Triển khai loại hình thẩm định lui và thẩm định lại vào việc thẩm định bốn qui trình sản xuất thuốc viên tại công ty cổ phần dược phẩm cửu long

Để hỗ trợ cho các cơ sở sản xuất thuốc tại Việt Nam phấn đđấu đđạt tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc”, Bộ Y Tế đã ban hành Quyết định 1516BYTQĐ ngày 09091996 về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn về Thực hành tốt sản xuất thuốc của Hiệp hội các nước Đông Nam Á (GMPASEAN). Đây là một trong những biện pháp quan trọng trong việc công nghiệp hóa, hiện đại hóa nền công nghiệp dược phẩm của nước ta để nâng cao khả năng cạnh tranh của Dược phẩm Việt Nam trong khu vực . Không dừng lại ở đó, ngày 03112004, Bộ Y Tế đã ban hành Quyết định số 38862004QĐBYT ngày 0311 2004 về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn về Thực hành tốt sản xuất thuốc theo khuyến cáo của Tổ chức y tế thế giới nhằm khuyến khích các xí nghiệp dược phẩm tiến tới hội nhập toàn cầu, hòa hợp những tiêu chuẩn quốc tế về Thực hành tốt sản xuất thuốc, thúc đẩy việc xuất khẩu và hợp tác với các nước trên thế giới bằng cách hướng dẫn các xí nghiệp triển khai thực hiện tiêu chuẩn GMP của tổ chức Y Tế thế giới (GMPWHO). Nhằm từng bước nâng cao chất lượng thuốc sản xuất trong nước, vươn tới mức chất lượng của các nước trong khu vực và hội nhập thế giới thì việc ổn định qui trình sản xuất để đạt được chất lượng đồng nhất theo mong muốn là cần thiết. Muốn vậy các nhà sản xuất phải xác định được các yếu tố ảnh hưởng và mức cụ thể chấp nhận được của các yếu tố đó nhằm thiết lập những hệ thống kiểm soát quá trình sản xuất. Theo GMP, chất lượng thuốc phải được xây dựng từ các công đđoạn trong quá trình sản xuất. Muốn đảm bảo thuốc sản xuất ra với chất lượng ổn đđịnh, nhà sản xuất phải thẩm định tất cả các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sản xuất như thiết bị, nhà xưởng, nguyên liệu, môi trường, hậu cần, qui trình sản xuất. Thẩm đđịnh là một yếu tố quan trọng góp phần đảm bảo chất lượng sản phẩm, và là chứng cứ khách quan chứng minh tính ổn định của quá trình sản xuất. Thẩm định là yêu cầu của các cơ quan quản lí dược khi đăng ký thuốc mới và xét chứng nhận nhà máy đạt GMP, đồng thời thực hiện thẩm định là nhiệm vụ của nhà sản xuất dược phẩm trong đảm bảo chất lượng thuốc. Nhà máy sản xuất dược phẩm Công ty Cổ phần Dược phẩm Cửu Long đã được xây dựng lại và đã được chứng nhận đạt GMP ASEAN. Nhiều qui trình sản xuất thuốc trước đây nay đưa vào nhà máy mới nhưng chưa được thẩm định lại. Mặt khác một số qui trình sản xuất đã được thẩm định trước cũng cần được thẩm định lui để xem xét tính ổn định của các qui trình này. Vì vậy mục tiêu của đề tài là: “Triển khai loại hình thẩm định lui và thẩm định lại vào việc thẩm định bốn qui trình sản xuất thuốc viên tại Công ty Cổ phần Dược phẩm Cửu Long” với các nội dung cụ thể như sau : Thẩm định lui hai qui trình sản xuất viên bao đường Malemin và viên bao phim Cimetidin. Thẩm định lại hai qui trình sản xuất viên nén không bao Cotrimxazol 960 và viên nang Paracetamol 500.

Chương 1: ĐẶT VẤN ĐỀ

Để hỗ trợ cho các cơ sở sản xuất thuốc tại Việt Nam phấn đđấu đđạt

tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc”, Bộ Y Tế đã ban

hành Quyết định 1516/BYT-QĐ ngày 09-09-1996 về việc triển khai

áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn về "Thực hành tốt sản xuất thuốc" của Hiệp hội các nước Đông Nam Á (GMP-

ASEAN) Đây là một trong những biện pháp quan trọng trongviệc công nghiệp hóa, hiện đại hóa nền công nghiệp dượcphẩm của nước ta để nâng cao khả năng cạnh tranh của Dược phẩmViệt Nam trong khu vực

Không dừng lại ở đó, ngày 03-11-2004, Bộ Y Tế đã banhành Quyết định số 3886/2004/QĐ-BYT ngày 03-11- 2004 về việc

triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn về "Thực hành tốt sản xuất thuốc" theo khuyến cáo của Tổ chức y tế thế

giới nhằm khuyến khích các xí nghiệp dược phẩm tiến tới hộinhập toàn cầu, hòa hợp những tiêu chuẩn quốc tế về

"Thực hành tốt sản xuất thuốc", thúc đẩy việc xuất

khẩu và hợp tác với các nước trên thế giới bằng cáchhướng dẫn các xí nghiệp triển khai thực hiện tiêu chuẩnGMP của tổ chức Y Tế thế giới (GMP-WHO)

Nhằm từng bước nâng cao chất lượng thuốc sản xuất trong nước,vươn tới mức chất lượng của các nước trong khu vực và hộinhập thế giới thì việc ổn định qui trình sản xuất để đạt được chấtlượng đồng nhất theo mong muốn là cần thiết Muốn vậy các

nhà sản xuất phải xác định được các yếu tố ảnh hưởng và mứccụ thể chấp nhận được của các yếu tố đó nhằm thiết lập những hệthống kiểm soát quá trình sản xuất

Theo GMP, chất lượng thuốc phải được xây dựng từ các côngđđoạn trong quá trình sản xuất Muốn đảm bảo thuốc sản xuất ra vớichất lượng ổn đđịnh, nhà sản xuất phải thẩm định tất cả các yếu tốảnh hưởng đến quá trình sản xuất như thiết bị, nhà xưởng,nguyên liệu, môi trường, hậu cần, qui trình sản xuất

Thẩm đđịnh là một yếu tố quan trọng góp phần đảm bảo chấtlượng sản phẩm, và là chứng cứ khách quan chứng minh tính ổnđịnh của quá trình sản xuất Thẩm định là yêu cầu của các cơquan quản lí dược khi đăng ký thuốc mới và xét chứng nhậnnhà máy đạt GMP, đồng thời thực hiện thẩm định là nhiệm vụ củanhà sản xuất dược phẩm trong đảm bảo chất lượng thuốc

Nhà máy sản xuất dược phẩm Công ty Cổ phần Dược phẩmCửu Long đã được xây dựng lại và đã được chứng nhận đạtGMP ASEAN Nhiều qui trình sản xuất thuốc trước đây nayđưa vào nhà máy mới nhưng chưa được thẩm định lại Mặtkhác một số qui trình sản xuất đã được thẩm định trướccũng cần được thẩm định lui để xem xét tính ổn định củacác qui trình này Vì vậy mục tiêu của đề tài là:

“Triển khai loại hình thẩm định lui và thẩm định lại vào việc thẩm định bốn qui trình sản xuất thuốc viên tại Công ty Cổ phần Dược phẩm Cửu Long” với các nội dung cụ

thể như sau :

- Thẩm định lui hai qui trình sản xuất viên bao đườngMalemin và viên bao phim Cimetidin.

- Thẩm định lại hai qui trình sản xuất viên nén khôngbao Cotrimxazol 960 và viên nang Paracetamol 500

Chương 2: TỔNG QUAN

GMP là một phần của đảm bảo chất lượng Mục đích củaGMP là đảm bảo một cách chắc chắn rằng sản phẩmđược sản xuất một cách ổn định, đạt chất lượng quiđịnh, phù hợp với mục đích sử dụng đã đề ra GMP đềcập đến mọi khía cạnh của việc sản xuất và kiểm trachất lượng thuốc

2.1.1 Các nguyên tắc chung:

Trong sản xuất dược phẩm việc kiểm tra tổng thể là hết sức quantrọng, nhằm đảm bảo rằng người tiêu dùng nhận đđược thuốc cóchất lượng cao Không dung thứ các họat đđộng bừa bãi trongquá trình sản xuất các sản phẩm nhằm mục đđích cứu sống, phụchồi hoặc gìn giữ sức khỏe

Đạt kết quả kiểm nghiệm thành phẩm theo tiêu chuẩn chất lượngchưa đđủ đđể kết luận chất lượng của một sản phẩm mà chất lượngphải đđược chứng minh trong suốt quá trình sản xuất Chất lượngcủa một sản phẩm thuốc phụ thuộc vào nguyên liệu ban đđầu,quá trình sản xuất, quá trình quản lí chất lượng, nhà xưởng,thiết bị và những người có liên quan

- Không nên đặt niềm tin cậy duy nhất vào một thí nghiệm nàođđó đđể xác định chất lượng Mọi sản phẩm phải được sản xuấttrong những điều kiệnđđược kiểm tra và theo dõi chặt chẽ.

- Những nguyên tắc "Thực hành tốt sản xuất thuốc" phải được coi

là những hướng dẫn nhằm mục đích đảm bảo rằng các sản phẩmcó bản chất và chất lượng ổn định; khi cần thiết, những hướngdẫn này có thể đđược sửa đổi phù hợp với yêu cầu riêng, miễn làđạt các tiêu chuẩn đã qui định về chất lượng sản phẩm

2.1.2 Các yêu cầu:

Nhân sự: Phải có một số lượng nhân viên thỏa đáng

ở mọi trình độ với kiến thức, kỹ năng và năng lực thíchhợp với những chức năng của họ Những người đó phảicó đủ sức khỏe về tinh thần và thể chất để có thểthực hiện nhiệm vụ chuyên môn được giao Họ cũng phảicó quyết tâm đạt được mục tiêu của GMP

Nhà xưởng: Nhà xưởng trong sản xuất thuốc phải có

diện tích, thiết kế xây dựng và vị trí thích hợp để thuậnlợi cho thao tác vệ sinh và bảo trì Từng khu vực làm việcphải thích hợp để tránh sự lộn xộn, ô nhiễm chéo hoặccác lỗi lầm khác có ảnh hưởng xấu đến chất lượngthuốc

Thiết bị dụng cụ: Thiết bị dụng cụ dùng trong sản xuất thuốc

phải được thiết kế và cấu tạo hợp lý, phải có kíchthước phù hợp và đặt đúng vị trí để góp phần vàoviệc đảm bảo chất lượng của từng sản phẩm thuốc vàviệc sản xuất liên tục lô sản phẩm, thuận lợi cho việclàm vệ sinh cũng như bảo trì sửa chữa

Biện pháp vệ sinh và tiêu chuẩn vệ sinh: Phải có

biện pháp vệ sinh và tiêu chuẩn vệ sinh ở mức cao ởmọi lĩnh vực, mọi khía cạnh trong sản xuất như vệ sinh conngười, nhà xưởng, thiết bị máy móc, nguyên vật liệu,bao bì và tất cả những gì có thể gây ô nhiễm sảnphẩm Phải có một chương trình toàn diện về các biệnpháp vệ sinh hoàn chỉnh để loại trừ các nguồn gây ônhiễm có thể có

Sản xuất: Việc sản xuất phải theo đúng các quy trình đã

xác định, đảm bảo các sản phẩm thuốc luôn ổn định,đạt tiêu chuẩn đề ra Bao gồm các yêu cầu đối với:

- Nguyên liệu ban đầu

- Thẩm định qui trình

- Tạp nhiễm

- Hệ thống đánh số lô và mẻ trong sản xuất

- Cân và cấp phát

- Trả lại

- Chế biến

- Sản phẩm vô trùng

- Đóng gói

- Vật liệu thu hồi

- Hàng trả về

- Biệt trữ và xuất hàng sang kho thành phẩm

- Hồ sơ kiểm tra cho việc xuất khẩu sản phẩm thuốc

- Tồn trữ nguyên liệu, sản phẩm trung gian và chờđóng gói, thành phẩm

Kiểm tra chất lượng: Kiểm tra chất lượng là một phần

thiết yếu của GMP để đảm bảo là các sản phẩm sẽluôn có chất lượng thích hợp với mục đích sử dụng Tấtcả mọi người có liên quan đến mọi công đoạn, từ sảnxuất đến phân phối thành phẩm, đều phải có tráchnhiệm hoàn thành mục tiêu chất lượng đó Phải lập ramột đơn vị kiểm tra chất lượng độc lập Bao gồm cácyêu cầu đối với:

- Phòng kiểm nghiệm

- Thẩm định qui trình định lượng, chuẩn bị dụng cụ

- Kiểm tra các nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trunggian, sản phẩm chờ đóng gói, thành phẩm

- Tái chế

- Đánh giá việc kiểm tra chất lượng trong qui trình sảnxuất

- Nghiên cứu độ ổn định

- Các khiếu nại về sản phẩm

- Các sản phẩm trả về

- Đánh giá người bán hàng

Tự thanh tra: Mục đích của việc tự thanh tra là để đánh

giá sự phù hợp của nhà sản xuất với GMP về mọi khíacạnh của sản xuất và kiểm tra chất lượng Chương trình tựthanh tra cần được xây dựng để phát hiện những thiếusót trong việc thực hiện GMP và khuyến cáo các biệnpháp sửa chữa cần thiết Việc tự thanh tra phải tiếnhành thường kỳ Phải thực hiện mọi khuyến cáo về sửa

đánh giá việc thực hiện GMP một cách khách quan Phảilưu giữ qui trình và ghi chép kết quả tự thanh tra.

Xử lý khiếu nại, thu hồi sản phẩm và sản phẩm bị trả về: Mọi khiếu nại và báo cáo về sản phẩm có liên

quan đến chất lượng, phản ứng có hại hoặc tác dụngđiều trị của sản phẩm Mọi khiếu nại và báo cáo phảiđược điều tra chu đáo và đánh giá Sau khi hoàn thànhđiều tra và đánh giá khiếu nại phải được tiếp tục theodõi

Thu hồi sản phẩm là quá trình rút lại một hay nhiều lôhay tất cả các lô của một sản phẩm đang lưu thôngtrên thị trường Việc thu hồi được làm tiếp theo sự pháthiện sai sót về chất lượng hay khi có báo cáo về tácdụng có hại nghiêm trọng của một dược phẩm có thểnguy hại đến sức khỏe

Dược phẩm bị trả về là một thành phẩm đã phân phốivà bị trả về nhà sản xuất do khiếu nại, hư hỏng, quáhạn dùng hay các lý do khác như điều kiện về đồ đựnghay bao bì có thể gây nghi ngờ về đặc tính hay chấtlượng, số lượng và sự an toàn của sản phẩm Nhà sảnxuất phải lập qui trình thu gom, điều tra và phân tích sảnphẩm trả về và quyết định xem sản phẩm có thể táichế hay hủy bỏ sau khi đã đánh giá một cách có phêphán

Tài liệu: Tài liệu về mọi việc sản xuất là một phần

của hệ thống thông tin quản lý gồm các đặc điểm kỹ

thuật, qui trình, phương pháp và hướng dẫn, ghi chép, báocáo và các tài liệu khác cần thiết cho việc lập kếhoạch, tổ chức, kiểm tra và đánh giá toàn bộ hoạtđộng sản xuất thuốc Tài liệu là cần thiết để đảmbảo là mỗi một nhân viên nhận được sự mô tả rõràng và chi tiết về công việc tương ứng được giao đểgiảm thiểu nguy cơ hiểu lầm và sai sót thường liên quanđến thói quen chỉ truyền đạt bằng miệng Một hệ thốngtài liệu cũng được yêu cầu để quản lý và kiểm soátđiều kiện môi trường, thiết bị, nhân sự.

2.2.1 Khái niệm

Chất lượng của thuốc không thể đđược đảm bảo bằng việc kiểm trachất lượng mà phải được xây dựng từ tất cả mọi khâu trong quátrình sản xuất Quá trình sản xuất phụ vào nhiều yếu tố khácnhau Thẩm định chính là xác đđịnh các yếu tố và mức ảnhhưởng của chúng có thể chấp nhận đđược Từ đó có thể thiết lậpnhững hệ thống kiểm tra trong quá trình với sự xác đđịnh ở cácmức cảnh giác và báo động

Theo GMP-ASEAN: Thẩm định là phương pháp thích hợp để

xác nhận rằng nguyên liệu, quá trình, qui trình, thao tác, hệthống, thiết bị được sử dụng trong qui trình sản xuất và kiểm trachất lượng luôn đạt kết quả mong muốn

Thẩm định là áp dụng các nguyên tắc khoa học về thống kê

để thiết lập những chứng cứ bằng tài liệu, đảm bảo ở mức độ cao

rằng quá trình sản xuất luôn cho ra sản phẩm có chất lượng nhưmong muốn.

Theo hướng dẫn của WHO về GMP: Việc thu thập và

đánh giá các số liệu, bắt đầu từ giai đoạn xây dựng quitrình, và tiếp tục qua hết công đoạn sản xuất, để

đảm bảo rằng qui trình sản xuất - bao gồm máy móc,thiết bị, nhà xưởng, nhân

viên và nguyên vật liệu - đều đủ khả năng đạt đượckết quả dự kiến một cách liên tục và không đổi Thẩmđịnh là việc lập ra bằng chứng trên hồ sơ rằng mộthệ thống thực hiện được những gì đã đặt ra

Thẩm định là một phần không thể tách rời trong đảmbảo chất lượng, nó bao gồm việc xem xét có tính hệthống đối với các hệ thống, thiết bị và qui trình, mụcđích là để xác định chúng có thực hiện chức năng củamình một cách thích đáng và thống nhất như đãõ chỉ rahay không

Một thao tác đã thẩm định là thao tác đã được chứngminh là đem lại mức độ đảm bảo cao là sẽ sản xuất racác lô đồng nhất, đạt các tiêu chuẩn qui định, và vì thếđược phê duyệt chính thức

Không giống như nhiều qui định khác trong GMP, bản thânthẩm định không cải thiện qui trình Nó chỉ có thểkhẳng định hoặc không khẳng định rằng qui trình đã đượcxây dựng phù hợp và dưới sự kiểm soát Tốt nhất là

bất kỳ việc xây dựng nào trong giai đoạn sau này đềuphải được hoàn thiện bằng thẩm định

- Tăng cường hiệu quả đđồng thời giải quyết sự cố nhanh chóng

- Tạo đđiều kiện cho việc kiểm tra và bảo trì hệ thống tốt hơn

- Rút ngắn thời gian ban đầu giúp hạ thấp chi phí

- Cho phép tất cả nhân viên có thể kiểm soát và cải tiến quá trình

- Đảm bảo chắc chắn rằng một qui trình sản xuất sẽ cho ra sảnphẩm luôn đạt chất lượng như mong muốn

2.2.3 Đối tượng:

Bao gồm tất cả các yếu tố có liên quan đến quá trình sản xuấtnhư : Nhà xưởng, thiết bị, nguyên liệu, môi trường, hệ thống kỹthuật và qui trình

Quá trình phẩmSản

Sơ đồ 2.1: Minh họa các đối tượng thẩmđịnh.

2.2.4 Thẩm định quá trình sản xuất

2.2.4.1 Nguyên tắc:

Quá trình sản xuất là quá trình diễn ra từ lúc nhận nguyên liệucho đến khi xuất xưởng thành phẩm, bao gồm các yếu tố nhân

sự, thiết bị, môi trường, hồ sơ, qui trình

Thẩm định quá trình sản xuất là đánh giá các yếu tố nêutrên để xem quá trình có thể hoàn thành chức năng mộtcách đđầy đđủ và cho ra sản phẩm có chất lượng ổn đđịnh haykhông

Trong thẩm định quá trình sản xuất thì thẩm định qui trìnhsản xuất là một nội dung quan trọng vì qui trình là sự môtả các thao tác phải được tiến hành, các phòng ngừacần được thực hiện liên quan trực tiếp hay gián tiếp đếnviệc sản xuất ra sản phẩm thuốc

2.2.4.2 Loại hình thẩm định qui trình sản xuất:

Tùy thuộc vào qui trình sản xuất đang ở giai đoạn nàomà việc thẩm định được thực hiện trong mối liên hệ vớisản xuất, thẩm định có thể ở các dạng sau:

sản xuất

B: Thẩm định tiếp D: Thẩm định lui

Sơ đồ 2.2 : Minh họa việc áp dụng các loại hình thẩm định

a Thẩm định trước:

Mục tiêu: Thẩmđđịnh một qui trình sản xuất mới (giai đoạn

nghiên cứu phát triển):

- Dự kiến các giai đoạn trọng yếu trong qui trình sản xuất, tiếnhành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnhhưởng

- Nếu kết quả đđạt yêu cầu thì cho phép triển khai qui trình,nếu chưa đạt thì

sửa đổi / bổ sung qui trình và thẩm định lại

Phương pháp: Thẩm định trước đđược thực hiện bằng phương

pháp thực nghiệm

Điều kiện:

- Chuẩn bị trước thẩm đđịnh:

- Soạn thảo qui trình sản xuất và SOP

- Kiểm định thiết bị và thẩm đđịnh môi trường

- Thành lập ban thẩm định và đào tạo nhân sự

- Dự trù kinh phí và lập kế họach

- Thực hiện trên ba lô sản xuất liên tiếp

- Thẩm đđịnh một qui trình đã thẩm định trước tại cơ sở A vàđược chuyển giao cho cơ sở B.

- Có thể kết hợp một phần với việc nghiên cứu về đđộ ổn đđịnh

Phương pháp: Thẩm đđịnh tiếp đđược thực hiện bằng phương pháp

Mục tiêu: Chứng minh sự thay đđổi (chủ đđịnh hay không chủ

đđịnh) trong một quá trình sản xuất rằng không ảnh hưởng đđáng

kể đđến chất lượng của sản phẩm bằng cách:

Mục tiêu: Thẩm định qui trình sản xuất đã được triển khai nhiều

năm, ổn định và không thay đổi nhưng chưa được thẩm định trước

Phương pháp: Thẩm định lui được thực hiện bằng phương pháp

thống kê

Điều kiện:

- Qui trình sản xuất cũ mà không có sự thay đđổi về:

+ Bào chế (công thức, hoạt chất, thiết bị, cỡ lô)

+ Kiểm nghiệm (tiêu chuẩn, phương pháp kiểm)

+ Kiểm soát trong quá trình

- Có đủ tài liệu và hồ sơ về đặc điểm của các giai đoạntrọng yếu

- Có đủ dữ liệu thống kê của 10-20 lô được sản xuất liên tụcnhư:

+ Hồ sơ sản xuất

+ Biểu đđồ kiểm soát trong quá trình

+ Kết quả kiểm nghiệm của sản phẩm

+ Hồ sơ bảo trì thiết bị

+ Hồ sơ phân bổ nhân sự

+ Dữ liệu về đđộ ổn đđịnh của sản phẩm

+ Không có tiền sử loại bỏ sản phẩm do sai sót của nhânviên hoặc thiết bị có liên quan đđến tính thích hợp của

hệ thống

2.2.4.3 Hồ sơ, tài liệu thẩm định :

Kế hoạch thẩm định gốc:

Thẩm định đòi hỏi phải lập kế hoạch một cách tỉ mỉ vàcẩn thận Việc thẩm định được đặc trưng bởi sự thực hiệnđồng bộ có tổ chức của nhiều bộ phận, sự ràng buộc vềmặt thời gian, chi phí Vì vậy các nội dung liên quan đến thẩm

định phải được mô tả một cách rõ ràng trong một “Kế

hoạch thẩm định gốc” trong đó trình bày toàn bộ các hoạt

động thẩm định như cơ cấu tổ chức, nội dung, phương pháp

thẩm định và kế hoạch thẩm định Kế hoạch thẩm định gốc

bao gồm “Kế hoạch thẩm định gốc nhà máy” và “Kế hoạch

thẩm định gốc qui trình sản xuất”

Đề cương thẩm định :

Khi tiến hành thẩm định bất kỳ một đối tượng thẩm định

nào, một “Đề cương thẩm định” phải được thiết lập để

hướng dẫn cụ thể cách thức tiến hành thẩm định Đề cươngthẩm định phải được phê duyệt trước khi bắt đầu thẩm định

Báo cáo thẩm định:

Trình bày mục đích, kết quả tóm tắt và kết luận vềthẩm định qui trình sản xuất

Các phiếu thẩm định thông số:

Phiếu thẩm định thông số mô tả cụ thể cách tiến hànhthẩm định một thông số

Một đề cương thẩm định sẽ bao gồm nhiều phiếu thẩm địnhthông số đi kèm

Hiện nay các tài liệu thẩm định nêu trên chưa được soạnthảo và hệ thống hoá một cách đầy đủ, vì vậy mỗi nơi thực hiện mỗi khác

2.2.Biểu đồ Shewhart

2.3./////

Chương 3 : PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

3.1 ĐỐI TƯỢNG

3.1.1 Loại hình thẩm định lui:

Hai qui trình: - Viên bao đường Malemin.

- Viên bao phim Cimetidin.

3.1.2 Loại hình thẩm định lại:

Hai qui trình: - Viên nén không bao Cotrimxazol 960.

- Viên nang Paracetamol 500.

3.2 PHƯƠNG PHÁP

[1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,13,14]

3.2.1 Xây dựng đề cương thẩm định lui :

Đề cương thẩm định lui cho từng mặt hàng được nêu chi

tiết ở phụ lục 1.1, 1.2 Phần sau đây nêu một số nội

dung liên quan đến các thông số thẩm định và phươngpháp thẩm định lui

3.2.1.1 Các thông số thẩm định

Danh mục các thông số được chọn như sau (dữ liệu thu thập từ hồ sơ lô) :

Giai đoạn trọng

yếu (1 )

Thông số trọng yếu (2 )

Điều chế hỗn

hợp bột Độ ẩm của nguyên liệu

Sấy Thời gian sấy thực tế

Độ ẩm của cốm sau sấyTrộn hoàn tất Độ phân tán hàm lượng

Dập viên

Khối lượng trung bình

Độ cứng Bề dày viênĐộ mài mònĐộ rã

Thành phẩm

Khối lượng trung bình

Độ rãHàm lượng

3.2.1.2 Phương pháp thẩm định

Thu thập dữ liệu và phương pháp đánh giá

Độ ẩm cốm

sau sấy 6 giá trị/ lô, tính Biểu đồ Shewhart / R (n = 1)Độ phân tán

hàm lượng 3 giá trị/ lô, tính Biểu đồ Shewhart / R (n = 1)Khối lượng trung

bình 6 giá trị/ lô Biểu đồ Shewhart / R (n = 6)Độ cứng 6 giá trị/ lô, tính Biểu đồ Shewhart / R (n = 1)

Bề dày viên 6 giá trị/ lô Biểu đồ Shewhart / R (n = 6)

Độ rã 6 giá trị/ lô, tính Biểu đồ Shewhart / R (n = 1)

Độ mài mòn tính 6 giá trị / lô, Biểu đồ Shewhart / R (n = 1)

Xử lý số liệu và biện luận kết quả

Tiến hành theo các phiếu thẩm định 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 (Xem phụ lục 2)

Lựa chọn qui trình sản xuất để thẩm định lui

Các qui trình sản xuất được chọn để xem xét thẩm định lui theo sơ đồ dưới đây:

Sơ đồ 3.3: Các bước lựa chọn qui trình sản xuất để thẩm

định lui

Sửa lại hình cho đẹp//////

Sản phẩm đem bán có bị gián đoạn?

Đối tượng cho thẩm định lui

Không

Qui trình sản xuất tương đối ổn định?

(Có sẵn 20 lô)

Thay đổi trongsảnxuất có ý

nghĩa ?

Có

Không

Có

Có

20 lô sản xuất sau cùng có

đang bị xem xét lại?

Không

3.2.2 Xây dựng đề cương thẩm định lại:

Đề cương thẩm định lại cho từng mặt hàng được nêu chi

tiết ở phụ lục 1.3, 1.4

Phần sau đây nêu một số nội dung liên quan đến các thông số thẩm định, mô hình thực nghiệm và phương pháp tiến hành

3.2.2.1 Thông số thẩm định :

Đánh giá nguy cơ :

(6)

Ít/

Vừa/

Thườ ng xuyê

n (3)

Lớn / Vừa / Ít

(4)

Kho ù /Dễ

Kiểm soát thời gian trộn, vận tốc trộn, lượng bột nạp vào

Thẩm định độ phân tán hàm lượng

Sấy Độ ẩm không

Thẩm định độ ẩm

Kiểm soát độ ổn định hoạt chất

Thỉnhthoảng

Thẩm định phân bố kích thước hạt

Thẩm định tỷ trọng

Thẩm định độ phân tán hàm lượng

Thẩm định độ trơn chảy của cốm

Lớn

ÍtVừaVừaLớnLớn

Dễ

DễDễDễDễKhó

Kiểm soát vận tốc quay

Thẩm định độ phân tán khối lượng trung bình Thẩm định độ mài mòn

Thẩm định độ cứng

Thẩm định bề dày

Thẩm định độ rã

Thẩm định độ hoà tan

Thông số thẩm định (thông số trọng yếu)

STT(

Giai đoạn trộn khô:

1 Độ phân tán hàm lượng CV ≤ 2 % Thực nghiệm

Giai đoạn làm cốm:

Sửa hạt

3 Phân bố kích thướchạt

Các giá trị giữa

3 lô khác nhau không có ý nghĩa

Thực nghiệm

4 Tỉû trọng biểu kiến

Các giá trị giữa

3 lô khác nhau không có ý nghĩa

Thực nghiệm

Trộn hoàn tất:

5 Độ phân tán hàm lượng CV ≤ 2 % Thực nghiệm

6

Độ trơn chảy Các giá trị giữa

3 lô khác nhau không có ý nghĩa

Thực nghiệm

Giai đoạn dập viên:

7 Độ phân tán khối lượng trung bình Shewhart (được Biểu đồ

kiểm soát) Thực nghiệm

9 Bề dày 5.7 - 6.1 mm Thực nghiệm

10 Độ rã ≤ 15 phút Phụ lục 8.6Theo DĐVN III,

11 Độ hòa tan ≥ 75% (45 phút) Theo DĐVN III

Phụ lục 8.4

3.2.2.2 Mô hình thực nghiệm

Kế hoạch lấy mẫu

Giai đoạn

(1)

Số lượng (2) Thông số (3)

Trộn khô 3 mẫu × 3 vị trí (theo

sơ đồ) Độ phân tán hàm lượng

Làm cốm

3 mẫu × 3 vị trí (theo

6 mẫu/lô (ngẩunhiên) Phân bố kích thước hạt

6 mẫu/lô (ngẩunhiên) Tỷ trọng biểu kiến

20 viên x 6 lần /lô Độ cứng

10 viên x 20 lần /lô Bề dày

10 viên x 6 lần/lô Độ mài mòn

6 viên x 6 lần/lô Độ rã

6 viên x 1 lần/lô Xem lại Độ hòa tan

Biệt trữ 20 vỉ (vỉ 10 viên) Tất cả chỉ tiêu của

viên

Thực nghiệm theo các phiếu thẩm định 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 3.10, 3.11, 3.12, 3.13 ( Xem phụ lục 3).

3.3 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ [3,4,8].

3.3.1 Các qui tắc biện luận biểu đồ

Shewhart

- Biểu đồ : Biện luận dựa trên qui tắc 1-4 (mỗi qui tắc có 2 tình trạng)

1 Điểm ngoàigiới hạn

kiểm soát

a Giới hạn + 3 1 điểm ngoài giới hạn + 3

b Giới hạn - 3 1 điểm ngoài giới hạn - 3

b Vùng giá trị thấp Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm dưới

a Đi lên Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi lên

b Đi xuống Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi xuống

4 Sự áp sátgiới hạn

kiểm soát

a Giới hạn + 3

2 trên 3 trong vùng + A

3 trên 7 trong vùng + A

4 trên 10 trong vùng + A4trên 5 trong vùng + B

b Giới hạn - 3

2 trên 3 trong vùng - A

3 trên 7 trong vùng - A

4 trên 10 trong vùng - A

4 trên 5 trong vùng - B

X X

- Biểu đồ R: Biện luận cũng dựa trên qui tắc 1-4 nhưngchỉ chú ý giá trị nằm ngoài hay áp sát giới hạn trên,sự dịch chuyển về vùng giá trị cao hay sự đi lên.

1a Điểm ngoài giới hạn kiểm soát + 3 1 điểm ngoài giới hạn + 3

2a Sự dịch chuyển về vùnggiá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên

3a Khuynh hướng đi lên Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi lên

4a Sự áp sát giới hạn kiểm soát + 3

2 trên 3 trong vùng + A

3 trên 7 trong vùng + A

4 trên 10 trong vùng + A

4 trên 5 trong vùng + B

3.3.2 Các phần mềm sử dụng:

- MS-Excel: Phân tích phương sai một yếu tố: Đánh giá độlặp lại các thông số trọng yếu của qui trình sản xuấtgiữa các lô thử nghiệm

- Phần mềm Pharmasoft-TĐ (biên soạn bởi các tác giả Đặng Văn Giáp, Huỳnh Văn Hóa và Chung Khang Kiệt):

Đánh giá các thông số trong thẩm định lui và cácthông số kiểm soát của qui trình sản xuất (bằng biểuđồ Shewhart)

Chương 4 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

4.1 THẨM ĐỊNH LUI

X

4.1.1 Thẩm định lui qui trình sản xuất viên bao đường Malemin

Đề tài tiến hành thẩm định trên 20 lô viên bao đườngMalemin sản xuất trong năm 2005 từ lô 0170305 đến lô

0360305 Các bước tiến hành theo đề cương thẩm định viên bao đường Malemin đã xây dựng ở chương Phươngpháp nghiên cứu

4.1.1.1 Độ ẩm cốm sau sấy:

Bảng 4.1: Kết quả thẩm định độ ẩm (%)

Lô

Độ ẩm Lần

1 Lần 2 Lần 3 Lần 4 Lần 5 Lần 6

Nhận xét: (xem hình 4.1a và 4.1b)

Tất cả các qui tắc

Thông số độ ẩm cốm sau khi sấy không ổn định

Hình 4.1a Biểu đồ R: Độ ẩm cốm sau

Hình 4.1b Biểu đồ : Độ ẩm cốm sau sấy của 20 lô.

4.1.1.2 Độ phân tán hàm lượng hoạt chất sau khi trộn hoàn tất:

Bảng 4.2: Kết quả thẩm định độ phân tán hàm lượng (%)

Lô Lần 1 Hàm lượng Lần 2 Lần 3

0360305 1.58 1.59 1.59 1.59

Nhận xét: (xem hình 4.2a và 4.2b)

Có 1 điểm nằm ngoài giá

trị +3 Có 1 điểm nằm ngoài giá trị +3

Kết luận: Thông số độ phân tán hàm lượng không

ổn định

Hình 4.2a Biểu đồ R: Độ phân tán hàm lượng của

20 lô

Hình 4.2b Biểu đồ : Độ phân tán hàm lượng của 20 lô.

4.1.1.3 Khối lượng trung bình viên nhân :

Bảng 4.3: Kết quả thẩm định khối lượng trung bình viên nhân (mg)

Lô Lần Khối lượng viên nhân

1 Lần 2 Lần 3 Lần 4 Lần 5 Lần 6

Nhận xét: (xem hình 4.3a và 4.3b)

Tất cả các qui tắc đều

đạt Tất cả các qui tắc đều đạt

Kết luận: Thông số khối lượng trung bình viên nhân ổn

định

Hình 4.3b Biểu đồ : Khối lượng trung bình viên nhân của

20 lô

4.1.1.4 Độ cứng viên nhân:

Bảng 4.4: Kết quả thẩm định độ cứng (Kp)

X

Hình 4.3a Biểu đồ R: Khối lượng trung bình viên nhân

của 20 lô

Nhận xét: (xem hình 4.4a và 4.4b)

Có sự dịch chuyển về

vùng giá trị cao

Có 3 điểm nằm ngoài giá trị +3

Có 2 điểm nằm ngoài giá trị -3

Có sự áp sát giới hạn kiểm soát

Kết luận: Thông số độ cứng viên nhân không ổn

định

Hình 4.4a Biểu đồ R: Độ cứng viên nhân của 20 lô

Hình 4.4b Biểu đồ : Độ cứng viên nhân của 20 lô.

4.1.1.5 Bề dày viên nhân:

Bảng 4.5: Kết quả thẩm định bề dày viên nhân (mm)

Lô Lần Bề dày viên nhân

1 Lần 2 Lần 3 Lần 4 Lần 5 Lần 6

Nhận xét: (xem hình 4.5a và 4.5b )

Tất cả các qui tắc đều

Hình 4.5b Biểu đồ : Bề dày viên nhân của 20 lô.

4.1.1.6 Độ rã viên nhân:

Bảng 4.6: Kết quả thẩm định độ rã viên nhân (phút)Hình 4.5a Biểu đồ R : Bề dày viên nhân của 20 lô

Nhận xét: (xem hình 4.6a và 4.6b)

Tất cả các qui tắc đều

Kết luận: Thông số độ rã viên nhân không ổn định.

Hình 4.6a Biểu đồ R : Độ rã viên nhân của 20 lô

Hình 4.6b Biểu đồ : Độ rã viên nhân của 20 lô.

4.1.1.7 Độ mài mòn viên nhân:

Bảng 4.7: Kết quả thẩm định độ mài mòn viên nhân (%)

Lô Độ mài mòn viên nhân

Lần

1 Lần 2 Lần 3 Lần 4 Lần 5 Lần 6

01703

05 0.12 0.10 0.19 0.13 0.10 0.11 0.1301803

05 0.08 0.09 0.08 0.08 0.09 0.09 0.0901903

05 0.10 0.10 0.10 0.09 0.09 0.08 0.0902003

05 0.11 0.12 0.09 0.08 0.09 0.10 0.1002103

05 0.10 0.11 0.10 0.07 0.10 0.09 0.1002203

05 0.09 0.09 0.10 0.11 0.12 0.09 0.1002303

05 0.11 0.09 0.09 0.12 0.18 0.08 0.1102403

05 0.12 0.09 0.09 0.11 0.12 0.10 0.1102503

05 0.11 0.13 0.11 0.11 0.11 0.11 0.11

02603 0.09 0.12 0.08 0.12 0.07 0.14 0.10

X

02703

05 0.11 0.15 0.11 0.11 0.10 0.11 0.1202803

05 0.12 0.14 0.11 0.09 0.08 0.09 0.1102903

05 0.11 0.10 0.12 0.09 0.14 0.08 0.1103003

05 0.09 0.09 0.13 0.11 0.10 0.09 0.1003103

05 0.07 0.11 0.08 0.17 0.09 0.07 0.1003203

05 0.10 0.11 0.09 0.11 0.11 0.09 0.1003303

05 0.10 0.14 0.14 0.11 0.09 0.11 0.1203403

05 0.09 0.18 0.11 0.09 0.11 0.10 0.1103503

05 0.11 0.09 0.08 0.10 0.09 0.11 0.1003603

05 0.10 0.12 0.09 0.10 0.12 0.08 0.10

Nhận xét:(xem hình 4.7a và 4.7b )

Có một điểm nằm ngoài