hư chúng ta đã biết, ngày nay với nhịp độ phát triển nhanh chóng của xã hội, vấn đề đảm bảo chất lượng hàng tiêu dùng ngày càng được quan tâm hơn. Chất lượng của hàng hóa không chỉ cần ổn định và có chất lượng cao trong phạm vi một quốc gia mà còn phải thống nhất chất lượng trong khu vực và trên toàn thế giới. Chính vì lý do đó mọi công ty đều phấn đấu để các mặt hàng của mình được chứng nhận là hàng có chất lượng cao. Dược phẩm thực chất là một loại hàng hóa đặc biệt vì nó tác động trực tiếp đến sức khỏe con người nên dược phẩm phải đảm bảo chất lượng . Để thống nhất hóa và đồng bộ hóa các tiêu chuẩn trong ngành sản xuất dược phẩm, người ta đề ra các nguyên tắc của thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) (Good Manufacturing Practices). Ở nước ta, ngành dược phẩm đã bắt đầu tiếp xúc với GMP từ năm 1984 và cũng chính từ đó đến nay bộ Y tế đã tổ chức nhiều hội nghị, hội thảo về GMP 2. Trước sự kiện Việt Nam trở thành thành viên chính thức của Asean, mở ra một triển vọng nhưng cũng đầy thách thức đối với ngành dược phẩm của chúng ta, chúng ta phải phấn đấu sao cho thuốc của Việt Nam có thể hòa nhập vào thị trường trong khu vực và thị trường thế giới. Chính vì vậy mà Bộ Y tế đã có văn bản yêu cầu ngành dược bắt đầu thực hiện các tiêu chuẩn đăng ký kiểm tra theo tiêu chuẩn mới, phấn đấu đến năm 2000 các cơ sở sản xuất dược phẩm đều đạt tiêu chuẩn GMP Asean 6. GMP đưa ra các nguyên tắc chung để đảm bảo chắc chắn rằng sản phẩm được sản xuất một cách ổn định, luôn đạt chất lượng như đã đăng ký. GMP đề cập tới mọi khía cạnh của quy trình sản xuất và kiểm tra chất lượng thuốc8. GMP đề cập đến nhiều vấn đề cần giải quyết trong đó vấn đề chống ô nhiễm chéo trong sản xuất là một nội dung quan trọng. Một trong những nguyên nhân gây nên ô nhiễm chéo trong sản xuất là việc vệ sinh không hiệu quả các thiết bị sản xuất. GMP Asean quy định “Phải có biện pháp vệ sinh và tiêu chuẩn vệ sinh ở mức cao trong mọi khía cạnh của sản xuất như vệ sinh con người, vệ sinh nhà xưởng, vệ sinh thiết bị máy móc, vệ sinh nguyên liệu, bao bì và tất cả những gì có thể gây ô nhiễm sản phẩm. Phải có một chương trình toàn diện về các biện pháp vệ sinh hoàn chỉnh để loại trừ được các nguồn gốc gây ô nhiễm có thể có ...” 8. Xí nghiệp Dược phẩm Rhône Poulenc Rorer Việt Nam hiện đang phấn đấu để đạt GMP Asean. Một trong những nội dung mà nhà máy đang quan tâm là việc xây dựng và thẩm định các quy trình vệ sinh các thiết bị dùng trong sản xuất. Với yêu cầu đó, mục tiêu của luận văn này là : 1. Thẩm định tiêu chuẩn chấp nhận về giới hạn cho phép của các chất còn đọng lại sau khi vệ sinh bằng phương pháp đo U.V (Kiểm nghiệm mẫu nước rửa máy). 2. Thẩm định quy trình vệ sinh của hệ thống sản xuất si rô. 3. Xây dựng và thẩm định quy trình vệ sinh của máy trộn Turbulent.
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ
hư chúng ta đã biết, ngày nay với nhịp độ phát triển nhanh chóng của xã hội,vấn đề đảm bảo chất lượng hàng tiêu dùng ngày càng được quan tâm hơn Chấtlượng của hàng hóa không chỉ cần ổn định và có chất lượng cao trong phạm vimột quốc gia mà còn phải thống nhất chất lượng trong khu vực và trên toàn thếgiới Chính vì lý do đó mọi công ty đều phấn đấu để các mặt hàng của mình được chứngnhận là hàng có chất lượng cao
N
Dược phẩm thực chất là một loại hàng hóa đặc biệt vì nó tác động trực tiếp đến
sức khỏe con người nên dược phẩm phải đảm bảo chất lượng Để thống nhất hóa và
đồng bộ hóa các tiêu chuẩn trong ngành sản xuất dược phẩm, người ta đề ra các nguyên
tắc của thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) (Good Manufacturing Practices).
Ở nước ta, ngành dược phẩm đã bắt đầu tiếp xúc với GMP từ năm 1984 và cũngchính từ đó đến nay bộ Y tế đã tổ chức nhiều hội nghị, hội thảo về GMP [2] Trước sựkiện Việt Nam trở thành thành viên chính thức của Asean, mở ra một triển vọng nhưngcũng đầy thách thức đối với ngành dược phẩm của chúng ta, chúng ta phải phấn đấu saocho thuốc của Việt Nam có thể hòa nhập vào thị trường trong khu vực và thị trường thếgiới Chính vì vậy mà Bộ Y tế đã có văn bản yêu cầu ngành dược bắt đầu thực hiện cáctiêu chuẩn đăng ký kiểm tra theo tiêu chuẩn mới, phấn đấu đến năm 2000 các cơ sở sảnxuất dược phẩm đều đạt tiêu chuẩn GMP Asean [6]
GMP đưa ra các nguyên tắc chung để đảm bảo chắc chắn rằng sản phẩm được sảnxuất một cách ổn định, luôn đạt chất lượng như đã đăng ký GMP đề cập tới mọi khíacạnh của quy trình sản xuất và kiểm tra chất lượng thuốc[8] GMP đề cập đến nhiều vấnđề cần giải quyết trong đó vấn đề chống ô nhiễm chéo trong sản xuất là một nội dungquan trọng Một trong những nguyên nhân gây nên ô nhiễm chéo trong sản xuất là việc
vệ sinh không hiệu quả các thiết bị sản xuất GMP Asean quy định “Phải có biện pháp vệ sinh và tiêu chuẩn vệ sinh ở mức cao trong mọi khía cạnh của sản xuất như vệ sinh con người, vệ sinh nhà xưởng, vệ sinh thiết bị máy móc, vệ sinh nguyên liệu, bao bì và tất cả những gì có thể gây ô nhiễm sản phẩm Phải có một chương trình toàn diện về các biện pháp vệ sinh hoàn chỉnh để loại trừ được các nguồn gốc gây ô nhiễm có thể có ” [8]
Xí nghiệp Dược phẩm Rhône Poulenc - Rorer Việt Nam hiện đang phấn đấu đểđạt GMP Asean Một trong những nội dung mà nhà máy đang quan tâm là việc xây
Trang 2dựng và thẩm định các quy trình vệ sinh các thiết bị dùng trong sản xuất Với yêu cầuđó, mục tiêu của luận văn này là :
1 Thẩm định tiêu chuẩn chấp nhận về giới hạn cho phép của các chất còn đọnglại sau khi vệ sinh bằng phương pháp đo U.V (Kiểm nghiệm mẫu nước rửa máy)
2 Thẩm định quy trình vệ sinh của hệ thống sản xuất si rô
3 Xây dựng và thẩm định quy trình vệ sinh của máy trộn Turbulent
ra những phương tiện khác nhau cần được đưa vào sử dụng để đảm bảo chất lượng củathuốc khi đưa vào thị trường Đây chỉ là những khuyến nghị “ Mặc dù toàn bộ các quytrình được công bố là một tài liệu chi tiết, nhưng cần biết rằng có thể có những cách thứckhác nhau để đạt đến những mục tiêu giống nhau ”[2] - Là một phần của công
Trang 3táùc bảo đảm chất lượng (Quality Assurane ) nhằm mục đích bảo đảm các sản phẩm chắcchắn được sản xuất theo chất lượng thích hợp với công dụng dự kiến Vì vậy nó liênquan đến cả thực hành sản xuất tốt và các phương pháp kiểm tra chất lượng [7].
1.2 Mục đích của GMP :
Nhằm đảm bảo một cách chắc chắn rằng sản phẩm được sản xuất một cách ổnđịnh, luôn đạt chất lượng như đã định sẵn GMP đề cập đến mọi khía cạnh của quá trìnhsản xuất và kiểm tra chất lượng thuốc
1.3 Nội dung của thực hành sản xuất thuốc tốt: Có thể được tóm tắt như sau[1]
Ê 4M : Material(nguyên liệu)
Machinery( Máy móc) Men (Con người) Master formular(Tài liệu kỹ thuật )
Ë E : Evironment (môi trường)
Ì L : Laboratory (phòng thí nghiệm)
- Nguyên liệu: Chỉ có nguyên liệu tốt mới có sản phẩm tốt Nguyên liệu gồmhoạt chất, tá dược, phụ gia, vật liệu bao bì đóng gói
- Máy móc: Máy móc tốt và phù hợp đúng với chủng loại, mục đích sản xuất, dễlàm vệ sinh sau mỗi lô, mẻ sản xuất để tránh ô nhiễm chéo Các máy móc phải có hồ sơlý lịch Trước khi sản xuất phải tiến hành kiểm tra đánh giá lại các máy móc Cần trang
bị phòng sửa chữa máy móc kịp thời để giản quyết sự cố
- Con người: Là yếu tố rất quan trọng Về mặt tổ chức đòi hỏi sự bố trí nhân sựđầy đủ và phù hợp về chuyên môn, người nào việc nấy để có trách nhiệm rõ ràng Conngười phải có chuyên môn, đạo đức tốt, phải có sức khỏe, có tinh thần đoàn kết nhất trívà phải thường xuyên tham gia các lớp huấn luyện về chuyên môn, ít nhất một năm mộtlần
- Tài liệu: có hệ thống tài liệu phù hợp theo tinh thần GMP "Viết ra những gì đãlàm, làm theo những gì đã viết, chưa ghi ra tài liệu thì không làm, làm mà chưa ghi coinhư chưa làm" Phải có bằng chứng cụ thể: ghi công thức hồ sơ về sản xuất (từ sản xuấtđến đóng gói) Tóm lại tài liệu kỹ thuật gồm
+ Tiêu chuẩn kỹ thuật: Tiêu chuẩn nguyên liệu, tiêu chuẩn bao bì, phương tiệnđóng gói bảo quản, tiêu chuẩn bán thành phẩm, tiêu chuẩn thành phẩm
+ Quy trình kỹ thuật: trình bày công thức, quy trình sản xuất, quy trình đóng gói,quy trình lấy mẫu, chế độ vệ sinh, lắp và vận hành máy
- Phòng thí nghiệm: Không có phòng thí nghiệm tốt, không thể sản xuất thuốc tốt.Phòng thí nghiệm nhằm phát hiện kịp thời những sai sót, giúp kiểm tra, đôn đốc thi hànhkiểm tra thuốc tốt
- Môi trường:
Trang 4+ Vị trí của cơ sở được đặt trên những địa điểm thuận lợi giao thông, xa nguồn ônhiễm, trại chăn nuôi, nhà máy xay xát gạo, xi măng
+ Cơ sở phải được xây dựng đúng theo từng chức năng ví dụ phân xưởng sản xuấtthuốc viên có yêu cầu khác với phân xưởng sản xuất sản xuất thuốc tiêm và khác vớiphân xưởng sản xuất kháng sinh
+ Xây dựng đảm bảo chế độ vệ sinh vô trùng (cấp vệ sinh)
Cấp 0: Môi trường ngoài trời
Cấp 1: Sạch sẽ, thông gió tự nhiên Cấp 1 có thể làm nơi thay quần áoguốc dép, nơi đóng gói bao bì ngoài
Cấp 2: Rất sạch, không bụi bặm Lọc bụi một cấp với lưới lọc 5mm Cấp 2có thể dùng để sản xuất những sản phẩm hở, thuốc uống hoặc thuốc viên
Cấp 3: Sạch và tiệt trùng, buồng vô trùng lọc bụi hai cấp nghĩa là đếnnhững hạt bụi 1mm Cấp 3 chủ yếu dùng trong trường hợp sản xuất thuốc tiêm
Cấp 4: Vô trùng tuyệt đối làm việc dưới không khí lọc tiệt trùng Lọc 3cấp tới mức 0,55 dến 0,3 mm Cấp 3 chủ yếu dùng trong sản xuất kháng sinh
1.4 Nguyên tắc chung của GMP: [8]
- Trong dược phẩm cần phải có sự kiểm tra, kiểm soát toàn diện nhằm để ngườitiêu dùng nhận được thuốc có chất lượng cao Không dung thứ các hoạt động tự phát cótính may rủi trong quá trình sản xuất các sản phẩm nhằm mục đích cứu sống, phục hồihay giữ gìn sức khỏe
- Đạt kết quả kiểm nghiệm thành phẩm theo tiêu chuẩn chất lượng chưa đủ đểkết luận chất lượng của một sản phẩm Chất lượïng của một sản phẩm phải được chứngminh trong suốt quá trình sản xuất Chất lượng của sản phẩm thuốc được quyết định bởinguyên liệu ban đầu, quá trình sản xuất, quá trình quản lý chất lượng nhà xưởng, thiết bịvà những người tham gia
- Không nên đặt tin cậy đơn thuần vào một thí nghiệm nào đó để xác định chấtlượng sản phẩm Mọi sản phẩm phải được sản xuất trong những điều kiện có kiểm tra,theo dõi chặt chẽ
Nhằm đảm bảo mọi quá trình, mọi phương tiện, mọi kỹ thuật, mọi phương phápđều đưa đến một kết quả như mong muốn, GMP đề ra yêu cầu về công tác thẩm định
2 GIỚI THIỆU THẨM ĐỊNH:
2.1 Định nghĩa thẩm định :
- GMP Anh 1983: Là một hành động nhằm chứng minh rằng nguyên liệu, quátrình, quy định, hoạt động hay cơ cấu sử dụng trong sản xuất hay kiểm tra, có thể, đangtạo ra, sẽ tạo ra những kết quả như mong muốn và như dự kiến[7]
- F.D.A 1984: Thẩm định một qui trình là một chương trình được tài liệu hóa, cungcấp với mức độ tin cậy cao, bảo đảm rằng một quy trình đưa ra sẽ luôn taọ ra một cách
Trang 5thực sự một sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn kỹ thuật và các tiêu chuẩn chất lượng đãđược xác định trước[4].
- Theo GMP Pháp năm 1995: Thẩm định là việc thiết lập một chứng minh phùhợp theo các nguyên tắc của GMP Là việc triển khai sử dụng mọi quá trình, quy định,thiết bị, nguyên liệu, bao bì đóng gói hay sản phẩm hoạt động hay hệ thống cho phépđạt đến một cách thực sự các kết quả như dự kiến[14]
- GMP Asean 1996: thẩm định là hành động nhằm chứng minh bằng phương tiệnthích hợp rằng mọi nguyên liệu, quá trình, hoạt động, hệ thống, thiết bị hay cơ cấu đượcsử dụng trong sản xuất hay kiểm tra, cho ra một cách ổn định những kết quả như mongmuốn[8]
2.2 Mục đích thẩm định:
- Đầu tiên do bắt buộc:
+ Hồ sơ xin phép đưa thuốc ra thị trường[12]
+ GMP yêu cầu phải có hồ sơ về thẩm định
- Thẩm định nhằm đạt được một số lợi ích sau:[13]
+ Một yếu tố quan trọng để đảm bảo chất lượng thuốc theo yêu cầu
+ Cho phép thiết lập các quy trình sản xuất, kiểm tra và xác định rõ ràng cáctrang thiết bị cần thiết
2.3 Nội dung cần thẩm định:
GMP Asean nêu[8]:
- Tất cả các quy định trong sản xuất phải được thẩm định một cách phù hợp Việcthẩm định phải được tiến hành một cách phù hợp theo những quy định xác định trước vàhồ sơ kết quả phải được lưu giữ Chương trình thẩm định và tài liệu phải cung cấp chứngcứ cho sự thích hợp của nguyên vật liệu, cho hiệu năng và tin cậy của thiết bị và hệthống, cho năng lực của nhân viên
- Khi một quy trình được chấp nhận, phải chứng minh là nó thích hợp với côngviệc thường ngày và quá trình được xác định đó, Khi sử dụng các nguyên vật liệu vàthiết bị chuyên biệt, sẽ tạo ra một cách ổn định một sản phẩm có chất lượng như yêucầu
- Những thay đổi có ý nghĩa trong quá trình sản xuất, thiết bị hay nguyên vật liệuphải đi kèm với các bướùc thẩm định để đảm bảo rằng các thay đổi này tiếp tục tạo ramột cách ổn định sản phẩm có chất lượng như yêu cầu
- Nhằm để đảm bảo các quá trình và các quy định vẫn duy trì khả năng đưa đếncác kết quả mong đợi, chúng phải được định kỳ đánh giá lại những điểm thiết yếu
Nói cách khác tất cả những gì ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm phải đượcthẩm định Dù cho phương pháp sản xuất ít phổ biến hay chỉ có vài giai đoạn thiết yếuảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, vẫn phải đòi hỏi các dữ liệu về thẩm định: Các lĩnh
Trang 6vực đặc biệt liên quan đến khía cạnh này như môi trường, trang thiết bị, nhất là qui trình.vài thí dụ về thẩm định:
· Thẩm định một qui trình dập viên nén
· Thẩm định qui trình rửa dụng cụ ở một phân xưởng sản xuất thuốc mỡ
· Thẩm định một hệ thống sản xuất nước tinh khiết
· Thẩm định một thiết bị mới lắp đặt
2.4 Phân loại thẩm định:[11]
- Thẩm định triển khai hay thẩm định về tương lai (Validation prospective): Đây
là sự thẩm định một quy trình đang ở giai đoạn điều chỉnh Thẩm định này nhằm chứngminh quy trình được sử dụng cho phép thu được sản phẩm đạt yêu cầu chất lượng tronggiai đoạn triển khai Mọi thay đổi trong quy trình sản xuất đều bắt buộc phải được thẩmđịnh
- Tái thẩm định (Revalidation ): Là lập lại sự thẩm đinh quy trình khi một trong
những yếu tố cấu thành bị thay đổi
- Thẩm định hồi cứu(Validation retrospective): Mục đích của sự thẩm định này
là chứng minh rằng quá trình sản xuất đã đạt được sự hoàn hảo và ổn định theo thời gianvà người ta có thể trông cậy quá trình này sẽ luôn cho ra các sản phẩm với chất lượngổn định trong tương lai Tiếp đầu ngữ “Rétro” bao hàm rằng sự thẩm định này đượctiến hành trên cơ sở các dữ liệu đã có rồi Chúng được thu thập từ các tài liệu có sẵn liênquan đến sản phẩm như trong hồ sơ lô, trong các báo cáo kiểm tra, trong các bảng ghitheo dõi hoạt động các thiết bị, trong các báo cáo chấp nhận nguyên liệu
3 GIỚI THIỆU VỀ Ô NHIỄM CHÉO:
3.1 Định nghĩa:
- Là việc ô nhiễm chéo của một vật liệu hay một sản phẩm với vật liệu hay sảnphẩm khác [8]
- Là sự nhiễm một sản phẩm bởi một sản phẩm khác [15]
3.2 Phân loại ô nhiễm chéo:[15]
3.2.1 Ô nhiễm sinh học: bao gồm sự ô nhiễm của súc vật, vi sinh vật như nấmmốc, vi khuẩn
3.2.2 Ô nhiễm hóa học: Ô nhiễm do các hoạt chất của các sản phẩm với nhau 3.2.3 Ô nhiễm vật lý: Nhiễm các tác nhận vật lý như bụi bẩn, dị vật, mùi, màu
3.3 Các nguồn gốc của sự ô nhiễm chéo:[15]
- Nguồn gốc của sự ô nhiểm chéo rất đa dạng Điều quan trọng là phải xác địnhrõ các nguồn gốc này để có những biện pháp phòng ngừa hữu hiệu
- Sơ đồ sau sẽ nêu lên các nguồn gốc của sự ô nhiễm chéo:
Nguyên liệu
Trang 7Thiết bị Môi trường
CHỐNG Ô NHIỄM CHÉO
Nhân công Phương pháp Quản lý
Sơ đồ 1: Các nguồn gốc dẫn đến ô nhiễm chéo
· Nguyên liệu: Lẫn các chất lạ trong nguyên liệu
· Thiết bị: các thiết bị dùng trong sản xuất, tiếp xúc với sản phẩm không đảm bảo yêu
cầu vệ sinh
· Môi trường: Các luồng không khí trong sản xuất chưa được phân khu riêng biệt
· Phương pháp: Do không tuân thủ các phương pháp, các quy trình đã được thẩm, định
· Quản lý: Sự quản lý lỏng lẻo, không theo sát các công việc của công nhân cũng có
thể gây nên sự ô nhiễm chéo
· Nhân công: Sự ô nhiễm chéo cũng có thể bắt nguồn từ công nhân không đảm bảo
yêu cầu vệ sinh
- Sơ đồ sau đây sẽ chứng minh rõ ràng hơn vòng phức tạp của sự ô nhiễm chéo
CON NGƯỜI
MÔI
TRƯỜNG
BỀ MẶT
SẢN PHẨM
Sơ đồ 2: Quá trình của sự ô nhiễm chéo
Yếu tố con người được biết đến qua trang phục, cách huấn luyện
Môi trường không khí là do chưa có biện pháp hữu hiệu để cách li các vùngkhông khí với nhau
Yếu tố bề mặt bao gồm bề mặt các thiết bị tiếp xúc trực tiếp với dược phẩm, điềunày thông qua sự vệ sinh và sự chống nhiễm không đạt yêu cầu
Trang 8Tất cả các yếu tố trên có thể độc lập hoặc phối hợp cùng nhau để gây nên sự ônhiễm chéo.
3.4 Tiến triển của sự ô nhiễm chéo và biện pháp ngăn cản:[15]
- Bắt đầu từ nguồn có thể gây ô nhiễm, chất gây ô nhiễm được vận chuyển đếnnhững tác nhân có thể bị ô nhiễm qua yếu tố chuyên chở
· Các yếu tố chuyên chở sự ô nhiễm có thể là:
- Con người
- Không khí môi trường (không khí bên ngoài, không khí bên trong, sự lọc)
- Lưu chất (nước)
- Luồng di chuyển nguyên liệu (vận chuyển nguyên liệu)
Sơ đồ sau đây sẽ nêu lên được mối liên hệ sơ lược giữa nguồn gây ô nhiễm - yếutố vận chuyển - hàng rào chống ô nhiễm:
Nguồn gây ô nhiễm và
tác nhân gây ô nhiễm
· Hàng rào ngăn cản sự ô nhiễm bao gồm các yếu tố:
- Các chốt gió (sas, air lock): Một không gian giới hạn bởi hai hay nhiều cửa đinằm giữa hai hay nhiều buồng (Như thuộc các cấp sạch khác nhau) nhằm mục đích kiểmsoát luồng gió giữa các buồng đó khi cần vào Một chốt gió có thể được thiết kế để dùngcho người hay vật liệu, có thể gọïi là lối trung chuyển Một chốt gió cũng có thể là” tiềnphòng “cho một buồng sạch trong đó xử lý các vật phẩm vô trùng[8]
- Trang phục : Phù hợp với công việc được giao để đảm bảo sản phẩm không bị
ô nhiễm cũng như an toàn lao động cho người công nhân… - Lọc
- Chênh lệch áp suất
Trang 94 GIỚI THIỆU VỀ QUY TRÌNH VỆ SINH VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH:[9]
4.1 Yêu cầu chung của một quy trình vệ sinh:[16]
Một quy trình vệ sinh cần nêu rõ các điểm sau đây:
- Thời gian máy dơ đến lúc rửa
- Những gì cần phải rửa hoặc khử trùng
- Những thao tác chuẩn bị trước khi vệ sinh bao gồm việc đóng mở các trangthiết bị
- Người chịu trách nhiệm thực hiện công việc vệ sinh
- Các thao tác cụ thể của việc vệ sinh và khử trùng (bao gồm những thao tác ởnhững vị trí khó rửa của máy)
- Tác nhân tẩy rửa được sử dụng, cách pha chế, điều kiện và thời gian bảo quản
- Thời gian yêu cầu của từng công đoạn
-Thao tác cụ thể phải được kiểm tra và ghi thành văn bản
-Khoảng thời gian giữa 2 lần vệ sinh cho 1 trang thiết bị sạch
-Những yêu cầu thận trọng trong khi sử dụng tác nhân tẩy rửa cũng như trong khithi hành vệ sinh
-Bảo quản máy sau khi vệ sinh
4.2 Những yêu cầu chung của việc thẩm định qui trình vệ sinh:
- Các thao tác thực hiện ở quy trình vệ sinh hàng ngày các trang thiết bị và máymóc có tiếp xúc với những sản phẩm hóa học, dược phẩm phải được thẩm định để đảmbảo rằng quy trình đã chuẩn và cho kết quả như mong muốn: các thiết bị sau vệ sinhsach ở mức độ cho phép
4.2.1 Trước thẩm định:
- Đầu tiên để thẩm định quy trình vệ sinh phải nêu ra những vấn đề sau:
+ Những sản phẩm thường xuyên tiếp xúc với thiết bị sản xuất
+ Tác nhân làm chất tẩy rửa
+ Quy trình rửa
+ Số lần rửa được chấp nhận
+ Những vùng thuốc dễ bám vào và khó rửa
+ Mức độ chấp nhận tối đa của chất thuốc còn sót lại trong mẫu nước kiểmnghiệm phải đảm bảo an toàn cho chất lượng sản phẩm
Trang 10- Phương pháp phân tích phải xác định số lượng chất còn đọng lại môït cách chínhxác khi nó tan vào trong dung môi rửa được dùng.
4.2.2 Mục đích của việc thẩm định:
- Thẩm định quy trình vệ sinh phải chứng minh rằng quy trình vệ sinh thực hiệnhàng ngày sẽ lôi cuốn thuốc từ toàn bộ bề mặt tiếp xúc với thiết bị Chất cần được rửabao gồm (không chỉ giới hạn với số lượng sau):
+ Thành phần hoạt chất
+ Tá dược như chất tạo màu, chất tạo mùi
+ Các tá dược khác như tá dược rã, tá dược dính, tá dược độn
+ Tác nhân tẩy trùng
- Thao tác rửa không thường xuyên với sự nhiễm bẩn trầm trọng thường sẽ khônglà đối tượng thẩm định
4.2.3 Đối tượng cần thẩm định:
- Thẩm định sự vệ sinh cần thực hiện cho tất cả các thao tác vệ sinh được áp dụngthường xuyên trong quá trình sản xuất dược phẩm
- Tái thẩm định cần thiết khi:
+ Đưa một trang thiết bị mới
+ Áp dụng một quy trình vệ sinh mới
+ Thiết bị vệ sinh mới
+ Chất tẩy rửa, chất tẩy trùng mới
- Có ít nhất 3 lần vệ sinh liên tiếp phải đạt theo một quy trình rửa thì quy trình đóđược xem là đã được thẩm định Điều này phải được viết rõ ràng để giải thích cho bất cứlần không đạt nào
4.2.4 Bản kế hoạch thẩm định (protocol):
- Thẩm định vệ sinh phải được thực hiện phù hợp với bản kế hoạch thẩm định vớinội dung cần nêu như sau:
+ Mục đích của quy trình vệ sinh
+ Các thao tác vệ sinh cần thực hiện
+ Phương pháp lấy mẫu của các chất còn đọng lại
+ Phương pháp phân tích kiểm tra các chất còn đọng lại
+ Nêu tiêu chuẩn chấp nhận
- Quy trình phải xác định phương pháp vệ sinh, tác nhân tẩy rửa dung dịch dùngđể rửa , thời gian cho phép tối đa từ lúc bắt đầu vệ sinh đến khi vệ sinh xong và từ lúcvệ sinh xong đến khi thực hiện lần vệ sinh kế tiếp
- Kết quả thẩm định phải được báo cáo trong bản báo cáo thẩm định
4.2.5 Xác định các chất còn đọng lại:
- Trước hết mức độ của các chất còn đọng lại có thể được kiểm tra bởi phươngpháp kiểm tra cảm quan ở bề mặt mẫu phân tích hoặc phương pháp phân tích dung dịchnước rửa hàng ngày Việc lựa chọn phương pháp sẽ dựa trên việc đánh giá hoàn cảnh cụthể và phải được chứng minh trong bản kế hoạch thẩm định
Trang 11- Kiểm tra cảm quan phải luôn được thực hiện điều này đòi hỏi phải tiến hànhkiểm tra ở tất cả các vùng có thể thấy được trên bề mặt của các thiết bị cần rửa.
- Phương pháp lấy mẫu trên bề mặt được thực hiện khi chất ô nhiễm ít tan
4.2.6 Tiêu chuẩn chấp nhận:
Ê Lô sau cùng một sản phẩm với lô trước:
- Việc xác định chất thuốc còn đọng lại chỉ cần kiểm tra cảm quan trên bề mặtthiết bị là đủ
- Việc kiểm tra sự hiện diện của các chất tẩy rửa phải được kiểm soát bằng nhữngphương tiện phân tích
Ë Lô sau khác sản phẩm với lô trước:
- Mức độ chất còn lại sau khi rửa có thể mang qua lô sau chỉ có thể hiện diện ởmức độ không nguy hại đến độ an toàn, hiệu quả hoặc chất lượng sản phẩm
- Các yếu tố sau phải được xem xét khi thiết lập tiêu chuẩn chấp nhận:
+ Tính ổn định của các chất còn đọng lại
+ Tổng lượng chất còn lại trong thiết bị
+ Khả năng hòa tan của các chất còn lại vào trong dung dịch rửa
+ Tính độc hại tiềm tàng của chất còn đọng lại
+ Hoạt tính dược học của nguyên liệu
Trang 12PHẦN 1:
KIỂM NGHIỆM MẪU NƯỚC RỬA MÁY
Xí nghiệp Rhône Poulenc - Rorer Việt Nam hiện đang sử dụng phương pháp đoU.V để kiểm soát mức độ sạch của thiết bị sau khi được vệ sinh Tuy nhiên tiêu chuẩnđánh giá chỉ là một kết quả thu nhận được từ một xí nghiệp dược tại Pháp và chưa đượckiểm chứng cụ thể Chính vì những lý do đó mục tiêu của chúng tôi là thẩm định tiêuchuẩn chấp nhận về giới hạn cho phép của các chất còn đọng lại sau khi vệ sinh thiết bịbằng phương pháp đo U.V
p CƠ SỞ LÝ THUYẾT:
1 CÁCH LẤY MẪU ĐEM KIỂM NGHIỆM SAU KHI VỆ SINH MÁY:
Có hai phương pháp tổng quát để lấy mẫu được chấp nhận:
- Phương pháp lấy mẫu trực trực tiếp trên bề mặt của trang thiết bị sau khi rửa
- Phương pháp dựa trên nước rửa lần cuối
1.1 Phương pháp lấy mẫu trực tiếp trên bề mặt:
Trong phương pháp này,cần thực hiện lấy mẫu ở 3 vị trí đại diện cho: các vị tríđược xem như vị trí dễ làm sạch, vị trí trung bình và vùng khó làm sạch Tại mỗi vùngdiện tích lấy mẫu sẽ là 10cmX10cm với kỹ thuật lau [18]
-Ưu điểm: mẫu thể hiện khá đại diện cho thiết bị, đánh giá được ở những vị trí
được xem là khó vệ sinh sạch Có thể áp dụng cho những thiết bị rời hay thiết bị khôngthể lấy mẫu bằng phương pháp nước rửa ví dụ như máy dập viên, máy sấy tầng sôi
-Nhược điểm: phức tạp, phải xác định nhiều yếu tố như: diện tích lấy mẫu, diện
tích tiếp xúc của máy với thuốc
1.2 Phương pháp dựa trên nước rửa lần cuối:[19]
- Nguyên tắc: lấy mẫu dung dịch nước tráng lần cuối để kiểm tra mức độ sạch
của thiết bị
Trang 13- Ưu điểm: dễ thực hiện, đơn giản Áp dụng với những cỗ máy kín lớn, không
tháo rời
- Nhược điểm: không áp dụng được cho một số máy như: máy dập viên, máy bao
phim, máy sấy tầng sôi Hoạt chất trong thuốc có thể không tan trong dung dịch tránglần cuối Để khắc phục nhược điểm này ta nên dùng một lượng lớn nước tráng lần cuối
2 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH MẪU:
- Ngày nay với những thành tựu của kỹ thuật phân tích , chất còn lại trên máysau khi thực hiện quy trình vệ sinh được phát hiện ở mức rất thấp Nếu mức độ chất cònlại không được phát hiện thì không có nghĩa là không có những chất còn đọng lại trongtrang thiết bị Mức độ chất còn đọng lại được phát hiện khi nó lớn hơn độ nhạy củaphương pháp phân tích
- Các phương pháp sử dụng:
+ Phương pháp hóa học
+ Phương pháp hóa lý: Đo phổ U.V, sắc ký lỏng hiệu nâng cao, đo màu
3 PHƯƠNG PHÁP THIẾT LẬP GIỚI HẠN CHO PHÉP CỦA CÁC CHẤT CÒN ĐỌNG LẠI TRONG THIẾT BỊ SAU VỆ SINH:
FDA (Food and Drug Administration) không chủ định thành lập tiêu chuẩn đặctrưng hay đề ra phương pháp cho việc xác định quy trình vệ sinh nào đó đã được thẩmđịnh rồi hay chưa Điều quan trọng là xác định độ nhạy của phương pháp phân tích đểthành lập ra giới hạn hợp lý Một vài giới hạn được đưa ra để tham khảo với các mức độnhư: 10p.p.m, mức độ hoạt động sinh học như 1/1000 của liều điều trị tối thiểu, mức độqua đánh giá cảm quan[10]
Khi chọn một giới hạn chấp nhận ta cần chọn lô thuốc để thẩm định có các điềukiện sau thì kết quả chặt chẽ hơn:
- Là lô thuốc có hoạt chất ít tan vào dung môi nưốc rửa nhất
- Chọn lô sản phẩm sau là lô có khối lượng bé nhất
- Đối với chế phẩm có nhiều hàm lượng hoạt chất khác nhau, chúng ta nên chọndạng có hàm lượng thấp nhất và với liều điều trị tối thiểu
3.1 Giới hạn cho phép dựa theo độ nhạy của thiết bị:
Sử dụng phương pháp xác định độ nhạy của thiết bị để đưa ra giới hạn tức là vớimột máy nhất định, với một phương pháp phân tích ta xác định giới hạn phát hiện củathiết bị, từ đó đặt ra tiêu chuẩn chấp nhận Ví dụ như với phương pháp đo phổ U.V củadung dịch X Dung dịch X được pha với nồng độ loãng dần từ C1 ® Cn ta có A1 ® An làđộ hấp thụ tương ứng Tại nồng độ Cn trở về sau máy không thêå phát hiện được chínhxác độ hấp thu nữa thì chúng ta chọn ngay nồng độ Cn là nồøng độ tối thiểu mà máy có
Trang 14thể cho ra những trị số độ hấp thu chính xác tương ứng Tương ứng với Cn là An Vậy khi
đo A hấp thu của các mẫu nước tráng lần cuối ta phải có các giá trị A < An
3.2 Giới hạn cho phép của các chất còn đọng lại là 10 p.p.m:
Với phương pháp xác định theo tiêu chuẩn 10p.p.m chất còn lại đem đến cho lôsau: giả sử lô sản xuất kế tiếp là 100kg thì sau khi rửa máy chứa chất A, hàm lượng chất
A tối đa cho phép còn lại sau khi vệ sinh chỉ là 10 p.p.m tức là :
10
100.000.000 x - (mg) = 1000 (mg) 1.000.000
Như vậy sau khi làm vệ sinh xong, lượng chất A còn lại phải ở mức £ 1000 mg.Và nếu chúng ta sử dụng lượïng nước tráng lần cuối cùng cho một thiết bị sau mộtlần vệ sinh là 20 lít thì:
Nồng độ chất còn đọng lại £1000 / 20 = 50 mg/lít nước tráng cuối(hay 50 p.p.m)Nhưng một điều đáng quan tâm đến là khi chúng ta xác định hàm lượng chất cònlại qua nước tráng lần cuối thì chắc chắn rằng lượng chất còn đọng lại thực tế trong máyphải ở một lượng lớn hơn do nó bị ảnh hưởng bởi hệ số tách (a) lượng chấtthực tế
Hệ số tách (a) = - < 1
lượng chất lý thuyết
Ta có thể suy ra hàm lượng thực chất có trong nước tráng lần cuối sẽ là C =
50p.p.m x a Số này sẽ < 50 p.p.m.
Sau đó chúng ta tiến hành pha dung dịch chuẩn của chất còn lại ở nồng độ 50 x a
p.p.m rồi đem đo A hấp thu của nó để suy ra tiêu chuẩn theo A hấp thu
3.3 Giới hạn cho phép của các chất còn đọng lại là 0,1% liều điều trị tối thiểu:
Theo tiêu chuẩn này hoạt chất còn lại chỉ bằng 0.1% liều điều trị tối thiểu của nósẽ mang đến cho lô sau Tiêu chuẩn này rất khắt khe và thường áp dụng cho nhưngthuốc có hoạt chất là những chất có độc tính cao Với những điều kiện của nhà máy,cộng thêm thực trạng nhà máy không sản xuất những thuốc mà hoạt chất chính củachúng có độc tính cao nên chúng tôi không đi sâu vào nghiên cứu
Điều cần chú ý ở đây khi chọn một giới hạn chấp nhận của cả 3 giới hạn trên tacần chọn lô thuốc để thẩm định có các điều kiện sau thì kết quả chặt chẽ hơn:
- Là lô thuốc có hoạt chất ít tan vào dung môi nưốc rửa nhất
- Chọn lô sản phẩm sau là lô có khối lượng bé nhất
- Đối với chế phẩm có nhiều hàm lượng hoạt chất khác nhau, chúng ta nên chọndạng có hàm lượng thấp nhất và với liều điều trị tối thiểu
4 XÁC ĐỊNH CHẤT TẨY RỬA:
Trang 15Việc sử dụng chất tẩy rửa trong vệ sinh máy chỉ ở trường hợp thật cần thiết Chấttẩy rửa phải được lựa chọn để:
- phát huy tác dụng của nó
- dễ được rửa sạch ra khỏi thiết bị sau khi đã phát huy hết vai trò của chính nó
- không độc
- không có những phản ứng đặc biệt đối với thiết bị, máy móc
Việc xác định lượng chất tẩy rửa giống như việc xác định hoạt chất chính củathuốc Nó tuỳ thuộc vào tính chất riêng của chất tẩy rửa mà chúng ta sẽ có phương phápcụ thể và đưa ra những tiêu chuẩn phù hợp
p TIẾN HÀNH:
Có rất nhiều phương pháp để đánh giá kết quả của quá trình vệ sinh Ở đây dođiều kiện thực tế của nhà máy chúng tôi sử dụng phương pháp đo U.V nước tráng cuôùicùng của quy trình rửa dựa vào giới hạn phát hiện của phương pháp Thiết bị sử dụng làmáy Beckman DU 650i.Đây là máy quang phổ tử ngoại khả kiến một chùm tia
1 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP:
1.1 Xác định hoạt chất chính (chủ yếu) trong sản phẩm cần rửa
1.2 Xác định bước sóng (l) mà tại bước sóng đó các hoạt chất chính trong chếphẩm cần rửa với dung môi là nước cất cho độ hấp thu cực đại (lmax)
1.3 Xác định giới hạn cho phép dựa vào giới hạn phát hiện của phương pháp đoU.V [5]
1.3.1 Định nghĩa: Giới hạn phát hiện của một quy trình phân tích là lượng thấp
nhất của chất cần thử trong mẫu còn có thể phát hiện được nhưng không nhất thiết phảixác định chính xác hàm lượng Giới hạn này được biểu thị bằng phần trăm, phần ngàn,phần triệu
1.3.2 Cách xác định: việc xác định giới hạn phát hiện tuỳ thuộc vào phương pháp
phân tích dụng cụ hay không dụng cụ
Ê Với phương pháp dụng cụ: Chúng ta tiến hành đo tín hiệu thu được từ mẫutrắng và mẫu thử Giả sử tín hiệu thu được từ mẫu trắng là B, tín hiệu thu được từ mẫuthử là S Thiết lập tỷ số này
+ Với S/B = 2/1 hay 3/1 là chấp nhận được
+ Cũng có thể tiến hành xác định tín hiệu thu được từ 1 số mẫu trắng Lấy giá trịtrung bình X này với 2 hay 3 sẽ cho sự ước lượng về giới hạn phát hiện Sau đó pha cácdung dịch mẫu với chất chuẩn của chất cần thử với nồng độ tìm được như trên để xácđịnh giới hạn phát hiện và đưa vào quy trình chính thức
Trang 16Ë Với phương pháp không dụng cụ: Tiến hành hành xác định giới hạn phát hiệnbằng cách phân tích những mẫu có nồng độ đã biết, sau đó giảm dần bằng nồng độ phaloãng 1/2 cho tới khi đạt tới mức tối thiểu nào đó còn phát hiện được bằng phương phápphân tích đề xuất.
2.1 Xác định l max metronidazol trong nước cất:
- Bước 1: Chuẩn bị dung dịch đo
Cân chính xác 200mg metronidazol bằng cân Mettler Toledo AG 245 với độchính xác 0,5 mg cho vào bình định mức 1.000 ml, thêm nước cất để hoà tan hết lượngmetrnidazol rồi thêm nước cất cho đúng vạch, lắc đều chúng ta được dung dịch A Nồngđộ dung dịch A là 200 p.p.m Hút chính xác 10 ml dung dịch A cho vào bình định mức
100 ml Thêm nước cất cho đúng vạch , lắc đều chúng ta được dung dịch B Nồng độdung dịch B là 20 p.p.m
- Bước 2: Xác định lmax
Đem dung dịch B đo phổ U.V từ bước sóng 200 - 400 n.m trên máy Beckman UD650i Từ phổ này ta xác định được bước sóng mà tại đó A hấp thu đạt giá trị lớn nhất.Qua thực nghiệm chúng ta đượclmax của metronidazol trong nước cất là 319 n.m (Bảngphổ số 1)(xem phụ lục trang 1)
2.2 Xác định giới hạn phát hiện để kiểm chứng lại tiêu chuẩn:
- Tiến hành pha dung dịch metronidazol trong nước cất với nồng độ 20 p.p.m:
+ Cân chính xác 200mg metronidazol bằng cân Mettler Toledo AG245 vớiđộ chính xác 0,5 mg cho vào bình định mức 1.000 ml, thêm nước cất để hoà tan hếtlượng metrnidazol rồi thêm nước cất cho đúng vạch, lắc đều chúng ta được dung dịch A.Nồng đôï dung dịch A là 200 p.p.m Hút chính xác 10 ml dung dịch A cho vào bình địnhmức 100 ml Thêm nước cất cho đúng vạch , lắc đều chúng ta được dung dịch B Nồngđộ dung dịch B là 20 p.p.m
+ Dùng 10 bercher đã được đánh dấu từ 1 ® 10 Hút chính xác 25 ml dungdịch B cho vào bercher 1 rồi thêm chính xác 25 ml nước cất, chúng ta được dung dịch 1.Hút 25 ml dung dịch 1 cho vào bercher 2 Thêm chính xác 25 ml nước cất, chúng ta đượcdung dịch 2 Cứ thế tiếp tục cho đến bercher 10, chúng ta được dung dịch 10
- Đem đo phổ U.V bước sóng 200 - 400 n.m các dung dịch bercher từ 1 đến 10chúng ta thấy:
Trang 17+ Ở các bercher từ số 1 đến số 6 có độ cao của đỉnh hấp thu tại l= 319n.m lớn hơn rất nhiều lần so với độ nhiễu của phổ (kết quả minh họa phổ P6) (xem phụlục trang 2) Vậy ở các nồng độ trên máy có thể phát hiện hoạt chất metronidazol dựatheo độ hấp thu một cách chính xác.
+ Ở bercher số 7 chúng ta thấy độ cao của đỉnh hấp thu tạil= 319 n.m lớnhơn 3 lần độ cao của các đỉnh nhiễu (kết quả minh hoạ phổ P7) (xem phụ lục trang 3).Tại nồng độ này vẫn có thể phát hiện chất metronidazol dựa theo A hấp thu môït cáchchính xác nhưng đây là giới hạn thấp nhất mà chúng ta có thể xác định metronidazol dựatheo A hấp thu
+ Ở bercher số 8 chúng ta thấy độ cao của đỉnh hấp thu tại l=319n.mkhông đủ lớn hơn độ cao của các đỉnh nhiễu lần (kết quả minh họa phổ P8) (xem phụ lụctrang 4) Vậy bắt đầu từ nồng độ này máy không thể phát hiện metronidazol dựa theođộ hấp thu cực đại tại l = 319 n.m
+ Ở bercher số 9 thì điều này càng thấy rõ (kết quả minh hoạ phổ P9)(xem phụ lục trang 5) Vậy giới hạn phát hiện sẽ ở khoảng nồng độ tại bercher số 7 là0.15625 p.m
- Sau đó chúng ta đem đo độ hấp thu của các dung dịch ở các bercher tại bướcsóng l = 319 n.m
- Khảo sát độ hấp thu tại các bercher số 7 để suy ra giới hạn phát hiện theo độhấp thu để từ đó có thể đưa ra tiêu chuẩn
- Thực nghiệm 6 lần để thấy kết quả: Bảng KQ (KQ1 ® KQ6) (xem phụ lục trang6-11) Chúng tôi có độ hấp thu trung bình tại bercher 7 :
Lần 1: `A7.1 = 0.011 Lần 4: `A7.4 = 0.0146Lần 2: `A7.2 = 0.0085 Lần 5: `A7.5 = 0.0091Lần 3: `A7.3 = 0.0113 Lần 6: `A7.6 = 0.0104Độ hấp thu trung bình của bercher 7 của tất cả các lần