Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân lao HIV (+) tại bênh viện lao và bệnh phổi nam định

lành bệnh lao về mặt sinh học vớí điều kiện bệnh nhân phải dùng thuốc lao đúng nguyên tắc quy định trong thời gian từ 6-8 tháng[18],[23].Các thuốc chổng lao có tác dụng tốt cả với bệnh l

B ộ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TÉ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI• • • •

Đặ NG THI Tu Yế T MAI• •

KHAO SÁT TÌNH HÌNH s ử DỤNG THUỐC

TRÊN BỆNH NHÂN LAO/HIV(+) TẠI BỆNH VIỆN LAO VÀ BỆNH PHỔI NAM ĐỊNH

(Giai đoạn 01/01/2008 đến 31/12/2008)

LUẬN VĂN THẠC s ĩ DƯỢC HỌC• • • •

Chuyên ngành: Dược lí - Dược lâm sàng,

N gười hướng dẫn khoa học: 1 PGS.TS Hoàng Kim Huyền

2 BS.CKII Dương Văn Toán

Hà Nội, năm 2010

LỜI CẢM ƠN

Với tất cả sự kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

+ PGS.TS: Hoàng Thị Kim Huyền

+ BS.CKII: Dương Văn Toán,

là 2 người thầy luôn luôn tận tâm vì thế hệ trẻ và khoa học đã dìu dăt giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, các thầy cô trong bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đờ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn:

+ Ban lãnh đạo Bệnh viện lao và bệnh phổi Nam Định

+ Phòng kế hoạch tông hợp, khoa dược và toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, và nhân viên y tế Bệnh viện lao và bệnh phổi Nam Định đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn này

Cuôi cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn của tôi đối với gia đình, người thân

và bạn bè đã luôn động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này

Hà Nội, Ngày 28 tháng 12 năm 2009

ADR Phản ứng có hại của thuốc

(Adverse Drug Reaction)

AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

(Acquired Immunodeficiency Syndrom)

CTCLQG Chương trình chống lao quốc gia

DOTS Hóa trị liệu ngắn ngày có giám sát trực tiếp

(.Directly Observed Therapy Short course)

HIV Vi rút gây suy giảm miễn dịch

(Human Immunodeficiency Virus)

s, SM Streptomycin

(World Health Organization)

1.3.2.Môt số cơ sỏ’ trong điều tri bênh lao 6 1.3.3 Các phác đồ điều trị chuẩn của CTCLQG 10 1.3.4 Điều trị lao cho những trường họp đặc biệt 12

2.1 ĐỐI TƯ ỢNG NGHIÊN c ứ u 27

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới 34 3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân theo nghề nghiệp 36 3.1.3 Đặc điểm bệnh nhân theo thể lao và giai đoạn lâm sàng

3.2.2 Tình hình sử dụng thuốc ngoài lao 45

3.3 TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG

3.3.3 Sự thay đổi chỉ số sinh hóa máu của BN truróc và sau sử

dụng thuốc giai đoạn điều trị lao tấn công 51

4.1.1 Tuổi, giói, lối sống, nghề nghiệp 54 4.1.2 Tình trang bênh tât • o • • 54

Bảng 1.1: Tỷ số giữa nồng độ thuốc trong tổn thương và nồng độ

Bảng 2.1: Các chỉ số hóa sinh ở người bình thường 28Bảng 3.1: Số lượng và tỉ lệ bệnh nhân lao/HTV(+) theo tuổi và

Bảng 3.2: số lượng và tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) theo nghề

Bảng 3.3: Tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) theo thể bệnh và giai đoạn

Bảng 3.4: Tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) theo thể bệnh và giai đoạn

Bảng 3.15 : Chi phí thuốc điều trị trung bình của bệnh nhân.

Bảng 4.1 So sánh tỉ lệ bị ADR do thuốc chống lao với kết quả một số nghiên cứu khác

Bảng 4.2 So sánh tỉ lệ bị viêm gan do thuốc chống lao với kết quả một số nghiên cứu khác

Hình 3.1 Biểu đồ mô tả tỉ lệ bệnh nhân theo tuổi và giới 35Hình 3.2: Biểu đồ mô tả tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) theo lao mới

Hình 3.3: Biểu đồ mô tả tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) theo thể

bệnh và giai đoạn lâm sàng nhiễm HIV ở bệnh nhân lao mới 38Hình 3.4: Biểu đồ mô tả tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) theo thể

bệnh và giai đoạn lâm sàng nhiễm HIV ở bệnh nhân lao tái phát 39Hình 3.5: Biểu đồ biểu diễn tỉ lệ bệnh mắc kèm 41Hình 3.6: Biểu đồ mô tả tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng 43Hình 3.7: Biểu đồ mô tả tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) được điều trị

Hình 3.8: Biểu đồ mô tả tỉ lệ chi phí thuốc theo mục đích điều trị

Đ Ặ T V Ấ N Đ È

Trên thế giới không có một quốc gia nào, một dân tộc nào không có người mắc bệnh lao và chết do bệnh lao[43][48] Sự phát hiện ra thuốc điều trị lao giúp cho việc chữa trị bệnh lao trở nên dễ dàng, hiệu quả, làm giảm tỷ

lệ tử vong và số người mắc bệnh[35] Năm 1982 Hiệp hội chống lao quốc tế, trước triến vọng bệnh lao đang thoái triển đã nêu khẩu hiệu "Chiến thắng bệnh lao ngay bây giờ và vĩnh viễn" và đề cập tới việc thanh toán bệnh lao[29] Tuy nhiên từ khi đại dịch thế kỷ HIV/AIDS bùng nổ đã tác động đến bệnh lao làm cho tỷ lệ bệnh lao đang tăng cao trở lại Tháng 4 -1993 Tổ chức

y tế thế giới (WHO) đã báo động sự quay trở lại của bệnh lao, tuyên bố lao là vấn đề "khấn cấp" toàn cầu Bệnh lao đang tăng lên với tốc độ cực kỳ nhanh chóng ở nhiêu quốc gia ke cả các nước công nghiệp phát triển Một người bị nhiễm cả lao và HIV thì nguy cơ trở thành mắc bệnh lao tăng gấp 30 lần so với người chỉ bị nhiễm lao[23],[51 ] Công tác chẩn đoán, điều trị, quản lý bệnh lao trên bệnh nhân nhiễm HIV trong cộng đồng trở nên khó khăn và phức tạp Trong quá trình điều trị lao ở những bệnh nhân HIV/AIDS đã xảy ra ngày càng nhiều phản ứng phụ và tương tác thuốc Ngoài ra còn phải kể đến lao đa kháng thuốc gia tăng ở những bệnh nhân HIV/AIDS cũng là nguyên nhân góp phần làm thất bại điều trị lao[31],[51]

Điêu trị lao hiện nay được cải thiện vẫn là nhờ thuốc đặc trị lao, thuốc hoá chât đặc trị này điều trị lành bệnh lao trong thời gian từ 6-8 tháng Mặc

dù có một sô tôn thương ở xương khớp và đường tiết niệu có thế còn cần điều trị thêm bằng phẫu thuật và tôn thương lao hạch có kết qua không hoàn toàn, nhưng các hạn chê trên không phu nhận được rang điều trị lao với phác đồ hóa trị liệu ne;ăn ngàv là cơ sở duy nhất hiện nav đảm bảo chắc chắn chữa

lành bệnh lao về mặt sinh học vớí điều kiện bệnh nhân phải dùng thuốc lao đúng nguyên tắc quy định trong thời gian từ 6-8 tháng[18],[23].

Các thuốc chổng lao có tác dụng tốt cả với bệnh lao ở người bệnh lao/HIV Điều trị lao cho người bệnh HIV/AIDS nói chung không khác biệt

so với người bệnh không nhiễm HIV/AIDS Nhưng theo một số nghiên cứu khảo sát nhận định rằng tình hình sử dụng thuốc chống lao trên bệnh nhân lao/HIV có nhiều khó khăn , phức tạp và yếu tố ảnh hưởng dẫn đến giảm tỷ

lệ khỏi bệnh và gia tăng kháng thuốc[12], [21]

Nam Định là tỉnh thuộc đồng bằng Sông Hồng có dân số cũng như mật

độ dân cư khá cao, những năm gần đây có khoảng 100 bệnh nhân lao/HIV mỗi năm được khám và điều trị tại bệnh viện lao và bệnh phổi Nam Định, số bệnh nhân này tăng lên hàng năm Tác động của HIV làm ảnh hưởng không nhỏ tới bệnh lao và công tác chống lao tại Nam Đ ịnh[l] Với mong muốn góp phần nâng cao hiệu quả trong sử dụng thuốc điều trị lao đối với bệnh nhân

1 ao/HIV, tránh điều trị thất bại, tái phát giảm nguy cơ lây nhiễm qua cộng đông, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chổng lao trên bệnh nhân lao/HIV tại bệnh viện lao và bệnh phổi Nam Định” với các mục tiêu nghiên cứu sau:

1 Khảo sát một số đặc điêm bệnh nhân lao có nhiễm HIV

2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc giai đoạn điều trị lao tấn công ỏ’ bệnh nhân 1 ao/HI V(+)

3 Đánh giá tương tác thuốc và tác dụng không mong muốn trong sư dụng thuốc chống lao giai đoạn tấn công ở bệnh nhân lao/HIV(+)

tại bệnh viện lao và bệnh phổi Nam Định từ 1/1/2008 đến hết tháng 12/2008

CHƯƠNG 1 TỎNG QUAN

1.1 DỊCH TẺ

1.1.1 Tình hình bệnh Lao/HIV(+) trên thế giói.

Theo WHO đến cuối năm 2002, trên thế giới có 42 triệu người nhiễm HIV, trong đó 50% đồng nhiễm lao

Đại dịch HIV/AIDS đã làm tăng ít nhất 30% số bệnh nhân lao trên loàn cầu, bệnh lao là nguyên nhân gây tử vong cho 1/3 số bệnh nhân HIV trên toàn cầu, là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu cho những người HIV (+) [43].WHO và nhiều đối tác đang kêu gọi tăng cường sự hợp tác và liên kết giữa Chương trình chống lao quốc gia (CTCLQG) và Chương trình HIV/AIDS, đặc biệt là ở Cam-pu-chia, Trung Quốc, Pa-pua-Niu-Ghi-nê và Việt Nam, là những nơi có số người đồng nhiễm Lao/HIV đang gia tăng[46] Nghiên cứu về tỷ lệ HIV trong sổ bệnh nhân lao tại Cam-pu-chia năm 2003 cho thấy tại thủ đô Phnom Penh, tỷ lệ bệnh nhân lao có HIV (+) tăng gần gấp

3 lần so với năm 1995 (từ 11% năm 1995 lên 31% năm 2003).[4]

WHO ước tính năm 2006 có 0,7 triệu trường hợp bệnh nhân Lao đồng thời nhiễm HIV và 0,2 triệu người chết do lao có nhiễm HIV[48]

1.1.2 Tình hình bệnh Lao/HIV(+) tại Việt Nam.

Qua theo dõi một số địa phương cho thấy xu hướng tăne, sổ lượng bệnh nhân Lao/HIV hàng năm số lượng bệnh nhân Lao/HỈV tăng sẽ làm tăng gánh nặng và giảm hiệu quả của CTCLQG vì việc chấn đoán bệnh lao ở người HIV(+) khó khăn hơn, tỷ lệ tử vong trong số bệnh nhân Lao/HIV cao hơn sẽ làm giảm kêt quả điêu trị khỏi bệnh của Chương trình[5]

Theo sô liệu giám sát trọng điêm cua Chương trình HIV/AIDS cho thấy

ty lệ HIV(+) tronR số bệnh nhân lao năm 2002 trên cả nưó'c khoảna, 3.2%,

trong đó có 10 tỉnh > 3% (Hồ Chí Minh 9,4% và An Giang 4,8%)[5] Năm

2006, Dự án phòng, chống bệnh lao Quốc gia phối hợp với Tô chức Y tê Thê giới ước tính 5,0% X 173/100.000 dân số trên 86,2 triệu dân nhiễm HIV mắc bệnh lao[6]

1.2 TÁC ĐỘNG QUA LẠI GIỮA BỆNH LAO VÀ NHIỄM HIV

1.2.1 Sinh bênh hoc bênh lao.• • •

Lao là một bệnh nhiễm khuấn do vi khuấn lao [Mycobacterium tuberculosis) gây nên Bệnh lao có thế gặp ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là thể lao phổ biến nhất (chiếm 80 - 85%) và là nguồn lây chính cho người xung quanh[2],[12]

1.2.2 Sinh bệnh học nhiễm HIV/ AIDS.

HIV (Human Immunodeficiency Virus) là loại virus gây suy giảm miễn dịch ở người, lây nhiễm chủ yếu qua đường tình dục, tiêm truyền và từ mẹ sang con Khi nhiễm HIV, cơ chế miễn dịch bảo vệ bị phá hủv làm cho cơ thế

dễ bị mắc các bệnh nhiễm trùng, những bệnh này thường rất nặng và dễ gây

tử vong Khi trên bệnh nhân nhiễm HIV xuất hiện các bệnh “cơ hội” đó thì gọi là AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom)- Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải Lao là một trong những bệnh “cơ hội” hay gặp nhất và khi nó xuất hiện ở người nhiễm HIV thì được gọi là AIDS ( Theo định nghĩa AIDS của WHO) [12],

1.2.3 Tác động của HIV đến bệnh lao và công tác chống lao.

Nhiễm HIV lảm gia tăng khả năng nhiềm lao của cơ thế, ỏ' nhũng cơ thể

đã nhiêm lao, sự phát triên thành bệnh lao được ngăn chặn bởi khả năng bảo

vệ của hệ thống miễn dịch, vì vậy chỉ một số ít n^ười nhiềm lao chuyển thành bệnh lao Hệ thống miễn dịch này bị suy giam khi bị nhiềm HỈV tạo điều kiện cho các vi trùng lao “khônơ hoạt độnơ’\ sinh san và gây bệnh Bệnh nhân HỈV(+) là đối tượng có neuy CO' mắc lao cao: đối với no,ưò'i HIV(-), nơuy cơ

mắc lao trong cuộc đời là 5-10%, đối với người HIV(+) nguy cơ mắc lao là 50% [2 9].

1.2.4 Tác động của bệnh lao đối vói nhiễm HIV.

Bệnh lao cũng như bệnh nhiễm khuân khác xuât hiện trên bệnh nhân nhiễm HIV làm cho virus HIV phát triến, nhân lên nhanh hơn và đấy nhanh quá trình tiến triển của nhiễm HIV và AIDS [2],

1.3 TỒNG QUAN VỀ ĐIỀU TRỊ LAO

Lao là một bệnh truyên nhiễm Nguyên nhân và cơ chế gây bệnh đã được biết rõ và ngày càng được nghiên cứu sâu

Từ khi Streptomycin được đưa vào sử dụng điều trị bệnh lao, đến nay đã

có hàng chục loại thuốc chống lao Bất kỳ cơ quan nào trong cơ thể bị tổn thương lao đều có thể được điều trị khỏi bằng thuốc chống lao

Bệnh lao được điều trị nội khoa là chính Điều trị ngoại khoa chỉ áp dụng trong một số trường hợp

Bệnh lao thường đế lại các di chứng, bệnh càng kéo dài di chứng càng nặng nê, ảnh hưởng đến sức khỏe và khả năng lao động của người bệnh, vì vậy phát hiện và điều trị bệnh càng sớm càng tốt

Vi khuân lao có tính kháng thuốc, có khả năng kháng lại với tất cả các thuôc chông lao Các thuôc chổng lao hiện nay đang dùng đã được phát minh

từ lâu, thuốc mới nhất cũng được tìm ra cách đây hơn 30 năm (khôna; kê các thuôc hiện nay đang nghiên cứu) Thêm vào đó việc chân đoán và điều trị bệnh tùy tiện vì thế bệnh lao kháng thuốc ngày càna nhiều

Loài người đang ra sức tìm tòi những thuốc chống lao mới và những phương pháp điều trị hữu hiệu hơn

Điều trị bệnh lao nhằm những; mục đích: khỏi bệnh, giảm tỉ lệ tủ' vong, giảm tỉ lệ khánơ thuôc cũng như 2,iam sự lây truvền trone cộng đồns và cuối cùng là thanh toán bệnh lao[ 18],[31 ]

1.3.1 Nguyên tắc điều trị [4]

- Phối hợp các thuốc chống lao: Mỗi loại thuốc chống lao có tác dụng khác nhau trên vi khuẩn lao (diệt khuẩn, kìm khuân), do vậy phải phối họp ít nhất 3 loại thuốc chống lao trong giai đoạn tấn công và ít nhất 2 loại trong giai đoạn duy trì

- Phải dùng thuốc đúng liều: Các thuốc chổng lao tác dụng hợp đồng, mỗi thuốc có một nồng độ tác dụng nhất định Nếu dùng liều thấp sẽ không hiệu quả và dễ tạo ra các chủng vi khuấn kháng thuốc, nếu dùng liều cao dễ gây tai biến

- Phải dùng thuốc đều đặn: Các thuốc chống lao phải được uống cùng một lân vào thời gian nhất định trong ngày và xa bữa ăn đề đạt hấp thu thuốc tối đa

- Phải dùng thuốc đủ thời gian và theo 2 giai đoạn tấn công và duy trì: Giai đoạn tấn công kéo dài 2, 3 tháng nhằm tiêu diệt nhanh số lượng lớn vi khuẩn có trong các vùng tổn thương để ngăn chặn các đột biến kháng thuốc Giai đoạn duy trì kéo dài 4 đến 6 tháng nhằm tiêu diệt triệt để các vi khuẩn lao trong vùng tốn thương đế tránh tái phát

1.3.2 Một sỏ co sở trong điều trị bệnh lao[ 18].

1.3.2 ỉ Cơ sớ vi khuân học.

* Tính đột biến kháng thuốc của vi khuân: Qua nghiên cứu tác dụng của thuốc với vi khuấn lao người ta thấy rằng vi khuấn phát triển đến một mức độ nhất định sẽ xuât hiện một số vi khuấn kháim thuốc và phát triển thành chủng kháng thuốc Đó là hiện tượng đột biến kháng thuốc còn gọi là kháng thuốc tự nhiên của vi khuẩn

Trong quá trình điêu trị bệnh lao nêu chỉ dùng một thuốc chốnơ lao thì các vi khuân nhạy cam với thuốc bị diệt, một sổ vi khuân đột biến kháns thuôc sẽ tôn tại và phát triên thành một chủng kháne; thuốc Nhưns, nếu trong

quá trình điều trị khi phối hợp nhiều loại thuốc chống lao sẽ làm giảm khả năng đột biến kháng thuốc của vi khuân lao Qua nghiên cứu người ta thấy rằng để có một vi khuẩn lao đột biến kháng với 2 thuốc chống lao RH thì đòi hỏi số lượng vi khuẩn có trong tổn thương là 1013, và nếu đột biến kháng với

3 thuốc chống lao RHZ thì số vi khuẩn lao sẽ là 1019 Như vậy nguyắn tắc đầu tiên trong điều trị bệnh lao là phải phối hợp các thuốc chống lao đế tránh hiện tượng kháng thuốc thứ phát

* Chuyên hóa của vi khuân: Chuyên hóa của vi khuấn lao tùy theo loại tốn thương: hang, bã đậu độ pH và phản ứng oxy tại vùng tổn thương D.Mitchison và J.M Dickinson tại Hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 tại Brucxen (Bỉ) đã chia quần thể vi khuẩn lao trong các tổn thương thành 4 nhóm:

Nhóm A: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao có đủ oxy, độ pH kiêm, thuận lợi cho sự phát triên của vi khuấn, là nhóm vi khuấn phát triển mạnh, sô lượng lớn, nằm ngoài tế bào Nhóm này dễ bị các thuốc chống iao tiêu diệt

Nhóm B: gồm những vi khuấn khu trú ở vách hans, lao nhưng sâu hon,

độ pH kiềm, phân áp oxy thấp nên phát triến chậm, chỉ chuyển hóa từng đợt ngăn khoảng 1 giờ Nhóm này chỉ có rifampicin và INH là có tác dụnơ

Nhóm C: gồm những vi khuân đã bị thực bào, nằm trong đại thực bào, vi khuân phát triên rât chậm vì độ pH toan Chỉ có pyrazinamid là phát huy tác dụng tôt, thứ đến là rifampicin, còn INH ít tác dụns và streptomycin thì khône;

có tác dụng

Nhóm D: gồm những vi khuân nằm t r o n o đại thực bào, hoàn toàn không chuyên hóa, khô ne phát triên gọi là nhưng vi khuân lao “nằm n°,ủ”, các thuốc chông lao không có tác dụn<J số lượn2 vi khuân của nhóm này ít, có thế bị tiêu diệt bởi hệ thông miễn dịch của cơ thê

Các thuốc chống lao có khả năng diệt nhanh vi khuẩn lao thuộc nhóm A, nhimg rất khó với nhóm B và nhóm c Vì vậy phải điều trị lâu dài nhằm tiêu diệt triệt để nhóm B và nhóm c tránh hiện tượng tái phát bệnh.

* Cơ chế tác dụng của thuốc chống lao: Qua nghiên cứu người ta thấy rằng các thuốc chống lao tác động vào nhiều quá trình sinh học của vi khuẩn lao:

ứ c chế sự tổng hợp các acid nucleic của vi khuẩn, hình thành một phức họp với ARN- plymerase làm men này ngừng hoạt động và không tổng hợp được các mạch ARN mới, đây là cơ chế tác dụng của rifampicin

ử c chế sự tông hợp các protein của vi khuấn là cơ chế tác dụng của streptomycin, kanamycin, capreomycin, viomycin

Phá hủy màng của vi khuẩn làm mất tính kháng toan của vi khuẩn, ức chê sự tông hợp polysarcharid của màng vi khuẩn trong đó có acid mycolic.Đây là cơ chế tác động của INH, ethambutol, ethionamid

1.3.2.2 Cơ sở dược lý.

* Liều lượng thuốc và nồng độ thuốc: Tác dụng diệt khuẩn của thuốc phụ thuộc vào nông độ thuốc đạt được trong huyết thanh và trong tốn thương Các nông độ này liên quan trực tiếp đến liều lượng thuốc và cách dùng thuốc

Nồng độ thuốc trong huyết thanh:

Nồng độ huyết thanh tối đa: CSM (Concentration Serique Maximum) - còn gọi là đỉnh huyết thanh (Pic serique)

Nông độ này khác nhau tùy theo từng thuốc và liều lượng thuốc, với nông độ này thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh nhất Các thuốc chống lao khi vào cơ thê thường đạt được đỉnh huyết thanh sau 3 giò’

Người ta nhận thây: đê đạt được nồng độ này cần uống thuốc lúc đói đểhạn chê lượng thuốc gắn với protein tronơ máu

Nồng độ ức chế tối thiếu của thuốc: CMI (Concentration Minima Inhibitrce) là nồng độ thấp nhất của từng loại thuốc có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn lao.

So sánh giữa nồng độ huyết thanh tối đa và nồng độ ức chế tối thiếu người ta có một hệ sổ gọi là hệ số vượt Hệ số vượt càng lớn thì tác dụng của thuốc càng mạnh Các thuốc muốn đạt được tác dụng diệt khuẩn thì hệ số vượt tối thiểu phải là 2 0

Nồng độ thuốc trone tổn thương rất quan trọng vì là nơi thuốc tác động trực tiếp với vi khuẩn lao

Người ta quan tâm đến tỷ số giữa nồng độ thuốc trong ton thương và nông độ thuốc trong huyết thanh Tỷ số này phụ thuộc vào từng loại thuốc và vào từng loại tôn thương, như một vài ví dụ sau đây:

Bảng 1.1: Tỷ sô giũa nồng độ thuốc trong tổn thương

và nồng độ thuốc trong huyết thanh.[18]

Trong điều trị khi phối hợp các thuốc chổng lao với nhau, liều lượng của thuốc phải là ỉiều đủ tác dụng vì không có sự cộng lực tác dụng giữa các thuôc phôi hợp với nhau Không nên vì phối hợp thuốc mà giảm liều của mồi thuốc

* Thời gian tiềm tàng cua thuốc: Lả thời gian vi khuẩn phát triển trở lại môi trường không có thuốc sau khi bị tác động của một số thuốc chống lao trong một khoảng thời gian nhất định

Người ta đã biêt được thòi gian tiêm tans của một số thuốc chons, lao

Bảng 1.2 Thòi gian tiềm tàng của thuốc[18j.

Thời gian tiềm tàng (ngày)(sau khi tiếp xúc 6 giờ với

* Cơ địa bệnh nhân: Trước đây khi chưa có thuốc chống lao đặc hiệu, yếu tố

cơ địa bệnh nhân và các yếu tố khác như: tuổi, giới, nghề nghiệp, tình trạng làm việc quá sức, rối loạn nội tiết rất được quan tâm vì các yếu tố đó có tác động đến sự xuất hiện, diễn biến và kết quả điều trị của bệnh nhân lao

Ngày nay nhờ có thuốc chống lao đặc hiệu các yếu tố trên chỉ còn vai trò thứ yếu

Người ta còn nhận thấy rằng: khả năng acetyl hóa ở gan làm INH mất tác dụng và tai biến của thiacetazon với người bệnh lao khác nhau tùy theo chủng tộc và từng vùng trên thể giới

1.3.3 Các phác đồ điều trị chuẩn của CTCLQG[4],[18].

Điêu trị bệnh lao có 2 giai đoạn: giai đoạn tấn công ban đầu (thường là 2 tháng, có khi 3 tháng) và tiếp ngay sau đó là giai đoạn duy trì (thường là 4 - 5 hoặc 6 tháng) Hiện nay, WHO đề ra cho các CTCLQG một số công thức điều trị lao Tùng CTCLỌG, tùy theo tình hình bệnh tật, khả năng cung úng của ngân sách quốc gia, tình hình trang thiết bị y tế và tô chức mạng lưới chống lao của nước mình mà lira chọn dùna; những cônẹ thức thích hợp Các công thức

đó là:

2 EHRZ (SHRZ)/6 HE hoặc 2 EHRZ (SHRZ)/4 HR hoặc 2 EHRZ (SHRZ)/4 H3R3 dùng cho lao mới được phát hiện và điều trị lần đầu: lao phối, đờm BK soi trực tiếp (+), lao phoi, đờm BK soi trực tiếp ( - ) nhưng diện tốn thương rộng và lao ngoài phôi thê nặng.

2 HRZ/6 HE hoặc 2 HRZ/4 HR hoặc 2 HRZ/4 H3R3 dùng cho lao phổi mới được phát hiện, đờm BK soi trực tiếp ( - ) diện tổn thương hẹp và lao ngoài phối thể nhẹ

2 SHRZE/1 HRZE/5 H3R3E3 hoặc 2 SHRZE/1 HRZE/5 HRE dùng cho những trường hợp điều trị thất bại, bỏ dở điều trị hoặc tái phát khi đã được dùng một trong các công thức điều trị lần đầu

Ở Việt Nam, CTCLQG đã và đang dùng công thức 2 SHRZ/6 HE để điều trị lao mới phát hiện và công thức 2 SHRZE/1 HRZE/5 H3R3E3 để điều trị lao thất bại hoặc tái phát Công thức 2 HRZ/4 HR được dùng điều trị lao trẻ em, nhưng đối với thể nặng có thế bổ sung thêm s vào giai đoạn tấn công ban đầu

Phác đồ I: 2S(E)HRZ/6HE hoặc 2S(E)RHZ/4RH (Chỉ áp dụng khi thực

hiện kiêm soát trực tiếp cả giai đoạn duy trì).

- Hướng dân: Giai đoạn tân côníí kéo dài 3 thány,, 2 tháng đầu tiên với

ca 5 loại thuốc chống lao thiết yếu (SHRZE) dùng hàno ngày, 1 thánạ tiếp

theo với 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng 3 lần một tuần.

- Chỉ định: Cho các trường họp ngưò’i bệnh lao tái phát, thất bại phác

đồ I, điều trị lại sau bỏ trị, một số thể lao nặng và phân loại khác (phần phân loại theo tiền sử điều trị)

Phác đồ III: 2HRZE/4HR hoặc 2HRZ/4HR

- Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc (HRZE) hoặc 3 loại thuốc (HRZ) dùng hàng ngày, điều trị cho tất cả các thể lao trẻ em Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng gồm 2 loại thuốc là H và R dùng hàng ngày

” Chỉ định: Cho tất cả các thế lao trẻ em Trong trường hợp lao trẻ em thế nặng có thế cân nhắc dùng phối hợp với s

1.3.4 Điều trị lao cho những trường họp đặc biệt[4],[47].

1.3.4.1 Các trường hợp lao nặng: Lao màng não, lao kê, lao màng tim, màng bụng, màng phôi 2 bên, cột sổng, lao ruột và lao sinh dục-tiết niệu cần hội chấn với chuyên khoa lao để quyết định điều trị ngay bằng phác đồ II Thời gian dùng thuôc có thê kéo dài, tùy thuộc vào tiến triển và mức độ bệnh

1.3.4.2 Điều trị lao ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú: Sử dụng phác đồ điều trị 2 R H Z E /4 R H , không dùng Streptomycin vì thuốc này có thể gây điếc cho trẻ

1.3.4.3 Đang dừng thuốc tránh thai: Rifampicin tương tác với thuốc tránh thai, làm giảm tác dụng của thuốc tránh thai Vì vậy nên khuyên phụ nữ khi đang sử dụng Rifampicin hãy chọn phươne; pháp tránh thai khác

1.3.4.4 Người bệnh có rói loạn chức năng gan

- Nêu người bệnh có tôn thương gan nặne, từ trước:

+ Phải được điêu trị nội trú tại bệnh viện và theo dõi chức năna gan trước và trong quá trình điều trị

+ Phác đồ điều trị sẽ do bác sĩ chuyên khoa quyết định tuỳ khả năng dung nạp của người bệnh.

+ Sau khi người bệnh dung nạp tốt, men gan không tăng và có đáp ứng tốt về lâm sàng, có thể chuyển điều trị ngoại trú và theo dõi sát

- Những trường hợp tổn thương gan do thuốc chống lao:

+ Ngừng sử dụng thuốc lao, điều trị hỗ trợ chức năng gan cho đến khi men gan về bình thường, hết vàng da c ầ n theo dõi lâm sàng và men gan

+ Neu không đáp ứng hoặc có biểu hiện viêm gan do thuốc, chuyển đến cơ sở chuyên khoa đe điều trị

“ Trường hợp người bệnh lao nặng có tốn thương gan có thể tử vong nếu không điều trị thuốc lao thì dùng 02 loại thuốc ít độc với gan là s, E hoặc kết hợp với Ofloxacin Khi hết các biểu hiện của tổn thương gan thì trở lại điều trị băng các thuốc đã dùng

1.3.4.5 N gười bệnh có suy thận.

Phác đồ 2RHZ/4RH tốt nhất điều trị lao cho người bệnh suy thận Thuốc H,

R, z có thế dùng liều bình thường ở người bệnh suy thận

1.3.4.6 Người bệnh lao nhiễm HIV/AIDS.

Các thuôc chống lao có tác dụng tốt với bệnh lao ở người bệnh lao/HIV Điều trị lao cho người bệnh HIV/AIDS nói chung không khác biệt so với người bệnh không nhiễm HIV/AIDS Khi điều trị cần lưu ý một số điếm sau:

- Tiến hành điều trị lao sớm ở người HIV có chấn đoán lao

- Phối hợp điều trị thuốc chống lao với điều trị dự phòng nhiễm trùng

cơ hội khác băng Cotrimoxazol và ARV (theo hướng dẫn hiện hành)

“ Thận trọns khi điều trị phôi hợp ARV vì có hiện tượng tương tác thuôc Rifampicin với các thuôc ức chế men sao chép ngược Non- nucleocide

và các thuôc ức chế men Protease

1.4 THƯÔC CHỐNG LAO.

1.4.1 Lịch sử: Tuy đại dịch AIDS gần đây khiến người ta lại chú ý đến bệnh lao, trên thực tế, bệnh lao đã gây bệnh cho loài người trong 3000 năm qua Thuốc chống lao hiệu quả nhất - isoniazid (INH) đến tận cuối những năm

1940 mới được tìm ra và được cấp phép sử dụng năm 1952 Trước đó, streptomycin và acid aminosalicylic là nhũng thuốc duy nhất được dùng điều trị lao Cho tới nay, INH vẫn là một trong những thuốc chống Mycobacteria hiệu quả nhất

Bất chấp hiệu quả kháng Mycobacteria của INH, tính kháng với INH vẫn phát triển nhanh chóng nếu dùng thuốc đơn độc Do đó, bệnh lao luôn được điều trị bằng phối hợp nhiều thuốc trong đó có INH vẫn còn tranh cãi

về việc sử dụng những phối hợp thuốc có liều cố định như Rifamate (INH và rifampin), Rifater (INH, pyrazinamid và rifampin) Trong khi các phối họp thuôc có liêu cố định nhằm vào vấn đề kháng thuốc, thì việc đánh giá và xử trí các ADR khó hơn nhiều

Các thuốc chống lao được chia thành 2 nhóm dựa trên tác dụng và mức

độ độc tính Những thuốc ban đầu, theo thứ tự thời gian cấp phép, gồm: streptomycin (1944), INH (1952), pyrazinamid (1955), ethambutol (1967) và rifampin (1971) Các thuốc hàng 2 được dùng trong trường hợp kháng thuốc hoặc bệnh nhân khôn£ dung nạp các thuốc hàng đầu, bao gom: acid aminosalicylic (1949), cycloserin (1956), kanamycin (1958), capreomycin (1971) và amikacin (1976)

Do đại dịch AIDS, bệnh lao lôi cuôn sự chú V mới Hội Lồno ngực Mỹ

và Trung tâm phòng chống bệnh Mỹ khuyến nghị bệnh nhân nhiễm HỈV bị bệnh lao nhạy cảm thuốc nên điều trị 2 tháng bàng INH, rifampin, pyrazinamid và ethambutol, sau đó củng cố trong 7 thánu bàng INH và rifampin Phác đô này đà được thử nshiệm tại Los Anaeles thấy có hiệu quả

ở 84 bệnh nhân nhiễm HIV Sau đó, một nghiên cứu trên những bệnh nhân HIV (+) và HIV (-) ở Zaire đã chứng minh rằng điều trị 2 tháng bằng INH, rifampin, pyrazinamid và ethambutol, sau đó củng cố trong 4 tháng bằng INH và rifampin cho kết quả tưong tụ' nhau ở cả 2 nhóm sau 6 tháng, nhưng bệnh nhân HIV (+) dễ bị tái phát hơn bệnh nhân HIV (-)[27],[35].

1.4.2 Các thuốc chống lao thiết yếu[4],[47].

WHO quy định 6 thuốc chống lao thiết yếu là: Isoniazid(H), Rifampicin(R), Pyrazinamide(Z), Streptomycin(S), Ethambutol(E), và Thiacetazon(T hay TB1), do ADR cao của Thiacetazon ở Việt Nam nên CTCLQG không dùng Thiacetazon để điều trị

Dược động họcỊ18Ị,Ị31 Ị.

Isoniazid hâp thu nhanh và hoàn toàn theo đường tiêu hóa và tiêm bắp Sau khi uông liêu 5 mg/ kg thế trọng được 1 - 2 giờ thì đạt nồng độ tối đa trons huvêt thanh là 3 - 5 microaam/ml Thức ăn làm chậm hấp thu và giảm sinh khả dụng isoniazid

Isoniazid phân bô vào tất ca các cơ quan, các mô và dịch cơ thế Nồng

độ thuôc trong dịch não tủy bình thường chỉ bằng 20% nồng độ thuốc ở trong huyêt tương;, nhưng trons, viêm màng não nồng độ này tăng lên 65 - 90%

huyết thanh Thuốc thấm được vào hang lao, dễ dàng qua nhau thai và vào thai nhi.

Isoniazid chuyến hóa ỏ' gan bằng phản ứng acetyl hóa, chủ yếu tạo thành acetylisoniazid và acid isonicotinic Nửa đời thải trừ của isoniazid ở người bệnh có chức năng gan thận bình thường là từ 1 - 4 giờ phụ thuộc vào loại chuyển hóa thuốc nhanh hoặc chậm và kéo dài hơn ở người bệnh suy giảm chức năng gan hoặc suy thận nặng Trung bình 50% dân số châu Phi và châu

Âu thuộc loại chuyển hóa isoniazid chậm, ngược lại, người châu Á chủ yếu thuộc loại chuyến hóa nhanh

Hiệu quả điều trị của isoniazid không khác nhau giữa nhóm chuyển hóa nhanh và chậm, nếu isoniazid được dùng hàng ngày hoặc 2 - 3 lần trong tuần Tuy nhiên hiệu quả điêu trị sẽ giảm ở nhóm người bệnh chuyển hóa isoniazid nhanh nếu chỉ dùng isoniazid 1 lần trong tuần

Khi chức năng thận giảm, thải trừ isoniazid chỉ hơi chậm lại, nhưng điều này lại ảnh hưởng nhiều đến nhóm người bệnh chuyển hóa chậm

Chổng chỉđịnh[8],[27Ị.

Người mân cảm với isoniazid, suy gan nặng, viêm gan nặng, viêm đa dây thân kinh và người động kinh

Tác dụng không m ong m uốn (ADR) [8Ị,Ị24J,[3ỈỊ,Ị38Ị.

Thực tế lâm sàng cho thấy ADR chiếm khoảng 5% tống số người bệnh điêu trị isoniazid ADR thường gặp nhất là rối loạn chức năng gan và nguy cơ này tăng lên theo tuổi ne;ười bệnh Ngoài ra, các ADR khác như phản ứng mân cảm và gây viêm thân kinh nẹoại vi cũns thường xảy ra

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Mệt mỏi, chán ăn

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ĩa chảy, đau vùng thượng vị

Gan: Viêm gan (vàng da, vàns, măt, tăng transaminase)

Thần kinh: Viêm dây thần kinh ngoại vi biếu hiện tê bì tay hoặc chân.

ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Máu: Giảm tiếu cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu

Mạch: Viêm mạch

Xương khớp: Đau lưng, đau khớp

Da: Nối ngứa rất thường gặp

Thần kinh: Co giật, thay đổi tính tình hoặc tâm thần

Các tác dụng khác: Man cảm như ban da, methemoglobin huyết, bí đái, tăng cân, đau tại nơi tiêm

H ướng dẫn cách x ử trí ADR

Nói chung, các A D R của isoniazid thường mất đi khi ngừng thuốc Tuy nhiên cũng có những ADR kéo dài, ví dụ như trường hợp viêm gan Những yêu tô nguy cơ làm tăng ADR của thuốc gồm người cao tuổi, người bị bệnh đái tháo đường, suy thận mạn, suy gan, nghiện rượu, suy dinh dưỡng và người đang dùng thuốc chổng động kinh như hydantoin

Để giảm bớt ADR của isoniazid đối với hệ thần kinh, phải thường xuyên dùng thêm vitamin Bò hàng ngày với liều từ 10 mg/ngày

Tương tác thiiốc[7J,Ị26].

Isoniazid ức chế chuyển hóa một số thuốc Khi dùng kết hợp isoniazid với các thuốc này có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh và làm tăng độc tính của thuốc phổi hợp, nhất là các thuốc chữa động kinh Các thuốc sau đây khi phôi hợp với isoniazid phải điều chỉnh liều: alfentanil, các chất chống đông máu dẫn chất coumarin hoặc dẫn chất indandion, các benzodiazepin, carbamazepin, theophylin, phenytoin, enfluran, disulfiram và cycloserin

Các tương tác khácỊ7J,Ị26Ị:

Dùng đông thời rifampicin, acetaminophen hoặc rượu với isoniazid có thê làm tăng độc tính với gan, đặc biệt ở người có tiền sư suv gan

Dùng đồng thời isoniazid với niridazol có thê làm tăng ADR đôi với hệ thần kinh, như co giật và rối loạn tâm thần.

Isoniazid làm giảm nồng độ ketoconazol trong huyết thanh, vì vậy làm giảm tác dụng điều trị nấm của thuốc này

Các corticoid làm tăng thải trừ isoniazid, vì vậy làm giảm nồng độ và tác dụng của isoniazid, đặc biệt ở những người bệnh chuyển hóa isoniazid nhanh.Các thuốc kháng acid, đặc biệt muối nhôm làm giảm hấp thu isoniazid

Vì vậy 2 thuốc này cần phải uống cách nhau ít nhất 1 giờ

I.4.2.2 RIFAMPICIN

Dược ỉỷ [8],[37]:

Rifampicin là dẫn chất kháng sinh bán tổng hợp của rifamycin B Rifampicin có hoạt tính với các vi khuẩn thuộc chủng Mycobacterium, đặc biệt

là vi khuân lao, phong và Mycobacterium khác như M bovis, M avium Nồng

độ tôi thiếu ức chế đối với vi khuấn lao là 0,1 - 2,0 microgam/ml

Ngoài ra, rifampicin là 1 kháng sinh phổ rộng, có tác dụng tốt với cầu khuân Gram dương và Gram âm

Dược động học: Rifampicin được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa Khi uống liều 600 mg, sau 2 - 4 giờ đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 7 -

9 microgam/ml Thức ăn làm chậm và giảm hấp thu thuốc Liên kết với protein huyết tương 80% Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, khuêch tán vào dịch não tủy khi màng não bị viêm Thuốc vào được cả nhau thai và sữa mẹ Thê tích phân bo bans 1,6 0,2 lít/kg Rifampicin chuyến hóa

ở gan Thuốc bị khử acetyl nhanh thành chất chuyến hóa vẫn có hoạt tính (25

- o - desacetyl - rifampicin) Các chất chuyên hóa khác đâ xác định được là rifampin quinon, desacetyl - rifampin quinon, và 3 - formyl - rifampin

Rifampicin thải trừ qua mật, phân và nước tiếu và trải qua chu trình ruột

- gan 60 - 65% liều d ù n o thải trừ qua phân Khoảng 10% thuốc thải trừ ơ

dạng không biến đổi trong nước tiểu, 15% là chất chuyển hóa còn hoạt tính

và 7% dẫn chất 3 - formyl không còn hoạt tính

Nửa đời thải trừ của rifampicin lúc khởi đầu là 3 - 5 giờ; khi dùng lặp lại, nửa đời giảm còn 2 - 3 giờ Nửa đời kéo dài ở người suy gan

Chống ch ỉ định[8],Ị27J.

Man cảm với rifampicin

Rối loạn chuyển hóa porphyrin ở những người nhạy cảm, do một cơ chế

có liên quan tới việc gây cảm ứng enzym cytochrom p 450 ở gan

Tác dụng không m ong m uốn (ADR) [8],[24],[31],[38].

Thường gặp, AD R >1/100

Tiêu hóa: ỉa chảy, đau bụng, buồn nôn, chán ăn

Da: Ban da, ngứa kèm theo ban hoặc không

Nội tiết: Rối loạn kinh nguyệt

í t gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, sốt

Thân kinh: Ngủ gà, mất điều hòa, khó tập trung ý nghĩ

Gan: Tăng transaminase, tăng phosphatase kiềm, tăng bilirubin huyết thanh, vàng da và rối loạn porphyrin thoáng qua

Mắt: Viêm kết mạc xuất tiết

Hiếm gặp, ADR <1/1000

Toàn thân: Rét run, sốt

Máu: Giảm tiêu câu, giảm bạch câu, tăng bạch cầu ưa eosin và thiếu máu tan huyết

Tiêu hóa: Viêm đại tràng màng giả

Da: Ngoại ban, ban xuất huyết

Hô hấp: Khó thở

Tiêt niệu: Suy thận nặng

Cơ: Yếu cơ.

H ướng dân cách x ử trí ADR

Phản ứng miễn dịch toàn thân, như rét run, sốt, hiếm gặp trong thời gian điều trị liên tục Trong trường hợp có ban hoặc xuất huyết hoặc đột ngột giảm chức năng thận thì phải ngừng rifampicin ngay (hay gặp trong điều trị gián đoạn) Giảm chức năng thận trước khi dùng rifampicin không cản trở việc điều trị, tuy nhiên cần phải giảm liều (các lần uống cách xa nhau) Với người bệnh cao tuối, người nghiện rượu hoặc bị các bệnh về gan sẽ tăng nguy cơ độc với gan, nhất là khi rifampicin kết hợp với isoniazid

Tương tác thuốc[7],Ị26],[28],[32].

Rifampicin gây cảm ứng enzym cytochrom P450 nên làm tăng chuyển hóa và bài tiết, vì vậy làm giảm tác dụng của 1 số thuốc khi dùng đồng thời.Các thuốc nên tránh dùng phối hợp với rifampicin là isradipin, nifedipin

và nimodipin

Các thuốc sau đây khi phối hợp với rifampicin thì cần phải điều chỉnh liều: Viên uông tránh thai, ciclosporin, diazepam, digitoxin, thuốc chống đông máu dân chất dicoumarol, disopyramid, doxycyclin, phenytoin, các glucocorticoid, haloperidol, ketoconazol, erythromvcin, clarithromycin, cloramphenicol, theophylin, verapamil

Một số thuốc khi dùng với rifampicin sẽ làm giảm hấp thu của rifampicin như: Các kháng acid, bentonit, clofazimin Khắc phục bàng cách uông riêng cách nhau 8 - 1 2 2 ỈỜ

Ngoài ra isoniazid và các thuôc có độc tính với 2,an khi dùng phối hợp với rifampicin sẽ làm tăng nguy cơ gây độc tính vói gan nhất là người suy gan

1.4.2.3 PYRAZINAMID

Dược lý và cơ chế tác (ỉụngỊ8J,Ị37J.

Pyrazinamid có tác dụng diệt trực khuân lao (Mycobacterium tuberculosis), nhưng không có tác dụng với các Mycobacterium khác hoặc các vi khuẩn khác in vitro Nồng độ tối thiểu ức chế trực khuẩn lao là dưới 20 microgam/ml ở pH 5,6; thuốc hầu như không tác dụng ở pH trung tính.

Dược động học[18],[31].

Pyrazinamid được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được 2 giờ sau khi uống một liều 1,5 g là khoảng 35 microgam/ml và với liều 3 g là 66 microgam/ml Thuốc phân bố vào các mô

và dịch của cơ thế kế cả gan, phổi, dịch não tủy Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đương với nồng độ ổn định trong huyết tương ở những người bệnh viêm màng não Pyrazinamid gắn với protein huyết tương khoảng 10%.Nửa đời sinh học (t 1/2) của thuốc là 9 - 10 giờ, dài hơn khi bị suy thận hoặc suy gan Pyrazinamid bị thủy phân ở gan thành chất chuyển hóa chính có hoạt tính là acid pyrazinoic, chất này sau đó bị hydroxyl hóa thành acid 5 - hydroxy pyrazinoic Thuốc đào thải qua thận, chủ yếu do lọc ở cầu thận Khoảng 70% liều uống đào thải trong vòng 24 giờ

Chống chỉđịnh[8J,[27Ị

Tổn thương gan nặng, loạn chuyển hóa porphyrin, mẫn cảm với thuốc

Tác dụng không m ong m uốn (ADR) [8],[24],[31],[38].

Phản ứng có hại thông thường nhất là gây độc cho gan và phụ thuộc vào liều dùng

Thường gặp, ADR > 1/100

Gan: Viêm gan

Chuyên hóa: Tăng acid uric máu có thế gây cơn gút

Xương, khớp: Đau các khóp lớn và nho

ít gặp, ì / 1000 < ADR < 1/100

Khớp xương: Viêm khóp

Hiếm gặp, ADR <1/1000

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, chán ăn

Chuyển hóa: Loạn chuyển hóa porphyrin

Tiết niệu: Khó tiểu tiện

Da: Man cảm ánh sáng, ngứa, phát ban

H ướng dân cách x ử trí ADR

Cần kiếm tra chức năng gan trước, trong và sau khi điều trị với pyrazinamid Neu có dấu hiệu tổn thương gan nặng, phải ngừng dùng thuốc

Tương tác thuốc[7Ị,Ị26J.

Pyrazinamid làm tăng acid uric huyết và làm giảm hiệu quả của các thuốc trị bệnh gút như allopurinol, colchicin, probenecid, sulfinpyrazon c ầ n điêu chỉnh liều của các thuốc này đế điều trị tăng acid uric huyết và bệnh gút khi chúng được dùng đồng thời với pyrazinamid

Pyrazinamid làm giảm nồng độ ciclosporin khi dùng đồng thời Phải theo dõi nồng độ ciclosporin trong huyết thanh

1.4.2.4 STREPTOMYCIN

Dược lý và cơ chế tác dụng[8Ị,[37J.

Streptomycin là kháng sinh nhóm aminoglycosid có tác dụng diệt khuẩn, băng cách ngăn cản quá trình tống hợp bình thường protein của vi khuấn.Phố kháns, khuẩn của streptomycin bao gồm vi khuấn Gram âm hiếu khí

và một sô vi khuân Gram dương

Dược động học[18],[31]

Một giờ sau khi tiêm bap 1 g streptomycin (dạng muối sulfat), nồng độ đỉnh huvết tươne, đạt khoảng 25 - 50 microgam/ml và giảm dần khoảng 50% sau 5 - 6 g i ờ Streptomycin phân bố vào hầu hết các mô và dịch CO' thể Nồng

độ đáng kế trong dịch màng phôi và hang lao Streptomycin thấm qua màn2 nhau thai, nồnơ độ ở dây rốn tương đương trong máu mẹ Một lượns, nhỏ

streptomycin thải trừ vào sữa, nước bọt và mồ hôi Khoảng 20 - 30% streptomycin liên kết với protein huyết tương Streptomycin thải trừ qua lọc cầu thận; ở người bệnh có chức năng thận bình thường khi dùng liều 600 mg streptomycin có khoảng 29 - 89% thải trừ nguyên dạng ra nước tiểu trong 24 giờ Bất kỳ một sự suy giảm chức năng lọc cầu thận nào đều dẫn đến giảm thải trừ thuốc và làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và trong các tổ chức Khoảng 1% thuốc thải trừ qua mật.

Chống chỉ định[8J,[27].

Man cảm với streptomycin hoặc với các aminoglycosid khác

Bệnh nhược cơ

Tác dụng không m ong m uốn (ADR) [8],[24],[31],[38].

Cũng như các aminoglycosid khác, ADR quan trọng nhất là độc với tai,

do tôn thương dây thần kinh ốc tai và tổn thương dây tiền đình gây chóng mặt, chẹn dẫn truyền thần kinh - cơ, phản ứng quá mẫn và hiếm khi gây độc cho thận

Thường gặp, ADR > 1/100

Tai: Khả năng độc đôi với tiền đình ở trẻ em cao hơn người lớn Ớ người bệnh có chức năng thận bình thường, yếu tố chủ yếu liên quan đến độc tính là liều dùng hàng ngày và tổng liều điều trị trong một thời gian nhất định Khoảng 30% tai biến trên tiền đình xảy ra khi dùng liều 1 g/ngày trong 4 tháng, 5 - 15% trường hợp suy giảm khả năng nghe Không nên dùng streptomycin quá 60 g tức 60 liều trong 2 tháng điều trị

Chẹn dẫn truyền thần kinh - cơ: Rối loạn thị lực (gặp ở 50% trường họp), dị cảm (thường xảy ra quanh mồm và cũng có ở các vùng khác trên mặt

và tay), viêm dây thần kinh ngoại biên

Phản ứng dị ứng: Ngoại ban da (xảy ra ở 5% người bệnh 7 - 9 ngày sau mũi tiêm đầu tiên), ban đỏ, sốt, mày đay, phù Quincke, tăng bạch cầu ưa eosin.

ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Thần kinh và giác quan: Mất khứu giác một phần hoặc toàn bộ (sau điều trị một thời gian dài), viêm rễ thần kinh, viêm tủy và những biến chứng thần kinh khác

Chẹn dẫn truyền thần kinh - cơ: ứ c chế hô hấp

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Thần kinh và giác quan: Mất tập trung tinh thần nhất thời

Dị ứng: Hội chứng Stevens - Jonhson, thiếu máu tan máu, suy thận, giảm bạch cầu, giảm tiếu cầu, giảm toàn bộ huyết cầu

H ướng dẫn cách x ử trí ADR

Khi thấy xuất hiện ADR, thì ngừng ngay điều trị bằng streptomycin

Vì không có thuốc giải độc đặc hiệu, nên xử trí quá liều và phản ứng độc của streptomycin là điều trị triệu chứng và hỗ trợ Các biện pháp gồm:

Thâm tách thận nhân tạo hoặc thẩm tách màng bụng đế loại streptomycin ở người suy thận

Dùng thuôc kháng cholinesterase, muối caỉci, hoặc dùng liệu pháp hồ trợ

hô hấp bằng máy, điều trị chẹn dẫn truyền thần kinh - cơ, gây yếu cơ hô hấp

và ức chê hoặc liệt hô hấp (ngừng thở)

kansasii và một số chủng M avium đều nhạy cảm với ethambutol Thuôc cũng ức chế sự phát triển của hầu hết các chủng vi khuấn lao kháng isoniazid

và streptomycin

Dược động học [18J,f31J.

Liều: 25 mg/kg trong 8 tuần đầu và 15 mg/kg cho thời gian tiếp theo.Ethambutol được hấp thu nhanh (75 - 80%) qua đường tiêu hóa Sau khi uống liều đơn 25 mg/kg thể trọng được 2 - 4 giờ thì đạt nồng độ đỉnh trong huyêt thanh là 5 microgam/ml và sau 24 giờ không còn phát hiện được nồng

độ thuốc trong huyết thanh Thuốc phân bố vào tất cả các mô, bao gồm cả phôi, thận và hồng cầu Thuốc vào dịch não tủy khi màng não bị viêm, thuốc cũng qua nhau thai và vào sữa mẹ Thể tích phân bố Vd = 1,6 lít/kg Nửa đời thải trừ của thuốc sau khi uổng là 3 - 4 giờ và có thể kéo dài đến 8 giờ nếu suy thận Ethambutol chuyển hóa 1 phần ở gan bằng quá trình hydroxyl hóa, tạo thành dẫn chất aldehyd và acid dicarboxylic Ethambutol thải trừ qua nước tiểu tới 80% trong vòng 24 giờ (khoảng 50% ở dạng không chuyển hóa và 15% ở dạng chuyến hóa không có hoạt tính) Loại trừ được ethambutol bàng thâm phân phúc mạc và ở mức độ ít hơn bằng thẩm phân thận nhân tạo

Chống chiđịnh[8],[27Ị.

Người bệnh viêm dây thần kinh thị giác và người có tiền sử quá mẫn cảm với ethambutol

Tác dụng không m ong m uốn (ADR) [8],[24Ị,Ị31Ị,[38].

Ethambutol rất ít aâv các ADR Liều hàng ngàv 25 mg/kg thể trọng gây độc rất ít (dưới 2% người bệnh có ADR Chủ yếu thường gặp ADR ở người bệnh dùng liều trên 25 mg/kg thế trọng/ngày

Thường gặp, ADR > 1/100

Tăng acid uric máu nhât là trong 2 tuân đâu Có thế có sốt, đau khóp

ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Mắt: Viêm dây thần kinh thị giác, giảm thị lực và không phân biệt được màu đỏ với màu xanh lá cây.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Toàn thân: Đau đầu, sốt, đau khớp và các phản ứng da

Máu: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng

Viêm gan, quá mẫn ngoài da, viêm thần kinh ngoại vi (rất ít gặp)

H ướng dẫn cách x ử trí ADR

Viêm dây thần kinh thị giác sau nhãn cầu thường phụ thuộc liều, hay gặp khi người bệnh dùng liều > 25 mg/kg thể trọng sau 2 tháng điều trị Tuy nhiên viêm dây thần kinh thị giác cũng có thể gặp chỉ sau vài ngày điều trị Nói chung ADR thường mất đi khi ngừng thuốc, nhưng ngoại lệ cũng có một số rât ít trường hợp kéo dài đến 1 năm hoặc hơn nữa, thậm chí những trường hợp này có thê không hồi phục Biến đối thị giác có thể xảy ra ở một bên hoặc cả hai bên măt Vì vậy trong thời gian dùng thuốc phải kiểm tra chức năng nhìn của từng bên mắt và cả hai mắt Dùng hydroxocobalamin và cyanocobalamin

đế điêu trị mất thị lực kéo dài có kết quả thất thường

Tương tác thuốcỊ7Ị,[26Ị.

Với isoniazid và các thuốc độc thần kinh khác (thí dụ disulfiram, cloroquin, hydralazin ): Dùng đồng thời ethambutol với các thuốc đó có thể tăng nguy cơ độc thân kinh, như viêm dây thần kinh thị giác và ngoại biên.Với các antacid: Nhôm hvdroxyd lảm giảm hấp thu ethambutol ở một số người bệnh

CHƯƠNG 2ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh._Tất cả bệnh nhân đã được chẩn đoán lao/HIV(+) và được điều trị tại bệnh viện lao và bệnh phổi Nam Định từ 01/2008 đến hết tháng 12/2008

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Đê tài chỉ nghiên cứu trên các bệnh nhân được chẩn đoán lao HIV(+)điến hình có vi khuấn lao trong đờm, bệnh phẩm, hoặc có tổn thương điến hình trên Xquang phổi Do đó loại trừ các bệnh nhân được điều trị khi kêt quả đờm âm tính nhung tình trạng nặng và nghĩ nhiều tới lao

2.1.3 Xác đ ịnh cõ’ mẫu: Toàn bộ số bệnh nhân lao/ HIV(+) đủ các tiêu chuẩn nêu trên Thu thập tổng hợp được 108 bệnh nhân

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

- Mô tả cat ngang

- Nghiên cứu hồi cứu

2.2.2 Nội dung nghiên cứu Thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án (HSBA) của các bệnh nhân đủ các tiêu chuân trên theo các nội dung như sau:

2.2.2.1 Đặc điềm đoi tượng nghiên cíni.

2.2.2.2 Tình hình sử dụng thuốc của bệnh nhân lao/HIV(+) nghiên cứu.

- Thuốc kháng HIV và các phác đồ điều trị lao

- Phác đồ và thuốc điều trị bệnh mắc kèm

- Dùng thuốc phối hợp

2 2 2 3 Đ ánh giá sau sử dụng thuôc nhũng vân đê.

- Tương tác thuốc

- Tác dụng không mong muốn trong điều trị

- Chi phí điều trị lao và thuốc ngoài lao

- Nguyên nhân tử vong

2.2.3 Cách thức tiến hành.

- Khảo sát hồi cứu bệnh án của bệnh nhân lao/HIV(+) thuộc phạm vi nghiên cứu, bệnh án lưu trữ tại phòng kế hoạch tổng hợp của bệnh viện lao và bệnh phổi Nam Định

- Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong giai đoạn điều trị tấn công

- Thông tin, số liệu mỗi bệnh án được ghi vào: Phiếu thu thập dữ liệu tình hình điều trị bệnh nhân lao/HI V(+) theo mẫu chuẩn bị trước (phụ lục kèm theo)

2.2.3.1 Sỉr dụng sách “Dược ỉâm s à n g ” [20] đê đổi chiếu các chỉ sổ hóa sinh

trên người bình thường và trường hợp bệnh lý.

Bảng 2.1: Các chỉ số hóa sinh ỏ’ ngưòi bình thưòng

Đơn vị cũ Đơn vi mới

Đơn vị Người bình

thườn 2, Đơn vị

Người bình thường

Glucose mg/dl 70-110 mmol/1 3 , 9 - 6 , 1

Bilirubin toàn phần mg/dl <1,5 ịimol/1 <26

Phosphatase kiềm u/l 3 0 -1 2 0 Ịikat/1 0 1 K>

2.23.2 S ử dụng sách “Tương tác thuốc và chú ỷ khi sử d ụ n g ”[7] đ ể đổi

chiếu tương tác thuốc. Tương tác thuốc có 4 mức độ

- Mức độ 4: Chống chỉ định

- Mức độ 3: Cân nhắc nguy cơ/ lợi ích

- Mức độ 2: Tương tác cần thận trọns,

- Mức độ 1: Tương tác cần theo dõi

2.2.3.3 Sử dụng tài liệu "Hướng dan chân đoán và điều trị H IV ”[3] để xác định các giai đoạn lâm sàng nhiễm HIV.

Giai đoạn lăm sàng 1: Không triệu chứng

- Không có triệu chứng

- Hạch to toàn thân dai dăng

Giai đoạn lăm sàng 2: Triệu chứrm nhẹ

- Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (<10% trọng lượng cơ thể)

- Nhiêm trùng hô hâp tái diễn (viêm xoang, viêm amidan, viêm tai giữa, viêm hầu họng)

- Zona (Herpes zoster)

- Viêm khóa miệne,

- Loét miệng tái diễn

- Phát ban dát sân, ngứa

- Viêm da bã nhờn

- Nhiễm nấm móng

Giai đoạn lâm sàng 3: Triệu chứng tiến triển

- Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (>10% trọng lượng cơ thể)

- Tiêu chảy không rõ nguyên nhân kéo dài hơn 1 tháng

- Nhiễm nấm Canđia miệng tái diễn

- Bạch sản dạng lông ở miệng

- Lao phôi

- Nhiễm trùng nặng do vi khuấn (viêm phổi, viêm mủ màng phổi, viêm

đa cơ mủ, nhiễm trùng xương khớp, viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết)

- Viêm loét miệng hoại tử cấp, viêm lợi hoặc viêm quanh răng

- Thiếu máu (Hb<80g/1), giảm bạch cầu trung tính (<0,5xl 09/L), và/hoặc giảm tiểu cầu mạn tính (< 50xl09/L) không rõ nguyên nhân

Giai đoạn lâm sàng 4: Triệu chứng nặng

- Hội chứng suy mòn do HIV (sút cân>10% trọng lượng cơ thể, kèm theo sôt kéo dài trên 1 tháng hoặc tiêu chảy kéo dài trên 1 tháng không rõ nguyên nhân)

- Viêm phôi do Pneumocytis jiroveci (PCP)

- Nhiễm Herpes simplex mạn tính (ở môi miệng, cơ quan sinh dục,

quanh hậu môn, kéo dài hơn 1 tháng, hoặc bất cứ đâu trong nội tạng)

- Nhiễm Candida thực quản (hoặc nhiễm Candida ở khí quản, phế quản hoặc phôi)

- Lao ngoài phôi

+ Bệnh do Cryptococcus ngoài phổi bao gồm viêm màng não.

+ Bệnh do Mycobacteria avium complex (MAC) lan tỏa

+ Bệnh lý não chất trắng đa 0 tiến triển (Progessive multifocal

leukoencephalopathy- PML)

- Tiêu chảy mạn tính do Isospora

- Bệnh do nấm lan tỏa (bệnh nấm Penicillium, bệnh nấm Histoplasma ngoài phổi,)

- Nhiễm trùng huyết tái diễn (bao gồm nhiễm Sallmonella không phải thương hàn

- Ư lympho ở não hoặc u lympho non-Hodgkin tế bào B

- Ung thư cô tử cung xâm nhập (ung thư biểu mô)

- Bệnh do Léihmania lan tỏa không điển hình

- Bệnh lý thận do HIV

- Viêm cơ tim do HIV

2.2.3.4 Cân cử điêu trị thực tê xác định các phác đồ điểu trị bệnh mắc kèm

Bệnh nhiễm Herpes zoster

Bôi tại chỗ tím gentian hoặc chlorhexidine

Acyclovir 800mg uống 5 lần/ ngay X 7-10 ngày

Bệnh tiêu chảy

Ciprofloxacin 500mg X 21ần/ ngày, (hoặc Cotrimoxazol 960mg 2 lân/ngày) trona, 2- 4 tuần