Phân tích thực trạng ADR gặp trong điều trị tại bệnh viện khu vực yên bái

Mặt khác do đặc điểm đan xen nhiều dân tộc sinh sống trên cùng một địa bàn nên không loại trừ người dân vừa điều trị bằng thuốc tây y vừa sử dụng y học dân gian, đây cũng chính là một ng

B ộ G IÁ O DỤC VÀ Đ À O TẠO• • •

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI • • • •

Lê NGỌC LÂM

TAI BÊNH VIÊN KHU v ự c YÊN BÁI• • • •

Chuyên ngành: Dược lý - Dược ỉâm sàng

Mã số: 60.73.05

LUẬN VĂN THẠC s ĩ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS v ũ THỊ TRÂM

HÀ NỘI - 2006

Với tất cả sự kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

TS Vũ Thị T râm - Trưởng bộ môn Dược lực - Trường đại học Dược

Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn:

- Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học

- Các thầy cô giáo ở Trường đại học Dược Hà Nội, là những người đã dạy dỗ, truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt những năm tháng học tập tại trường

- Ban giám đốc Sở y tế Yên Bái, Đảng ủy, Ban giám đốc, Khoa Dược, các khoa phòng Bệnh viện đa khoa tỉnh Yên Bái và Trung tâm y tế Văn Yên

đã tạo điều kiện cho tôi được học tập nâng cao kiến thức chuyên môn và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn bổ mẹ, những người thân yêu trong gia đình, xin cảm ơn các anh chị và các bạn trong lớp Cao học 9, các bạn bè thân thiết

đã cùng chia sẻ những khó khăn trong cuộc sống, và dành cho tôi những tình cảm, sự động viên quý báu trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này

Học viên Lê Ngọc Lăm

PHẦN 4 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

75

ADR Adverse Drug Reaction (phản ứng có hại của thuốc)

c o x Cyclooxygenase

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Hình 3.8 Biểu đồ biểu diễn tỷ lệ biểu hiện lâm sàng về ADR của các thuốc

kháng sinh

Đ Ặ T V Ấ N Đ È •

Thuốc là một chất hoặc hỗn họp các chất được sử dụng cho người nhằm mục đích phòng bệnh, chữa bệnh, chẩn đoán bệnh hoặc điều chỉnh chức năng sinh lý của cơ thể Chính vì thuốc liên quan đến sức khoẻ và tính mạng của con người nên vấn đề chất lượng, độ an toàn của chúng phải được đặt lên hàng đầu và kiểm soát nghiêm ngặt Tuy nhiên một thuốc bao giờ cũng có hai mặt, bên cạnh tác dụng chữa bệnh luôn có tác dụng không mong muốn, những tác dụng không mong muốn này nhiều khi có hại đối với cơ thể, hậu quả để lại có thể rất nghiêm trọng thậm chí phải trả giá bằng tính mạng người sử dụng thuốc Chính vì vậy việc theo dõi, dự báo, phát hiện và khắc phục tác dụng có hại của thuốc là phần tất yếu mà các nhà chuyên môn ngày càng đề cao công tác dược cảnh báo [9]

Việc ý thức được tác dụng có hại của thuốc có lẽ có cùng “tuổi đời” với lịch sử của ngành dược Chẳng thế mà ngay trong dân gian đã có câu tổng kết như “phúc thống phục nhân sâm tắc tử” Tuy nhiên trong suốt thời gian dài cả

y học phương đông và y học phương tây đều chưa có một cách thức thống nhất để ghi nhận và theo dõi tác dụng có hại của thuốc Tác dụng có hại của thuốc chỉ được theo dõi, cảnh báo và xử trí một cách có hệ thống trên toàn thế giới sau thảm họa thalidomid

Ngày nay với sự vượt bậc của khoa học kỹ thuật ngày càng có nhiều thuốc mới được áp dụng vào điều trị Cho dù một thuốc trước khi được sử dụng cho người đều đã được nghiên cứu về dược lý, độc tính, dược động học nhưng đa phần các phản ứng có hại chỉ được phát hiện sau một thời gian sử dụng

Khi nghiên cứu về một chất để làm thuốc, thông thường các nghiên cứu đều thiết kế dưới dạng sử dụng thuốc riêng rẽ Trong khi thực tế điều trị đòi

chỉ xuất hiện với một tần suất rất nhỏ nên trong quá trình thử nghiệm lâm sàng chưa thể phát hiện được mà chỉ có thể phát hiện khi dùng rộng rãi Đây chính là những lý do mà đòi hỏi phải theo dõi ADR thường xuyên sau khi thuốc đã được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng.

Với đặc điểm là một tỉnh miền núi, chậm phát triển, hơn nữa cán bộ chuyên môn về y dược còn đang rất thiếu nên lâu nay công tác dược lâm sàng tại các bệnh viện khu vực Yên bái còn nhiều bất cập Việc theo dõi, cảnh báo tác dụng có hại của thuốc chưa được tiến hành một cách có hệ thống Mặt khác do đặc điểm đan xen nhiều dân tộc sinh sống trên cùng một địa bàn nên không loại trừ người dân vừa điều trị bằng thuốc tây y vừa sử dụng y học dân gian, đây cũng chính là một nguy cơ xuất hiện tiềm tàng các tác dụng bất lợi của thuốc

Với những lý do được đề cập ở trên chúng tôi chọn đề tài “Phân tích thực trạng ADR gặp trong điều trị tại bệnh viện khu vực Yên Bái” với những mục tiêu:

1 Khảo sát, phân tích tình hình ADR của thuốc sử dụng trong điều trị nội trú tại một số bệnh viện thuộc tỉnh Yên Bái từ 01/2000 đến 03/2006

2 Phân tích một số biểu hiện bệnh lý của ADR gặp trong mẫu nghiên cứu, hiệu quả xử trí các ADR của bệnh viện

Từ đó có thể đựa ra các đề xuất nhằm hạn chế gặp phải ADR và góp phần hoàn thiện hệ thống báo cáo ADR trong sử dụng thuốc tại các bệnh viện khu vực Yên Bái

Thuốc có tác dụng mong muốn và tác dụng không mong muốn, có tác dụng chính và tác dụng phụ, tác dụng tốt và tác dụng có hại hay phản ứng ngược của thuốc (ADR) Trong nhiều trường hợp tác dụng tốt của thuốc xuất hiện sớm, xuất hiện ngay, còn tác dụng có hại thì tiềm tàng xuất hiện muộn hơn Khi dùng thuốc hoặc quyết định đưa một thuốc mới vào sử dụng cần phải cân nhắc mặt lợi và hại của thuốc đó.

Chất lượng thuốc thường không được bộc lộ ra bên ngoài mà ẩn dấu bên trong, không thể đánh giá đầy đủ chất lượng thuốc bằng cảm quan bên ngoài Muốn đánh giá chất lượng thuốc cần phải có những điều kiện và phương tiện thích hợp và được thực hiện bởi những tổ chức có các cán bộ chuyên môn làm nhiệm vụ kiểm định chất lượng thuốc

Thuốc là những sản phẩm có công nghệ cao, có trí tuệ vì vậy nó có giá trị kinh tế lớn, đồng thời cũng là những sản phẩm phổ cập cho rất nhiều người dùng, không chỉ cho thầy thuốc mà còn một phần đáng kể được sử dụng để tự chữa bệnh [15],[18] Việc sử dụng thuốc để phòng bệnh, chẩn đoán, chữa bệnh của những người thầy thuốc dù có đầy đủ kiến thức và tận tâm với người bệnh vẫn xảy ra "bệnh do thuốc", điều này đặc biệt đáng chú ý xảy ra ở các nước đang phát triển vì ở đó việc sử dụng thuốc còn bừa bãi, thiếu thận

trọng, dùng thuốc quá hạn, thuốc không còn tác dụng, thuốc có độc tính cao sự lộn xộn trong lưu thông phân phối thuốc, thiếu sự kiểm tra và theo dõi việc sử dụng thuốc đã là nguyên nhân chủ yếu của các loại bệnh do thuốc gây nên [2].

Năm 1816, Diatkopxki I.E là người đầu tiên thông báo những biểu hiện lâm sàng của tình trạng không dung nạp thuốc ở một số người bệnh Năm

1836 Philomaphitxki, năm 1879 Mantxein và năm 1894 Lewin L đã đưa ra những bàng chứng về tác dụng không mong muốn của hóa dược liệu pháp gây

ra cho người bệnh [12]

Năm 1901, Bác sĩ người Nga Arkin.E.A đã đề xuất và đưa ra thuật ngữ

"bệnh do thuốc" bao gồm các loại ban xuất hiện trong quá trình điều trị [12] Bảng thống kê sau đây sẽ chỉ ra tầm quan trọng của vấn đề này

(1942)

( 62 người chết)

viêm não, 4 người chết

Căt con hen phê quản

Năm 1962 tại hội nghị chuyên đề ở London, Rozenkhein L.M đã đề nghị cách phân loại bệnh do thuốc làm 6 nhóm dựa theo các nguyên nhân như sau [2]:

- Quá liều (Overdose)

- Tình trạng không dung nạp với thuốc (Intolerance)

- Tình trạng đặc ứng (Idiosyncrasie)

- Tác dụng phụ (Side effects)

- Tác dụng thứ phát (Secondary effects)

- Tai biến dị ứng (Allergic reactions)

Nhóm tai biến dị ứng thuốc chiếm tỷ lệ chủ yếu trong các bệnh do thuốc, chính vì thế mà người ta tập trung cho việc tìm ra nguyên nhân và cơ chế dị ứng thuốc [33] Nghiên cứu dị ứng thuốc là phát hiện khả năng tạo dị nguyên

từ các thuốc đưa vào cơ thể người bệnh Năm 1934, Landsteiner đã chỉ ra rằng: chỉ có protein động vật hoặc thực vật là những kháng nguyên hoàn chỉnh mới có khả năng kích thích cơ thể sinh ra kháng thể dị ứng Thuốc chữa bệnh là hapten không có khả năng kích thích cơ thể sinh ra kháng thể dị ứng nhưng khi vào trong cơ thể chúng sẽ được chuyển hoá thành những hoạt chất có nhóm đặc hiệu như: -NH2 ; -OH ; -COOH nhờ những phản ứng của nhóm này thuốc mới có thể gắn được vào những gốc hoạt động trong phân tử gốc protein của cơ thể người bệnh, trở thành dị nguyên có khả năng mẫn cảm cơ thể, xuất hiện những phản ứng, hội chứng và "bệnh do thuốc"[2],[ 12],[15]

Hình 1.1 Chuyển hoá của sulfanilamid thành dị nguyên [2J.

1.2 Thuật ngữ ADR và sự cần thiết phải theo dõi ADR

4- Thuật ngữ

- Phản ứng có hại của thuốc (ADR) là một phản ứng độc hựi, không

được định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phỏng bệnh, chẩn đoán, chữa bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý

- Trong trường hợp này, vấn đề quan trọng là nó liên quan đén sự đáp ứng với thuốc ở một người bệnh, trong đó yếu tố cá thể đóng một vai trò quan trọng và hiện tượng đó là có hại đổi với cơ thể

- Một phản ứng có hại là một phản ứng độc hại, có tính chất và mức độ nghiêm trọng vượt quá những gì được xem xét trong giấy phép lưu hành, nội dung ghi trên nhãn được duyệt, trong các tài liệu trước đó hoặc không dự tính theo đặc tính của thuốc và gây nên hậu quả có thể là:

+ Đe dọa đến tính mạng của người bệnh và gây tử vong

+ Gây ra dị tật bẩm sinh và gây tàn phế vĩnh viễn đáng kể

+ Đòi hỏi phải có sự can thiệp và kéo dài thời gian nằm viộn, để tránh tổn thương hoặc suy giảm sức khoẻ vĩnh viễn

- Tác dụng phụ là tác dụng không mong muốn của thuốc xảy ra ở liều thường dùng cho bệnh nhân, có liên quan đến đặc tính dược lý của thuốc Ví dụ: uống vitamin pp gây giãn tĩnh mạch dẫn đến bệnh nhân đỏ mặt

Trên' đây là một số thuật ngữ để phân biệt và theo dõi đánh giá ADR một cách chính xác giúp đạt được mục tiêu là đem lại cho bệnh nhân một liệu pháp trị liệu an toàn và hiệu quả [6],[7],[31],[32]

4~ Sự cần thiết phải theo dõi ADR

Thuốc được ví như là đồng tiền hai mặt vì ngoài mặt tác dụng cỏ lợi là điều trị bệnh thì mặt khác có thê gây ra các phản ứng có hại ở nhíôu mức độ, thậm chí tử vong mặc dù đã dùng đúng liều, đúng quy định Nguy cơ xuất hiện ADR là hậu quả không thể tránh khỏi của việc dùng thuốc Tất cá những

thông tin thu thập được trong giai đoạn trước khi được lưu hành và quá trình nghiên cứu phát triển của thuốc rõ ràng là không thể đầy đủ các ADR có thể xảy ra vấn đề này chủ yếu là vì:

- Các thử nghiệm trên động vật không đủ để tiên lượng sự an toàn trên người

- Những bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng đã được lựa chọn và hạn chế về số lượng, điều kiện sử dụng thuốc khác so với thực tế lâm sàng

- Thường thì các thuốc khi đưa vào sử dụng thiếu các thông tin về phản ứng có hại (hiếm gặp nhưng nghiêm trọng), tính độc hại, các tương tác thuốc

và việc sử dụng thuốc cho những đối tượng đặc biệt như người cao tuổi, trẻ

em, phụ nữ có thai

Có một quy luật chung là với thuốc độc mạnh, có hiệu lực cao thì thường xuất hiện ADR hơn những thuốc khác Một thống kê cho biết khoảng 10% bệnh phải vào điều trị tại bệnh viện là liên quan đến việc dùng thuốc, trong đó ADR chiếm khoảng 8%[15]

Vì thế, giám sát hậu mại rất quan trọng, cho phép phát hiện ra được ADR không phổ biến nhưng đôi khi rất nghiêm trọng [18]

1.3 Tình hình theo dõi ADR

1.3.1 Tình hình theo dõi ADR trên thế giói

Phản ứng có hại của thuốc không phải là vấn đề quá mới Từ cổ xưa các nhà y học đông, tây y đều đã để ý tới phản ứng có hại của thuốc Ngay trong đông y cũng đã có những tổng kết về kiêng kỵ, về không sử dụng đồng thời một số dược liệu với nhau đây chính là những đúc rút và cách thức để tránh phản ứng có hại của thuốc

Đến giữa thế kỷ 20 khi mà nền khoa học đã phát triển cường thịnh, hàng loạt các thuốc mới được ra đời giúp cho công tác chăm sóc sức khỏe cộng

đồng có những tiến bộ nhảy vọt, thì bên cạnh đó cũng xuất hiện nhiều phản ứng có hại do các thuốc mới gây ra mà hậu quả là hết sức nặng nề.

Trước những “thảm họa” nặng nề do ADR của thuốc gây ra Hội đồng sức khỏe thế giới đã yêu cầu ông tổng giám đốc WHO có những biện pháp nhằm đảm bảo để các sản phẩm dược được sử dụng an toàn trên phạm vi toàn thế giới Trong đó nhấn mạnh việc truyền bá các thông tin về tác dụng phụ của thuốc đến các tổ chức thành viên ở từng quốc gia

Năm 1963, WHO đề xuất thành lập tổ chức “cảnh giác thuốc - pharmacovigilance” Năm 1968 một trung tâm quốc tế của WHO chuyên theo dõi về các phản ứng có hại của thuốc đã được thành lập đặt trụ sở tại Alexandria (Mỹ) với 10 thành viên ban đầu Năm 1971, trung tâm này được chuyển về trụ sở của WHO tại Geneve (Thụy Sĩ) và từ năm 1978 đến nay trung tâm đặt trụ sở tại Uppsala (Thuỵ Điển) Nhiệm vụ của trung tâm là giám sát các phản ứng có hại của thuốc trên toàn thế giới, cụ thể là thông báo, ghi chép và đánh giá các phản ứng có hại đã biết, phát hiện nhanh nhất các phản ứng có hại chưa biết để đảm bảo tính an toàn của thuốc Đen năm 2002 đã có

67 nước trên thế giới là thành viên của tổ chức dược cảnh báo [1],[12],[30].Tuỳ theo mỗi nước, báo cáo về ADR có thể được thu nhận trực tiếp từ y, bác sỹ điều trị hoặc từ các hãng sản xuất dược phẩm [18] Trung tâm quốc gia của các riước thành viên, theo từng chu kỳ, gửi báo cáo ADR đến Trung tâm quốc tế tại Uppsala, trên cơ sở các báo cáo này Trung tâm quốc tế sẽ tập hợp,

sử lý, đánh giá và đưa ra những kiến nghị Những thông tin đã được tập hợp, phân tích này được thông báo cho các thành viên hoặc giải đáp khi có yêu cầu Mỗi năm, trung bình Trung tâm quốc tế tiếp nhận khoảng 60.000 báo cáo

về ADR [18],[29],[31]

Những nước có hệ thống theo dõi ADR trong nhiều năm đã thống kê được khoảng 200 báo cáo ADR / triệu dân / một năm [15] Tỷ lệ phải nhập

viện do ADR tại một số nước là khoảng 10%, đặc biệt tại Na Uy là 11,5%, Pháp 13% và Anh là 16% [10] Ở Mỹ khoảng 6,7% bệnh nhân điều trị nội trú tại bệnh viện có ADR [27] và khoảng 7000 người chết hàng năm do nguyên nhân từ ADR [26]

Ở Nga, theo Xevêrova mỗi năm có 2 / 1 triệu người dân chết vì choáng phản vệ do kháng sinh Còn ở Đan Mạch cứ 10 triệu mũi tiêm penicillin thì có

1 người chết [23]

Trong lịch sử y, dược học, có những thuốc có đời sống rất dài, được dùng từ lâu đời, đến nay vẫn tốt như morphin, aspirin nhưng cũng không ít thuốc, sau một thời gian đưa ra thị trường mặc dù có tác dụng tốt trong điều trị, nhưng gây một sổ phản ứng có hại nguy hiểm hoặc tỷ lệ người bệnh bị ADR cao, không thể chấp nhận được, nên đã bị loại khỏi danh mục thuốc như santonin, pyramidon, những sulfamid kinh điển, cloroform, cardiazol, phenacetin, dẫn xuất asen, thuốc lợi tiểu thuỷ ngân, terfenadin [15]

1.3.2 Tình hình theo dõi ADR ỏ’ Việt Nam

Ở Việt Nam, những năm gần đây sau khi chuyển sang nền kinh tế thị trường, số lượng và chủng loại thuốc ngày càng nhiều, tuy đã khắc phục được đáng kể tình trạng khan hiếm thuốc, thiếu thuốc nhưng cũng mang lại tình trạng ADR cũng tăng lên do các yếu tố:

- Thầy thuốc kê đơn thuốc theo ý muốn người bệnh, xuất phát từ tâm lý người bệnh dẫn đến “ người bệnh kê đơn” chứ không phải thày thuốc kê đơn

- Người bệnh tự điều trị hoặc qua mách bảo của người xung quanh không

có sự hướng dẫn của thầy thuốc

- Hiểu biết của cán bộ y tế về thuốc chưa đầy đủ, thiếu các kiến thức về điều trị, dược lý, dược học không được cập nhật thường xuyên, người bán thuốc hầu hết không phải là dược sĩ

- Quản lý thuốc nhập khẩu và thuốc sản xuất trong nước còn nhiều bất cập, thiếu sót: thuốc kém phẩm chất, thuốc quá hạn, thuốc chưa được kiểm nghiệm nghiêm ngặt vẫn lưu hành trên thị trường Việc sản xuất, cung ứng,

sử dụng thuốc nam còn nhiều vấn đề tồn tại

- Thông tin quảng cáo thuốc chưa đầy đủ có khi còn sai lệch hoặc bị cắt xén một chiều, thiếu khách quan

- Yếu tố lứa tuổi của người dùng thuốc và cách dùng thuốc:

—> Thường thì tỷ lệ ADR cao nhất hay gặp ở lứa tuổi trẻ em và người cao tuổi vì ở hai lứa tuổi này chức năng sinh lý hoặc chưa hoàn chỉnh, hoặc bị biến đổi nên việc hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ sẽ kém

—> Điều trị dài ngày và dùng nhiều loại thuốc cũng là một trong những yếu tố thuận lợi để ADR dễ xảy ra

—> Trong quá trình điều trị, sự đáp ứng của mỗi người với một loại thuốc

là khác nhau, ngay cả giới tính, dân tộc, cách dùng thuốc, sự đáp ứng cũng khác nhau

Trước thực trạng sử dụng thuốc như trên, ADR do thuốc xuất hiện tất yếu sẽ nhiều hơn và phức tạp hơn nhiều so với những nước đã có hệ thống theo dõi ADR từ lâu ( Mỹ, Pháp, Thụy Điển) [6]

Tháng 12/1994 trung tâm ADR quốc gia Hà Nội được thành lập với nhiệm vụ theo dõi các phản ứng có hại của thuốc, những khuyết tật về thuốc, làm tư vấn cho bộ y tế trong việc đề ra những chính sách thuốc nhằm nâng cao hiệu quả điều trị cho người bệnh và hạn chế những phản ứng có hại của thuốc

Theo tổng kết thẩm định báo cáo ADR từ năm 1995 đến năm 2001 ở Việt nam của Trung tâm theo dõi ADR quốc gia là 4394 báo cáo Riêng năm

2001 trung tâm nhận được 519 báo cáo, trong đó thuốc kháng sinh có 238 báo

cáo chiếm tỷ lệ 49,6% trong tổng số ADR và thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm không steroid là 55 báo cáo chiếm 10,8% [6]

1.4 Những yếu tố thuộc về nguyên nhân gây ra ADR

1.4.1 Thuốc không tinh khiết, không đảm bảo chất lượng

Một thuốc nói chung trong thành phần đều bao gồm dược ch ấ t, tá dược, dung môi, chất bảo quản, đồ bao gói dù dưới hình thức trình bày như thế nào và có hoàn hảo đến mấy cũng không thể là chất ‘ ‘siêu sạch” lý tưởng mà đều có chứa tạp chất, những tạp chất này có nhiều nguồn gốc khác nhau như :

—* Do nguyên liệu làm thuốc ban đầu chưa được loại hết tạp như là acid salicylic trong aspirin ; N.N-dimetylamin trong artesunat

—» Tạp chất có thể là những chất phụ có trong dược liệu được chiết xuất

đi kèm theo hoạt chất chính, ví dụ các alcaloid khác của cao thuốc phiện còn lẫn trong morphin, quinidin trong quinin

—> Do trong bào chế, sản xuất xảy ra nhiều loại phản ứng hóa học (oxy hóa, khử, thuỷ phân ) như acid penicilloic tạo nên từ penicillin

—> Tạp chất có thể lẫn vào thuốc ngay trong quá trình sản xuất khi các thuốc được sản xuất trong cùng khu vực, hoặc nhiễm vi khuẩn đối với các thuốc cần vô khuẩn, nhiễm chất gây sốt đối với dịch truyền

—» Tạp chất được hình thành ngay trong quá trình bảo quản ở điều kiện bất lợi

—* Chất bảo quản cũng là một nguyên nhân ảnh hưởng đến chất lượng

thuốc [15],[16],[18]

1.4.2 Đ ường dùng thuốc khác nhau cũng đã gây ADR

Dạng thuốc là dạng trình bày đặc biệt của dược chất, đế đưa vào cơ thể nhằm mục đích phát huy tối đa hiệu lực của thuốc Nhưng cùng một dược chất khi bào chế dưới dạng thuốc khác nhau, dùng với đường dùng khác nhau

có thể dẫn đến tác dụng lâm sàng khác nhau và có thế gây nên ADR Tiêm

bắp dễ tạo ra mẫn cảm hơn tiêm tĩnh mạch, uống thì an toàn hơn Ví dụ : theophylin dạng thuốc đạn dễ gây co giật ở trẻ em hơn dạng thuốc uổng

uống các vitamin đó thì không gặp ADR này [15],[18] Tuy nhiên trong thực

tế tỷ lệ dị ứng thuốc gặp ở đường uống là nhiều nhất [23], vì tỷ lệ dùng thuốc theo đường uống thuận tiện, rẻ, dễ dùng hơn

1.4.3 Co’ địa dị ứng của người dùng thuốc

Đó là hiện tượng quá mẫn cảm với thuốc:

—> Đặc ứng thuốc: dùng thuốc với liều thường dùng ngay ở liều đầu tiên bệnh nhân đã tỏ ra không chịu thuốc, ví dụ như với liều thường dùng salicylat, quinin có người đã bị các hội chứng salicylat, hội chứng quinin biểu hiện đỏ da, ngứa, phát ban, nôn, nhức đầu, đau dạ dày, khó thở, rối loạn thị giác

—» Dị ứng thuốc, rất hay gặp, nhiều nhất là dị ứng kháng sinh Nhóm

beta-lactam đứng vị trí hàng đầu, tiếp theo là nhóm hạ sốt, giảm đau, chống

1.4.4 Sự khác thường của người dùng thuốc do đang mắc một bệnh khác, trong khi lại dùng thuốc không phải cho bệnh trên

Trong thực tế điều trị, nếu người thầy thuốc không nắm được tiền sử dùng thuốc của người bệnh thì khi dùng thuôc cho người bệnh này có thê xảy

ra những ADR không lường trước được Yí dụ: điếc do dùng kháng sinh nhóm aminoglycosid ở người có sẵn bất thường về thính giác hoặc chảy máu trầm trọng do dùng aspirin, heparin ở người có sẵn thiếu hụt về đông máu [15],[18]

1.4.5 Tưong tác giữa các thuốc vói nhau

Tương tác thuốc là hiện tượng xảy ra khi dùng đồng thời nhiều loại thuốc Sự phối hợp này làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong

Các tương tác có hại quan trọng nhất xảy ra ở những thuốc có độc tính cao hoặc có khoảng điều trị hẹp, vì nồng độ thuốc chỉ thay đổi tương đối nhỏ

có thể dẫn đến những hậu quả rõ rệt [15]

Người ta ước tính tương tác thuốc chiếm khoảng 7% trong tất cả các phản ứng có hại của thuốc Tỷ lệ xuất hiện phản ứng có hại tăng lên với số lượng thuốc dùng đồng thời Bảng thống kê dưới đây nói lên mức độ nghiêm trọng của vấn đề này [6]

Bảng 1.2 Tỷ lệ xuất hiện ADR trong mối liên quan số lượng thuốc sử dụng.

Số liều của Anh •

Các tương tác thuốc được phân biệt thành:

- Tương tác dược học: là những tương tác hóa lý xảy ra khi pha chế, phối

hợp thuốc, hoặc pha loãng thuốc Những tương tác này thường dẫn đến làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc chịu tương tác [5]

- Tương tác dược động học: tương tác loại này làm thay đổi quá trình

hấp thu, phân bổ, chuyển hóa và thải trừ của một hoặc một vài thuốc kết hợp Đây là tương tác gặp nhiều nhất trong kê đơn bởi vì thường xảy ra bất ngờ trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể Kết quả của tương tác loại này làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc tại cơ quan đích [15]

- Tương tác dược lực học: là những tương tác xẩy ra tại các receptor

hoặc trên các receptor khác nhau, dẫn đến làm thay đổi cường độ tác dụng hoặc độc tính của thuốc [15]

Những tương tác xảy ra tại receptor giữa hai thuốc dẫn đến hậu quả làm giảm hoặc mất tác dụng, người ta gọi là tương tác đổi kháng, những tương tác loại này thường được sử dụng để giải độc thuốc, những trường hợp còn lạithuộc về những phối hợp chổng chỉ định hoặc nên tránh

1.5 Phân loại phản ứng có hại của thuốc

Căn cứ vào mức độ nguy hiểm của phản ứng có hại người ta phân chia làm bốn loại như sau [15]:

- Nhẹ: không cần dùng thuốc giải độc, không cần điều trị, không cần ngừng thuốc

- Trung bình: cần thay thuốc nhưng không nhất thiết ngừng thuốc

- Nghiêm trọng: ảnh hưởng đến tính mạng, phải ngừng thuốc và có biện pháp chống độc đặc hiệu

- Chết người: trực tiếp hoặc gián tiếp gây tử vong

Căn cứ vào tần suất gặp phải người ta phân chia phản ứng có hại củathuốc thành: rất hiếm gặp, hiếm gặp, ít gặp và thường gặp

Ngoài ra rất hay dùng là phân loại phản ứng có hại của thuốc theo typ, người ta chia thành các phản ứng có hại typ A và typ B

- Typ A có đặc điểm: tiên lượng được, thường phụ thuộc vào liều dùng,

là tác dụng dược lý quá mức hoặc là một biểu hiện của tác dụng dược lý ở

1.6 Các biểu hiện lâm sàng của phản ứng có hại

Biểu hiện lâm sàng phản ứng có hại của thuốc thường rất đa dạng, thường các triệu chứng được thể hiện ngoài da, kèm theo tổn thương ở nhiều

cơ quan khác nhau Một số dấu hiệu thường gặp ở các cơ quan khi có phản ứng thuốc được tóm tắt dưới đây:

- Với thần kinh: biểu hiện của ADR gồm chóng mặt, nhức đầu, hoa mắt, viêm dây thần kinh ngoại biên, co giật, rối loạn ốc tai - tiền đình, bệnh não do thuốc

- Với tiêu hoá: buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy hoặc táo bón, chảy máu đường tiêu hóa

- Với thận: viêm thận thường là đái ít, vô niệu, rối loạn bài tiết

- Với gan: rối loạn chức năng gan, viêm gan, vàng da

- Với máu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu, suy tuỷ

- Ngũ quan: rối lọạn nhìn màu, rối loạn thính giác, rối loạn vị giác

- Chức năng sinh sản: khuyết tật bẩm sinh, quái thai, sinh ung thư

Sau đây là chi tiết về một số triệu chứng của ADR do thuốc

Ả- Các triệu chứng trên da

- Ban đỏ dát sẩn: là tai biến hay gặp nhất Thương tổn là những ban đỏ

giống như ban sởi, có thể liên kết thành dát, mảng cách nhau, có thể kèm sốt,

có khi ngứa Ban đỏ thường xuất hiện trong tuần đầu sau khi dùng thuốc Các

kháng sinh họ pencillin, chloramphenicol, rifampicin, streptomycin, thuốc chống viêm không steroid, vaccin đã được ghi nhận là những thuốc gây ra ban đỏ dát sẩn [13], [17], [24].

- Mày đay/phù mạch: hiện tượng là sau khi dùng thuốc, người bệnh có

cảm giác nóng bừng mặt, râm ran một vài chỗ trên da như côn trùng đốt, rất ngứa và ở những vùng đó xuất hiện những sẩn phù màu hồng nhạt, đơn độc hay thành đám Thường kèm đau bụng, đau khớp, chóng mặt, buồn nôn, sốt cao

Các thuốc kháng sinh họ penicillin, dẫn xuất sulfamid, chống viêm không steroid, vaccin đã được thông báo là có ADR biểu hiện bằng mày đay/ phù mạch [2],[15],[22] Phù mạch gây ra bởi penicillin, aspirin, thuốc ức chế men chuyển có thể đe dọa đến tính mạng do gây tắc nghẽn mạnh đường thở

- Đỏ da toàn thản: da đỏ trên diện rộng, có thể toàn bộ cơ thể Thường

kèm sốt cao, có bong vảy, đôi khi có bội nhiễm Thuốc gây ra tình trạng này

là penicillin, streptomycin, sulfamid, các thuốc chống sốt rét [2],[18],[23]

- Phù Quincke: trong da và tổ chức dưới da xuất hiện những đám phù nề,

đường kính khoảng 10 cm Gặp ở các vùng da trên khớp, mặt, mi mắt, môi, miệng, thanh quản bị sưng, phù nề gây khó thở Người bệnh mệt mỏi, khát nước nhừng không bao giờ có sốt Các thuốc như penicillin, tetracyclin, các salicylat, indometacin, paracetamol, aspirin đã được ghi nhận có gây phù Quincke [15]

- Viêm da dị ứng: biểu hiện bằng các mụn nước kèm ngứa, tiến triển theo

từng giai đoạn, có thể dẫn đến nổi ban đỏ, sưng nề, mưng mọng, cứng, ngứa

dữ dội Viêm da dị ứng thường xuất hiện sau khi tiếp xúc với thuốc vài giờ Các thuốc sát khuẩn, penicillin, ampicillin, aminazin, các histamin tổng hợp

thường gây hiện tượng viêm da dị ứng Dừng tiêp xúc với thuôd

triệu chứng và có thể hết sau 2 -3 ngày [15]

- Hồng ban đa dạng (hội chứng Stevens-Johns on): người bệnh sốt cao,

rét run, đau họng, đau lưng, đau khớp và xuất hiện ban, mệt mỏi, ngứa khắp người, nổi ban đỏ và bọng nước trên da, viêm loét các hốc tự nhiên ( miệng, mắt, tai, mũi, họng, hậu môn, sinh dục), có thể tổn thương gan, thận, thể nặng

dễ gây tử vong Các thuốc gây hội chứng Stevens-Johnson đã được ghi nhận

chloramphenicol, paracetamol, analgin [2],[15]

- Hội chứng Lyell: là tình trạng nhiễm độc da dị ứng Xuất hiện vài giờ

đến một, hai tuần sau khi dùng thuốc Người bệnh mệt mỏi rã rời, sốt cao, rét run, bàng hoàng, mất ngủ, ngứa khắp người, trên da xuất hiện nhiều mảng đỏ, loét các hốc tự nhiên Bệnh nhân trong tình trạng nhiễm độc nặng, nhanh dẫn đến tử vong Các thuốc gây hội chứng này là : penicillin, tetracyclin, ampicillin, streptomycin, barbituric, acetyl salicylic [2],[9],[15]

'4- M ột số triệu chứng quan trọng khác

- Sốc phản vệ: là tai biến nghiêm trọng, dễ gây tử vong nhất Phản ứng

xuất hiện nhanh, ngay lập tức hoặc trong vòng 30 phút sau khi dùng thuốc Xuất hiện sốc càng sớm thì mức độ càng nặng, nguy cơ tử vong càng cao Các dấu hiệu của sốc phản vệ cần lưu ý: ngứa bàn tay, bàn chân, tê môi và lưỡi, khó thở, bồn chồn, hốt hoảng, tim đập nhanh, đau đầu, sợ hãi, co giật, choáng váng, đôi khi hôn mê, tụt huyết áp, niêm mạc nhợt nhạt, đồng tử giãn Nặng: xảy ra ngay từ phút đầu tiên với tốc độ chớp nhoáng, hôn mê, nghẹt thở, tím tái, mạch yếu, mạch và huyết áp không đo được Các thuốc gây sốc phản vệ

glucose, moriamin [2],[15]

- Bệnh huyết thanh: là bệnh dị ứng do sử dụng các loại huyết thanh như

huyết thanh chống uốn ván, độc tố bạch hầu, ho gà, viêm gan Đặc điểm cơ bản của bệnh là tổn thương mao mạch và tổ chức liên kết, xuất huyết dưới da, phát ban quanh nơi tiêm, simg hạch ngoại vi, ngứa, đau đầu, sưng đau khớp, sốt

- Biểu hiện huyết học: làm thay đổi chỉ số huyết học Hay gặp hơn cả là

chứng mất bạch cầu hạt với biểu hiện là sốt cao đột ngột, sức khoẻ suy sụp nhanh, loét, hoại tử niêm mạc miệng, mũi họng, sinh dục, viêm tắc tĩnh mạch, nhiễm khuẩn huyết và dễ tử vong Ngoài ra còn gặp các trường hợp giảm hồng cầu, giảm tiểu cầu gây thiếu máu tan huyết hoặc xuất huyết do giảm tiểu cầu Các thuốc làm ảnh hưởng đến huyết học gồm: penicillin, tetracyclin, biomycin, analgin, salicylic, thuốc chống lao [15]

- Phản ứng cỏ hại đổi với tiêu hóa, dạ dày: phản ứng loại này gặp cả ở

thuốc dùng đường uống, đường tiêm, thậm chí cả thuốc dùng ngoài bôi trên diện rộng Biểu hiện lâm sàng gồm: ợ hơi, chán ăn, rối loạn tiêu hóa, đau thượng vị, nôn, nặng có thể chảy máu tiêu hóa, thủng dạ dày [17],[18] Các thuốc có ADR với tiêu hóa, dạ dày gồm: corticoid, ampicillin, amoxicillin, butozolit, sulfamid, các thuốc giảm đau không steroid

- Tổn thương gan: là biểu hiện hay gặp trong dị ứng thuốc Sau khi dùng

thuốc vài ngày xuất hiện mày đay, sau đó vàng da, nước tiểu vàng Xét nghiệm máu sẽ thấy bạch cầu ái toan tăng, dấu hiệu lâm sàng giống như viêm gan virus

Các thuốc aminazin, erythromycin, sulfamid, rifampicin, pirazinamid, analgin đã được công bố có gây tổn thương gan

- Tổn thương thận: thận cũng là một cơ quan dễ bị tổn thương khi có

ADR, sulfamid và rất nhiều kháng sinh là các thuốc có độc tính đối với thận Triệu chứng của tổn thương thận do thuốc là sốt, nổi ban trên da Xét nghiệm

máu sẽ có kết quả tăng bạch cầu ái toan, nước tiểu có hồng cầu, bạch cầu, protein Các kháng sinh nhóm aminosid, furosemid đã được công bổ là có độc tính đối với thận

1.7 Phản ứng có hại của một số nhóm thuốc

Theo thống kê của trung tâm ADR quốc gia, phản ứng có hại của thuốc đều xuất hiện ở tất cả các nhóm thuốc, nhưng nhiều nhất vẫn là nhóm kháng sinh và nhóm hạ nhiệt, giảm đau, chống viêm không steroid Để hiểu rõ hơn sau đây chúng tôi xin trình bày cơ chế, nguyên nhân, các biểu hiện về phản ứng có hại của 2 nhóm thuốc này

1.7.1 Phản ứng có hại của nhóm thuốc kháng sinh

Năm 1928, Fleming phát hiện nấm penicilinum notatum diệt được Staphylococcus aureus ở bệnh viện Sanint Marie Năm 1940, nhóm nghiên cứu ở Oxford (Flody, Chain và Hartley) đã tinh chế được penicillin và mở ra

kỷ nguyên dùng kháng sinh để điều trị bệnh nhiễm trùng Đến nay đã có trên

2000 chất kháng sinh đã được xác nhận Trong đó, chỉ có một số ít (khoảng 50) được dùng điều trị ở người [8]

Các kháng sinh có tác dụng điều trị đặc hiệu với liều thấp do ức chế một

số quá trình sống của vi sinh vật [13] Thị trường kháng sinh lộn xộn hiện nay là miệt nguy cơ cho việc lạm dụng kháng sinh và tạo ra nhiều chủng vi khuẩn kháng thuốc Nhưng nguy hiểm hơn là hầu hết các kháng sinh đều có thể gây ra các phản ứng có hại cho người sử dụng [19]

Năm 1955, Tarcep tiếp tục phát triển kinh nghiệm của Arkin đã phát hiện ra và phân biệt 3 nhóm ADR do thuốc kháng sinh gây ra như sau:

- Phản ứng dị ứng

- Phản ứng nhiễm độc

- Tai biến do loạn khuẩn [12],[14],[22]

1.7.1.1 Phản ứng dị ứng

Dị ứng thuốc là một đại diện điển hình của ADR typ B, không tiên lượng được và không phụ thuộc liều dùng 75% các tai biến do dùng thuốc là nguyên nhân dị ứng Dị ứng do thuốc có xu hướng ngày càng gia tăng do có nhiều loại thuốc mới ra đời và gây hậu quả khá nghiêm trọng do việc sử dụng bừa bãi Dị ứng thuốc có những đặc điểm:

- Tính kháng nguyên không đồng đều giữa các loại thuốc

- Tính mẫn cảm chéo giữa nhiều loại thuốc có cấu trúc hoá học gần giống nhau

- Tính đa dạng của dị ứng thuốc được biểu hiện ở nhiều mức độ khác nhau, một loại thuốc có thể là nguyên nhân của nhiều triệu chứng lâm sàng và ngược lại, một triệu chứng lâm sàng có thể do nhiều loại thuốc

- Yếu tố di truyền, cơ địa, tính đáp ứng miễn dịch của người bệnh có vai trò rất quan trọng trong quá trình xuất hiện các bệnh cảnh lâm sàng của dị ứng thuốc

- Dị ứng thuốc còn phụ thuộc vào cách sử dụng của thầy thuốc và người bệnh Dùng thuốc nhiều lần, dùng thuốc kéo dài, dùng thuốc không đủ liều, kết hợp dùng nhiều thuốc một lần đều có thể tạo ra nguy cơ dễ bị dị ứng với thuốc

- Đửờng đưa thuốc vào cơ thể, lứa tuổi và giới tính cũng có vai trò nhất định trong dị ứng thuốc [2],[15],[23]

v ề cơ chế của dị ứng thuốc thì theo Gell và Coombs (1969) được phân biệt làm 4 loại hình như sau [2],[8],[15],[23]:

* loại hình 1: Loại hình phản vệ, loại hình Reagin, các thuốc khi vào cơ

thể chuyển hóa thành các sản phẩm trung gian Những sản phẩm trung gian này có nhóm đặc hiệu, kết hợp với protein của cơ thể và trở thành dị nguyên Những dị nguyên này bị đại thực bào phát hiện, xử lý và truyền những đặc

điểm của dị nguyên đến các tế bào có thẩm quyền miễn dịch (Lympho bào T,B)- Do tác động của tế bào T, tế bào B biệt hóa thành plasmocyt là nơi sản sinh ra các globulin miễn dịch (IgE, IgG, IgM, IgA, IgD) cơ thể hình thành kháng thể dị ứng reagin và các kháng thể lưu động ngưng kết IgG ở trong huyết thanh Những kháng thể dị ứng này gắn trên màng các tế bào đích (mastocyte, basophile) Dị nguyên trở lại cơ thể, sự kết hợp của dị nguyên (thuốc) với kháng thể dị ứng xảy ra trên màng tế bào đích dẫn đến giải phóng nhiều hoạt chất trung gian (mediateurs) như: histamin, serotonin, chất phản ứng chậm trong dị ứng, hướng hóa động bạch cầu trung tính, chất kalicrein từ bạch cầu ái kiềm, yếu tố hóa ứng động bạch cầu ái toan và sinh ra các mediator thứ phát, chúng tiếp tục tác động đến cơ quan đích khác gây nên các biếu hiện lâm sàng của dị ứng

* Loại hình 2: Loại hình gây độc tế bào

Dị nguyên là các thuốc chloramphenicol, penicillin gắn trên bề mặt các tế bào máu, kháng thể IgG lưu động trong huyết thanh người bệnh Sự kết hợp dị nguyên với kháng thể trên bề mặt hồng cầu, hoạt hóa bổ thể và dẫn đến hiện tượng tiêu tế bào (hồng cầu) Điển hình là bệnh thiếu máu huyết tán do penicillin, tăng bạch cầu hạt do chloramphenicol

* L oại hình 3: Loại hình phức hợp miễn dịch (loại hình Arthus)

Dị nguyên là thuốc kháng sinh như: cephalosporin, streptomycin và các thuốc khác Kháng thể kết tủa (IgM, IgGị, IgG3) Dị nguyên kết hợp với kháng thể kết tủa với điều kiện thừa dị nguyên trong dịch thể, làm hình thành kháng thể dị ứng ở trong các huyết quản là những globulin miễn dịch thuộc lớp IgG và IgM Sự kết hợp của dị nguyên và kháng thể dị ứng trong huyết quản sẽ hoạt hóa bổ thể, tạo nên phức hợp miễn dịch, kết quả dẫn đến sự xuất hiện các hội chứng dị ứng: bệnh huyết thanh, sốt do thuốc, lupus ban đỏ hệ thống, viêm cầu thận

* Loại hình 4: Loại hình dị ứng muộn

Dị nguyên là các thuốc kháng sinh, khi lọt vào cơ thể gặp đại thực bào

“xử lý” Đại thực bào tiết ra interleukin 1 và theo hệ ARN truyền đạt những nhóm quyết định kháng nguyên của loại thuốc gây bệnh, tạo nên những lympho bào mẫn cảm Lympho bào mẫn cảm bao gồm các lympho bào T và

B, chúng làm chức năng của kháng thể dị ứng Sự kết hợp của các lympho bào mẫn cảm với dị nguyên tạo nên phức hợp miễn dịch Phức hợp này gặp đại thực bào “xử lý” lần thứ hai Do ảnh hưởng của yếu tố hướng hóa ứng động, các đại thực bào dần dần tiếp cận phức họp miễn dịch, xuất hiện hiện tượng thực bào đối với phức họp miễn dịch này, hậu quả là giải phóng lymphokin trong đó có yếu tố gây viêm, yếu tố phân hủy lympho bào, yếu tố

ức chế di tản bạch cầu và đại thực bào Tác động của các lymphokin làm xuất hiện nhiều hội chứng loại hình muộn như: viêm da tiếp xúc, hội chứng Stevens- Johnson, hội chứng Lyell, đỏ da toàn thân

i.7.1.2 Phản ứng nhiễm độc do các thuốc kháng sinh

Phản ứng nhiễm độc gây ra do các kháng sinh phụ thuộc chủ yếu vào độc tính riêng biệt của từng nhóm và từng loại thuốc kháng sinh, thời gian dùng, liều dùng Những cơ quan trong cơ thể hay bị nhiễm độc do kháng sinh là thận, gan, máu và thần kinh

* Bệnh thận do thuốc: Cơ chế gây bệnh thận do thuốc có thể là trước

thận (giảm lưu lượng máu đến thận) Tại thận (nhiễm độc hoặc miễn dịch dị ứng ở nhu mô) hoặc sau thận (tắc ống thận) Bệnh thận do thuốc kháng sinh hay gặp là suy thận cấp Phổ biến là nhóm aminoglycosid, dễ thải qua thận, tích lũy ở vỏ thận và gây suy thận cấp, dễ gặp ở người cao tuổi, suy thận, hoặc khi dùng liều cao kéo dài

* Viêm gan do thuốc: Tổn thương gan do thuốc rất đa dạng, nhưng y

văn thường hay dùng cụm từ “ viêm gan do thuốc”, vì trong hầu hết các

trường hợp thấy có tổn thương của gan Các tổn thương chính là viêm gan cấp tính, mạn tính và xơ gan, thoái hóa mỡ, u hạt (granulome) gan, tổn thương mạch máu, u gan Những thuốc kháng sinh có thể gây viêm gan là isoniazid, rifampycin, pyrazinamid, tetracyclin

* Tai biến về máu: Thuốc kháng sinh như là nhóm chloramphenicol có

thể gây tai biến trên hệ thống tạo máu, có thể ngay tại nơi sinh sản (tuỷ xương) hoặc trực tiếp ngay trên các tế bào máu, nhất là hồng cầu và huyết sắc tố

* Tai biến với hệ thần kinh: Các thuốc kháng sinh gây độc thần kinh

như chloramphenicol, nhóm quinolon, nhóm nitro-imidazol có thể gây ra bệnh não do thuốc mà biểu hiện là rối loạn ý thức, lú lẫn, hôn mê, cơn co giật

do thuốc, rối loạn thăng bằng vận động, tai biến mạch não do thuốc, bệnh tuỷ

do thuốc

I.7.I.3 Những tai biến do loạn khuẩn

Tai biến này hay xảy ra sau thời gian dùng các thuốc kháng sinh có hoạt phổ rộng như tetracyclin, ampicillin, chloramphenicol Các tạp khuẩn cộng tồn trong bộ máy tiêu hóa sẽ bị tiêu diệt và được thay thế bằng các vi khuẩn

đã kháng lại kháng sinh nói trên như tụ cầu, trực khuẩn mủ xanh và nấm, nhất

là Candida albicans Các vi khuẩn và nấm sẽ gây nên một số biểu hiện bệnh lý thuộc bộ máy tiêu hóa [17],[18],[22]

1.7.2 Phản ứng có hại của các thuốc hạ nhiệt, giảm đau, chống viêm không steroid

1.7.2.1 Vai trò của các prostaglandin, iso-enzym COX-1 và COX-2

i- Prostaglandin

Các PG được sinh tổng hợp ngay tại màng tế bào Màng tế bào chứa nhiều phospholypid, nhờ tác dụng của phospholipase sẽ giải phóng ra các acid

béo tự do Dưới tác dụng của PG-syntetase (cycloxygenase, prostacyclin- syntetase ), các acid béo tự do sẽ đóng vòng và oxy hóa để chuyển thành

PG Các PG có vai trò quan trọng trong các quá trình sinh lý và bệnh lý PGEi tác dụng ở vùng đồi thị như một chất trung gian gây sốt, làm tăng tính thấm thành mạch, PGE và PGA gây giãn mạch nhỏ, làm đỏ mặt, nhức đầu, hạ huyết áp, PGF làm co phế quản Một số PG có tác dụng gây viêm và đau, một số khác lại có tác dụng chống viêm Một số PG, đặc biệt là PGE2 được giải phóng ra do kích thích hóa học, cơ học, nhiệt hoặc vi khuẩn, có tác dụng giãn mạch, tăng tính thấm của thành mạch gây viêm, PG làm tăng cảm thụ của cơ thể với các chất gây đau của phản ứng viêm như brandykinin, histamin, serotonin [19]

4 cox-l

COX-1 hay PGG/H synthetase-1, là enzym cấu tạo, tham gia tổng hợp các PG có tác dụng “bảo vệ”, ổn định nội mô như bảo vệ niêm mạc dạ dày, chống kết tụ tiểu cầu, giữ cho hoạt động sinh lý của thận được bình thường COX-1 còn được gọi là enzym “giữ nhà”

Vai trò của iso-enzym COX-1 và COX-2 được thê hiện như sơ đô sau:

(Các tác dụng phụ của NSAIDs) (Tác dụng điều trị của NSAIDs)

Chú thích : TGHH - trung gian hóa học.

Hình 1.2 Vai trò của iso - enzym CO X— 1 và C O X - 2

1.7.2.2.CƠ chế phản ứng có hại của NSAIDs

Các phản ứng có hại của NSAIDs gây ra thường theo bốn cơ chế sau [13],[18],[19],[25]:

- ứ c chế tổng hợp prostaglandin nội sinh ( là cơ chế chính)

- Độc tính liên quan đến liều lượng

- Quá mẫn liên quan đến từng cá thể

- Sự phát sinh các chất chuyển hóa trung gian

I.7.2.3 Những biểu hiện lâm sàng về phản ứng có hại nhóm NSAID 4- Phản ứng có hại về tiêu hóa

Theo Manigand, phản ứng có hại do NSAIDs chiếm 20 - 25% các phản ứng có hại của thuốc nói chung Loại thuốc này được dùng rất phổ biến, có nơi không cần đơn, người bệnh tự mua và điều trị Theo dự đoán, hiện có 30 triệu người dùng NSAIDs hàng ngày [18]

Biểu hiện lâm sàng nhẹ như ợ hơi, buồn nôn, chán ăn, rối loạn tiêu hóa, hoặc vừa như đau thượng vị kiểu nóng rát, tăng lên sau mỗi lần uống và thường kèm theo nôn Các phản ứng này xảy ra từ 10 - 30 % đơn thuốc được

kê, trong đó có 10% làm người bệnh phải ngừng thuốc

Những biểu hiện nặng như chảy máu tiêu hóa và thủng dạ dày ít gặp hơn, chiếm 0,5% đến 3% các tai biến do thuốc NSAIDs [14],[18],[19],[28]

+ Chảy máu tiêu hóa:

Nguy cơ này ở người dùng NSAIDs thường gấp đôi nhóm chứng và gấp

4 lần ở những người bệnh có tiền sử mắc các bệnh dạ dày, xơ gan

Biểu hiện với hai triệu chứng lâm sàng chính là nôn ra máu và đi ngoài phân có hồng cầu Soi dạ dày có thể thấy nốt xuất huyết, vết trợt hoặc vết loét

ở niêm mạc Nguy cơ chảy máu tiêu hóa có thể khác nhau ở từng loại thuốc NSAID, như trong bảng dưới đây của Langman [10],[15],[18]

Bảng 1.3 Nguy cơ chảy máu tiêu hỏa của một sô thuôc NSAID.

+ Thủng dạ dày :

20% bệnh nhân dùng NSAID có các biểu hiện của viêm dạ dày do thuốc dưới dạng ban đỏ (phù nề, xung huyết), chấm chảy máu (thường là nguyên nhân gây xuất huyết tiêu hóa) [12]

+ Ngoài các phản ứng có hại ở dạ dày đã nêu trên, Thuốc NSAIDs còn

có thể gày ra các phản ứng có hại khác ở hệ tiêu hóa n h ư :

- Miệng, họng: viêm lợi, sưng tuyến mang tai.

- Thực quản: viêm thực quản, có khi loét thực quản, thường liên quan đến cách uống thuốc

- Ruột non: có thể gây loét hỗng tràng đưa đến hẹp

- Ruột già: rối loạn cơ năng dưới dạng đau bụng, tiêu chảy

- Trực tràng: thuốc NSAIDs dưới dạng thuốc đạn có thể gây nóng rát, cơn mót rặn trực tràng ở một số bệnh nhân [18],[19]

4- Những phản ứng có hại khác của thuốc NSAIDs

- Thuốc NSAIDs, đặc biệt là aspirin có khả năng gây con hen giả do ức chế cyclooxygenase nên làm tăng các chất chuyển hóa theo con đường lipooxygenase (tăng leucotrien) [14]

- Kéo dài thời gian chảy máu do ức chế ngưng kết tiểu cầu

- Với phụ nữ: trong 3 tháng đầu mang thai, dễ gây quái thai Trong 3 tháng cuối, dễ gây các rối loạn ở phổi, liên quan đến việc đóng ống động mạch của bào thai trong tử cung, mặt khác do giảm tổng hợp prostaglandin E

và F, NSAIDs có thể kéo dài thời gian mang thai và làm chậm chuyển dạ vì hai sản phẩm này làm tăng co bóp tử cung, trước khi đẻ vài giờ sự tổng hợp các PG này tăng rất nhanh [14],[19]

PHẦN 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân nằm điều trị nội trú sau khi sử dụng thuốc có những biểu hiện bất thường và sau đó đã được các thầy thuốc thẩm định là biểu hiện ADR.Địa điểm nghiên cứu: bệnh viện đa khoa Yên Bái và trung tâm y tế Văn Yên, là hai nơi bệnh nhân tập trung điều trị cao tại khu vực Yên Bái

- Trường họp chắc chắn nhất là khi sử dụng lặp lại thuốc đã gây ADR thì các triệu chứng lâm sàng lặp lại như lần trước hoặc biểu hiện mức độ nặng hơn Song trong thực tế, không thực hiện được, vì không thể lường trước được hậu quả của ADR, trừ khi người bệnh hoặc thầy thuốc không nhớ hoặc không biết về tiền sử mà vô tình dùng ỉặp lại loại thuốc đã gây phản ứng có hại ở người bệnh

Tiêu chuẩn lưa chon

- Các bệnh nhân có gặp sự cố bất lợi do sử dụng thuốc, được các thầy thuốc thẩm định và kết luận là ADR

- Ở mọi lứa tuổi

- Thuộc cả hai giới

- Dùng thuốc ở liều bình thường

«4» Tiêu chuẩn loại trừ

- Các sự cố bất lợi do thuốc nhưng không được thẩm định là ADR

- Dùng thuốc sai liều, dùng liều cao có chủ định hoặc vô tình ( ví dụ như ngộ độc thuốc ngủ barbituric do quá liều)

- Dùng thuốc không đúng cách ( ví dụ sốc khi truyền dịch do tốc độ truyền, loét thực quản do ngậm viên sulfamid )

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu trên các hồ sơ bệnh án lưu của bệnh viện đa khoa tỉnh Yên bái và trung tâm y tế Văn yên từ tháng 01/ 2000 đến tháng 03/ 2006

2.2.1 Phương pháp chọn mẫu

Chọn mẫu định hướng: Các bệnh án có gặp ADR, những bệnh án này đã được các thầy thuốc thẩm định là ADR theo tiêu chuẩn đánh giá đã được hướng dẫn tại đợt tập huấn của bộ y tế về “phản ứng có hại do thuốc”

- Đọc các bệnh án lưu tại 2 bệnh viện trên khi có nghi ngờ là ADR thì đưa ra hội đồng thẩm định đánh giá xem có đúng là ADR không để cho vào mẫu nghiên cứu

- Kết quả thu thập được 185 hồ sơ bệnh án có gặp ADR (không có bệnh

án tử vong) Đọc và nghiên cứu từng bệnh án, các thông tin thu được từ các

hồ sơ bệnh án được điền vào mẫu nghiên cứu (phần phụ lục)

- Các số liệu về nguồn sử dụng thuốc và số người gặp ADR ở hai nhóm thuốc: thuốc kháng sinh và hạ sốt, giảm đau, chống viêm không steroid cũng được chúng tôi khảo sát hồi cứu trên hồ sơ bệnh án lưu tại hai bệnh viện trên Thông tin thu thập được sẽ được điền vào theo mẫu nghiên cứu

- Hiệu quả xử trí của bệnh viện được xác định là khỏi và chuyến viện

2.2.2 Phân loai ADR

Dựa trên cơ sở phân loại và bệnh cảnh lâm sàng của ADR trong phạm vi

đề tài, chúng tôi xây dựng tiêu chuẩn để xác định mức độ về ADR đã gặp như sau:

- Mức độ nhẹ: biểu hiện ngoài da gồm: mày day, ban đỏ, ngứa khu vực, phù Quinck vùng mặt, hồng ban nhiễm sắc cổ định.

- Mức độ nặng: nguy hiểm đến tính mạng, phải có biện pháp chống độc đặc hiệu hoặc có các hội chứng nhiễm trùng phải điều trị dài ngày như: sốc phản vệ, rối loạn tim mạch Xuất huyết tiêu hóa, đỏ da toàn thân, hội chứng Lyell, hội chứng Stevens-Johnson, rối loạn tiêu hóa, tổn thương tạng

v ề thời gian phản ứng, được xác định là khoảng thời gian từ lần dùng thuốc cuối eùng đến khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên của phản ứng có hại.Phân loại ADR theo thời gian phản ứng gồm: các phản ứng cấp và bán cấp, thời gian phản ứng từ 0 giờ đến 24 giờ, các phản ứng chậm thời gian phản ứng từ 1 ngày đến vài tuần [31]

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

L Đặc điểm của mẫu

- Tỷ lệ gặp ADR

- Đặc điểm về địa dư, lứa tuổi, giới tính

- Tỷ lệ gặp ADR ở các nhóm thuốc

- Các biểu hiện lâm sàng về ADR theo nhóm thuốc

- ADR theo đường đưa thuốc vào cơ thể

4 ADR của nhóm thuốc kháng sinh

- ADR gặp theo nhóm kháng sinh

- ADR của các thuốc kháng sinh gặp theo giới và tuổi

- Biểu hiện lâm sàng về ADR gặp ở các thuốc kháng sinh

- Thời gian xuất hiện ADR do nhóm kháng sinh

- Thời gian xuất hiện sốc phản vệ

■Ặ ADR của nhóm thuốc NSAIDs

- ADR gặp theo nhóm thuốc và theo giới, tuổi của các thuốc NSAIDs

- Biểu hiện lâm sàng về ADR gặp ở các thuốc NSAIDs

- Thời gian xuất hiện ADR của các thuốc NSAIDs

4- ADR do các nhóm thuốc khác

'A- Hiệu quả xử trí: phân biệt thành các mức độ khỏi, chuyển viện (lấy

theo kết luận của bệnh án do bác sĩ điều trị kết luận)

2.3 Xử lý số liệu

Số liệu được xử lý theo phương pháp thống kê y học và so sánh sự khác

biệt giữa hai tỷ lệ % bằng test X2.

PHẦN 3 KÉT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Kết quả nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

Trong tổng số 122.634 bệnh nhân điều trị nội trú tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Yên Bái và Trung tâm y tế Văn Yên từ tháng 01/ 2000 đến 03/ 2006 có

185 bệnh nhân gặp phản ứng có hại do thuốc, chiếm tỷ lệ 0,15% Qua nghiên cứu, khảo sát 185 hồ sơ bệnh án có ADR, chúng tôi rút ra được những kết quả như sau

3.1.1.1.Tỷ lệ ADR theo địa dư

Bệnh viện đa khoa tỉnh Yên Bái và Trung tâm y tế Văn Yên là nơi khám chữa bệnh chủ yếu của nhân dân các dân tộc thuộc địa bàn tỉnh Yên Bái Với

7 quận huyện thị xã và thành phố Yên Bái, có nhiều dân tộc cùng sinh sống, đời sống còn gặp nhiều khó khăn Kết quả nghiên cứu về tỷ lệ người bệnh gặp phản ứng có hại của thuốc theo vùng địa dư được thể hiện ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Tổng hợp ADR theo địa dư.

tuy nhiên không thể khẳng định là ở địa bàn thành phố Yên Bái hay bị ADR

hơn các huyện khác trong tỉnh như huyện Văn Yên 16,8%, Yên Bình 13,5%,

Mù Cang Chải 1,6% Vì bệnh viện đa khoa tỉnh nằm trên địa bàn thành phố nên người dân dễ tiếp cận hơn và địa bàn thành phố dân trí cũng cao hơn

viện trên ( từ tháng 01/ 2000 đến tháng 03/ 2006) chúng ta thấy số người gặp phản ứng có hại của thuốc có ở tất cả các khu vực trên địa bàn Các huyện vùng cao như Trạm Tấu, Mù Cang Chải, Lục Yên có số người gặp ADR ít, tổng số chỉ chiếm khoảng 8% số A D R , do người dân quá xa trung tâm, đại đa

số là đồng bào dân tộc, dân trí thấp, rất ít có điều kiện được tiếp xúc với các dịch vụ y tế, các ca đến viện thường nặng và không giải quyết được

3.1.1.2 Tỷ lệ gặp ADR theo tuổi và giới

Người bệnh trong mẫu nghiên cứu được phân thành 4 lớp tuổi < 6 tuổi, 7-18 tuổi, 19-55 tuổi và > 55 tuổi Kết quả nghiên cứu về tỷ lệ người bệnh gặp ADR theo tuổi và giới được thể hiện ở bảng 3.2 và minh họa trên hình 3.1

Bảng 3 2 Tổng hợp ADR theo tuổi và giới.

HP X •

lượngADR

Tỷ lệ ( % )

Số lưọng

T ỷ lệ ( % )

Số

lượng

T ỷ lệ( % )

viện khu vực Yên Bái từ 01/ 2000 đến 06/2006 có 91 bệnh nhân nam, chiếm 49,2% và 94 bệnh nhân nữ, chiếm 50,8 % So sánh về giới tính cho thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê ( p > 0,05)

- ADR xảy ra ở hầu hết các lứa tuổi (Bảng 3.2).

- Số người gặp ADR tập trung vào lứa tuổi từ 19 -55 tuổi ( tuổi lao

động), chiếm tỷ lệ 32,4%

- Lứa tuổi < 6 tuổi chiếm tỷ lệ 4,8% Lứa tuổi từ 7- 18 tuổi chiếm 8% Tuổi trên 55 (tuổi già) chiếm 5,6%

ị,6%

E3 0-6 tuổi 07-18 tuổi □ 19-55 tuổi □ > 55 tuổi

Hình 3 1 Biểu đồ biểu diễn tỷ lệ gặp ADR theo tuổi.

3.1.1.3 ADR theo đường đưa thuốc vào cơ thể

Qua khảo sát ở tất cả các nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu, chúng tôi thấy có 5 đường đưa thuốc gây ADR là đường uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm trong da, dùng ngoài Tỷ lệ gây ADR ở từng đường đưa thuốc được trình bày trong bảng 3.3 và minh họa theo hình 3.2

r

Bảng 3 3 Tỷ lệ gặp ADR theo đường dùng thuôc.