1.1.2.2 Chẩn đoản phân biệt

TTPL di chứng cần được chẩn đoán phân biệt các rối loạn bệnh lý sau:

- TTPL thể trầm cảm sau phân liệt

- TTPL thể đơn thuần

- Rối loạn phân liệt cảm xúc loại trầm cảm

- Trạng thái lưu viện, đặc biệt là trạng thái giảm hay mất vận động do sử dụng an thần kinh kéo dài

- Mất trí hay các bệnh lý thực tổn khác

1.1.3 Các biểu hiện lâm sàng của bệnh TTPL thể di chứng

1.1.3.1 Biểu hiện chung

“Cảm nhận ban đầu” khi tiếp xúc với bệnh nhân TTPL đặc biệt là TTPL thể di chứng - đó là cảm giác thất bại trong giao tiếp Người bệnh thường thể hiện một thái độ thờ ơ, lạnh nhạt và ít chú ý đến việc trả lời các câu hỏi của

thầy thuốc làm cho cuộc phỏng vấn nhanh chóng trở nên tẻ nhạt và đôi khi không thể tiếp tục thực hiện được [11][19].

Bệnh nhân TTPL thể di chứng thường có dáng vẻ bên ngoài kém gọn gàng Họ tỏ ra ít quan tâm và không mấy hứng thú với các hoạt động xã hội

và nhanh chóng đi đến cách ly với xã hội Người bệnh có thể tạo dựng được mối quan hệ tình cảm với những người khác nhưng họ không thể diễn đạt đầy

đủ những ý nghĩ, cảm xúc của mình để người khác có thể hiểu và thông cảm Điều đó làm cho những người xung quanh dễ trở nên thiếu thiện cảm đối với người bệnh và càng làm cho người bệnh cô lập với gia đình, cộng đồng và xã hội [19]

1.1.3.2 Các triệu chứng nổi bật

Theo ICD-10 và nhiều tác giả, các triệu chứng nổi bật trong TTPL thể di chứng biểu hiện chủ yếu ở rối loạn cảm xúc (cảm xúc cùn mòn), rối loạn tư duy (ngôn ngữ nghèo nàn), rối loạn hoạt động có ý chí (thiếu ý chí, kém chăm sóc cá nhân và hoạt động xã hội, ), rối loạn hoạt động bản năng và rối loạn sự chú ỷ

- Các rối loạn cảm xúc:

+ Cảm xúc cùn mòn: là một trong các nhóm triệu chứng âm tính quan

trọng nhất, là triệu chứng hay gặp và được đặc trưng bởi nét mặt cứng nhắc, bẩt động, vô cảm, ánh mắt nghèo nàn, vô hồn, giảm sút ngôn ngữ trong đó giao tiếp bằng mắt nghèo nàn hay gặp nhất với 79,6% [9]

+ Cảm xúc không thích hợp: là trạng thái phản ứng cảm xúc không tương ứng với yếu tố kích thích Bệnh nhân thiểu khả năng biểu lộ cảm xúc của bản thân để người khác có thể hiểu được Theo Kaplan H.I và Sacdoc B.J [47], trạng thái cảm xúc này là do sự mất tính thống nhất giữa các biểu hiện cảm xúc với nội dung tư duy gây cảm xúc trái ngược

Cảm xúc cùn mòn và không thích họp ở bệnh nhân TTPL thể di chứng thường gặp mức độ nặng [22].

- Các rối loạn tư duy:

Rối loạn tư duy trong TTPL thể di chứng chủ yếu là các rối loạn hình thức

tư duy âm tính được biểu hiện bằng tình trạng ngôn ngữ nghèo nàn như sau:

+ Ngôn ngữ nghèo nàn về lượng và nội dung: giảm vốn từ, lượng từ khi giao tiếp, giảm sút các ý tưởng diễn đạt, nội dung sơ sài, đơn điệu, đôi khi vô nghĩa Theo Andreasen [24], 39 - 40% bệnh nhân có triệu chứng này và theo

Tô Xuân Lân thì 89,8% BN ở mức độ nặng

+ Tư duy chậm chạp: bệnh nhân phải suy nghĩ lâu mới trả lời câu hỏi Biểu hiện này chiếm khoảng 23% BN [24] và thường gặp ở mức độ nhẹ và vừa (61,2% BN)[9].+ Tư duy ngắt quãng: dòng suy nghĩ của bệnh nhân bị cắt đứt, đang nói chuyện bệnh nhân dừng không nói, một lúc sau mới nói tiếp nhưng chuyển sang chủ đề khác Khoảng 15% bệnh nhân có triệu chứng này [24] và cũng thường gặp ở mức độ nhẹ và vừa với 65,3% BN[9]

-Rối loạn hoạt động có ỷ chỉ:

+ Thiếu ý chí (avolition): Theo DSM - IV, thiếu ý chí là một trong 3 triệu chứng âm tính đặc trưng trong chẩn đoán TTPL thể di chứng Theo Tô Xuân Lân, 95,9% bệnh nhân lười nhác và thụ động, thiếu sáng kiến ở mức độ nặng.+ Kém chăm sóc bản thân và kém hoạt động xã hội: ăn mặc lôi thôi, phải nhắc nhở hàng ngày, một sổ có cách ăn mặc kỳ dị, giảm hoạt động công việc

và xã hội hay gặp ở mức độ nặng 73,5% BN[9]

+ Cách ly xã hội: bệnh nhân có xu hướng thu rút vào những hoạt động tự kỷ bên trong của riêng mình, hoàn toàn xa lánh và tách rời khỏi thế giới hiện thực, lệch lạc trong định hướng về thực tại và hành vi thích ứng, nhân cách bị biến đổi nhiều, ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng sống của bệnh nhân, gia đình và cộng đồng Trong đó ngại tiếp xúc với bạn bè gặp 91,8% BN ở mức độ nặng [9]

+ Các rối loạn vận động: các rối loạn vận động hay gặp trong TTPL thể di chứng là giảm hay mất vận động, hoạt động chậm chạp, giảm các động tác tự phát

- Các rối loạn hoạt động bản năng [17]:

+ Rối loạn giấc ngủ: rối loạn nhịp sinh học thức - ngủ, thường ngủ nhiều

+ Rối loạn ăn uống: ăn nhiều, ăn vô độ, có khi ăn bẩn, ăn thức ăn sống

+ Rối loạn bản năng tình dục: có thể gặp giải tỏa bản năng tình dục biểu hiện bằng các hiện tượng loạn dục như thủ dâm, loạn dục với súc vật,

1.1.3.3 Các triệu chứng khác

- Các rối loạn tri giác: chủ yếu là các ảo giác, trong TTPL thể di chứng

ảo giác ít gặp hơn và nếu có cũng không điển hình Ảo thanh là ảo giác hay gặp nhất (38,8% BN) [10]

- Rối loạn nội dung tư duy: Hoang tưởng hay gặp nhất là hoang tưởng liên

hệ (55,1% BN) và hoang tưởng bị truy hại (53,1% BN)[9] Hoang tưởng, ảo giác trong TTPL thể di chứng là loại hoang tưởng, ảo giác dai dẳng, kém đáp ứng với thuốc và thường được coi là kháng thuốc [20]

- Các rối ỉoạn cảm xúc : mất quan tâm thích thú, trầm cảm và trạng thái

hưng phấn Tỷ lệ mất quan tâm thích thú ở bệnh nhân TTPL thể di chứng nhiều hơn hẳn so với các bệnh nhân TTPL cấp tính

- Rỗi loạn hoạt động có ỷ chí: kích động, căng trương lực ít gặp ở bệnh

nhân TTPL thể di chứng

1.1.4 Điều trị

Điều trị bệnh tâm thần phân liệt cho đến nay vẫn là điều trị triệu chứng

và phục hồi chức năng vì cơ chế bệnh sinh của bệnh chưa được xác định rõ

Do có sự kết họp giữa các nhân tố sinh học và môi trường trong cơ ché bệnh sinh nên phải kết hợp nhiều liệu pháp điều trị khác nhau như: liệu pháp hoá

dược, liệu pháp tâm lý, liệu pháp phục hồi chức năng, trong đó liệu pháp hoá dược là liệu pháp thông dụng nhất, có hiệu quả nhất trong điều trị các trạng thái loạn thần cấp và chống lại khuynh hướng mạn tính, tái phát của bệnh và cần được áp dụng sớm cho bệnh nhân [5] [15] [17].

Theo Hướng dẫn điều trị TTPL của Hiệp hội tâm thần Mỹ, hiện nay chưa

có phác đồ điều trị cho từng thể TTPL cụ thể Việc lựa chọn thuốc ATK thường dựa trên tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân (bao gồm mức độ đáp ứng, thông tin về tác dụng phụ), triệu chứng bệnh, phương pháp điều trị phối hợp,

và mong muốn của bệnh nhân Tuy nhiên, không thể dự đoán đáp ứng lâm sàng hay nguy cơ tác dụng phụ một thuốc so với thuốc khác Do vậy, thử nghiệm thăm dò thuốc ATK trước khi điều trị là giải pháp tối ưu - thử nghiệm ban đầu trong 2 - 4 tuần để xác định xem bệnh nhân sẽ có bất kỳ đáp ứng nào,

và triệu chứng có thể tiếp tục cải thiện cho đến 6 tháng hay không Các chiến lược điều trị phối hợp thuốc còn hạn chế, và chưa có sự đồng nhất quan điểm

về vấn đề này [22] [54]

Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai được coi là lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân trong giai đoạn cấp tính của tâm thần phân liệt, chủ yếu là do giảm nguy cơ tác dụng phụ ngoại tháp và rối loạn vận động Vì hiệu quả vượt trội, clozapin cần được xem xét điều trị cho bệnh nhân không đáp ứng với thuốc ATK hoặc có ý tưởng hoặc hành vi tự sát, và là lựa chọn cho bệnh nhân

có triệu chứng di chứng và nghiêm trọng

Hướng dẫn điều trị NICE (2002) đưa ra rằng nên điều trị sớm và mở rộng điều trị bằng clozapin trên bệnh nhân TTPL Theo Rob w Kerwin & Anusha Bolonna, những bệnh nhân không đáp ứng với clozapin sau 6 tháng điều trị thì phải chấp nhận kiên trì điều trị với clozapin hoặc dùng phác đồ điều trị phối hợp hoặc sốc điện [61]

1.2 CLOZAPIN

Được sản xuất vào năm 1959 bởi Sandoz, clozapin là thuốc an thần kinh đầu tiên được xác định là không có tác dụng phụ trên hệ vận động - là nguyên mẫu của các thuốc ATK thế hệ mới (SGA), những thuốc có ít hoặc không có tác dụng phụ trên hệ vận động trong khi vẫn giảm các triệu chứng tâm thần

1.2.1 Đặc điểm chung

- Cấu trúc hoả học:

- Tên khoa học: 8-chloro-l l-(4-íneđiy]-l piperazinyl)-5H-dibenzo [b,e][l,4] diazepine.

- Dạng thuốc: viên nén 25mg, 1 OOmg.

1.2.2 Dược lý và cơ chế tác dụng:

Clozapin là một thuốc ATK thế hệ hai có tác dụng đối kháng tại nhiều receptor, bao gồm dopamin (D1? D2, D3, D4, D5), serotonin (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2c, 5HT3), muscarinic (Ml, M2, M3, M4, M5), 1 - và 2-adrenergic, và histamin (Hi)

Clozapin có tác dụng ưu tiên trên hệ Dopamin ở trung não hơn ở thể vân,

có ái lực với receptor Di và D4 cao hơn so với receptor D2 Theo Johannes T

và cộng sự, ái lực với receptor Di dao động từ 55% với clozapin đến 12% với quetiapin (clozapin > olanzapin > risperidon > quetiapin) và ái lực với

C 18H 19C1N4

Ống tiêm 2ml chứa 50mg Clozapin

-

10-receptor D2 dao động từ 81% với risperidon đến 30% với quetiapin (risperidon > olanzapin > clozapin > quetiapin) Cũng theo tác giả này, cơ sở dược lý clozapin ít gây hội chứng ngoại tháp có thể được giải thích bởi sự đối kháng kết hợp vào receptor 5-HT2A và receptor D2 hoặc phân ly nhanh chóng của clozapin từ receptor D2 Do vậy clozapin có tác dụng điều trị loạn thần nhưng ít hoặc không có triệu chứng ngoại tháp [42][53].

Các hoạt động thái quá của dopamin trong nhân accumbens có liên quan đến các triệu chứng dương tính, và dopamin kém hoạt động trong vỏ não thuỳ trán có liên quan với các triệu chứng âm tính của tâm thần phân liệt Clozapin

có ái lực cao với receptor 5-HT2A (5- hydroxytryptamine 2A) ở vỏ não thuỳ trán nên có tác dụng tốt với các triệu chứng âm tính [34][56]

Clozapin đối kháng receptor a 1-adrenergic nhưng ít hơn receptor a 2, gây

an thần và giảm huyết áp

1.2.3 Dược động học:

+ Hấp thu: Clozapin được hấp thu hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hoá

(90 - 95%), nhưng sinh khả dụng đường uống chỉ 60% đến 70% do chuyển hoá qua gan lần đầu Thực phẩm không ảnh hưởng đến sinh khả dụng nên có thể uống khi đói hay trong bữa ăn Sau một liều 100 mg, đạt được nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương là 319 ng/mL (từ: 102-771 ng/mL) tại trung bình 2,5 giờ (từ: 1-6 giờ) Nồng độ đáy trung bình ở trạng thái ổn định là 122 ng/mL (từ: 41-343 ng/ml)

+ Phân bố: Clozapin được phân bố rộng rãi trong cơ thể (thể tích phân bố trung bình là 2 ± 1,21/kg) và liên kết mạnh với protein huyết tương (97%).

+ Chuyển hóa: Clozapin được chuyển hoá gần như hoàn toàn ở gan, thông

qua hệ thống cỵtochrom P450 Clozapin được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzym CYP1A2, các enzym khác như CYP2C19, CYP2D6 và CYP3A4 cũng góp phần chuyển hoá clozapin Dùng đồng thời thuốc ức chế cytochrom P450

11

-(như cà phê, cimetidin, erythromycin, fluvoxamin, fluoxetin) có thể dẫn đến tăng nồng độ clozapin; thuổc gây cảm ứng enzym (như phenytoin, nicotin) có thể giảm nồng độ clozapin Thử nghiệm cho thấy các chất chuyển hóa desmethylclozapin chỉ có hoạt tính hạn chế, trong khi các dẫn xuất hydroxy hóa

và clozapin N-oxit không có hoạt tính, tuy nhiên hàm lượng chất chuyển hóa desmethylclozapin không cao và thời gian tác động ngắn

+ Thải trừ: Khoảng 50% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu và 30% qua

phân Thời gian bán thải trung bình của clozapin là 12 giờ (phạm vi: 4-66 giờ) sau khi đạt được trạng thái ổn định với liều 100 mg So sánh liều duy nhất và

đa liều clozapin, cho thấy thời gian bán thải tăng lên đáng kể sau khi dùng đa liều so với sau khi dùng đơn liều, như vậy khả năng dược động học của thuốc phụ thuộc vào nồng độ Tuy nhiên, ở trạng thái ổn định, có sự thay đổi tuyến tính tỷ lệ AUC (diện tích dưới đường cong), nồng độ đỉnh và nồng độ tối thiểu theo liều dùng khi thử nghiệm liều 37,5 mg, 75mg, và 150 mg

1.2.4 Chống chỉ định và thận trọng

- Chổng chỉ định:

+ Quá mẫn với Clozapin

+ Tiền sử có giảm bạch cầu hạt (giảm toàn bộ các bạch cầu đa nhân) hoặc mất bạch cầu hạt gây ra do thuốc hoặc các bệnh lý máu đặc trưng

+ Các bệnh loạn thần do rượu hoặc nhiễm độc, hôn mê

+ Các bệnh gan, thận, hoặc tim nặng

12-+ cần đếm công thức bạch cầu trước khi bắt đầu điều trị bằng clozapin và định kỳ kiểm tra trong quá trình điều trị.

• Trường hợp bị nhiễm trùng hoặc nếu bạch cầu dưới 3500/mm3, hoặc giảm đáng kể so với ban đầu, phải kiểm tra ngay việc đếm công thức bạch cầu Nếu kết quả xác nhận số bạch cầu dưới 3500/mm3 và/hoặc lượng bạch cầu đa nhân trung tính ở trong khoảng 2000 và 1500/mm3, thì số bạch cầu phải được kiểm tra ít nhất 2 lần mỗi tuần

• Nếu lượng bạch cầu xuống thấp hơn 3000/mm3 và/hoặc nếu lượng bạch cầu đa nhân trung tính dưới 1500/mm3, phải ngưng điều trị ngay lập tức

và ngưng vĩnh viễn Phải đếm công thức bạch cầu mỗi ngày và theo dõi bệnh nhân để có thể phát hiện triệu chứng giả cúm hoặc những dấu hiệu khác của

sự nhiễm trùng

• Mặc dù đã ngưng clozapin, nếu sổ bạch cầu tuyệt đối thấp hơn 2000/mm3 và/hoặc lượng bạch cầu trung tính thấp hơn 1000/mm3, phải chuyển bệnh nhân đến bệnh viện chuyên khoa

• Trường họp phải ngưng clozapin do giảm bạch cầu, không được dùng trở lại

+ Ở bệnh nhân có tiền sử động kinh hoặc rối loạn tim mạch, thận hay gan, liều ban đầu phải thấp hơn và tăng liều chậm hơn

+ Lưu ý người lái xe và vận hành máy móc về nguy cơ bị buồn ngủ

+ Với phụ nữ có thai: hạn chế chỉ định kéo dài trong thời gian mang thai, giảm liều ở gian đoạn cuối thai kỳ, theo dõi chức năng thần kinh và tiêu hoá ở trẻ sơ sinh trong một thời gian Không nên cho con bú trong thời gian điều trị

1.2.5 Tương tác thuốc

+ Không dùng đồng thời với các thuốc gây giảm bạch cầu

+ Không nên phối hợp với alcol: tăng tác dụng an thần của thuốc ATK.+ Cần lưu ý khi phối hợp:

13

-s Thuốc hạ huyết áp, thuốc ức chế men chuyển: tăng tác dụng hạ huyết

áp và gây hạ huyết áp tư thế

•S Các thuốc gây trầm cảm hệ thần kinh trung ương: dẫn xuất morphin, đa

số thuốc kháng histamin H], barbiturat, benzodiazepin,

s Atropin và các thuốc có tác dụng giống atropin: phối hợp các tác dụng

ngoại ý của nhóm atropin gây bí tiểu, táo bón, khô miệng

v' Warfarin và các thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương: làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của các thuốc hoặc của clozapin

•S Cimetidin: tăng nồng độ clozapin trong huyết tương với tăng TDKMM.

■S Phenytoin và các thuốc gây cảm ứng cytochrom p450: giảm nồng độ

clozapin trong huyết tương

■S Lithium và các thuốc ATK khác: có thể làm tăng nguy cơ bị hội chứng

ác tính

1.2.6 Tác dụng không mong muốn

+ Mất bạch cầu hạt (được định nghĩa là số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối ít hơn 500/mm3) thường xuất hiện trong 18 tuần điều trị đầu tiên: khoảng

1 - 2% bệnh nhân điều trị bằng clozapin, tử vong do tai biển này là 32% [10]

+ Co giật: tỷ lệ gặp là 4,4 - 5% BN với liều > 600 mg/ngày, 3 - 4% BN với liều 300 - 600 mg/ngày và 1 - 2% BN với liều < 300 mg/ngày Tần số

của các cơn co giật ở BN tỷ lệ thuận với liều lượng thuốc [46] [29] Khi gặp tác dụng này bệnh nhân nên ngừng thuốc hay giảm liều

+ Clozapin có liên quan đến các tác dụng tăng triglycerid máu, béo phì, và bệnh tiểu đường, tất cả các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch Clozapin gây tăng cân trung bình 4,45kg sau 10 tuần điều trị, còn theo Jan Volavka và cs tăng trung bình 4,2 kg

+ Táo bón do tác dụng phụ kháng cholinergic (14% BN)

+ Clozapin ít hoặc không gây hội chứng ngoại tháp

-

14-+ Hạ huyết áp tư thế, huyết áp cao (trong nghiên cứu của Jan Volavka và

cs là 5% BN), gây tăng nhịp tim (25% BN), viêm ngoại tâm mạc và viêm cơ tim (0,015% - 0,188% BN, đôi khi đưa đến tử vong)

+ Clozapin có thể gây một số TDKMM khác như: Rối loạn chức năng gan, biến đổi điện não đồ, giảm ngưỡng gây động kinh, cơn động kinh (ít gặp), tăng tiết nước bọt, buồn ngủ, suy nhược, hội chứng ác tính của thuốc ATK, đột tử không rõ lý do, viêm thận kẽ, tắc ruột,

+ Liều duy trì: sau khi đã đạt được kết quả điều trị tốt nhất, thuốc có thể được duy trì bằng cách giảm dần đến mức 150 - 300 mg/ngày Khi liều duy trì không quá 200 mg/ngày thì có thể dùng 1 lần duy nhất vào buổi tối

+ Ngừng điều tri: giảm liều từ từ trong 1 - 2 tuần lễ Nếu ngừng thuốc đột ngột thì nên theo dõi sát bệnh nhân để tránh nguy cơ bùng phát trở lại các triệu chứng rối loạn tâm thần [60]

-

15-+ Điều trị trở lại: ở những bệnh nhân đã ngừng thuốc 2 ngày trở lên, điều trị sẽ bắt đầu lại ở liều 12,5 mg, một đến 2 lần trong ngày đầu tiên Sau đó tăng liều có thể nhanh hơn so với khi mới bắt đầu điều trị bằng clozapin.

+ Chuyển từ thuốc ATK cổ điển sang dùng clozapin: ngưng từ từ thuốc này trong vòng 1 tuần lễ, sau khi đã ngừng thuốc ít nhất 24 giờ, dùng clozapin theo cách thức như trên

+ Điều trị: rửa ruột, sau đó dùng than hoạt tính trong 6 giờ đầu sau khi phát hiện ngộ độc Điều trị triệu chứng trong bệnh viện chuyên khoa trong ít nhất 5 ngày (có thể phản ứng chậm) Theo dõi các dấu hiệu của sự sống, kiểm tra điện giải và cân bằng acid kiềm Không dùng adrenalin và các dẫn xuất trong điều trị hạ huyết áp (có thể gây tác dụng ngược của adrenalin)

1.2.8 Một số nghiên cứu về Clozapin trên thế giới

Clozapin đã chứng minh hiệu quả cao trong điều trị TTPL kháng thuốc

so với haloperidol và chlorpromazin trong sáu của tám công bố thử nghiệm

mù đôi ngẫu nhiên Một phân tích gộp các kết quả của năm trong số các nghiên cứu này, thấy rằng những bệnh nhân được điều trị clozapin có khả năng đáp ứng các tiêu chí nhiều hơn 2,5 lần so với điều trị bằng một thuốc thế

hệ đầu (p = 0,001) Trong nghiên cứu một quần thể bệnh nhân ở Thuỵ Điển từ năm 1974 - 1978 đưa ra: 63% bệnh nhân đáp ứng với clozapin trong đó 36%

-

16-cải thiện vừa, 43% 16-cải thiện rõ rệt, 39% hồi phục hoàn toàn Ở Đức, sau theo dõi 7,5 năm điều trị bằng clozapin tỷ lệ tái phát giảm từ 35% đến 21% hàng năm, và 50% BN không bị tái phát trong thời gian điều trị Theo Kane J và cs, sau 6 tuần điều trị 30% bệnh nhân kháng thuốc đáp ứng với clozapin so với

chlorpromazin chỉ có 4% [46].

Clozapin cũng cho thấy hiệu quả trong việc giảm tần số tự sát ở bệnh nhân: trong một nghiên cứu ngẫu nhiên trong 2 năm trên 980 bệnh nhân TTPL hay rối loạn tâm thần có nguy cơ tự sát cao do trước đó hoặc hiện tại đã

có hành vi tự tử Trong nghiên cứu này, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận clozapin hoặc olanzapin số bệnh nhân dùng clozapin tự tử (34 bệnh nhân) ít hơn so với những bệnh nhân nhận được olanzapin (55 bệnh nhân) (p=0,03), và giảm 24% nguy cơ tự tử [64] Nghiên cứu tại Phần Lan từ năm

1996 đến 2006, cho thấy bệnh nhân dùng clozapin có nguy cơ tử vong, bao gồm cả tự tử, là thấp nhất (thấp hơn 26%) so với một loạt các SGA khác, cao nhất là quetiapin (cao hơn 41%) [44] Từ các bằng chứng này, clozapin nên được ưu tiên xem xét cho những bệnh nhân mà tiền sử có ý tưởng hoặc hành

vi tự sát mạn tính và dai dẳng

Phân tích tổng quan các thử nghiệm có đối chứng trên bệnh nhân TTPL

di chứng nhất quán chỉ ra rằng, clozapin là lựa chọn điều trị cho bệnh nhân TTPL di chứng khi so sánh với các SGA Davis và cộng sự cho thấy tỷ lệ cải thiện triệu chứng của clozapin (49% BN) gần gấp đôi so với các SGA: amisulpirid (29%), risperidon (25%), olanzapin (21%) [31][68] Tuy nhiên, khoảng 30% bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ, bất chấp được dùng liều thích hợp (300-900mg/ngày) trong thời gian điều trị từ 8 tuần cho đến 6 tháng [35]

Trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II của Joseph p và cs, (thử nghiệm can thiệp trên khoảng 99/1400 bệnh nhân không đáp ứng với thuốc SGA trong các giai đoạn trước), bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng

Clozapin (n = 49) hoặc điều trị với một trong các SGA (olanzapin, n = 19; quetiapin n = 15; hoặc risperidon n = 16) Khi so sánh, clozapin giảm tổng điểm PANSS lớn nhất và tỷ lệ bệnh nhân ngừng thuốc thấp nhất Việc sử dụng clozapin được chứng minh là có hiệu quả hơn việc chuyển sang một SGA khác

ở những bệnh nhân trước đó đã không đáp ứng với một SGA [44] [67] [5 2]

Trong một nghiên cứu khác của Lewis và cs, trên 136 bệnh nhân tâm thần phân liệt đáp ứng kém với hai hay nhiều thuốc ATK Các bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng clozapin (n = 67) hoặc một SGA (risperidon, olanzapin, quetiapin, amisulprid) (n = 69) Sau 1 năm cho thấy, bệnh nhân dùng clozapin có điểm PANSS giảm và chất lượng cuộc sống cải thiện Theo tác giả này, bệnh nhân tâm thần phân liệt đáp ứng kém với hai hoặc nhiều thuốc ATK nên được dùng clozapin thay vì một SGA [51]

Shiloh và cộng sự tiến hành nghiên cứu mù đôi trên 28 bệnh nhân tâm thần phân liệt không đáp ứng hay đáp ứng một phần với SGA, hiện tại đang điều trị liên tục với clozapin, nhận được sulpirid (600mg/ngày) hoặc giả dược Sau 10 tuần cho thấy, sự cải thiện đáng kể trong các triệu chứng (giảm trung bình 42,4 và 50,4% trong điểm BPRS và SAPS) trong nhóm dùng clozapin - sulpirid khi so sánh với nhóm giả dược Kết quả này có thể được giải thích bằng việc tăng cường chọn lọc của D2 bị tắc nghẽn bởi sulpirid [75] Trong một nghiên cứu tương tự của Josiassen và cs, 40 bệnh nhân không đáp ứng hay đáp ứng một phần với clozapin đơn trị liệu được dùng một liều ổn định clozapin kết họp với giả dược (n = 20) hoặc risperidon (6 mg/ngày, n = 20) trong 12 tuần, cũng cho kết quả tương tự [45]

Theo Joseph p và cộng sự, 44% bệnh nhân chấp nhận clozapin sau 5 tháng điều trị, lớn hơn nhiều so với các thuốc ATK không điển hình khác như: olanzapin 29%, quetiapin 7%, risperidon 14% Thời gian dùng thuốc cho

đến khi ngừng điều trị trung bình do bất kỳ nguyên nhân nào của clozapin là 10,5 tháng dài hơn so với olanzapin là 2,7 tháng, quetiapin 3,3 tháng và risperidon là 2,8 tháng Nguyên nhân ngừng thuốc phần lớn là hiệu quả điều trị kém, 11% ở bệnh nhân dùng clozapin, 35% bệnh nhân điều trị với olanzapin và 43% cho cả risperidon hay quetiapin Các nguyên nhân ngừng thuốc khác thì không có sự khác biệt rõ ràng [44].

Dân tộc là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến thuốc điều trị rối loạn tâm thần và tâm thần phân liệt Hai yếu tố chính đã được ghi nhận (Bhugra & Bhui, 1999) là ảnh hưởng của văn hóa vào sự lựa chọn điều trị và liều lượng,

và sự thay đổi về liều lượng thuốc do hậu quả của khả năng chuyển hoá khác nhau ở các nhóm chủng tộc Đối với clozapin, sự khác biệt chủng tộc trong khả năng chuyển hoá thuốc đã được ghi nhận giữa người da trắng so với bệnh nhân Trung Quốc (Farooq, 1998, Chong, 1998) Sự khác nhau về đáp ứng với clozapin đã được báo cáo ở người Mỹ gốc Hàn Quốc và người da trắng (Matsuda và cs, 1996) Trong nghiên cứu của David Taylor, người da trắng dùng clozapin với liều 473 mg/ngày (436-510), người da đen dùng liều 487 mg/ngày (445-530) và người da vàng là 391 mg/ngày (269-513) [30]

Chong SA và cộng sự (2005) đánh giá có hệ thống trên hai bệnh nhân châu Á là người Singapo và 20 bệnh nhân da trắng người ú c cho thấy: bệnh nhân châu Á nhận được liều clozapin trung bình là 176mg/ngày, thấp hơn đáng kể so với nhóm da trắng (433mg/ngày, p <0,001), nhưng nồng độ clozapin trong huyết tương tương tự giữa hai nhóm Kết quả là, clozapin có gấp đôi hiệu quả ở bệnh nhân Châu Á so với liều lượng tương đương ở bệnh nhân da trắng (p<0,001) Ngược lại, nồng độ các chất chuyển hóa của clozapin (desmethylclozapin và clozapin N-oxyd) trong huyết tương cao hơn

ở những bệnh nhân da trắng (P <0,01) So với bệnh nhân da trắng, bệnh nhân châu Á đáp ứng với liều thấp hơn, do đó, điều chỉnh liều cần được xem xét ở

-

19-những bệnh nhân châu Á được điều trị clozapin [23] Sự khác biệt có thể là kết quả của sự khác biệt dược động học hoặc dược lực học, hoặc cả hai (Masellis và cs, 2000) Ngoài ra, mất bạch cầu hạt do clozapin có thể phổ biến

ở người châu Á hơn là ở người da trắng (Munro và cs, 1999) [30]

2 0

-CHƯƠNG II: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 Đối tượng nghiên cứu

44 bệnh nhân được chẩn đoán TTPL thể di chứng và điều trị bằng phác

đồ có clozapin tại bệnh viện tâm thần Trung ương I trong thời gian từ tháng 06/2009 - 12/2009 Các bệnh nhân nghiên cứu đều thoả mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được trình bày dưới đây

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL thể di chứng theo ICD-10 mục F20.5 (Bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 về các rối loạn tâm thần và hành vi của tổ chức y tế thế giới năm 1992):

+ Những triệu chứng phân liệt “âm tính” nổi bật lên

+ Trong quá khứ chắc chắn có ít nhất một giai đoạn loạn thần rõ rệt, đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL;

+ Một thời kỳ ít nhất một năm trong đó cường độ và tần số các triệu chứng phong phú như hoang tưởng và ảo giác chỉ còn tối thiểu hoặc giảm nhẹ

về cơ bản và hội chứng “âm tính” của TTPL vẫn tồn tại

+ Không có trạng thái mất trí hay bệnh lý thực tổn nào khác; không có trầm cảm mãn tính hay trạng thái lưu viện đủ đế giải thích các tật chứng âm tính

- Bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng Clozapin

2.1.2 Tiêu chuẩn loai trừ

Các bệnh nhân sau bị loại ra khỏi nhóm nghiên cứu:

- Phụ nữ có thai, đang cho con bú

- Bệnh nhân nghiện rượu, nghiện thuốc lá

21

Tiền sử có giảm bạch cầu hạt hoặc mất bạch cầu hạt gây ra do thuốc hoặc các bệnh về máu.

- Bệnh nhân có mắc thêm các bệnh nội khoa nặng, suy gan, thận, rối loạn tim mạch hoặc chống chỉ định điều trị thuốc nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

* Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu được tính theo công thức “Ước tính 1 tỷ lệ trong quần thể”

Z2(i-o/2) = 1,96 - giá trị thu được từ bảng z ứng với giá trị a = 0,05

A là khoảng sai lệch mong muốn giữa tỷ lệ thu được từ mẫu nghiên cứu của chúng tôi và p Ở đây chúng tôi chọn A = 0,15

Như vậy cỡ mẫu tối thiểu của nghiên cứu là 35

* Phương pháp nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu can thiệp đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc

không có nhóm chứng

- Theo dõi hiệu quả điều trị bằng so sánh sự tiến triển của các triệu chứng

ở các mốc thời gian (so sánh trước - sau)

2 2

-* Phương pháp chọn mẫu

Tất cả bệnh nhân chẩn đoán TTPL di chứng và chỉ định sử dụng Clozapin được khám và đánh giá lâm sàng kỹ lưỡng Sau đó chúng tôi đối chiếu kết quả khám với các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đã trình bày ở trên Những bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu chuẩn được đưa vào nhóm nghiên cứu

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

* Huấn luyện bác sỹ cách đánh giá theo mẫu bệnh án nghiên cứu

- Huấn luyện cách đánh giá trên thang tâm thần ngắn BPRS (Brief

Psychiatric Rating Scale): là một bảng đánh giá mức độ nặng của 18 triệu

chứng, cho điểm từ 1 - 7 điểm đối với mỗi triệu chứng [24] (phụ lục 3)

- Huấn luyện cách đánh giá trên thang đánh giá cải thiện lâm sàng toàn

bộ - CGI (Clinical Global Impression): là thang đánh giá chung về mức độ

cải thiện lâm sàng của bệnh nhân sau khi điều trị, so với tình trạng bệnh nhân trước khi điều trị (phụ lục 4)

- Huấn luyện cách ghi nhận tác dụng KMM theo phiếu điều tra TDKMM (phụ lục 5)

* Khám lâm sàng, chỉ định các xét nghiệm trước khi dùng thuốc

- Người thực hiện: bác sỹ chuyên khoa

- Khai thác bệnh sử của bệnh nhân

- Khám tổng quan các bệnh thực thể

- Khám tâm thần

- Xét nghiệm công thức máu, sinh hoá máu

* Theo dõi điều trị với phác đồ có clozapin

Bệnh nhân nghiên cứu khi nhập viện được dùng phác đồ có clozapin:

23

Thuốc dùng trong nghiên cứu:

Clozapin hàm lượng 25 mg hoặc 100 mg dùng đường uống của các hãng: Sun Pharma với biệt dược Sizopin

Torrent với biệt dược Clozapyl

- Liều dùng: do bác sỹ chỉ định và được điều chỉnh để phù hợp với đáp ứng điều trị của từng bệnh nhân theo đúng hướng dẫn điều trị của Clozapin

- Cách cho uổng: ngày uống thuốc 2 lần vào 9h sáng và 16h chiều với liều buổi chiều cao hơn sáng Bệnh nhân được phát thuốc và uống thuốc dưới sự giám sát của điều dưỡng khoa và nghiên cứu viên

- Sau khi uổng thuốc, bác sĩ tiến hành khám lâm sàng hai ngày một lần để đánh giá hiệu quả điều trị, phát hiện, theo dõi tác dụng không mong muốn Đồng thời chúng tôi thực hiện các thang đánh giá vào các thời điểm đánh giá

để lượng giá hiệu quả điều trị và mức độ ảnh hưởng của các tác dụng KMM trên bệnh nhân

- Các thời điểm đánh giá

+ Thời điểm T0: tại thời điểm bệnh nhân nhập viện

+ Thời điểm Tị: sau 7 ngày điều trị

+ Thời điểm T2: sau 14 ngày điều trị

+ Thời điểm T3: sau 28 ngày điều trị

+ Thời điểm Tc: đánh giá lần cuối vào ngày thứ 56

- Theo dõi hiệu quả điều trị bằng sự thuyên giảm của các triệu chứng lâm sàng và đánh giá bằng các thang tại thời điểm Ti, T2, T3, Tc

❖ Đánh giá kết quả điều trị bằng thang BPRS:

2 4

-+ Đánh giá sự cải thiện toàn bộ các triệu chứng bằng giảm số điểm trung bình của bệnh nhân.

+ Đánh giá riêng sự cải thiện các triệu chứng dương tính ở bệnh nhân bằng sự giảm số điểm trung bình của các câu số 4, 7, 8, 10, 12, 15 và 17 trong thang BPRS

+ Đánh giá riêng sự cải thiện các triệu chứng âm tính ở bệnh nhân bằng

sự giảm điểm trung bình của các câu số 3, 13, 14,16 và 18 trong thang BPRS

+ Đánh giá đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân qua mức giảm điểm BPRS: đáp ứng lâm sàng được đánh giá bằng cách sử dụng các tiêu chuẩn giảm điểm BPRS là 20%, 30%, 40%, hoặc 50% và cũng theo định nghĩa của Kane và cs [54]: có đáp ứng lâm sàng khi giảm > 20% tổng số điểm BPRS cùng với điểm CGI sau điều trị < 3

Điểm TB BPRS lần 1 - Điểm TB BPRS lần 2, 3 Mức giảm điểm BPRS = -X 100%

Điểm TB BPRS lần 1

❖ Đánh giá kết quả điều trị bằng thang CGI

Bảng 2.1 Thang đánh giá CGI

Điểm Các mức độ đánh giá

1 Cải thiện rất nhiều

2 Cải thiện nhiều

3 Cải thiện ít

4 Không đổi

5 Xấu đi ít

6 Xấu đi nhiều

7 Xấu đi rất nhiều

2 5

-Bệnh nhân được đánh giá là cải thiện khi điểm thang CGI tại thời điểm

đó nhỏ hon hoặc bằng 3

* Người thực hiện: bác sỹ chuyên khoa và nghiên cứu viên

- Theo dõi tác dụng KMM trên cận lâm sàng

+ Xét nghiệm công thức máu tại các thời điểm To, T2, T3, và Tc

+ Xét nghiệm sinh hoá máu đánh giá chức năng gan, glucos huyết tại To

và Tc Theo Tổ chức Y tế thế giới, nếu đường huyết lúc đói > 126mg/dl hay

> 7mmol/l là có tăng đường huyết

+ Đánh giá thay đổi trọng lượng cơ thể: các BN được kiểm tra cân nặng tại To và Tc Các mức thay đổi thể trọng của BN được phân loại như trong bảng 2.2:

Bảng 2.2 Các mức thay đổi thể trọng của bệnh nhân

Thể trọng Đặc điểm

Giảm Thể trọng giảm so với trước điều trị

Ổn định Thể trọng tăng từ 0-3% so với trước điều trị

Tăng nhẹ Thể trọng tăng từ >3-7% so với trước điều trị

Tăng vừa Thể trọng tăng từ >7-10% so với trước điều trị

Tăng nhiều Thể trọng tăng >10% so với trước điều trị

Các BN có mức tăng trọng >7% được coi là có ý nghĩa lâm sàng

+ Theo dõi lâm sàng hàng ngày để phát hiện tác dụng KMM: thời điểmxuất hiện, thời gian mất các TDKMM, xử trí, kết quả (phụ lục 5)

* Công cụ thu thập số liệu

- Bệnh án nghiên cứu chuyên biệt đáp ứng với các mục tiêu nghiên cứu (phụ lục 2)

2 6

- Các thang đánh giá hiệu quả điều trị: thang BPRS (phụ lục 3), thang CGI (phụ lục 4).

- Phiếu theo dõi tác dụng không mong muốn (phụ lục 5)

Các kết quả khám lâm sàng và cận lâm sàng của mỗi bệnh nhân đều được ghi chép đầy đủ vào bệnh án nghiên cứu

Quy trình nghiên cứu được tóm tắt ở hình 2.3 sau:

Hình 2.1 Quy trình nghiên cứu

2.2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

* Các thông số chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

- Tuổi, giới tính

2 7

Tuổi khởi phát bệnh, thời gian mang bệnh, số lần bị bệnh.

- Triệu chứng lâm sàng:

+ Đặc điểm rối loạn tư duy

+ Đặc điểm rối loạn cảm xúc

+ Đặc điểm rối loạn hoạt động có ý chí

+ Các triệu chứng hoang tưởng, ảo giác

* Các thông số về thuốc

- Thuốc sử dụng: liều khởi đầu, liều dùng hàng ngày, cách dùng

- Hiệu quả điều trị:

+ Các chỉ tiêu nghiên cứu chính: tỷ lệ đáp ứng theo mức độ giảm điểm thang BPRS và thang CGI

+ Các chỉ tiêu nghiên cứu thứ cấp: phân tích về mức giảm điểm TB của toàn bộ triệu chứng và các nhóm triệu chứng dương tinh và âm tính trên thang BPRS

- Các tác dụng không mong muốn:

+ TDKMM trên cận lâm sàng

+ TDKMM trên lâm sàng

+ Xử trí TDKMM: loại thuốc, liều lượng, thời gian, hiệu quả

2.3 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu là nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng mở đánh giá hiệu quả

và tác dụng không mong muốn, bệnh nhân và gia đình được biết trước về thuốc (tác dụng, tác dụng không mong muốn) Việc chỉ định thuốc do bác sĩ điều trị chịu trách nhiệm quyết định trên cơ sở có sự đồng ý của bệnh nhân và gia đình

Khi điều trị không kết quả hoặc xuất hiện tác dụng không mong muốn, việc tiếp tục sử dụng thuốc, ngừng sử dụng và đổi sang thuốc khác hoàn toàn

2 8

-do bệnh cảnh lâm sàng quyết định và có sự đồng ý của bệnh nhân và gia đình.

2 9

-CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u

3.1 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân

Trong khoảng thòi gian nghiên cứu, chúng tôi thu được 44 bệnh nhân Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày dưới đây:

3.1.1 Đặc điểm giới tính của nhóm nghiên cứu

Đặc điểm về giới của nhóm nghiên cứu được trình bày ở bảng 3.1 sau:

Bảng 3.1 Đặc điểm về giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Nhận xét: Kết quả của bảng 3.1 cho thấy, nam nhiều hon nữ Trong đó,

nam chiếm 70,5% tổng số bệnh nhân và nữ chỉ chiếm 29,5% Tỷ lệ giữa nam

và nữ là 2,38

3.1.2 Phân bố tuổi của nhóm nghiên cứu

Phân bố tuổi của nhóm nghiên cứu được ghi ở bảng 3.2 dưới đây:

-Nhận xét: Lứa tuổi ở mẫu nghiên cứu là từ 20- 59 tuổi, không gặp lóp

tuổi dưới 20 và lớp tuổi trên 60 Trong đó chủ yếu là hai lóp tuổi từ 30-39 tuổi (chiếm 45,45%) và từ 20-29 tuổi (36,36%) Chỉ có 2,27% bệnh nhân ở nhóm tuổi 50-59, và tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 34,54 ± 6,62

3.1.3 Tuổi khởi phát bệnh.

Tuổi khởi phát bệnh của nhóm nghiên cứu được trình bày tại bảng 3.3:

Bảng 3.3 Đặc điểm về tuổi khởi phát bệnh của nhóm bệnh nhân

3.1.4 Thời gian mang bệnh

Thời gian mang bệnh và số lần nhập viện của bệnh nhân nhóm nghiên cứu được ghi trong bảng 3.4

31

-Bảng 3.4 Thời gian mang bệnh của nhóm nghiên cứu.

Nhận xét: Thời gian mang bệnh của các bệnh nhân được tính theo năm,

và ở mẫu nghiên cứu này trung bình là 10,04 năm Hầu hết các bệnh nhân mang bệnh trong thời gian từ 6 đến 15 năm, 47,73% bệnh nhân mắc bệnh 6 -

10 năm và 43,18% mang bệnh 1 1 - 1 5 năm ít bệnh nhân có thời gian mang bệnh kéo dài quá 15 năm (2,27%) hoặc dưới 6 năm (6,82%)

3.1.5 Sổ lần nhập viện

Trong 44 bệnh nhân nhóm nghiên cứu, chúng tôi chỉ khai thác được số lần nhập viện của 30 bệnh nhân, số lần nhập viện của bệnh nhân nhóm nghiên cứu được ghi trong bảng 3.5 sau:

Bảng 3.5 Số lần nhập viện của nhóm nghiên cứu

-Nhận xét:

Phần lớn bệnh nhân nhập viện dưới 10 lần, với 46,33% bệnh nhân nhập viện từ 2 - 5 lần và 40,00% bệnh nhân nhập viện từ 5 - 10 lần Có duy nhất một bệnh nhân nhập viện lần đầu, chiếm 0,33% Có những bệnh nhân nhập viện trên 15 lần nhưng với tỷ lệ thấp (2,27%)

Rối loạn hoạt động ý chí 44 100

Rối loạn hoạt động bản năng 22 50,00

Hoang tưởng, ảo giác 24 54,55

33