Nghiên cứu đánh giá và lựa chọn một số chỉ tiêu kỹ thuật trong sản xuất viên nén góp phần đảm bảo chất lượng tốt

Đánh qiá khả năn^ liên kết tạ.o thành viên độ chịu nén của các mẩu cốm thiiôc và ảnh hưởiĩ^ của ỉực dập viên đến độ hoà tan của viên nén ỉượiii> toán diện qui írình sàn xuất viên nén P

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

r R l í Ờ N í ỉ ĐAI l i o c 1) ư (K: IIẢ NÔI

BÙI VẢN ĐẠM

NGHIÊN c ú u ĐÁNH GIÁ VÀ LựA CHỌN MỘT s ô CHỈ TIÊU KỸ THUẬT

TRONG s ả n XUẨt VIÊN NÉN GÓP PHẦN ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG THUỐC

'Ỹĩôì xin hà ụ í ỏ ÌÒIKỊ ỉ)iĩ't tUt s â n i ắ e t â i ^ p h ạ n t Q ỉtịỌe Q

ỉtiitạ-Q i q u t ì ì tỈK ỈiỊ li'ti'e l i t ’p liiìó iH Ị d ẫ n i t ã t â n i ì t i í i r)à l t ĩ 'ì lồ iK Ị (jil'ip ĩTỠ' i ô ì

iiiêl ( Ị n á Irìiili lliiíí' hiên (Tề Íítỉ.

^OồiKỊ Ỉ ỉiờ ì t ô i eiiiKỊ X'lii tí) lò iiịi h ỉêt tUt t(')'ì:

- (^áí' llià iỊ , Ciê ỊỊỈúr) DÙ e á e Utj í h n ílt tùên (Bô m ê n (Bàf) eíiĩ>\ Jldhf) C:ịJll(^Ị}, Q ỉd p l i ậ i t iiiá iỊ-^ ỉê Iiiêii '^Ỗóa p l t â i t tíí‘h , ^ p ltò iự Ị <Díitì tạ tì s u it íTíù

h o e e ìn K Ị t t ì à n t h ê e á e t l i ã i Ị , (‘ò ú à c ú o e á n h ộ tv fìò 'n ( j <l[)aì h o e '3 ỖÌỈ

n ộ ! it ã I tltìê i ỉìitlt ( ị Ì ú ịì ĩ T õ ’ tí)! íráiK Ị q u á fi'iitli t i m e h iê n ĩTề t à i

- ('^áe (‘á n hò t)à Uif íl i t i i ì l tiit'n ^pliòiHỊ 7ỉ()oá h ị 7) tù t Itơíí h ị

JCit'ni ii(jlùêni-^JIjê < 7 / lê , lu m c ịìá iii ítô e ú à ỉo à it Ih ê e á n h ê , eèiKỊ Iiltíìit A'í

IK /Iiìê p fS(tin)<Ị‘ì-(Stjniln>íah<), (Ằ j Í IK /Iiỉệ p Ẩ lìêit h ợ p d i i ọ e l ù ậ u q i a n Ị Ị ,

Q m e r x p íiíim ii, (Ằ^/()(OXp Q ili) 2 6 , ('^ônq h j O K Ị) ^(')à t â ụ , ^ ê n ợ ÌỊỊ

J H í ' t ỉ ì p ỉ u t t t e x % ( Ằ ) í I t í ị h i ệ p H ỉX p Q ) à n ằ n í Ị í t ũ t ậ n t ì n h

(ỊÌúp ỉTõ' t ô i troiK Ị (Ịná h 'iiili là m íítíìe I iọ ỉiỉè iii eảí! íTề t à i

- oH su' ĩtò in i DÌèn, <jìnp itõ ' q u í h á it eỉíí! í‘á e h an itồ n q , rttỊĨiìêỊi, cáo híỊH (tồiHỊ ỉiíio á htìi' 4 itc ii V)í)i ítìỉ li'DiKj (Ịttú Il'iiili ih tie h iê n iTt' ỉà !

TỈÍ hi n ê ì , níỊÙụ 2 6 tliáiHỊ 1 0 Iiăiii 2 0 0 1

M Ờ ầ (icJL /il Ơ Q l

Oìùì <ĩ)ăii ('Oạni

ƯSP: US Pharmacopeia-(Dược điển Mỹ)

ỌA; Quality Asurance-(Đảni bảo chất lượng)

SOP; Standard Operating Procedure-(Qui trình thao tác chuẩn)

RSD: Relative Standard Depiỉi£ation-(Độ lệch chuẩn lương đối)

2.1.3.Việc xem xét âánh (ỊÌà t hàn lì phẩm viên nén

2.2 Kỹ thuật sản xuất viên nén bằng pluiong pháp xát hạt ướt

2.2.7 Nẹuyổn tắc và ưu- nhược điểm của kỹ thuật sản xuất viên nén

hằiiíỊ phương pháp xát hạt ướt

2.2.2 Các tá dược điển hình thườìiĩị dược sử dụng 2.2.3 Các chỉ tiêu và thông s ố kỹ thuật trong sản xuất viên nén và

mối tifo'HQ, quan

2.3 Nội diin^ co biỉn củn : Thực hìinh ỉốt siỉn xuất thiiốc-(ỈMP

3.1 Nội dung nghiên cứu

3.1.1 Đánh (ỊÌá âộ mịn của nmiyên liệu Paracetamol 3.1.2 Đánh íỊÌá cỉộ trơn chảy cikì cốm thuốc ( Paracetamol hán thành

phẩm) dùn^ dập viên Paracclanioì và ảnh hưởníỊ tươiiiĩ quan đối với một s ố chỉ tiêu kỹ thuật ỉchác

3.13 Đánh qiá khả năn^ liên kết tạ.o thành viên ( độ chịu nén) của

các mẩu cốm thiiôc và ảnh hưởiĩ^ của ỉực dập viên đến độ hoà tan của viên nén

ỉượiii> toán diện qui írình sàn xuất viên nén Paracetamol của 5 đơn

vi sàn xuất thuốc troiiíỊ nước

3.1.5 Đánh gía độ đồng đều hàm lương của viên nén có hàm lượn^

hoạt chất nhỏ (< 5in(’) của 3 đơn vị sởn xuất thiwc troníỊ nước

3.2 Nguyên vật liệu và phưong tiện nịỊỈiiên cứu

3.2.1 Nguyên vật liệu 3.2.2 Phương tiện niỊhiên cứu, khảo sát

3.3 Đối tưọìig nghiên cứu và khảo sát

3.4 Plìuong pháp nghiên cứu

4 KẾT ỌƯẢ NGHIÊN c ú u VÀ BÀN LUẬN

4.1 Đánh ịỊÌá dỏ mịn của bột Paracctíỉiiìol và một sô chí tiêu của cốm

Paracetamol

Trang

I

33

4

6688

T \

hưàn.í’ dối với một sô'chỉ tiêu kỹ thuật khác.

4.1.3 Đ â n lì ỉỊÌá độ c h ịu nén CLÌa cá c ìiìâ u cốm và à n li hưửnq củ a lự c 4 3

dập viên âển độ hoc) tan của viên nêu

của viâii nén kìii dập viên.

nén Paracetamol của 5 đơn vị siín xuất thuốc trong nuó'c( Đon vị số

Faracetamol SOOniỊị

íhiiật của qui trình sởn xuất VIân nén P aracetam ol 500 /77ẹ củơ 5 đơn

vị.

Siíii xuất viên nén Paracetamol 500 MỉịỊ

chất < 5mg của 3 đưn vị sản xuất (đon vị A, B, C)

inq của 3 đơn vị sẩn xucít (Đơn vị A B, C).

viên nân lldlopciiíỉoỉ ỉ ,5 lììíỉ của xí ìĩ^hiệp c.

cìĩỉ liêu kỹ tììuật troìỉf> sản xuất viêìì nén.

cỈLỉniị cồ nọ, thức, qui trình và theo dõi đánh íịiá tronẹ quá trình sản

1 Đ Ặ T V Ấ N Đ Ể

T i o n i í n h ữ n g n ă m g ầ n ( lâ y , CÙ IIU với sự p h á i Ir iổ n c ủ a n é n k i n h tề đ ấ l

lurức, n g à n h dược cũng tin có nliững (liàiih lựu dáng kể về công nghệ sản

X Liâì lliLiốc, s ố ÌLĩỢim v à c liâ ì lư ợ n g l l i i i ố c đ á p ứ n g tố t c h o c ô n g t á c đ iề u t rị

Đội ngũ dược sĩ đã đirợc trang bị nhữiig kiến thức mới, được cập nhật những thành lựu mói nhất của ngành dược thế giới Ngành công nghiệp dược nước ta từ chõ chỉ sản xuất những dạng bào chế thông thường nay đã vươn tới sản xuất được nhiều dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao như viên nang mồm óp khuỏii, viên sủi, Ihuỗc pliiin mù, pclcl, Hiộn nay nước la đã

có trôn 20 xí ngliiệp clạl liôu cliLiẩn "Thực hành tốt sản xuất thuốc” theo liÔLi cluiẩn GMP ASEAN

Tuy nhiên, để (lảm bảo Ihuốc có hiệu lực điều trị và an toàn chúng ta

cần phải xem xét đánh giá chất lượng của tiiLiốc một cách khoa học, đặc biệt là Ihuốc viên nén một dạng l^ào cliế chiếm đến 80% lượng thuốc đang

c ó mặt trên tliị uường

Tlico liêu chuẩii GMP Ihì cliất lượng Ihuốc được biểu hiện trong suốt quá Irìnli sản XLiấí ỉ liên nay cla <ố các xí ngliiộp san xuất, Ihuốc trong nước

chưa dạl liÔLi chuẩn GMP, (rình dụ công nghệ chưa phát Iriển Việc nghiên cứu xây dựng công liiức, qui trìn.h sản xuất chưa dựa trên những cơ sở, dữ liệu khoa học Do việc điều hành sản xuất chưa có căn cứ khoa học dựa trên các chỉ tiêu kỹ thuật không đảm bảo chắc chắn chất lượng của một lô sản phẩm cũng như sự đồng nhâì chất lượng giữa các lô

Với các xí nghiệp trong nước liiện nay chỉ mói sản xuất theo yêu cầu của bào chế qui ước lức là mơi clíí quan tâm đến đến các chỉ tiêu lý, hoá của sản phẩm mà cliưa quan tâm hoặc chưa có điều kiện quan tâm đến chất lượng theo yêu cầu của bào cliế hiện đại tức ià chất lượng sinh dược học

Để một sản phẩm lliLiốc dạt được chất lượng eao, yêu cầu đầu tiên là nghiên cứu xảy dựng công thức, qui trìnli sản xuất khoa học, họp lý trên cơ

sở dó có kế hoạcli điều hànli Irong toàn bộ quá trình sản xuất [6]

Dạng lliLiốc viên nén clCing llico đưò'ng uống đang chiếm một tỷ lệ lớn

so với lổiiu c;ìc clcUiti bào cliế khiíc cỏ Iiiặl licii lliị li ưòìig 1'lico Ihông báo

cliâì lượng nliiều nhất vẫn là dạng viên nén Một số công trình ngliiên cứu viên nén gần đâyỊ4|,[7| cfing cho thấy đa số những sản phẩm nghiên cứu không đạl về cliỉ liêu clộ hoà iaii hoặc không đồng đều về độ hoà tan giữa các viên Irong một lô thànli phẩiri Nliiều thuốc không đạt chỉ tiêu độ đổng clồu liàm lượng nliLi' tiêu chuẩn (ỉã tlruig ký, dẫn đến kém tác dụng trong tliổu Irị so với lluiốc nước ngoài cùng loạiỊ7|

Xuấ( phái lừ Ihực lố Irôii, nhằm tìm liiểu nguycn nhân kém chất lượng

và dóng góp biện pháp nâng cao chất lượng thuốc, Chúng tôi thực hiện đề tài:

“ Nghiên cứu íỉáĩih giá và lựa clỉỌỉi một sô chỉ tiêu kỹ íhuật trong sản xuất viên nén góp phần đảm hảo chất lượnẹ thuốc'' vói mục tiêu sau đây:

1" - Áp dụng |:>liu'ơng pháp nghiên cứu, đánh giá và lựa chọn một số chỉ liêu

k ỹ lliL iậ l s a n XLiâì t h u ố c v i ô n n é n

2" - Đáiili giá qui trình sán xiiaì liiện hành của một số đơn vị sản xuất lliLiốc Irong Iiước Irên cơ sở khao sál một số chỉ tiêu kỹ thuật của nguyên liệu, bán thàiih phẩm và Ihànli pháin

I

2 TỔNG QUAN2.1 Những tư liệu Cần biết khi thiết kê xây dựng công thức thuốc viên nén.

Viên nón ra dời vào năm 1(S43 klii '1’lionias Brockedoii được cấp bằng pliát minh vồ “qui Irìnli sán xLiâì viên nổn” Đến năni 1844 máy dập viên ra dời Từ đầu năm 1950 viên nén đã cUrợc phát triển mạnh mẽ và trỏ' Ihành dạng

lliLiốc dược sử dụng rộng rãi nhất, vưựl xa bâì kỳ loại thuốc nào [3

l\iy nhiên Irono, nhũìig thập kỷ gần đây viên nén đã trở thành đối tượng

li anh cãi nliiều nhất của các nhà sinh dược học Qua nghiên cứu người ta thấy

rằng nốLi bùo chế khôii” lỏì lliì lác (lụim của nliicLi chế phẩm viên nén là râì

Ihâì lliưừn^ Mộl cliế pliẩni viên nén có cliất lượng phải là viêii không những

p lia i đ ạ t n h ữ n g yÔLi c ầ u lý h ọ c , h o á ỈIỌC m à c ò n p h á i c ó lá c d ụ n g đ iề u t r ị tốt

(sinh khả dụng lốt) Nhiều viên nén có cùng hàm lượng dược chất (tương ciươno, về bào cliế) nhưng tác dụníí làin sàng lại rất khác nhau giũa hãng sản

viên nén là clạiiíí Ihuốc có nliiều yếu lố tác động đến khả năng giải phóng dược

c lir íl Iro n o , q u á I r ìn li bÌK) c l i ố lừ k liâ u l l i i ê ì k ế x â y d ự n g c ô n g lliứ c v iê n đ ế n q u á

tiìnli san XLiâì.

Vì vậy muốn một thuốc viên nón có sinh khả dụng tốt, có độ ổn định cao điều đầu tiên là phải thiết kế, xAy dựng dược một công thức tối ưu, phù họp với mục đích sử dụng

Trưóc klii nghiên cứu xây dựníỊ công thức cho một dạng thuốc cần phải Iiííhiên cứu, lập liợp đấy đủ Ihôiig tin về các vân đề như; tính chất lý hoá của

CỈLIỢC c li â ì , línli cli âì c ủ a lá clirực SC s ứ clụiig I rong c ô n g Ihức, d ặ c b i ộ l là n h ũ n g

iưưng kỵ, liR)'ng lác có Ihể xay ra ị!Ìữa tá dược với dược chất, lá dược với tá dược, giữa dược châì với nhau, dược chất vói bao bì dóiig gói [6], [11,308], 31,1161

2.1.1 Về dược chài klii xây cíựn^ công tliức.

Bưức dầu (iêii của việc lliiôì kế, xây dựng công liuíc cần xem xét kỹ

I l iõ h íi ; c á c dữ' liệ u liê n q u a n B ư ứ c n à y râ ì q u a n t r ọ n g d ể n g ư ờ i x â y d ự iig c ô n g

lliức (ập liợp được đầy đủ línli chất lý, hoá của dược chất để có sự lựa chọn ưu

liê n I i i ĩ a y từ b a n đ ầ u k h i ih i ê ì k ế c ô n g t h írc N h ữ n g t h ô n g t in b a n đ ẩ u n à y

thường được cung cấp hoặc lìm thấy tù' các nhà sản xuất, nghiên cứu hoá (krợc Nliữim tliông lin cló bao gồm các (lữ liệu về:

- Dộ ổn clịiili c 1 li ’ ỏ ' ì (ác dộng Cl'ut ánli sáng, nhiệl dộ, dợ ẩm Độ ổn dịnli

dưới anh hưởng của lương lác giũa lú dược-dược chất ( phân tích ở điều kiện

nhiệl độ khác nhau hoặc theo pliương pháp lão hoá cấp tốc)

- Đặc línli lý học: kích thước liểu phân, dạng tinh thể, lực chịu nén, điểm nóns; cliảy, mùi, vị, màu sắc, cam quan

- Đặc tínli lioá liọc: độ lan, pM của dung dịch, sự phân tán trong nước lioặc cIluisỉ môi khác, pKa, dạng muối, liộ số phân bố

- Độ lioà lan 111 vilro: Độ Ironu của dung dịch (lược chât, sự Ihctm tách của dirợc cliấl, độ h ấ p llụi, t á c ck)ng của tá dược

Ngoài ra còn các línli cliâì kliác cần quan lam như: Soi kính hiển vi (tlược cliâì rắn), lỷ Irọng biểu kiến, clỏ Iroìi cháy Đối với hoại chất inới còn

có 2 lliLiộc línli quan trọng nliâì đó là: Độ lan và hằng số phân ly (pKa)

C ă n c ứ v à o n l iũ ì i g ih ô n g s ố n à y , c ó th ể n g h iê n C L Ìli t ìm d ạ n g m u ố i t h íc h

hợp lioặc củi lliiện clộ lioà lan và lốc clộ lan do ck5 có thể cải thiện được sinh khá clụiig của dược cliâì íl laii, siiili kliii dụng (hấp, nhất là khi đưa vào dạng

lliLiôc rắn.

Nliữim tliông tin về phươno; pháp pluìn lích niộl số thuộc tính của dược

c h â ì n iứ i CŨIIO g ó p Ị ì liầ ii v à o I ig liiê n c ứ u p liư ơ n g p h á p k iể m n g h iệ m n h ư : đ ịn h

lính (cộng hưởng lừ liạl nhân, quang |)hổ liồng ngoại, sắc ký lóp mỏiig, năng

stiâì q u a y c ự c ) , đ ộ tinh kh i ết ( h à m ẩ m , c á c n g u y ê n t ố v ô c ơ , k i m l o ạ i n ặ n g , tạp

4

chài hũii cư) dịnli luựim :phưo'im pliáp chuẩn clộ, pliương pháp quang phổ tử imoại,sắc ký lỏiig liiệu Iiăng cao)

cốm lìoặc hỗn liợp bộl (duợc chấl và lá dược) thì chúng vẫn giữ được sự ổn clịnh lliích hợp nhưiiíí khi có sự tác (lộng của lực nén sẽ xẩy ra sự lương tác có

lliổ là m " ia m lín h ổ n c lịn li I 1 1, | 3 | , I 1 4 |

'IVonu việc lliiếl kố xây clựnu IIIỘÍ côiig Ihức tlối vó'i viên nén cẩn có sựluLi ý dặc biộl clốn sự kết liọp <j,iữa clưực cliâì và lá clưực nó luôii dòi hỏi ngườitliiếl kế công lliức pliai dưa ra dược một công Ihức lối LILI cho một dạng viênnén có ctộ ổn định thích hợp

Ngoài ra người ta còn có thể sử dụng phương pháp phân tích nhiệt để dánli giá sự tương liọp giũa lá dược và dược chất

Thiêì kế san phẩm viên ncii bao gồin hai nhiộiii vụ chínli: bắt đầu bằng

việc Iiliận ImốI tlược Iihũìig lá dược pỉiù họp Iihâì cho công Ihức chuẩn của san

phríiii, sail cló lliàiih phrìii và kliối l ư o n g lá d ư ợ c Ir ong c ô n g íli ức c ù n g với c á c

kỹ Ihuậl xál hạl, dập viên phai dược lựa chọn tối ưu để đảm bảo chất lượng sản pliẩiii đã đề ra

Dạnỉĩ bào chế viên nén ihường dược chia làm hai loại (1) loại không tan duợc dùng để lác dụng tại chỗ trong hệ thống đường tiêu hoá (như là chất chống acicl, các chất liấp pliụ), (2) loụi có lliổ hoà tan dược dùng dể diều trị lại nhũng noi Ihuốc Ihâm vào hoặc liấp ihụ sau khi lu)à lan Tuy nhiên mỗi loại

l l u i ố c đ ề u p liả i Ih ậ l Ih ậ n t r ọ n g I r o n g cỊu á I r ìn h I h i ế l k ế c ô n g th ứ c h o ặ c s ả n x u ấ t

để đại được hiệu quá mong muốn

Trước khi lioàn chỉnli một công thức, cần liiểu rõ những tính chất vật lý của hoạt châì Các lính chấl này ctó ihể là cơ sở để thiết kế mộl loại viên néii đặc biộl V í dụ dặc línli hoà tan nhanh của Ihuốc sẽ giúp cho hoại chất được hấp thu ở pliần Irên của mộl lioặc (lối với nhũìig hoạt chất không bền trong

môi Irường acid, cần bao ían Irong ruộl hoặc chế tạo các dạng thuốc kháng clịcli vị khác.

2.1.2 Về c i i c (á (iiiọc.

1 lầ u liế l c á c K n ii v iê n n c n clc u c h o ih ô iv i lá d ư ợ c h o ặ c c h ấ l h ấ p p h ụ đ ể

lối ưu hoá khả năng giải phóng dược chất và thu được những đặc tính vật lý,

cơ học phù liợp hơn và Ihuận lợi trong sản xuất, người xây dựng công thức pliai chú ý dến việc lựa chọn lá dược khi đã hiểu rõ đặc tính của dược chất

Vai trò của dược châì có Ihể đuợc xem xét dưới hai góc độ:

- Khi tương lác dược châì - íá dược tlược xem xét từ quan điểm dược lý (lioà

Um và liấp llui)

- Ngoài những vấn dề thuộc lĩnli vực dược lý, còn có các vấn đề về kỹ ihuậl bào chế có Ihuận lợi và kinh lế cho quá irình sản xuất hay không [9J, [13],

1161, 123,880-8501

2.1.3, Việc xem xét đánh giá thành phẩm viên nén.

Ngìiiéĩi cứu vê sinh khả dụng.

Trước klii thuốc lliấm qua ihành ống tiêu lioá để có lác dụng thì thuốc pliai lioà laii dưới dạng cliing dịch Các Ihiiốc íl lan Irong dịch liêu lioá hấp thu chậm không cần hạn chế tốc dộ hấp thu Đối với các thuốc có tác dụng toàn tlirin phai hoà lan mới đam bao được hấp thu lốt Qui trình bào chế, kể cả xát liạl, viộc sử dụng lá dược dính và tạo một hệ kếl dính đều là những yếu tố có ihổ làm giảm lốc độ hoà lan và hấp thu dược chất ở dường tiêu hoá

Có râì nhiều yếu tố ảnh hưởng đến SKD của dạng thuốc, các yếu tố này bao gồm cá kích thước tiểu phân của dược chất, cơ chế rã, tốc độ rã viên, lihưoHíi, pliáp xál liạl, loại, số luợiig la dược và phương pháp phối họp tá dược

lã và tá dược trơn cùng nliiổLi yếu lố khác thuộc về xây dựng công thức và qui

l iì n li s á n XLiấl.

C )

Nliững qui Irình thử In vivo ihích hợp phải được liến hành đối với các còng lliức vièii nén Trong inộl vni Irườnịi liọp ihử In vivo clòi liỏi phủi ưu liên íliử ticn sik vậl Irước klii lliử licn u g L iờ i, inộl vài Irưừng liợp có Ihể Ihử trực tiếp trên iiíỊưòi Ngliiên cứu sinli kliả dụng nên tiến hành một cách ngẫu nhiên cìing vói mộl mẫu dự đoán có độ ht^à lan kém nhất và một mẫu dự kiến có độ hoà tan lốl nliất Dựa vào kết quả nghiên cứu có ihể xác lập những thông số cliínli sác giũa phép ihử độ hoà lan ỉn vilro và sinh khả dụng In vivo Nếu ba mẫu thử (lìoà lan lôì nliất, vừa phải, kém nhất) có kết quả tương đương về mặt siiih liọc, cliiờny, l^iểu (liễn ciìa kếl (ỊIUÌ (hử ill vivo sc cho lluty khoảng giá Irị dao dộng của lá clirợc Nếu ba công lliức không có sự lương dương sinh học thì klK)a^^ clao dộng của lá dược cần chặl cliẽ chíiih xác liơn trong In vitro/ in vivo Tiêu chuẩn độ hoà tan của viên nén nên dựa vào sự chính xác này131,1101,1161,1 J71.

Nghiên cứu íỉộ ôn định đối vói công thức viên nén.

Dữ liệu nc,hiên cứu độ ổn định cần phải dựa vào số liệu nghiên cứu của c:i Ixìn lliàiili plifii)! v:'i lliĩinli phẩm Trcn co' sỏ' kế( qua lliử clộ ổn clịiih của bán

l l i à n l i pliẩm dể clề ngliị dưa ra diổLi kiện báo quản và dộ ổn định của bán thành pliẩni Độ ổn địnli của thành phẩm phải dựa trên các dũ' liệu nghiên cứu trong quá liìnli xây dựng công ihức và cần phải nghiên cứu ở dạng đóng gói hoàn chỉnh của san phẩm ( ví dụ: trong vỉ, lọ nhựa hoặc lọ thuỷ tinh ) Tốt nhất là iLiổi Ihọ của viên nén phải dựa trên kết quả nghiên CÚLI tuổi thọ của nhiều lô bán thành pliẩin Irên cơ sở đó mới kêì luận tuổi Ihọ của thành phẩm Kết quả

n g l i i c n c ứ u tuổi lliọ hí ui g |iliirc)'ng Ịiliáp l ã o lioá críp l ố c ( Iiliiộl d ộ , d ộ rỉni c a o , diồLi k i ệ n khắc I i g l ì i ệ l ) có Ihổ s ử d ụ n g d ể p h á n d o á n iLiổi I họ ỏf đ i ề u k i ệ n

lliưòìig liong cỊLiá íiìiih bao quan trong bao bì như khi lưu hành Irên thị Ii-ườngll 1,114, 8-31,163-1681

/

D ự a l i c n clữ liệ u n g h iê n c ứ u VC lu ổ i Ih ọ c ủ a lliL iố c đ ể đ ư a ra d iề u k i ệ ĩi

bao quản lliícli họp, trôn nhãn ihuốc pliai glii rõ diều kiện báo quản, ngày hết hạn đối với lừng lô thuốc Irong bao bì thích họp

2.2 Kỹ tluiật Síín xuất thuốc viên nén bằng phưong pháp xát hạt

M ặ c (lù clâ y là p liu 'o ’iig p h á p lô n n liic L i c ổ n g s ứ c v à clắl Iih â t c ủ a c á c

pliươiig pliáp klia llii, nliưiig nó vẫn tồn (ại vì lính đa dụng của nó Tính kha llii của bộl dược làm ẩm với nliiều loại dung dịch mà các dung dịcli này còn lioạl dộng Iilui' mội cliâì mang, do dó nâng cao (tặc tính của cốm có nliiều lluiận lợi trong qiiá trìnli sản xuất viên nén

Xál hạt ướl là plurơng pháp dirợc ứng dụng nhiều trong sản xuất viên néiì

2 2 1 2 ưu (ỉiểni của xál hạt ưóí.

- 'Tíiili cấu kôì v à lính chịu I1CI1 c ủ a bội dược lăng lên do lá dược dính llicni vào bao bèn ngoài mỗi liểu phân, làm cho chúng dính vào nhau lạo thành kliối kết tụ gọi là cốm Bằng cách này, đặc tính của các lliànli pliần trong công thức (tược Ihay đổi, khắc phục những nhược điểm của viên nén Trong quá Irình dập viên, các hạt cốm dễ dàng dính lại thành viên Do đó lực nén sử dụng thấp hơn khi không tạo

cS

hạt, do đó làm lăng iLiổi của ịoliương tiện và làm giảm hao mòn máy móc.

- Nlìững ihuốc có liều cao, dộ Irơn chảy kém hoặc tính chịu nén kém bắl buộc phái dược tạo cốni bằng phương pháp xál hạt ướt để (hu

(lir ợ c (lộ Ir o n c h í iy v:'i lự c liê n k ê ì p liìi h ợ p c h o q u á I r ì n l i 1 1C I1 T i o i i g

liLiòìi” hự|) này, lưựng lá dược clíiili yêu cầu clổ cleiii lại lính chịu nén

và clộ Iron cliay pliù hợp íl hon nhiều so với lượng tá dược dính khô

sử dụng Iroiig pliương pháp dập Ihẩng

- Tạo đ ộ l ioà l an đ ồ n g đổLi g i ữ a c á c lô t h u ố c , c á c t h u ố c c ó l i ề u t hấp,

lạo sự dồim đều của chài miiLi ihêm vào nếu các chấl màu hoà tan Ironií dung dịch lá dược díiili, Đây là dặc línli hơn hẳn so với phương pliáp clập lliíiiig

-Nliiồu loại bộl cỏ íhc clưực xử lý cùng Iihau Irong cùng niộl inẻ và Iroiig cùng mộl cách, đặc lính vệt lý riêng rẽ cua từng loại được biến dổi dồng nliấl clổ làin dỗ liơn iKMig quá liìiili dập viên

-íl gây bụi Irong quá trình san xuất không cần đêìi quá liình xử lý bụi

v à ô n h i ễ m kh ôi i ỉ ĩ khí.

- Xál hạl uớl còn dề pliòng sự chia lácli các (hành phần Irong công lliức Iroiig C|uá clập viên clẫii clếii không clồiig đổLi dược chất trong viên

- Đ ộ h o à la n c ủ a in ộ t d ư ợ c c liâ ì c ó đ ộ h o à la ii íl c ó Ih ể đ ư ợ c t ă n g lê ii (lo x á l h ạ l U'Ỏ1 v ó i s ự lự a c l iọ ii lá d ư ợ c d ín h v à c h ấ t t ă n g đ ộ la n I h íc h

liựp

- Dạng viên nén o,iai plióng hoạt chất có kiểm soái có thể sản xuất được btVi Ihiết kế công Ihức có sự lựa chọn tá dược dính và chất hoà l;ui pliìi liợp

2.2.J.3 Nhược cliểm của xát hạt ưót.

Bấí lợi IÓ'|] Iiliấl của xál liạl irổl là giá íhàiih cao (lo yêu CÍÌLI về phương

- CY) nliiéu bước xử lý clòi liỏi pliai có nlià xưởng rộng, nliiệl độ và độ

ẩiii pliai điiợc kiểm soát

- Đòi liỏi nhiều pliươno; liẹn clắl liền

- Tốn lliời gian dặc biộl là I!,iai cloụii Irộn ưó'l và sấy khô

- Sự liao tốn nguyên liệu có Ihể xảy ra do phải qua nhiều công đoạn

Ir ong (|u;1 Irìnli sủn XIUÍI.

- c\) nhiều klia năng gây nliiỗin chéo liơn pliươiig pháp clập thẳng

- C'lil áp dụng pliương pliáp xál !iạl ưứt cho dược chất không bị hỏng

bởi ríni và nliiệl dộ

- Cx) Ihể làm chậm hoặc hoà lan không đều từ trong cốm sau khi rã

n ế u c ô n g t h ứ c và cịLii (rình k h ô n g ph ù h ọ p

2.2.1.4 Một s ố kỹ thuật mói troìiíỊ phương pháp xát hạt ưót.

làm ” i;'iiii lliời giiiỉi và nãiií; lưựng licLi lốn bằng loại bỏ bước làm khô

dó là CỊLIÌ Irìnli sử clụim kỹ lliuậl làm chay Pliương pháp này dựa vào

v iệ c sử d ự n g c á c c h ấ t rắ ii c ó d iể m n ó n g c l i ả y t h ấ p k h i đ ư ợ c t r ộ n v ớ i

động như một tá dược dính Đến khi làm lạnh trở lại, hỗii hợp trở thành khối rắn, bột dính với nhau do tá dược dính trở lại trạng thái ban (irìii Kliối rắii này s:iu (ló dirực Inin vỡ la (lirứi (hiiig cốm dổ dệp

vicn 1'á clưực dính ihưùiiíí dược sử dụng dó là Polyethylen Glycol4()0() , Polyelhylen Glycol 6()0() và mộl số locii sáp Số lưc)'ng tá dux;c

díiih tlạníí kliô íhường sử dụiig với lỷ lệ lớn hơn tá dược dính dưới

1 1

dạng dung dịch Ngoài ra lá cỉược dính dạng bằiiíĩ sáp còn có lác

dụng nliư inộl tá dược trơn

dụng với cốm khô ( Moistiire-aclion dry granulation) là phương pháp kết họp

hiệu quả của trộn khô với lợi ihế của xát hạt ướt Qui trình này yêu cầu không

có bước làm kliô bởi vì bất kỳ krợiig niiức tự do sinh ra dều bị hút bởi tá cUíợc

Ban chấl của loàn bộ quá liình xál liạl ướl vẫn chưa được giải thích dầy

đủ, vẫn cần pliủi clirợc ngliiên cứu tlicm

M ộ t v ấ n đ ề c ó ý n g h ĩa là đ ộ ẩ i ĩ i c ủ a k h ố i b ộ t, h o ặ c C[uá t r ìn h tạ o k h ố i

ẩm của quá Irình xát hạt Lĩót d ó n g vai trò quan Irọng trong quá trình nén, đặc

tính của cốm và sự giải phóng hoạt chất của thành phẩm Một số yếu tố ảnh

liLiủng d ế n clộ ẩ m là:

- Tính hoà tan của bột

- Kích c ỡ và h ì i i l i d ạ n g c:ủa c á c t i c i i phân b ộ l.

- Độ clínli của dung clịclì lá (lirợc clínli

Tuy phương pháp xát hạt ướt tốn nhiều công sức và Ihời gian nhưng

đến nay nó vãn điíợc sử dụng rộng rãi vì nhiều lý do:

Một lý do là vì Inrớc đây nó đã được sử dụng ở nhiều nơi, phương pháp

này lổn lại cùng với sự hình lliành của các san phẩm, vì lý do này hay lý clo

khác, không lliể Ihay lliế bằng phu'o'iig pliáp dập Ihẳng Mặc dù nhiều san

phẩm có lliổ tliícli liợp với pliiioiìíi, pliáp dập lliiìng nhuìig cần Ihay clổi lliànli

phần cũng như tá dược khác mà mộl sự thay đổi cần phải xem xét đến bản

chcứ của nó, cán phải bổ sung những nghiên cứu về mọi mặt để đảm bảo các

yêu cầu đề ra về độ ổn định, an toàn, hiệu quá và sinh khả dụng

Một lý do nữa là người xây dung công thức sử dụng phương pháp xát

hạl Lĩớt clổ dam bao dộ dồng dềii liàin lirợng trong nluìng chế phẩm có liàm

lượng lìoạl châì thấp lioặc dể dain bao niàu sác viên đồng nhất trong trường họp chất lạo màii được hoà lan Irong dung (lịcli tá dược dính Phương pháp này làm cho sự pliân bô nguyên liêu hoà lan lôì lioìi và dồng nhất hơn

2,2.2 Các tá dược diển lỉình thưòiig cliiOc sủ dụng [9J,[16J.

Tá dược là nliũng chất trơ đirực sử dụng như là chất pha loãng hoặc chất

dẫn của íhuốc Tá dược bao gồm nhicLi nlióm như: tá dược độn, tá dược dínli,

tá dược rã, lá (lược Irơn, tá ckrợc lạo ĩi'àu, chấl diều liương, diều vị Tấl cả các

lá dược nói cliLiiig phai có các đặc tínli chung sau dây:

- Phải Irư vồ niặl sinli liọc

- Pliải được cliấp Iiliận clio sử cỈỊing làm llìLiốc

- Phai ổn địnli về mặl lioá, lý

- Pliai dạl được độ vô khuẩn hoặc độ linli khiết

- Không đuợc anh huởng dến sinli khả dụng của dược chất

- Pliai sẩn cổ và dạt dược nluìng liêu cliLiẩn qui ctịnli clio thuốc

- Với một số loại pliủi ciược clio sử dựng Irong Ihực phẩm dùng cho ngiiời

- Gía tliànli kliỏng quá ílắl

Tínli tương kỵ lioá học CLÌa một số lá dược dã đựực biết đến, một số tá (Iliợc độn làm giam SKD của Ihuốc như iroHíí trirờng họp calcium

p h o lp h a l v ớ i T e l r a c y c l i n v à p h ả n ứ n g c ủ a m ộ t s ố a c ic l a m in v ớ i líic t o s e

liong môi IrưÒTig có magnesi slearal

Việc lìm hiểu tương lác lluiốc - lá dirợc, tá dược - lá dược cần đuợc liến liành lliirờng xiiycii Iroiig quá liìnli ngliiên cứu xây dựng công lliức ban

clrìu

- Nhóm tci dược độn tan được troníỊ nước:

- Lactose: dễ tan trong nước, vị dễ chịu, trung lính và ít hút hút ẩm, là tá

dược độn dùng phổ biến Irong viên nén Lactose dễ tạo hạt, dễ sấy khô , klii

dập viên lốc dộ giai phóng dược cliâì ít <hay dổi Ihco lực nén

Laclose cỏ lạp châì 5-hycli'oxy-lìirfuraIdehyd lương kỵ với dược cliĩá có nhón amiii, làm biến màu dirợc châì Để cái thiện độ trơn chảy và kha năng chịu nén của lactose, hiện nay người tíT dùng lactose phun sấy có CcÍLi trúc hại đểu đặn cho viên nén dập thẳng

- Glucose: dễ tan trong nước, V' ngọt, tiện dùng cho viên cần hoà tan

(viên pha dung dịch, viên sủi bọl, .) chịu nén tốt làm cho viên dễ đảm bảo độ

chắc, nhưng dễ hút ẩm, trơn chảy kéni

- Manitol' dễ lan, lan nhanh klii ngậm Irong miệng, dể lại cảm giác mál

lạnli, clo cló liiiy dùng clu) viên ngậm, íl húl ẩni nlurng clộ Irơn chay kéni

- Sorhitol: dễ lan nhưng lìúl ẩm hơn manilol, thường phối họp với

m a n i l o l đ ể t h a y t l i ế m ộ l p h ầ n m a n i l o l Ir ong v i ê n n g ậ m

- Bội dườn^'. dỗ lan, vị ngọl, tlỗ clani bao (lộ chác của viên nlurng clỗ húl

ẩm và gây dính chày cối, có thể dùng cho viên pha dung dịch, viên sủi, viên ngậm

- Ngoài ra c ò n c l ì i n g một s ố m u ố i clỗ lan nliLi' Nalri cloriíl, Nalri beii/oal

- N lió iiì lá CỈKỢC cíộn k lìô n iị 1(111 IroiiiỊ Iiiíứ c

/ 14

- 'Fiiili hộl: Lì\ (á dirợc lio' vổ inặl lioá học, rỏ liền, dỗ kiến do vậy được

clùii”, râì pliổ biến ỏ' Viộl nam Tinh bộl Irơn chay kém, hút ẩm và chịu nén kém, do dó nếu dùng lỷ lộ lứn lliì viên dễ bị bở sau một thòi gian bảo quản Để clam bảo dộ chắc của viên ihiiờnc, phối liợp tinh bột với 20-30% bột đưòng Tliu'0'ng dùng linh bột sắn, nsỊÔ, mì, dong riổng,

- Tìiih hột hiển tính: d ể k h ắ c p h ụ c n h ũ n g n h ư ợ c đ i ể m c ủ a t inh b ộ t v ề đ ộ

Iron cluìy, cliỊu nén, người ta xiV lý tinh bột bằng pliương pháp vật lý hay hoá

liọc 'I'inli bộl snii khi xử lý gọi \ì\ linh bột I'iicn (ínli có dộ lion chay, chiự iién

lôì dồng lliời làm cho viên dễ rã

- Cellulose vi tinh ihể: lôn thivơng mại là Avicei,có cấu trúc tinh thể đều

dặn, uơn chảy lốt, độ chịu nén lốt và làm cho viên dễ rã Thường dùng làm tá dược cho viên dập thẳng, viên có dược chất có độ chịu nén kém ( như Paracclamol) Trên Ihị trường có các loại Avicel có KTTP khác nhau hay dùng loại PH 101 (cliủ yếu cỡ hạl khoảng 5()|Lini) và loại PH 102 ( chủ yếu cỡ hạt

klioủim 90 ị.iiii) Tuy nliiên Aviccl [',iá Ihànli cao clio nôn việc lựa chọn về mặt kinli (ế cliiia dược cliTíp nliận Iiliiều

-Ngoài ra còn dùng Benlonit, kaolin, magnesi cacbonat, calci ccicbonat,

cao mem, Elhanol còn giúp cho việc phân tán cao và khối bột được dễ dàng liơn, làm clio liạl dễ sây khô hoii

- n ồ liìilì hộl: h't lá clưực dínli Ihông ciụng liiện nay, 1C tiền, dễ kiếm, dễ

l i ộ n (lều với l:)ọl d ư ợ c cliấl , Í1 c ó XLI Inróìm k c o ciài thời g i a n rã c ủ a v i ê n

Tliưừiio, dừng loại liồ 5 - 15%, Irộii vào công thức viên khi hồ còn nóng, nêii diều cliế dùng ngay tránh bị mốc, có thể Ihêm chất bảo quản

- Dịch thể i^elatin: Gelalin trirơng nở và hoà tan trong nưóc, tạo nên

dịch Ihể có kliả năng dính mạnh, thường dùng cho viên ngậm để kéo dài thời uian rã Iioặc dùng cho viên có (lược châì ít chịu nén Hay dùng dịch thể 5 -Irộii vói cỏnu, lliức viên klii clịcn llic còn nóng CÀ) lliổ kêì liọp với hổ liiih liộl tie lăim kha năiii; clínli cho liồ lliộn nay lliường clìiníĩ dịch ihể gelatin Irong cồn Dịcli Ihổ gelatin Iroiig cồii có 2 loại có lên Ihu'o'ng mại khác nhau; Pliarinagel A lliLiỷ phân trong môi trường acid và Pharmagel B thuỷ phân Irong môi trường kiềm

- Dịclì íỉỏiìì arahic: dùng clịcíi (liể Irong nước chứa 10 -20% gôm Khả

luing clínli rnạnli, có ihể dùng Irong viên ngậm 1\iy nliiên, dịch gôm dễ bị nấm mốc, I1C11 cliốclùnt; n”ay

- Duiií’ dịch polyvinyl pyrolidoiỉ (PVP): Thưòìig dùng dung dịch chứa 2

-10% PVP Irong nước hoặc cồn Khả năng dính tốt, không ảnh hưởng tới Ihời

châì không bền với nhiệt (aspirin, vitamin c, )

ccllulosc (CMC), NaCMC, ctliyl cclluldsc, đcii có khả năng dính lốt và làm clio viên clỗ rã Tliườim dùng cỈLing clich 2 -5% (rong nước dể làm tá dược dính

- Nlìóin tà dưưc díiĩlỉ thể rắn

Dùng cho xál liạl kliô và clàp ihắiig Thường dùng các loại bột có khả

Iiniig lixíii cliíìy VÌI kốl clínli lốt Iiliii' hiclosc phiiii sấy, bộl PVC, bội CM C, Aviccl

2 2.23.Tá dược rã

Tá dược rã làm clio viên rã nhanh và rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt liếp xúc bail dầu của liểu phân dược chất với môi Irường hoà tan, tạo điều kiện clio quá Irìnli hấp lliLi dược cliâì vồ sau Trong sinh dược bào chế, lá dược rã dóng một vai Irò iâ't tỊLian Irọng

Về co' clic'in của viên, Iruức dây người ta lliiên VC giải thích do sự irưoìm nỏ' lá dưực tiong vicn Gần clây, iheo quan diểni sinh dược học, người

la nhấn niạiih CO' c h ế vi niao cỊLiaii: các lá dược rã c ó cấu tiiìc xốp, sau khi đập

viên dổ lại hệ lliống vi niao quản pliân bố đồng đều trong viên Khi tiếp xúc

với dịch liêu lioá, hệ thống vi mao quản có lác dụng kéo nước vào lòng viên

nliò' lực mao dẫn Nước sẽ hoà tail và làm trương nở các thành phần của viên

và phá vỡ cấu triìc của viên Nliư vậy, sự rã của viên phụ thuộc vào độ xốp và sụ’ pliân bố liộ lliống, vi mao cỊuaii Iroiig viôn Riông viôii nén sủi bọt ihì rã iheo CO' cliế sinli klií

Các lá dược rã hay dừní’ như; linh bộl, Avicel

Ngoài ra, các lá clưực có khá năng Irương nở khác như acid alginic,

Nalri alo;inal, CMC, đều được dùng làm tá dược rã trong viên nén

2.2.2.4.Tá dược trơn

Trong quá Irìnli clập viôii, lá clirợc trơn là loại luôn phải dùng đến, vì tá

d ư ợ c tron c ó iiliicLi l á c d ụ n g Iiliư sau:

-Tăng cưòìiíi, độ lioìi cliay của bộl lioặc liạt dập viên do giảm ma sát liên

liổLi pliân, làni clio viên clỗ dồng I i l i ấ l về khối lượng và hàm lượng

đuợc dễ dàng

Một s ố loại tá (lược trơn tlìKỜn^ dù/ìíỊ

- Acid stearic và muối: là nliững lá dược tron thông dụng Thường dùiig

tỷ lộ 1% so vói liạl khô Đây là iiliũìig chất sơ nước, do đó có xu hướng kéo

dài rõ lộl thời gian rã của viên Dùiic; Ihích họp cho viên ngậm, viên tác dụng

kéo dài

- 7V//c; có lác clụii” làm Iro’ 1 và diồu lioà sự cliay "1'liu'ờng dùng lỷ lệ I-

3 % D o íl s o ’ n irớ c I1C11 b ộ t Uilc k liô n g a n h h ư ỏ ìig nliicLi đ ế n th ò ’i g i a n r ã c ủ a

viên

- Acrosii bột rấl mịn và nlìẹ nên kliả năng bám dính bề mặt hạt rất tốt,

do đó dùng lỷ lộ Ihấp (0.1 - 0.5%) Tác dụng chính là điều hoà sự chảy của bột

hoặc hạt, ít ảnh liưởng đến khả năng giải phóng dược chất của viên

- Tiìiìì hột\ c ó l á c d ụ n g d i ề u h o à s ự c h ả y , đ ồ n g thời l à m c h o v i ê n d ễ rã.

Ngoài ra còn clùim iiliiổLi loại lá dược (rơn kliác Iihư Avicel, PEG4000

và 6000, PEG nionoslcaral, nalri lauryl SLilfat, Nalri benzoal Với viên nén cần

lìcKÌ Um (viên pha (lung dich, viôn sủi bọl, ) nên chọn tá dược trơn đễ tan

Irong nước

Ngoài nlirrng tá dược kể Irên, trong sản xuất viên nén còn dùng tá dược

b a o , lá d ư ợ c l ạ o m à u , lá d ư ợ c d i ề u m ù i , đ i ề u vị iLiỳ t h e o y ê u c ầ u c ủ a t ừ n g l oại

viên

2.2.3 Cúc chỉ liêu và (lioiifi sỏ kỹ thuật tronj» san xuất viên nén và

mối tươiiịi; quan

2.2.3- Các chỉ tiêu, thông sô kỹ thuật trong sản xuất viên nén và mối tương quan :

Hinh 2.1 : Sơ đồ biểu thị mối quan hệ giữa các thông số kỹ thuật với các chỉ tiều kỹ thuật

trong sản xuất viên nén hằng phương phcip xát hụt ướt.

Kiểu máyPhương pháp nghiền

- Kiểu máy

- Phương pháp trộn

- Tốc độ, thời gianKiểu iníty

Phương pháp tạo hạt Tốc độ, thời gian Dung tích _

Kiểu thiết bị sấy Nhiệt độ

Tliời gian

Độ ẩmKiểu thiết bị máy Phiiơng pliáp

"rốc clộ Thời gian Dung lượng _

Kiểu thiết bị máy

áp lực Tốc độ dập

Thành phẩm viên

các chỉ tiêu kỹ thuật của nguyên liệu, bán thành phẩm _ và thành phắiTi _

Đ ộ đồng 1 Đ ộ đổng đểu Đ ộ xốp Đ ộ bền cơ nhất khối lượiig m ao quản học

Đ ộ đổng đều hàm lượn ị;

Đ ộ đồng đều khôi lượng

Đ ộ rã,

Đ ộ hoà tail

Đ ộ bền

cơ học

Hìiih thức cảm quan

( Ghi chú : Các đường mũi tên thể hiện mối íỊuan hệ l chiều hoặc 2 chiều ảnh hưởng qua

lụi lẫn nhau )

2.2.3.Ị Mối quan ỉiệ íỊÌữa các chỉ íiêii và (hỏng sô kỹ th u ậ t.

Mồi loại imuyên liệu có clií liêu kỹ lliLiậ l ci(ic Iruìig riêng Một nguyên liệu có Ihc lổn lại dirới nliiồLi tlạii[T lliù hình kliác nhau, nó có thể là bột vô clỊnh lilnh hoạc mộl vài dạng tinh lliể khác nhau Ví dụ: Chloramphenicol palinilat có ít nliấl 2 dạng A và B, dạiiíí B lốt hơn cá về độ tan cũng như

S K D , vì v ậ y i h a y d ổ i c h ủ i i ” l oại i m u y ê n l i ệ u Ir ong s á n XLiâì i h u ố c s ẽ ảnh

lui'(Vn<j, lói loàn bộ các chỉ liôu kỹ Ihuật trong qui trình clÃn đến việc thành

p h ẩ m k h ô i m clạl y c ii c ầ u cliâì lirợim Iiliu' VC d ộ l io à l an, đ ộ đ ồ n g đ ề u h à m

lượiiíỉ

Sự lliay dổi lliông sô kỹ lliuạl như kiểu loại lliiết bị ináy móc sử dụng, pliương pháp sản xuất, các điều kịên kỹ thuật như: nhiệt độ, tốc độ máy, thời gian, dung lượng, khối lượng lô, niẻ sẽ luôn làm thay đổi các chỉ tiêu kỹ lluiậl của bán lliành phẩm, ihànl; phẩm tương ứng trong từng giai đoạn

|3 |,|1 6 |

( ’ác clií licii kỹ lliLiậl có mối C|ii;m liộ iinli liirởng nluiLi Ihec) IIIỘI chiều

lio ặ c 2 c h iồ L i K í c l i Ih ư ớ c l i ể i i p h â n a n h h ư ở n g tới l í i i h Ih ấ m ư ó t, tớ i đ ộ h o à

lan, độ rã Mặl khác kích thước liổLi phân của nguyên liệu cũng ảnh hưởng lới kích thước tiểu phân của hạl đem đập viên, làm Ihay đổi tỉ trọng biểu kiếii

lừ dó ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng viên, độ đồng đều về hàm lượng dược chất trong viên

Ánli hưỏHií của kích thước lieu pliân dược cliâì rắn: khi viôn đã rã hoàn loàn lliành các licLi |:)liân mịn ban đầu, cùng mộl lượng dược chất, Iiếu kích

Irường hoà tan càng lớn Có nghĩa là tốc độ hoà tan sẽ tăng lên khi kích Ihước liểu phân g'iảm

Độ ẩm ảiih liưỏng lói độ Iron cliảy của hạt từ đó ảnh hưởng tới độ đổng nhâì của khối hạl, mặt khác ảnh hưởng lói độ cliịu nén, độ bền cơ học, độ

I r ong s a n xLiâì v i ê n n c n là da d ạ n g và pliức lạp.

Cần lưu ý Jijninu clií liêu aiili hưởng xuyên suôi quá trình từ khfiLi nguyên liôLi đầu vào qua bán thànỉi pliắm đếii tliànli phẩm như độ đồng nhấl của bột kép, của lìạl cốm quyết định đến các chỉ liêu chất lượng của thành

p h ẩ m | 3 | , | 121,1 1 5 |

2.2.3.2 Khái lìiệni về các cììỉ íiêii kỹ íìiiiật íroiig sản xuất viên nén.

- K íc h íh iỉú c íic iỉ p h â n ị K v r p )

K7TP của bộl, hạl biổLi ihị m íc dộ |:)liân tán, kích cỡ các hạl trong toàn khối bột, kliối hạl

"lliưòìig kliối bột, hạt là các liệ đa phân lán nên KTTP biểu thị bằng lliành phần (%) khối lượng các phân đoạn kích cỡ tiểu phân ( Thường được gọi là tliànli pliần pliAn doạn llìeo kícli ihirức liểu pliân)

V í clụ: D ii'o ’c c liâ ì A ( n u L iy ô n liệ u ) có K ^ IT P là [ 5 % ( 7 0 - 1 0 0 |iin i) , 7 0 % ( 3 0 ­

7 0 | L m ) , 2 5 % ( > 3 ( )|L im ) ]

- Tí trọiHỊ hiểu kiến (TTBK)

lích ( thưòng có dơn vị g/cm^) trong điều kiện qui định về tần số xung động

dể các liểu phân sắp xếp dặc khít tạo một thể lích tối thiểu

2 )

- Độ trơn cháy (ĐTC)

Đ1'C là dại ỈLiọníT biổLi thị mứo độ linh lioạt trơn chay của khối bột, khối

liạl klii roi lự do lừ một phỗLi dựní: C]ua lỗ phỗLi Khi đó các tiểu phân sẽ tạo

niộl khối liìnli nón ĐTC íliirừim diiợc biổu ihị bằng Iga ( góc trượt) của khối

l')ộl hì nl i n ó n , l i o ặ c l ố c d ộ Irơn c h a y l í nh i h c o đ ơ n vị g / g i â y

- Độ thấm líớt ( ĐTUì

Đ1'U biểu Ihị kha năng bê mậl của các tiổLi phân chất rắn thấm ướt so với Iiiộl chất lỏiiíí lliân dầu ( n-I ỉexan)

- Dộ hềiì co'lìọc của vicii (DIỈCII).

ĐBCl 1 cLÌa viên ihườiig dược biểu thị bởi 2 đại lượng là lực gây võ' viên

và clộ mài mòn của viên

2 2 3 3 Phiíoĩiíỉ p h á p lựa CÌIỌÌI các thông sô và ch ỉ tiêu k ỹ thu ật đ ể

Xây dựn<ỉ qui liình sản XLiăl bao gồm nghiên cứu thiết k ế công thức

dồng thời với việc lựa chọn phương pháp sản xuất, thiết bị máy móc, điều kiện kỹ lliLiậl biổLi thị Ircn các lliông số kỹ lluiậl Irong sảii xuất sẽ lác động lôn nguyên liệu iạo ra các bán Ìlìành pliẩm Irong từng công đoạn Các bán lliành pliẩm vói các cliỉ tiêu (đặc lính) kỹ thuật được tạo ra sẽ quyết định đến các chỉ liôu chất lượng san phẩm cuối cùng ( thành phẩm)

a

Nt;ười (lược sĩ phai lựa c:liọii s:i() clio viên Iicn |)liai tlạl yêu cáu vồ dộ

licLi llieo liêu cliLiẩn ihàiili pỈKun d(' ra

Tuỳ llieo lừng n ường hựp cụ ihể, Irong các thử nghiệm sơ bộ ban đầu để lựa chọn các chỉ liêu trong từng công đoạn riêng, có thể thực hiện một số thí nghiệm đơn giản, ví dụ như chọn độ ẩm của hạt, nhằm đảm bảo độ bền của viên nén lớn nhrú có thể làm thực nghiệm dựng đồ Ihị biểu diễn độ bền cơ

l i ọ c c ủ a v i êi i- clộ âiii c ủ a liụl tlciii clỘỊi v i ê n , c li ọii cõ' rây x ál hạl d ể k h ố i liạl c ó

li l i ọ n g b i ê u k i ế n lớn Iihâì, l i o ặ c lìni liiổLi l li ành pl iần p h â n d o ạ n n à o đ ả m b ả o

tlộ Iron cliaỵ lớn nhrứ, clìọn lá dược dổ lực đẩy viên là nhỏ nhất v.v Trên cơ

sở dó đổ liến dến mục liêu châì lượng của lliành phẩm

Trong một số trường hợp, sau một số thí nghiệm sơ bộ ban đầu, cần

p liả i th ự c h iệ n b à i lo á n q u i lio ạ c h th ự c n g h iệ m đ ể x e m x é t g i ả i q u y ế t m ụ c

l iê u t r o n g m ố i q u a n h ệ t ổ n g liợ p c ủ a m ộ t s ố c h ỉ t iê u , t h ô n g s ố k ỹ t h u ậ t c ầ n

l l i i ê ì Iro n CO' sỏ' d ã c ố d ị i i l i IIIỘ I s ố c h ỉ í i ê u , ih ô i ií; s ố k h á c l l i í c h liợ p I r o iig q u i

tiìnli

Bài toán xác clịnh liàin mục iiêu (mức độ ứng dụng) Y có dạng phương Irình biểu diễn như sau với 5 biến độc lập:

Y—cIq+U|XI“t“ 11 I + "t" I I " t "

( 5 biến dộc lạp X là: X|- tỷ lệ tá dược độn, X,- lực nén, x^-lượng tá dược rã,

X4-lưựntỉ lá clưực dính, x<5 - lượng tá dược trơn)

( Y c ó l í i ổ là l l iò i lã , d ộ b c ii eo' liọ c , clộ h o à U in , clộ d ồ n g clồLi k h ố i lir ợ iig ,

V.V )

mền trên niáy vi lính Stagraphic 7.0 lioặc qui họach thực nghiệm bố trí yếu

lố kiểu 2'^ kết liợp ô vuông Latin để đảm bảo độ hoà lan, độ ổn định t ^ n g kỹ lliuâl bào cliố viên Iicn

2.3 Nội dung cư ban của "Thực hành tốt sản xuất thuốc''-G M P[6],

'lliực liàiili lốl san XLiâì lliuốc -CỈIVIP ( Good M aiiufacluiiiig Praclice) là

h ệ ihốiiL!, Iih ữ im i m u y c ii lắ c lia y lu r ớ im d ẫ ii n h ằ m d a m b a o t h u ố c s iín x u ấ t ra

lại các nhà máy, xí nc,liiộp luồii luôn dạt licLi chuẩn chất lượng cao, đảm bao

an toàn cho người sử dụng

Nguyên tắc chung:

Trong sản xLiâì dược phẩm viéc kiểm tra tổng thể là hết sức quan trọng nliẳm đảm bảo lằng người liêu dCi'ig nhận được thuốc có chất lượng cao Kliôn<j, cluiiiỉ, lliii các lioạl clộiiii bừa hãi Iron” quá (lìiih san XLiâì các siiii pliẩm

lìi clirự c p h ẩ m

Đạl kêì t|Liá kiểm nghiệm ihàiili phẩm Ihco liÔLi cliLiẩn chất lượng chưa

clủ dể kết luận châì lượng mộl sản phẩm mà châì lượng phải được chứng minh Irong suốt quá liình siin xuất Chất lượng của một sản phẩm phụ thuộc vào Ii^uyêii liệu ban đầu, quá Irình sản XLiấl, quá irìiili quản lý chấl lượng, nhà xuởng, thiết bị và nlũriig Iigưòi có liên quan

I l i ệ i i lu iy , liiicV iig chín VÌI c á c iiuuyC'11 liic (h ự c li à i i l i (ô ì s a n x u A Ì t h u ố c c á c

xí ngliiệp san xuâì lliLiốc trong Iiưức dang áp dụng llico GMP ASEAN, gồm 10 nội dung chính sau;

Nliân sự là mộl liong Iiliữníi kliâu quan trọng nliấl CLiả quá Irìnli thực

thức, kỹ năng và Iiăii^ lực tliích liợp với những chức năng của họ Những

ntỊUỜi dó phải dủ sức khoe về linh ihần và nghị lực để có thể thực hiện nhiệm

1’hần nhân sự (lưa ra những lìuớng clẫii cỏ licii quan dến những yêu cầu

VC con nííuừi, việc luiấn luyện, dào lạo.

3" -Nlỉà xưởng.

vị trí Ihích hợp dể lliLiận lợi cho lliao íác, vệ sinh và bảo trì Từng khu vực làm việc pliải Ihích liợp Iránh sự lộn xộn, ô nhiễm chéo hoặc các lỗi lầm khác có llic aiih luiởiii; xấu clốn cliấl lượng iliuốc Các klui vực siiii xất kluic nhau nliư kliLi san xuâì các ccplialospoiin, penicillin phải có khu vực riêng biệt, độc lạp vói khu vực san xuâì các san pliấin kliác

4"-Thiết bị-cỉụiiq cụ.

Thiết bị dựng cự dùng trong sản xuất thuốc phải được thiết kế và cấu tạo hợp lý, Ihiếl kế phù họp và dược đặt đúng vị trí để góp phần vào việc đảm bao cliâì lượng của từng sản phẩm và việc sản xuất đựơc liên tục lô sản phẩm, Ihuạn liộn cho việc làm vệ sinli cũng nhu' bao Irì máy móc

Iliiốl kế, chế lạo các dụng cụ dùiiíí Irong sán xuất dược phẩm phải đạt dirợc nliững yêu cấu: khôníỊ ánli liiiơng hoặc gây lác động ảnh hưởng đến chất krợng lluiốc, phù hợp với các lliao lác (rong san xuất, thuận tiện cho việc làm

vệ sinh, Ihường xuyên được kiểm điiih

Lắp đặt thiết bị dụng cụ; Phải đảĩii bảo hạn chế tới mức thấp nhất các ô nhiễm chéo có lliể xẩy ra, lliLiạn l()'i cho cả quá trình sản xuất, đảm bảo tiêu

l ố n íl n à n u lượng n l i â ì n i à vẫn d ạ l liiệu cỊLiá c a o n l i â ì Tấl ca các i h i ế t bị , dụng

cụ đổLi phai có hộ lliống bao liiổni dổ dảm bảo an toàn trong quá trình vận

Bảo irì, sửa chũa: Tliiết bị, dụng cụ phải dược bảo trì, sửa chũạ/theo định kỳ ihích họp để đề phòng mọi sự Irục trặc hoặc ô nhiễm ảnh hưởng tới

líiili cliâì, cliâì lưựim 1k)(ic độ tiiili kliiêì của san phẩm Mồ sơ bao liì, sửa cliữa phải đuợc lập clii liết, glii cliép clầ}' dủ.

5"-liiệii pháp vệ sinh và íiê.ii cliiiẩn vệ sinh.

Pluti c ỏ lii ện ph;1p và licLi c h u ẩ n v ệ s i n h ở m ứ c clộ c a o ơ m ọ i l ĩnh v ực ,

n i ọ i kl ií a c ại ih I r o n ” s an xiiâì Iiliư ct)ii n g i i ù i , n hà x ư ở n g , i hi ôì bị m á y m ó c , ii<2,Liyên l i ệ u và lâì c á nl ũrng gì c ó i h ể g â y ô n h i ễ m s ả n p h ẩ m P h ả i c ó m ộ t

c h ư ơ n g trình l o à n d i ệ n v ề c á c b i ệ n p h á p v ệ s i n h h o à n c h ỉ n h d ể l oạ i trù' c á c

n g u ồ n g à y ô Iihiỗm c ó tliể.

C á c y ê u c ầ u v ề v ệ s i n h b a o g ồ m : V ệ s i n h c o n n g ư ờ i , V ệ s i n h t hi ết bị, tlụi ig c ụ

Các qui liình và liÔLi cluiẩii vệ sinli pliai được kiểin chứiiG;, đánh giá để

đ a n i b ả o liiự c liiệ n c á c q u i l i ì n h đ ạ l h iệ u q u ả c a o

6"-Sản xuất.

V i ệ c s a n x u ấ t phai t h e o đ ú n g c á c qui trình d ã x á c đ ị n h , đ ả m b ả o c á c lliLiốc s a n x u ấ t ra l u ô n ổ n địiili, dạt c á c t i ê u c h u ẩ n đ ề ra C á c n ộ i d u n g s a u đ â y phai đ ư ợ c Ihực l ii ện I h e o d ú n g CỊLIÌ clịnli:

niỊay lừ clẩLi, pliai tlược kiểm ngliiệni llieo liêu chuẩn của nó, bao bì Iihãn mác

pỉiủi clưực k i ổ n i ĩra đ ổ b a o d a n i là ciúiig b a o bì c ủ a n ó Cliỉ đ ư ợ c d ư a n g u y ê n

l i ệ u v à o s a n x u ất klii n g u y ê n l i ệ u đạt c á c t iê u cliLiẩn qui đ ị n h v à đ ư ợ c n g ư ờ i c ó

I hđm q u y ề n c l i o p h é p Phải c ó klui v ự c r i ê n g đ ể n g u y ê n l i ệ u D u n g c ụ câii

n g u y ê n l i ệ u phai đ ả m b a o đ ộ cliíiili x á c c a o C á c n g u y ê n l i ệ u , b a o bì k h ô n g

dạ l t iê u c h u ẩ n pliải bi ệt Irũ' Iroim kliLi v ự c r i ê n g v à c ó b i ệ n p h á p x ử l ý t h í c h liọp.

Thẩm dịiilì qui Irình; Mọi cỊui Irình san XLUÌÌ đều phải định thẩm dịnlì

n t ; l i iê m t úc V i ộ c l l i ẩ m d ị n h pliải t iế n h à n h t h e o qui trình đ ă đ ị n h C á c qui

ti ìnl i đ ư ợ c t h ẩ m đ ị n h phả i c h ứ n g m i n h đ ầ y đ ủ t ính h ợ p l ý c ủ a q ui t rì nh, c ủ a s ự

l ựa c h ọ n tá cluợc, s ự p h ối h ợp Bríl k ỳ s ự Ihay đ ố i n à o t r o n g s á n x u ất đ ề u pliiii

được Ihẩm dịnh, dáiìh giá dể dani báo rằng sự lỉiay đổi đó không làm Ihay đổi chất lượng yêu cầu

7"-Kiểm tra chất lượng.

Kiểm tra chất lượng là mộl phán thiết yếu của Thực hành tốt sản xuất thuốc để đám bảo các sán phẩm sẽ luôn có chất lượng thích họp với mục đích

sử dụng Tất cả mọi người có liên quan đến mọi công đoạn, từ sản xuất đến phân phôi lliành phẩm, đều phái có trách nhiệm hoàn thành mục tiêu chất lượng đó Pliải lập ra một đơn vị kiểm tra châì lượng độc lập

8^^-Tự thanh tra.

Mục đích của việc tự thanh tra là đánh giá nhà sản xuất phù hợp với Thực hành lốt sản xuất thuốc về mọi khía cạnh của sản xuất và kiểm tra chất lượng Chương trình lự Ihanh Ira cần xây dựng để phát hiện mọi thiếu sót Irong việc thực lìiện GM P và kliuyên cáo các biện pháp sửa chĩra, khắc phục

cáo về sửa chCra Phái chỉ định một Iihóm để tiến hành lự thanh tra G M P một cách khách quan Qui trình và các ghi chép về tự thanh tra phải được ghi chép

và lưu Irữ Việc tự Ihanh Ira cán tiến hành ít nhất 1 lần trong 1 năm Sau kết thúc ỊDliái có báo cáo có khuyến cáo với người có thẩm quyền để xem xét, giai quyết

9 ' ^ - X ử l ý k ỉ i ỉ ế n n ạ i v ề s ấ n p h ẩ m , t h u ì i ồ i s ả n p h ẩ m v à s ả n p h ẩ m t ì i u ố c h ị t r à vé:

M ọi khiếu nại và báo cáo có liên quan đến chất lượng sản phẩm, phán ứng có hại hoặc tác dụng điều trị của sản phẩm đều phải được điều tra chu đáo và đánh giá khách quan

l ( f - Tài liệiL

Tài liệu về mọi việc sản xuấl là một phần của hệ Ihống thông tin quản

lý g ồ m c ó c á c d ặ c đ i ể m k ỹ lluiạl, c|Liị Irình, p h ư ơ n g p h á p v à h ư ớ n g d ẫ n , ghi

chép, báo cáo và các tài liệu khác cần thiết cho việc lập kế hoạch, tổ chức kiểm tra và đánh giá toàn bộ hoạt động sản xuất

Trong thực tế sản xuất, kiểm Ira thực hiện theo tiêu chuẩn, nguyên lắc

c ủ a T h ự c h à n h l ốt s ả n x u ấ t tliLiốc c ủ a c á c x í n g h i ệ p s ả n x u ấ t t h u ố c t h ấ y rằng:

sau:

- Viết ra chi liêì nhũìig gì cần làm

- Làm đầy đủ theo nhfl'ng gì đã viết

- Ghi không bỏ sót các kết quả vào hồ sơ

Sử dụng họp lý các Ihiếl bị

- Bảo tiì thiết bị theo dúng kế hoạch

- Cán bộ, công nhân pliải được đào lạo cập nhật

- Giữ gìn sạch sỗ và ngăii nắp

- Luôn cảnh giác cao về chất lượng

- Kiểm tra nghiêm ngặt sự thực thi

Ncirn lĩnh vực quan trụníỊ của (}MP là:

- Sản xuất: Gồm các giai đoạn chính: pha chế ( ví dụ trộn nguyên Jiệu Xát hạt dập viên), đóng gói ( ép vỉ, đóng chai/lọ/ống) và đóng gói ÍI( vào hộp, thùng, dán nhãn)

- Kiểm tra chất lượnq sản phẩm: công việc hàng ngày của bộ phận nghiệp vụ nhằm kiểm Ira chất lượng nguyên liệu, bao bì, sản phẩm tiTing gian, bán thành phẩm và thành phẩm ( lù' lúc bắt đầu sản xuất cho đến klii kêì Ihúc quá trình sán XLiâì)

- Đảm hảo chất lượnẹ: Trách nìiiệm của bộ phận chuyên môn nhằm xác định các hệ Ihống thiêì bị và các qui iTÌnh có phải đầy đủ và được thực hiện đúng nguyên lắc GMP, đảm bảo thuốc sản xuất ra đạt chất lượng đã đăng ký

3 NỘI DUNG, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG

PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 Nội dung nghiên cứu

3.1.1 Phân tích phân bô kích thuóc tiểu phân của bột Paracetamol

- Xác định dộ mịn (thành phần phân đoạn của bột Paracetamol theo kích thước tiểu phân) của 2 mẫu nguyên liệu (sản xuất tại M ỹ và Trung quốc) hiện đang

được các cơ sở sản XLiâì Irong nước sử dụng nhiều.

3.1.2 Xác định một sô chí tiêu của cốm thuốc Paracetamol và ảnh hưỏng đối vói một sô chỉ tiêu kỹ thuật khác.

- Xác định độ trơn chảy và tỷ trọng biểu kiến của các mẫu cốm thuốc sản xuất

- Đánh giá độ đồng đều khối lượng của các mẫu viên nén thành phẩm thu được từ các mẫu cốm

3.1.3 Đánh giá độ chịu nén của các mẫu cốm thuốc và ảnh huửng của lực

dập viên đến độ hoà tan của viên nón.

-Đánh giá độ chịu nén của các mẫu cốm thuốc

-Khảo sát ảnh hưởng của hàm ẩm cốm thuốc đến độ bền cơ học của viên nén -Khảo sát ảnh hưởng của lực dập viên đến độ hoà tan của viên nén

3.1.4 Đánh giá độ hoà tan, độ rã của các mẫu viên nén Paracetamol của 5

đon vị sán xuất thuốc trong niióc.

[12,1884],[181,[19,19-20],[21],[22],

- Đánh giá số liệu tổng hợp về các chỉ tiêu kỹ thuật của qui trình sản xuất; viên nén Paracetamol 500 mg của 5 đơn vị

-Khảo sát công thức thuốc, trang bị máy móc

f

3.1.5 Đánh giá độ đổng đều hàm kiọng của viên nén có hàm luọng Iiliỏ (

< 5 mg) của 3 đon vị sản xuất thuốc trong nước.

-Xác định độ đồng đều hàm lượng của các mẫu viên nén Haloperidol 1,5 mg của 3 đơn vị sán xuất [4,333, 337-339],[19,284],

-Khảo sát độ đồng đều của bộl kép sau giai đoạn Irộn khô trong quá trình sán xuất viên nén

3.2 Nguyên vật liệu và phưưng tiện nghiên cứu, khảo sát

3.2.1 Nguyên vật liệu.

Ihành phẩm viên nén Paracetamol và Haloperidol của các đơn vị khảo sát -K H 2 P 0 4 linh khiết ( Merk-Đức)

-NaOH linh klìiêì ( Mcrk-Đức)

Các nguyên vật liệu đều đạt tiêu chuẩn dược dụng hoặc tiêu chuẩn tinh khiết hoá học dùng clio phân tích ( với hoá chất kiểm nghiệm)

3.2.2 Phương tiện nghiên cứu, khảo sát.

-M áy dập viên tâm sai E R W E K A -GWS, Đức

-M áy đo dộ trơn chảy E R W E K A -S V M , Đức

-M áy đo tỷ Irọng biểu kiến ERW EKA -Đ ứ c

-M áy do lực gây vỡ viên ERWEKA-ĐỨC

-M áy đo độ mài mòn ER W EK A -Đ ứ c

(Spectrophotometer), USA

-M áy đo độ hoà lan E R W E K A -D T , Đức

-M áy đo quang Berkman-USA

-M áy thử độ I'ã E R W E K A -Z T , Đức

-Thiết bị đo độ chịu nén và lực đẩy viên ra khỏi cối ; Bộ môn Bào chế lự chế tao

- Dụng cụ xác định độ ẩm nhanh -Mettler Toledo LJ 16, Thuỵ sĩ;

3.3 Đối tiiọiig nghiên cứu và khảo sát

Để nghiên cứu, đánh giá dộ hoà tan của viên nén chúng tôi chọn viên nén Paracetamol là viên chứa hoạt chất Paracetamol có độ tan ít 1/70 trong nước

và chọn viên nén Haloperidol 1,5 mg là thuốc hướng tâm thân để khảo sát, đánh giá độ đồng đều hàm lượng cỉia viên nén

đó chọn 5 đơn vị-kí hiệu là đơn vị số ], số 2, số 3, số 4, số 5 để nghiên cứu, đánh giá về các kliía cạnh ánh hưưng đến chất lượng viên néii Paracelaniol 500mg Ba đơn vị-kí hiệu đơn vị A, B, c để nghiên cứu, đánh giá các khía cạnh ảnh hưởng đến độ đồng đều hàm lượng của viên nén Haloperidol 1,5 mg

3.3.1.: 2 mẫu Paiacetamol bột nguyên liệu để sản xuấí thuốc viên của 2 nhàsản xuất của M ỹ và Trung quốc đang được các đơn vị sản xuất Ihuốc trong

3 3 2 5 m ẫ u c ố m tliL iố c (b á n llià n l i p liẩ m ) c ủ a 5 đ ơ n v ị s á n x u ấ L t r o n g n u ứ c

3.3.3 5 mẫu viên nén Paracetamol của 5 đơn vị sản xuất (mỗi mẫii có 3 lô).3.3.4 3 mẫii bột kép Haloperidol và 3 mẫu viên nén Haloperidol 1,5 mg cỉia 3 đơn vị sản xiiất Irong nước

3.4 Phưong pháp nghiên cứu

3.4.1 Các píuamq pháp đánh giá chỉ tiêu kỹ thuật của nụiyên liệu, hán thành

phẩm và thành phẩm trong qui trình sản xuất viên nén.

Phương pháp xác định phân h ố kích thước tiểu phân của khối hột:

Thành phần phân đoạn theo kích thước tiểu phân của khối bộ(, kliối liạl

thường được xác định bằng phương pháp rây Nguyên lắc: inộl khối lượng xác định khối bột được đưa vào rây qua một bộ rây với các kích

cỡ từ lớn đến nliỏ đặt trên máy E R W E K A có lần số rung xác định, sau

dó cân khối lượng các phân đoạn trên lừng cỡ rây Kết quả biểu Ihị bằng số % của các phân đoạn theo kích thước hạt

Dụng cụ: máy E R W E K A

Phương pháp xác định tỷ trọng hiểu kiến

Nguyên tắc xác định: một khối lượng bột xác định được đổ vào ống đong llìể tícli hình trụ đặt trên máy có độ rung với tần số xác định nhằm tạo được một thể tích đặc khít ( tối thiểu) của khối bột Từ đó lính

Phươìĩiị pháp xác định độ trơn chảy

Nguyên tắc: Một khối lượng bột xác định (từ 70-90g) được đổ vào một phễu đặl Irên niáy có độ rung với tần số thích họp, thời gian cháy hêì khối bột qua phẻu có thể đuợc máy tự động ghi báo (hoặc người làm Ihí nghiệm

tự xác định) tính ra độ troìi chảy biểu thị bằng g/giây