Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ---NGUYỄN THANH HIỀN ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG CỦA KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI PHÒNG HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆN

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

-NGUYỄN THANH HIỀN

ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG CỦA

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

-NGUYỄN THANH HIỀN

ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG CỦA KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI PHÒNG HỒI

SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN VIỆT ĐỨC

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60.73.05

Người hướng dẫn khoa học: 1 PGS.TS Nguyễn Quốc Kính

2 TS Nguyễn Hoàng Anh

HÀ NỘI 2012

LỜI CẢM ƠN

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

PGS.TS Nguyễn Quốc Kính

TS Nguyễn Hoàng Anh

Những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn chỉ bảo tận tình, tạo mọi điều kiện thuận lợi và động viên để em hoàn thành luận văn này.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các sinh viên Đỗ Thị Lan, Trần Mạnh Thông, Phan Sỹ Định đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu.

Xin cảm ơn tập thể các bác sĩ, điều dưỡng, kỹ thuật viên Phòng Hồi sức tích cực – Khoa gây mê hồi sức, Khoa Vi sinh, Khoa Huyết học - Bệnh viện

HN Việt Đức đã giúp đỡ tôi hết sức nhiệt tình trong quá trình thực hiện đề tài.

Xin cảm ơn tập thể cán bộ Khoa Dược – Bệnh viện HN Việt Đức – nơi tôi công tác đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt những năm công tác vừa qua

và cả trong quá trình thực hiện đề tài

Cuối cùng xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình và bạn bè, những người đã luôn động viên giúp đỡ tôi trong cuộc sống và học tập.

Hà Nội, tháng 11 năm 2012

Học viên

Nguyễn Thanh Hiền

1.2 Thay đổi dược động học trên bệnh nhân hồi sức tích cực 8

1.2.1 Biến đổi dược động học trên bệnh nhân hồi sức tích cực 8

1.2.3 Thay đổi về clearance (Cl) của thuốc 9

1.2.4 Thay đổi về thời gian bán thải t1/2 10

1.4 Dược động học/Dược lực học (PK/PD) trong tối ưu hoá hiệu quá

1.5 Một số nghiên cứu về Dược động học/dược lực học của

carbapenem trên bệnh nhân hồi sức tích cực 16

2.1.1 Nhóm đối tượng của nghiên cứu hồi cứu- mục tiêu 1 17

2.1.2 Nhóm đối tượng của nghiên cứu tiến cứu- mục tiêu 2

trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

2.2.2 Đánh giá hiệu quả phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài 3 giờ

meropenem thông qua khả năng đạt chỉ số Dược động học/Dược lực học (PK/PD) %T>MIC trên bệnh nhân viêm phổi thở máy điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực của Bệnh viện

21

3.1 Kết quả khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm

2010 trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực 243.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 243.1.2 Đặc điểm sử dụng kháng sinh trong mẫu nghiên cứu 273.1.3 Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem 293.1.4 Vị trí của kháng sinh carbapenem trong điều trị 323.1.5 Đánh giá việc sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm 323.1.6 Một số vi khuẩn là nguyên nhân gây việc sử dụng kháng sinh

carbapenem theo kinh nghiệm không phù hợp với kết quả kháng sinh đồ

34

3.2 Đánh giá hiệu quả phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài 3 giờ

meropenem thông qua khả năng đạt chỉ số Dược động học/Dược lực học (PK/PD) mục tiêu %T>MIC trên bệnh nhân viêm phổi thở máy điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực

4.1 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm 2010

trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

41

4.1.1 Đặc điểm của các chủng vi khuẩn phân lập và mức độ đề kháng

4.1.2 Về việc sử dụng carbapenem tại phòng Hồi sức tích cực - Bệnh

4.1.3 Về sử dụng kháng sinh carbapenem trong điều trị kinh nghiệm 424.2 Đánh giá hiệu quả phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài 3 giờ

meropenem thông qua khả năng đạt chỉ số Dược động học/Dược lực học (PK/PD) mục tiêu %T>MIC trên bệnh nhân viêm phổi thở máy điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADR : Phản ứng bất lợi của thuốc

AUC : Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian

CLSI : Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ

(Clinical and Laboratory Standards Institute)

Cmax : Nồng độ đỉnh của thuốc trong máu

ClCVVH : : Độ thanh thải qua lọc máu

DDD1000 : Liều xác định hàng ngày tính trên 1000 ngày bệnh

(Defined Daily Dose per 1000 patient – days)

DHP-1 : : Dehydropeptidase-1

ESBL : Beta-lactamase phổ rộng

EUCAST : Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm của châu Âu

(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

ICU : Đơn vị điều trị tích cực

MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu

MRSA : : Tụ cầu vàng kháng methicillin

MDRD : Modification of Diet in Renal Disease

PBP : Protein liên kết penicillin

DANH MỤC TÊN KHÁNG SINH VIẾT TẮT

(Được quy định bởi tạp chí Antimicrobial Agents and Chemotherapy - AAC)

AMC Amoxicillin/acid clavulanic CFP Cefoperazon

SAM Ampicillin/sulbactam CTT Cefotetan

CLR clarithromycin DCX Dicloxacillin

TZP piperacillin/tazobactam PMB Polymyxin B

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tình hình vi khuẩn đề kháng kháng sinh phân lập được tại các ICU Hoa Kỳ từ năm 1998 – 2002 so với năm 2003 4

Bảng 3.2 Đặc điểm vi khuẩn phân lập trong mẫu nghiên cứu hồi cứu 25

Bảng 3.3 Kháng sinh được sử dụng tại phòng Hồi sức tích cực 28

Bảng 3.4 Mức độ sử dụng của các nhóm kháng sinh sử dụng tại phòng

Bảng 3.5 Tỷ lệ sử dụng kháng sinh carbapenem trong mẫu nghiên cứu 30

Bảng 3.6 Chế độ liều sử dụng của carbapenem trong mẫu nghiên cứu 30

Bảng 3.7 Đánh giá hiệu chỉnh liều carbapenem trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận theo khuyến cáo 31

Bảng 3.8 Vị trí của kháng sinh carbapenem trong điều trị 32

Bảng 3.9

Một số vi khuẩn là nguyên nhân gây việc sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm không phù hợp với kết quả kháng sinh đồ

33

Bảng 3.11 Đặc điểm sử dụng meropenem trong mẫu nghiên cứu 36

Bảng 3.12 Các thông số Dược động học của meropenem trên bệnh nhân VAP 37

Bảng 3.13 Các vi khuẩn phân lập được tại thời điêm bắt đầu điều trị và 5 ngày sau điều trị, MIC và chỉ số PK/PD trên từng bệnh nhân 38

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Chiến lược quản lý kháng kháng sinh tại ICU 6

Hình 1.2 Khung cơ bản của kháng sinh Carbapenem 10

Hình 3.1 Tỷ lệ đề kháng của Acinetobacter spp, Pseudomonas aeruginosa 26

Hình 3.2 Tỷ lệ đề kháng của Klebsiella pneumoniae 27

Hình 3.3 Đánh giá việc sử dụng carbapenem trong phác đồ kinh nghiệm 33

Hình 3.4

Tỷ lệ bệnh nhân đạt chỉ số %T>MIC mục tiêu (>40%) tại các mức MIC giả định 1; 2; 4; 8 và 16 mg/ml (break point xác định vi khuẩn nhạy cảm: ≤ 2 mg/ml theo EUCAST, ≤ 4 mg/ml theo CLSI) 40

Carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng nhất hiện nay, tác dụng trên nhiều chủng vi khuẩn, kể cả chủng đã đề kháng với các kháng sinh β-lactam khác (vi khuẩn gram âm sinh ESBL) Hiện nay, kháng sinh carbapenem

là lựa chọn cuối cùng trong điều trị các chủng vi khuẩn đa kháng và là lựa chọn

ưu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm tại ICU [89] Tuy nhiên, cùng với việc sử dụng rộng rãi nhóm kháng sinh carbapenem, vấn đề vi khuẩn đề kháng với nhóm kháng sinh này tại ICU đang là mối lo ngại lớn Để kháng sinh carbapenem vẫn là kháng sinh hiệu quả tại các ICU, việc thiết lập các chiến lược nhằm sử dụng hợp lý, qua đó góp phần bảo vệ nhóm kháng sinh carbapenem là rất cần thiết

Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã sử dụng Carbapenem từ năm 2003 nhưng qua gần 10 năm, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện đánh giá tình hình sử dụng nhóm kháng sinh này tại bệnh viện Hơn nữa dù tổng kết vi sinh tại

Bệnh viện cho thấy tình trạng giảm nhạy cảm của một số vi khuẩn với carbapenem ngày càng gia tăng do đó chiến lược lựa chọn, sử dụng hợp lý nhóm kháng sinh này trở thành yêu cầu hết sức cấp thiết Để tổng kết đánh giá việc sử dụng đồng thời triển khai áp dụng biện pháp tối ưu chế độ liều của carbapenem theo nguyên tắc Dược động học/Dược lực học (PK/PD) carbapenem trên bệnh

nhân hồi sức ngoại khoa chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá việc sử dụng của

kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực Bệnh viện Việt Đức” nhằm giải quyết các mục tiêu:

- Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm 2010 trên các bệnh

nhân Hồi sức tích cực tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức.

- Đánh giá hiệu quả phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem thông qua

khả năng đạt chỉ số Dược động học/Dược lực học mục tiêu %T>MIC trên bệnh nhân viêm phổi thở máy điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực của Bệnh viện

Chương 1- TỔNG QUAN 1.1 Một số nét về tình hình đề kháng kháng sinh và đề kháng kháng kháng sinh các đơn vị điều trị tich cực

1.1.1.Đề kháng kháng sinh tại các đơn vị điều trị tích cực

Mô hình bệnh tật phức tạp làm cho hiện tượng đề kháng kháng sinh ở ICU ngày càng gia tăng Các ICU được xem như là “nhà máy” sản xuất ra các chủng

đề kháng kháng sinh [21] Các bệnh nhân điều trị tại ICU có tỷ lệ nhiễm các vi khuẩn đề kháng cao hơn nhiều so với bệnh nhân không điều trị tại ICU gây khó khăn lớn trong điều trị nhiễm khuẩn [34]

Nhiễm khuẩn bệnh viện trên bệnh nhân tại ICU thường gây ra bởi các vi

khuẩn tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA), Enterococcus spp., Pseudomonas

aeruginosa, Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae sản xuất ESBL, Acinetobacter baumannii [29].

Theo dõi từ năm 2001 đến năm 2007, Meyer và cộng sự đã báo cáo sự gia

tăng của tình trạng Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae đề kháng cephalosporin thế hệ 3 tại ICU, tăng từ 1,1% đến 10,9% đối với Escherichia coli

và từ 3,9% đến 8% với Klebsiella pneumoniae [72].

Theo một báo cáo khác [72], năm 2003: 59,5% số chủng Staphylococcus

aureus phân lập được tại ICU là tụ cầu vàng kháng methicilin - MRSA Tại châu

Âu, theo báo cáo của EARSS (European Antimicrobial Resistant Surveillance

System), năm 2007, tỷ lệ MRSA phân lập được trên các bệnh nhân điều trị tại

ICU là hơn 60%

Dịch tễ của vi khuẩn đề kháng kháng sinh diễn ra ngày càng nguy hiểm Khảo sát tình trạng vi khuẩn đề kháng kháng sinh phân lập được tại các ICU ở Hoa Kỳ từ năm 1998 – 2002 so với năm 2003 cho thấy tỷ lệ vi khuẩn đề kháng kháng sinh ngày càng nghiêm trọng Bảng 1.1 mô tả tình hình vi khuẩn đề kháng kháng sinh phân lập được tại các ICU Hoa Kỳ từ năm 1998 – 2002 so với năm

2003 [6]

Bảng 1.1 Tình hình vi khuẩn đề kháng kháng sinh phân lập được tại các

ICU Hoa Kỳ từ năm 1998 – 2002 so với năm 2003

Vi khuẩn/Kháng sinh

Tỷ lệ % đề kháng năm 1998-2002

Tỷ lệ % đề kháng năm 2003

Chênh lệch (%)

là E.coli; K.pneumoniae; A.baumanii và P.aeruginosa, trong đó nhiều chủng đã

sinh men ESBL đặc biệt là ở các đơn vị điều trị tích cực - ICU [16]

Theo kết quả của nghiên cứu MIDAS giai đoạn 2 – 2009 tại 10 trung

tâm với 999 chủng vi khuẩn thu thập trong 5 tháng, tỷ lệ tiết men ESBL của các

vi khuẩn họ trực khuẩn đường ruột Enterobacteriaceace rất cao: Klebsiella là 66%; E.coli là 64%; và Enterobacter là 46% [15] Sự gia tăng tỷ lệ vi khuẩn sinh ESBL trên nhiều vi khuẩn vốn nhạy cảm trước đây như: K.pneumoniae,

E.coli; Enterobacter làm cho khả năng điều trị những vi khuẩn này của

cephalosporin thế hệ 3; 4 hay các kháng sinh nhóm quinolon và aminoglycosid

bị thu hẹp Vì vậy, carbapenem là giải pháp điều trị cho các vi khuẩn Gram âm sinh ESBL và vi khuẩn đa kháng [25]; [93]

Cũng theo kết quả của nghiên cứu MIDAS – 2009, một số vi khuẩn thuộc

họ trực khuẩn Gram âm đường ruột cũng đã bắt đầu đề kháng với carbapenem,

cụ thể: trong 524 chủng vi khuẩn phân lập có 3,9% Klebsiella pneumoniae đề

kháng với imipenem; tỷ lệ đề kháng imipenem của E.coli là 1,6%; của

Enterobacter là 5,9% Với meropenem tỷ lệ kháng thấp hơn, tỷ lệ kháng lần lượt

với 3 vi khuẩn trên là 1%; 0,5%; 0% Các vi khuẩn Salmonella, Proteus spp và

Citrobacter spp vẫn còn nhạy cảm tốt với carbapenem [15]

Nhóm vi khuẩn không thuộc họ Enterobacteriaceae cũng đã xuất hiện

các chủng kháng với imipenem Hai chủng vi khuẩn thường gặp tại các đơn vị

điều trị tích cực là Acinetobacter baumanii và P.aeruginosa có mức độ đề kháng

khá cao với imipenem; tỷ lệ đề kháng tương ứng là 56,3% và 19,3% Tỷ lệ kháng với meropenem thấp hơn, tương ứng là 48,8% và 14,5% [15]

Theo nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và cộng sự thực hiện tại các ICU của bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Việt Tiệp và bệnh viện Hữu nghị Việt Nam –

Thụy Điển Uông Bí trong năm 2007 và 2008, Acinetobacter spp., Pseudomonas

spp đã đề kháng imipenem với tỷ lệ tương ứng là 70% và 44% [42]

Như vậy qua nhiều nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước cho thấy tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gram âm tại ICU ngày càng nghiêm trọng

1.1.2 Nguyên nhân gây gia tăng sự đề kháng kháng sinh và một số giải pháp

Các đơn vị điều trị tích cực trên toàn thế giới đang phải đối đầu với hiện tượng tăng nhanh của tình trạng đề kháng kháng sinh Cả vi khuẩn gram âm và gram dương đề kháng với kháng sinh đều là những nguyên nhân quan trọng gây nhiễm khuẩn tại bệnh viện Đặc biệt một số loại vi khuẩn đã đề kháng ở mức độ

cao với nhiều loại kháng sinh khác nhau như MRSA, Enterococcus faecium,

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp và vi khuẩn gram âm sinh ESBL

[35] Các nguyên nhân chủ yếu gây ra tăng đề kháng kháng sinh ở ICU là: [48], [47]

- Sử dụng với tần suất cao và tràn lan các kháng sinh có hoạt phổ rộng

- Số lượng lớn bệnh nhân cùng được điều trị trong một phòng bệnh

- Thiếu thốn cán bộ y tế tại ICU (gây tăng sự nhiễm chéo vi khuẩn từ bệnh nhân này sang bệnh nhân khác).

- Trong ICU, các bệnh nhân chủ yếu ở tình trạng bệnh nặng, cấp hoặc mạn tính, cần điều trị lâu dài tại bệnh viện mà bệnh viện là nơi cư trú của nhiều loại vi khuẩn đề kháng kháng sinh nguy hiểm

Ngoài ra các biện pháp can thiệp (đặt nội khí quản và catheter tĩnh mạch…) cũng là yếu tố nguy cơ thúc đẩy gia tăng đề kháng kháng sinh Việc sử dụng các dụng cụ can thiệp trong thời gian dài có thể dẫn tới hình thành các dạng biofilm của vi khuẩn ký sinh trên bề mặt của các dụng cụ can thiệp này, do khả năng đề kháng kháng sinh của dạng này rất cao nên chúng gây nhiều khó khăn trong điều trị Việc kiểm soát nhiễm khuẩn không hiệu quả và sử dụng kéo dài kháng sinh cũng là yếu tố quan trọng thúc đẩy sự gia tăng của tình trạng đề kháng kháng sinh tại ICU [48]

Các chiến lược giảm tình trạng đề kháng kháng sinh tại ICU

Để ngăn chặn tình trạng đề kháng kháng sinh ở ICU một số tác giả đã đề xuất chiến lược quản lý sử dụng kháng sinh như sau: [34], [48]

Sử dụng

guideline điều trị

Rút ngắn thời gian điều trị bằng KS

Hình 1.1 Chiến lược quản lý đề kháng kháng sinh tại ICU

- Sử dụng các hướng dẫn và quy trình chính thức như hướng dẫn trong sử

dụng kháng sinh theo kinh nghiệm Sử dụng kháng sinh phù hợp, đúng lúc, đúng liều, chỉ định kháng sinh phổ rộng ngay từ đầu, sau đó chuyển sang sử dụng kháng sinh phổ hẹp hơn sau khi có kết quả cấy vi sinh

- Kiểm soát tình trạng lạm dụng kháng sinh: đặc biệt đối với các kháng sinh

phổ rộng như kháng sinh carbapenem, cephalosporin thế hệ 3, thế hệ 4, vancomycin

- Chú trọng cấy vi sinh tìm vi khuẩn và làm kháng sinh đồ: cấy vi sinh và

làm kháng sinh đồ nhằm xác định mô hình dịch tễ ở từng đơn vị điều trị Từ đó giúp cho việc sử dụng kháng sinh ban đầu có hiệu quả hơn

- Sử dụng liệu pháp phối hợp kháng sinh: với trường hợp sử dụng kháng sinh

trong điều trị kinh nghiệm chống lại các tác nhân gây bệnh có nguy cơ đề kháng

cao như Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Klebsiella pneumoniae

thì liệu pháp phối hợp kháng sinh được khuyến khích cho đến khi có kết quả kháng sinh đồ

- Sử dụng kháng sinh theo chu kỳ: đây là một trong những chiến dịch quan

trọng được đưa ra nhằm làm giảm sự gia tăng của tình trạng đề kháng kháng sinh Sử dụng theo chu kỳ có nghĩa là đến một giai đoạn nào đó một nhóm kháng sinh hay một loại kháng sinh cụ thể sẽ được ngừng sử dụng và chỉ được sử dụng lại một thời gian sau đó Điều này nhằm làm giảm tình trạng đề kháng với các loại kháng sinh đó

- Rút ngắn số ngày điều trị kháng sinh: sử dụng kéo dài kháng sinh đối với các

bệnh nhân ICU là một trong những yếu tố nguy cơ cao dẫn đến nhiễm các vi khuẩn kháng kháng sinh Do vậy cần sử dụng kháng sinh với số ngày cần thiết, ngắn nhất để giảm thiểu tình trạng đề kháng kháng sinh

- Tối ưu hóa điều trị thông qua chỉ số dược động học/dược lực học: sử dụng

kháng sinh với nồng độ dưới nồng độ diệt khuẩn càng làm tăng tình trạng đề kháng kháng sinh Chế độ sử dụng kháng sinh cần dựa trên mối quan hệ giữa

dược động học và dược lực học (PK/PD) Tùy vào từng loại kháng sinh, đối với kháng sinh phụ thuộc thời gian (penicillin, carbapenem, monobactam, glycopeptid…), thời gian nồng độ kháng sinh trong máu trên nồng độ ức chế tốithiểu đối với vi khuẩn gây bệnh (T>MIC) sẽ ảnh hưởng tới hiệu quả diệt khuẩn của kháng sinh Đối với kháng sinh phụ thuộc nồng độ (aminosid…) thì cần chú

ý tới tỷ lệ Cmax/ MIC hoặc AUC/MIC vì nồng độ thuốc trong máu sẽ quyết định hiệu quả của kháng sinh

1.2 Thay đổi dược động học trên bệnh nhân hồi sức tích cực:

1.2.1 Biến đổi dược động học trên bệnh nhân hồi sức tích cực:

Bệnh nhân hồi sức tích cực là các bệnh nhân thường xuyên có sự thay đổi

về sinh lý, những thay đổi này có thể ảnh hưởng tới dược động học của thuốc được sử dụng Dược động học thay đổi có thể do rối loạn chức năng sinh lý đặc biệt là chức năng gan thận nhung cũng có thể do tương tác thuốc hoặc các liệu pháp can thiệp khi điều trị

Nhiễm trùng nặng và đa chấn thương là hai trong số các yếu tố đe doạ quan trọng nhất ở bệnh nhân hồi sức tích cực Nhiễm khuẩn nặng mà đa phần là nhiễm khuẩn bệnh viện rất thường gặp ở bệnh nhân hồi sức tích cực và thường liên quan đến thời gian nằm viện

Trong nhiễm khuẩn nặng hoặc shock nhiễm khuẩn, sự thay đổi một phần hoặc hoàn toàn của các chức năng sinh lý có thể dẫn tới thay đổi các thông số dược động học và do đó số lượng, liều dùng của thuốc cũng thay đổi [36]

1.2.2 Thay đổi về thể tích phân bố (Vd):

Thể tích phân bố (Vd) biểu thị một thể tích cần phải có để lượng thuốc được đưa vào cơ thể phân bố ở nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương,

nó không phải là thể tích sinh lý thực Vd phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đặc tính thân dầu hay thân nước của thuốc, ái lực của thuốc với mô, tỉ lệ gắn protein huyết tương…Những yếu tố làm thay đổi thể tích dịch ngoại bào, lưu lượng máu tới mô, nồng độ protein huyết tương sẽ làm thay đổi Vd [1]

Bệnh nhiễm khuẩn trên bệnh nhân nặng thường rất phức tạp Nội độc tố của vi khuẩn hoặc nấm có thể kích thích sản sinh các chất trung gian ảnh hưởng đến màng trong của mạch máu gây co hoặc giãn mạch, tổn thương màng, và tăng tính thấm mao mạch, thoát dịch từ trong lòng mạch ra khoảng kẽ, làm tăng Vd của các thuốc thân nước, giảm nồng độ thuốc trong huyết tương Trong suy tim, lưu lượng máu đến cơ quan giảm; hiện tượng thoát dịch và phù làm tăng thể tích dịch ngoại bào và do đó có thể làm tăng Vd của thuốc Các trường hợp bỏng nặng và dẫn lưu hậu phẫu cũng gây thoát nước khỏi lòng mạch, giảm protein làm tăng Vd của thuốc Các thuốc thân dầu có Vd lớn, nên ít thay đổi hơn khi tăng thể tích dịch ngoại bào [73] [79] [88].

1.2.3 Thay đổi về clearance (Cl) của thuốc:

Clearance biểu thị khả năng của cơ quan có chức năng thải trừ thuốc của

cơ thể (thường là gan, thận) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó [1]

Gan và thận là hai cơ quan chính ảnh hưởng đến Cl của thuốc Bệnh nhân hồi sức tích cực đa phần đều giảm chức năng thận làm giảm mức lọc cầu thận do

đó làm giảm Cl của thuốc thải trừ qua thận Với bệnh nhân suy gan hoặc viêm gan, khả năng tổng hợp protein giảm, hoạt tính enzym gan giảm, giảm khả năng chuyển hóa của gan do đó thường làm giảm Cl qua gan của thuốc chuyển hóa nhiều ở gan Trên bệnh nhân suy tim, lưu lượng máu tới gan, thận giảm do đó cũng có thể làm giảm Cl của thuốc [1] [73]

Cl không chỉ bị ảnh hưởng bởi bệnh lý mà còn có thể bị ảnh hưởng bởi các liệu pháp can thiệp Hiện tượng hạ huyết áp trên bệnh nhân nặng tại các đơn vị điều trị tích cực thường được xử lý ban đầu là truyền dịch, nếu vẫn hạ huyết áp các thuốc co mạch thường được chỉ định Vì vậy, các Bệnh nhân nặng thường có chỉ

số tim mạch cao hơn bình thường Ngoài ra, sự thông khí cơ học có thể gây giảm

Cl của kháng sinh Nếu như không bị suy giảm chức năng cơ quan có ý nghĩa thì thường có sự tăng lượng dịch ở thận làm tăng thải trừ các kháng sinh thân nước

Các bằng chứng khác cho thấy rằng, trên bệnh nhân nặng Cl có thể cao hơn thậm chí khi nồng độ creatinin trong máu bình thường Kết quả là Cl của những thuốc thải trừ qua thận tăng [79] [88].

1.2.4 Thay đổi về thời gian bán thải t1/2:

T1/2 là thời gian cần thiết để lượng thuốc trong máu giảm đi một nửa phụ thuộc vào Vd và Cl Do đó khi Cl tăng làm giảm t1/2, ngược lại, khi Vd tăng làm tăng t1/2 Nhìn chung, các bệnh nhân hồi sức tích cực với tình trạng đa bệnh lýnặng thường dẫn đến sự tăng Vd và giảm Cl, do đó thường làm tăng t1/2 của thuốc

1.3 Kháng sinh carbapenem

Carbapenem (hình1.2) thuộc nhóm kháng sinh beta-lactam bán tổng hợp, cấu trúc phân tử khác các kháng sinh penicillin là có một nguyên tử carbon thay thế cho nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng thiazolidin và có liên kết đôi giữa C-2 và C-3 Ngoài ra cấu trúc của carbapenem còn khác với các cephalosporin và các penicillin ở chỗ carbapenem có nhóm ethylhydroxyl liên kết với vòng betalactam còn ở cephalosporin và penicillin thì là nhóm acylamino [8], [26], [31] Hình 1.2 là khung cơ bản công thức hóa học của ba kháng sinh nhóm carbapenem (imipenem, meropenem, ertapenem) [65]

Hình 1.2- Khung cơ bản của các kháng sinh carbapenem

1.3.1 Cơ chế tác dụng:

Tất cả các kháng sinh betalactam bao gồm cả các carbapenem có tác dụng diệt khuẩn thông qua cơ chế gắn với các protein liên kết penicillin (PBP), thực hiện acyl hóa các D-alanin transpeptidase, ức chế giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn (giai đoạn tạo liên kết ngang giữa các peptidoglican) Quá trình sinh tổng hợp vách tế bào bị ngưng lại, vi khuẩn không

có vách che chở sẽ bị tiêu diệt [2], [26] Imipenem gắn ưu tiên hơn với PBP2,sau đó đến PBP1a; PBP1b, có ái lực yếu với PBP3 Meropenem và ertapenem liên kết mạnh với PBP2, tiếp theo là PBP3, tuy nhiên hai kháng sinh này cũng có

ái lực mạnh với PBP1a và PBP1b Trên vi khuẩn gram âm, carbapenem nhanh chóng đạt được tác dụng diệt khuẩn do có ái lực cao với PBP1a, PBP1b và PBP2 hơn là với PBP3 [26] Hiệu lực của kháng sinh carbapenem trên vi khuẩn gram

âm được cho là do: [8]

- Thuốc không bị betalactamase thủy phân

- Có ái lực cao với các PBP thiết yếu trên thành tế bào

- Thấm tốt qua lớp màng ngoài do kích thước nhỏ và bản chất lưỡng tính của phân tử

Carbapenem có nhóm 6-transhydroxyethyl ở mạch nhánh, do đó có khả năng kháng lại sự phân hủy của betalactamase kể cả AmpC cephalosporinase được

sinh ra bởi các chủng Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas và các betalactamase phổ rộng (ESBL) thường thấy trên Escherichia coli, Klebsiella

4-6h giảm xuống còn 0,5mg/l - với liều 500mg và 2mg/l với liều 1000mg [19] Với meropenem có Cmax tương ứng là 26mg/l và 50-60mg/l Diện tích dưới đường cong AUC của imipenem là 42,4mg.h/l - với liều 500mg và 186mgmg.h/l với liều 1000mg[19]; [30]; [92] Của meropenem lần lượt là 27,2mg.h/l và 66,9-77,5mg.h/l [92]

Ertapenem với chế độ liều duy nhất 1000mg theo đường tiêm truyền, Cmax là 154,9mg/l và AUC là 572,1mg.h/l

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của các carbapenem rất khác nhau: Imipenem liên kết với protein huyết tương khoảng 20%; với meropenem là 2% [92] trong khi đó ertapenem liên kết với Protein với tỷ lệ rất cao; với nồng độ trong huyêt tương >100mg/l; khoảng 92-95% ertapenem liên kết với Protein Do vậy, ertapenem có thời gian bán thải cao hơn các carbapenem và chế độ liều thích hợp của kháng sinh này là 1 lần/ngày [54]

1.3.3 Phân bố:

Imipenem và meropenem khuyếch tán tốt vào hầu hết các dịch thể [92]; [66]; Imipenem có thể khuyếch tán vào dịch não tuỷ, phổi, nước bọt; tuyến tiền liệt; cơ quan sinh dục nữ, vỏ thận; tuỷ thận và nồng độ imipenem tại các cơ quan này đều trên nồng đột ức chế tốt thiểu – MIC của hầu hết các vi khuẩn hiếu khí [19]; [90]

Meropenem phân bố dễ dàng vào dịch gian bào [38] 1,5-2 giờ sau khi truyền 1000mg Meropenem, nồng độ thuốc đo được tại các cơ quan như sau: tại phổi là 1,43-8,23mg/kg; đại tràng: 0,65-4,52mg/kg; 3,93 mg/kg tại túi mật và 4,21-5,95mg/kg ở da [38] Meropenem cũng có thể vào được dịch não tuỷ ở bệnh nhân viêm màng não với nồng độ 0,1-2,8mg/l đối với liều 20mg/kg và nồng độ 0,3-6,5mg/l khi sử dụng liều 40mg/kg [92]

1.3.4 Chuyển hoá

Imipenem bị thuỷ phân ở ống thận qua DHP-I Cả Imipenem và cilastatin

có thời gian bán thải tương tự nhau: khoảng 1giờ [91].Meropenem và ertapenem

bền vững hơn với DHP-1 nên được sử dụng đơn lẻ mà không cần sử dụng cùng chất đối kháng enzym như Imipenem Khoảng 70% meropenem được bài tiết qua thận dưới dạng chưa chuyển hoá [92] Ertapenem thải trừ qua lọc tại cầu thận và bài tiết tại ống thận [67] Sau khi sử dụng liều 1g ertapenem khoảng 80% lượng ertapenem được tìm thấy ở nước tiểu dưới dạng chưa chuyển hoá còn lại

là sản phẩm chuyển hoá chính của ertapenem - sản phẩm tạo thành do DHP-1

Lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm phù hợp ngay từ ban đầu là yếu tố quan trọng nâng cao hiệu quả điều trị (giảm số ngày sử dụng kháng sinh, giảm nguy cơ xảy ra biến chứng, giảm thời gian nằm viện) trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng tại bệnh viện [47], [59], [86] Các bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện có nguy cơ mắc các vi khuẩn đã đề kháng với nhiều loại kháng sinh (cephalosporin thế hệ 3, ciprofloxacin, aminosid) như vi khuẩn gram âm sinh

ESBL và vi khuẩn không lên men như Acinetobacter spp., Pseudomonas

aeruginosa Vi khuẩn gram âm sinh ESBL đang là vấn đề đáng lo ngại trên toàn

thế giới Tại châu Âu, vi khuẩn K pneumoniae sinh ESBL đã lên tới 50%, tỷ lệ

tương tự cũng quan sát được ở châu Á, trung và bắc Mỹ [74] Để tối ưu hóa hiệu quả khi sử dụng kháng sinh trong điều trị kinh nghiệm, cần lựa chọn theo nguyên tắc 4 đúng (đúng thuốc, đúng liều, đúng thời gian sử dụng kháng sinh, sử dụng liệu pháp giảm thang thích hợp) [43] Với đặc tính là kháng sinh có phổ tác dụng rộng nhất hiện nay, kháng sinh carbapenem là lựa chọn được ưu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm chống lại các vi khuẩn gram âm kháng thuốc [74], [81], [89] Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sử dụng kháng sinh carbapenem

trong điều trị kinh nghiệm trên những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm vi khuẩn tiết ESBL làm giảm tỷ lệ tử vong trên những bệnh nhân này Trong trường hợp điều trị nhiễm khuẩn chống lại vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc, để tăng hiệu quả điều trị, carbapenem có thể được phối hợp với các kháng sinh khác như aminosid, cefepim, colistin [74].

Kháng sinh carbapenem là kháng sinh dự trữ quan trọng nhất Việc sử dụng rộng rãi kháng sinh carbapenem làm tăng tỷ lệ vi khuẩn đề kháng kháng

sinh này (đáng chú ý nhất là các chủng vi khuẩn Acinetobacter spp và

Pseudomonas aeruginosa) Nhằm hạn chế sử dụng kháng sinh phổ rộng kéo dài,

liệu pháp xuống thang được nhiều tác giả khuyến cáo [34], [43], [47]

Trước thực trạng vi khuẩn đề kháng với kháng sinh carbapenem ngày một nghiêm trọng, việc đề ra các chiến lược cụ thể để bảo về nhóm kháng sinh này làrất cần thiết Các chiến lược bảo vệ kháng sinh carbapenem là: [65], [74], [81], [80] - Sử dụng kháng sinh carbapenem dựa trên độ nhạy cảm của vi khuẩn

- Tránh lạm dụng kháng sinh carbapenem trong trường hợp không cần thiết (điều trị giảm thang, rút ngắn thời gian điều trị)

- Thiết kế chế độ liều phù hợp với đặc tính PK/PD (truyền tĩnh mạch quãng ngắn, truyền tĩnh mạch kéo dài) [80]

- Sử dụng các kháng sinh carbapenem mới với hiệu quả vi sinh nổi trội hơn so với các kháng sinh carbapenem khác như doripenem trong trường hợp nghi ngờ vi khuẩn đã kháng lại các kháng sinh carbapenem kinh điển khác [35]

1.4 Dược động học/Dược lực học (PK/PD) trong tối ưu hoá hiệu quá điều trị

của carbapenem.

Chỉ số PK/PD của kháng sinh được thiết lập trên cơ sở dựa vào nồng độ thuốc trong huyết tương (giá trị đầu vào của dược động học) và nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) (giá trị đầu vào của dược lực học) Việc gắn các thông số dược động học với MIC cho ba chỉ số PK/PD cơ bản đánh giá tác dụng của kháng sinh là: - T>MIC: thời gian nồng độ thuốc duy trì trên MIC

- Cpeak/MIC: tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc và MIC

- AUC0-24/MIC: tỉ lệ giữa diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trong 24h và MIC

Tương tự các β-lactam khác, carbapenem là kháng sinh phụ thuộc thời gian, trong đó cho phép hiệu quả được quyết định bởi thời gian giữa hai lần đưa thuốc liều cho phép nồng độ thuốc tự do trong huyết thanh trên MIC của kháng sinh đối với vi khuẩn (T>MIC) [53] [61] [93]

Trong khi với phần lớn các β-lactam, giá trị T>MIC phải đạt ≥ 50% khoảng đưa liều để có tác dụng diệt khuẩn thì với carbapenem, giá trị %T>MIC đạt ≥ 20% mới có tác dụng kìm khuẩn và %T>MIC khoảng 40 % cho phép tạotác dụng diệt khuẩn [67] Có bằng chứng cho rằng carbapenem có tác dụng hậukháng sinh (PAE) trên cả vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram âm [61] Cụ

thể: PAE của imipenem đối với E.coli và P.aeruginosa là tương ứng là 2 giờ và

4 giờ; Với meropenem PAE trên E.coli và P.aeruginosa được báo cáo lần lượt

là 4 giờ và 5 giờ [61]

Do có tác dụng hậu kháng sinh, nên khác với các betalactam khác, hiệu quả của carbapenem không tăng nhiều hơn khi truyền tĩnh mạch liên tục [56] Theo Jaruratanasirikul so sánh T>MIC đạt được khi truyền imipenem 500mg mỗi 6h trong vòng 30 phút so với truyền trong vòng 2giờ trên bệnh nhân nặng viêm phổi cho thấy, cả hai kiểu truyền tĩnh mạch liên tục này đều cho T>4.MIC

> 40% với giá trị MIC = 2 µg/ml, tuy nhiên, truyền với kiểu truyền tĩnh mạch liên tục trong 2giờ cho %T>MIC lớn hơn [39] Vấn đề duy trì T>MIC trong toàn bộ khoảng thời gian giữa hai lần đưa thuốc để tối ưu hoá hiệu quả điều trị vẫn còn nhiều tranh luận Với nhiễm khuẩn nặng đe dọa tính mạng trong trường hợp sốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, Lamoth và cộng sự [50] cho rằng nên duy trì nồng độ trên MIC trong toàn bộ khoảng đưa liều, việc này có thể đạt được bằng cách truyền tĩnh mạch liên tục

1.5 Một số nghiên cứu về Dược động học/dược lực học của carbapenem trên bệnh nhân hồi sức tích cực

Bệnh nhân hồi sức tích cực với các tình trạng bệnh cảnh phức tạp như sốc nhiễm khuẩn, suy tim, suy gan, suy thận…thường làm tăng thể tích dịch ngoại bào, giảm albumin máu, thay đổi tỉ lệ gắn protein huyết tương…do đó có thể làm tăng thể tích phân bố của các kháng sinh thân nước nói chung và các kháng sinh carbapenem nói riêng Chế độ liều hiện tại của carbapenem chủ yếu dựa trên dược động học ở người tình nguyện khoẻ mạnh Tuy nhiên, với sự thay đổi về dược động học, liều chỉ định ở bệnh nhân hồi sức tích cực cũng cần được thay đổi cho phù hợp hơn

Nghiên cứu của Bezberg và cộng sự (2004) đã đánh giá nồng độ imipenem liều 0,5-1g truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 6 giờ trên 50 bệnh nhân nặng tại một đơn vị hồi sức ngoại khoa đã ghi nhận nồng độ imipenem dao động rất lớn, thấp hơn và dao động nhiều hơn các nồng độ đã được báo cáo trước đây Giá trị Vd và t1/2 của imipenem trong nghiên cứu cũng dao động rất lớn trong mẫu bệnh nhân [18] Sự dao động và khác biệt lớn giữa các cá thể cho thấy rất khó dự đoán được nồng độ của imipenem trên bệnh nhân Để đánh giá

và hiệu chỉnh hiệu quả, các tác giả đã khuyến cáo nên tiến hành định lượng nồng

độ thuốc trong máu

Tại Việt Nam, đến nay mới chỉ có một nghiên cứu sử dụng chỉ số PK/PĐ

để đánh giá hiệu quả điều trị của imipenem trên bệnh nhân lọc máu tĩnh mạch liên tục tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, Trong nghiên cứu Nguyễn Thị Hồng Thuỷ cũng đã ghi nhận sự dao động rất lớn các thông số dược động học (Cls, ClCVVH, t1/2, AUC0-24) của imipenem trên bệnh nhân Với các vi khuẩn nhạy cảm có MIC<4mcg/ml cả 2 chế độ liều 1g mỗi 8 giờ và 0,5 g mỗi 6 giờ cho thấy khả năng đạt tỷ lệ T>MIC cao trong khi đó với các vi khuẩn đa kháng (MIC>16mcg/ml) cả 2 chế độ liều đều không đạt tỷ lệ T>MIC mục tiêu [12]

Chương 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu có 2 phần hồi cứu và tiến cứu do vậy đối tượng nghiên cứu cũng được phân làm hai nhóm cho phù hợp

2.1.1 Nhóm đối tượng của nghiên cứu hồi cứu- mục tiêu 1

2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh án của tất cả các bệnh nhân điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2010 đến ngày 31/12/2010

-2.1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Các bệnh án có chỉ định dùng kháng sinh trong thời gian ít nhất là ba ngày

2.1.2 Nhóm đối tượng của nghiên cứu tiến cứu: mục tiêu 1

2.2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

Bệnh nhân điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực, Khoa Gây mê Hồi sức, bệnh viện Hữu nghị Việt Đức trong khoảng thời gian từ tháng 8/2011 đến tháng 11/2011

+ Được chẩn đoán viêm phổi thở máy: Bệnh nhân thở máy trên 48 giờkhông có thời gian ủ bệnh, không có nhiễm khuẩn phổi trước đó kèm theo cáctiêu chuẩn lâm sàng: dịch phế quản nhiều và có màu mủ, sốt trên 38oC hoặcnhiệt độ giảm dưới 36oC, số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi tăng trên10.000/mm3 hoặc giảm dưới 5000/mm3, xuất hiện một khối thâm nhiễm mớitrên phim X quang phổi hoặc sự lớn hơn của một khối thâm nhiễm cũ [4]

+ Được chỉ định dùng kháng sinh meropenem (Meronem, Astra Zeneca) theo phác đồ điều trị kinh nghiệm với liều 1 gram hoặc 2 gram mỗi 8 giờ - tuỳ theo bác sĩ lâm sàng Tất cả các bệnh nhân được sử dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục trong 3 giờ qua bơm tiêm điện

2.2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhân chỉ được sử dụng carbapenem dưới 5 ngày, chuyển khoa hoặc

tử vong trong vòng 3 ngày sau khi bắt đầu dùng meropenem, phụ nữ có thai, tiền

sử dị ứng với betalactam, cơ địa suy giảm miễn dịch, mắc ung thư, suy thận

2.2.1.3 Số lượng bệnh nhân: Toàn bộ bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn trong thời

gian nghiên cứu, tổng số thu được 10 bệnh nhân.Cỡ mẫu: 10

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm 2010 trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức- mục tiêu 1

2.1.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu hồi cứu mô tả cắt ngang không can thiệp

2.1.2.2 Phương tiện nghiên cứu

Thu thập thông tin từ bệnh án của bệnh nhân lưu tại kho lưu trữ bệnh án phòng Kế hoạch tổng hợp – bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

-Các thông tin được ghi lại trong phiếu khảo sát chung (phụ lục 1)

2.1.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu:

A – Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu

- Tuổi

- Giới

- Đặc điểm về chấn thương

- Đặc điểm về thở máy

- Thời gian điều trị

B - Đặc điểm vi khuẩn trong nghiên cứu

- Các chủng vi khuẩn phân lập được theo từng bệnh phẩm

- Độ nhạy cảm của ba vi khuẩn Acinetobacter spp.; Pseudomonas aeruginosa;

Klebsiella pneumoniae với các kháng sinh được thử.

C – Đặc điểm sử dụng kháng sinh tại Phòng Hồi sức tích cực

- Các kháng sinh được sử dụng trong điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực

- So sánh lượng dùng các kháng sinh nhóm carbapenem so với các kháng sinh khác tại Phòng Hồi sức tích cực dựa trên thông số DDD1000 (DDD1000: số liều xác định hàng ngày tính trên 1000 ngày bệnh) DDD1000 được tính theo công thức sau: [27]

DDD1000= ∑ lượng kháng sinh sử dụng / ∑ số ngày nằm tại Phòng × 1000/DDDkháng sinh

Với DDDkháng sinh được tham khảo từ website của WHO: [94]

http://www.whocc.no/atc_ddd_index/

D – Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem

- Phác đồ điều trị dùng kháng sinh carbapenem (đơn trị liệu, phối hợp)

- Vị trí của kháng sinh carbapenem trong lựa chọn kháng sinh (ban đầu, thay thế)

+ Lựa chọn ban đầu: bệnh nhân sử dụng kháng sinh carbapenem ngay từ

ngày đầu vào Phòng Hồi sức tích cực

+ Lựa chọn thay thế: bệnh nhân sử dụng kháng sinh carbapenem thay thế

cho các kháng sinh khác đã được sử dụng trước đó

- Đường dùng, liều dùng của các kháng sinh carbapenem

- Hiệu chỉnh liều kháng sinh carbapenem trong trường hợp suy thận

Chức năng thận: chức năng thận được đánh giá thông qua tốc độ lọc cầu

thận (GFR: glomerular filtration rate) Chỉ số này được tính theo công thức MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) : [22]

E - Sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm

Lựa chọn kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm: bệnh nhân được

sử dụng kháng sinh carbapenem trước khi có kết quả kháng sinh đồ

- Đánh giá tính phù hợp trong việc sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm so với kết quả kháng sinh đồ (phần này chỉ đánh giá với những bệnh nhân có ghi nhận kết quả kháng sinh đồ với các kháng sinh được sử dụng trong điều trị kinh nghiệm)

Các kháng sinh được chia theo 2 nhóm:

+ Nhóm 1: Sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem

+ Nhóm 2: Không sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem

So sánh tính phù hợp với kết quả kháng sinh đồ ghi nhận của hai nhóm

- Một số vi khuẩn là nguyên nhân chính gây việc sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm không phù hợp với kết quả kháng sinh đồ

2.2.1.4 Phương pháp xử lý số liệu

- Kết quả thu được được xử lý bằng phần mềm Microsoft office excel

2007 và phần mềm SPSS 15.0 (Statistical Package for Social Sciences)

- Mẫu được đặc trưng bằng tỷ lệ % hoặc giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn ( ±SD) Sử dụng kiểm định T-test để so sánh giá trị trung bình, kiểm định X2để

so sánh giá trị tỷ lệ, kiểm định phi tham số Mann - Whitney để so sánh các mẫu không tuân theo phân bố chuẩn

2.2.2 Đánh giá hiệu quả phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem thông qua khả năng đạt chỉ số Dược động học/Dược lực học mục tiêu

%T>MIC

2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu can thiệp, theo dõi trực tiếp trên bệnh nhân không có nhóm đối chứng Đề cương nghiên cứu đã được Hội đồng Đạo đức của Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức thông qua

- Căn cứ xây dựng phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài 3 tiếng dựa trên kinh nghiệm nghiên cứu đã được công bố tại bệnh viện Hardford (Hoa kỳ) [49], [63]; [64]; [71]

- Thu thập các thông tin lâm sàng và cận lâm sàng liên quan đến bệnh nhân được tuyển chọn vào nghiên cứu vào phiếu thu thập thông tin (phụ lục 2) Tình trạng nặng của bệnh nhân được đánh giá theo thang điểm SOFA (Sequential Organ Failure Assessement Score) [87]

2.2.2.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu

A- Xác định các thông số dược động học của meropenem

- Sau khi bệnh nhân được sử dụng meropenem liều 1 gram hoặc 2 gram mỗi 8 giờ (kháng sinh được pha trong 50 ml dung dịch NaCl 0,9%, truyền tĩnh mạch liên tục qua bơm tiêm điện), tiến hành lấy máu ở liều thứ 4 tại các thời điểm 0 giờ (ngay trước khi truyền meropenem), 15 phút, 30 phút, 1 giờ, 2 giờ, 3 giờ (thời điểm kết thúc truyền thuốc), 4 giờ và 6 giờ sau khi bắt đầu truyền thuốc thông qua một kim luồn được đặt trên tĩnh mạch cánh tay đối diện với tay truyền thuốc Thế tích máu lấy: 3 ml máu tĩnh mạch

- Máu tĩnh mạch được ly tâm ngay sau khi lấy để thu huyết tương Huyết tương được thêm chất ổn định MOPS (morpholino propansulfonic acid) và bảo quản ở nhiệt độ sâu -35oC đến khi định lượng Huyết tương được định lượng trong vòng 7 ngày sau khi lấy mẫu.

- Định lượng meropenem trong các mẫu huyết tương bằng phương pháp sắc

ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) được xây dựng và thẩm định tại Bộ môn Hoá phân tích và Độc chất, Trường Đại học Dược Hà Nội [14] Sau khi kết tủa protein trong mẫu bằng acetonitril, quá trình tách meropenem và chuẩn nội imipenem được thực hiện trên cột sắc ký C8 (Eclipse, XDB-C8) với pha động gồm đệm phosphat 0,1M (pH 7,4) và dung dịch 40% methanol trong nước theo chương trình gradient Các pic được phát hiện ở bước sóng 298

nm Phương pháp có khoảng tuyến tính rộng từ 0,5 mg đến 80 mg/ml, giới hạn định lượng của là 0,5 mg/ml, có độ đúng, độ chính xác và độ lặp lại đạt yêu cầu để định lượng nồng độ meropenem trong huyết tương người

- Sử dụng các kết quả nồng độ meropenem trong huyết tương để tính toán các thông số dược động học thể tích phân bố (Vd), hằng số tốc độ thải trừ (Kel) theo mô hình 1 ngăn với sai số tỷ lệ (proportional error) trên phần mềm WinNonlin version 5.3 (Pharsight) [62] Áp dụng công thức để tính toán các thông số dược động học còn lại:

+ Độ thanh thải toàn phần: Cl = Vdx Kel

+ Thời gian bán thải: t1/2= ln2/Kel

B- Xác định vi khuẩn gây bệnh và mức độ kháng carbapenem:

Mẫu bệnh phẩm dịch phế quản của bệnh nhân được lấy qua xông 2 nòng –phương pháp đã được quy chuẩn tại Bệnh viện Việt Đức - trước khi bắt đầu điều trị và vào ngày thứ 5 sau khi điều trị bằng meropenem Bệnh phẩm được gửi về Khoa Vi sinh, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức để phân lập xác định vi khuẩn gâybệnh và xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của meropenem với vi khuẩn

phân lập được bằng phương pháp E-test (Biodisk) theo hướng dẫn của nhà sản xuất

C- Xác định khả năng đạt chỉ số PK/PD %T>MIC mục tiêu:

- Sử dụng giá trị MIC trên vi khuẩn phân lập được từ mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân và các giá trị MIC giả định dựa trên các giá trị điểm gãy (break point) qui định mức độ nhạy cảm, trung gian và đề kháng của các meropenem với 3 nhóm vi khuẩn Gram (-) thường gặp trong VAP là

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter của các

hướng dẫn CLSI (Hoa kỳ) và EUCAST (châu Âu) [24], [30] Các giá trị MIC giả định tương ứng là 1; 2; 4; 8 và 16 mg/ml

- Tính %T>MIC của bệnh nhân theo các giá trị MIC trên vi khuẩn phân lập được từ bệnh nhân và trên các giá trị MIC giả định theo công thức: %T>MIC

= ln(liều dùng/(Vd x MIC)) x (t1/2/ln2) x (100/khoảng cách giữa các liều)[85]

- Chỉ số %T>MIC được coi là đạt mục tiêu nếu %T>MIC>40%

Chương 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Kết quả khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm

2010 trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực

Với 281 bệnh nhân được khảo sát trong nghiên cứu, theo các chỉ tiêu nghiên cứu đã xây dựng chúng tôi thu được kết quả như sau:

3.1.1.Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu về tuổi, giới, đặc điểm bệnh, tình trạng thở máy, thời gian bệnh nhân được điều trị tại bệnh viện, thời gian bệnh nhân được điều trị tại Phòng Hồi sức tích cực, thời gian bệnh nhân sử dụng kháng sinh tại phòng Hồi sức tích cực được liệt kê tại bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu hồi cứu

Nhận xét:

Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu là nam giới (76,51%.) Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 41,60±20,57 tuổi, lớn nhất là 94 tuổi, nhỏ nhất là 1 tuổi Bệnh nhân chấn thương chiếm tỷ lệ cao (74,38%), chủ

Thời gian điều trị tại bệnh viện, X±SD (ngày)

Thời gian điều trị tại phòng HSTC, X±SD (ngày)

Thời gian sử dụng kháng sinh tại phòng HSTC, X±SD (ngày)

41,60 ± 20,57

76,51%23,49%

74,38%25,62%96,09%16,32 ± 8,6511,92 ± 7,3011,85 ± 7,22

yếu các bệnh nhân đều thở máy (96,09%) Thời gian điều trị trung bình tại phòng Hồi sức tích cực là 11,92±7,30 ngày Thời gian sử dụng kháng sinh trung bình tại phòng (11,85±7,22 ngày) tương đương với thời gian điều trị tại phòng:

Đặc điểm vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu

Các chủng vi khuẩn phân lập: Trên 281 bệnh nhân, 192 bệnh phẩm đã được

phân lập tìm vi khuẩn, trong đó có 125 bệnh phẩm dương tính (tổng số 220 chủng) và 67 bệnh phẩm âm tính Bệnh phẩm chủ yếu là đờm và dịch phế quản, máu, mủ và dịch dẫn lưu vết mổ

Bảng 3.2 Đặc điểm vi khuẩn phân lập trong mẫu nghiên cứu hồi cứu

Vi khuẩn (số chủng) Bệnh phẩm (số chủng VK phân lập được) Đờm và

DPQ (151)

Máu (12)

Mủ và dịch dẫn lưu vết mổ (30)

Khác (27)

20020020100

44652112000

514100200010

0212

1310

0310

Nhận xét:

Bảng 3.2 cho thấy vi khuẩn gram âm chiếm tỷ lệ cao nhất (83,18%) trong

đó 3 loại thường gặp nhất là Pseudomonas aeruginosa (26,8%), Acinetobacter spp (22,7%) và Klebsiella pneumoniae (15,91%) 36/111 (32,4%) chủng vi

khuẩn được thử là các chủng sinh ESBL trong đó tỷ lệ chủng tiết ESBL cao nhất

gặp ở Klebsiella pneumoniae (23/35 chủng, 65,7%) và E coli (8/17 chủng,

47,06%)

Độ nhạy cảm của 3 vi khuẩn thường gặp tại hồi sức tích cực

Ba vi khuẩn gram âm hay gặp nhất là Acinetobacter spp và Pseudomonas

aeruginosa và Klebsiella pneumoniae Khảo sát độ nhạy cảm của 3 chủng vi

khuẩn này chúng tôi thu được kết quả như hình 3.1 và hình 3.2

Hình 3.1 Tỷ lệ đề kháng của Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa

Kết quả cho thấy Acinetobacter spp đề kháng kháng sinh với tỷ lệ rất cao, trên

90% số chủng phân lập đã đề kháng với amikacin, gentamicin, meropenem và

ceftazidim Với các kháng sinh còn lại, Acinetobacter spp cũng đề kháng với tỷ lệ trên 70%, ngoại trừ với minocyclin tỷ lệ kháng là thấp nhất (25,53%) Pseudomonas

aeruginosa đề kháng mạnh với các kháng sinh gentamicin (81,63%), netilmicin

(79,31%) và ciprofloxacin (74,58%) Tỷ lệ đề kháng với imipenem (49,15%) cao hơn meropenem (24,24%)

Với Klebsiella pneumoniae, các chủng này đề kháng mạnh với nhiều nhóm

kháng sinh như cephalosporin thế hệ 3, cefepim, fluoroquinolon và aminoglycosid với

tỷ lệ trên 70%, đặc biệt đề kháng 100% với các kháng sinh cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim Tuy nhiên 100% các chủng vi khuẩn còn nhạy cảm với imipenem và etarpenem (Hình 3.2)

Hình 3.2 Tỷ lệ đề kháng của Klebsiella pneumoniae

(Trong đó: TZP: piperacillin/tazobactam, CAZ: ceftazidim, IPM: imipenem, MEM: meropenem, MIN: minocyclin, CIP: ciprofloxacin, GEN: gentamicin, AMK: amikacin, NET: netilmicin, SCF: cefoperazon/sulbactam, CRO: ceftriaxon, CFP: cefoperazon, CTX: cefotaxim, SXT: sulfamethoxazol/trimethoprim, CEF: cephalothin, AMC: amoxicillin/acid clavulanic, TIM: ticarcillin/acid clavulanic)

3.1.2 Đặc điểm sử dụng kháng sinh trong mẫu nghiên cứu

Trên 281 bệnh nhân được khảo sát, tổng cộng có 26 kháng sinh đã được sử dụng và có mặt hầu hết tất cả đại diện của các nhóm kháng sinh -bảng 3.3

Bảng 3.3: Kháng sinh được sử dụng tại phòng Hồi sức tích cực.

Kháng sinh Số BN sử dụng (%) Đơn trị liệu (%) Phối hợp (%) Carbapenem 73 (24,91) 9 (3,20) 61 (21,71)

Nhóm được sử dụng nhiều nhất là Cephalosporin (83,99%); kháng sinh

dùng nhiều nhất là Metronidazol với tỷ lệ là 83,27% Nhóm carbapenem được sử

dụng với tỷ lệ 24,91% trong đó meropenem được sử dụng nhiều nhất (15,66%)

Việc sử dụng các kháng sinh được đánh giá thông qua DDD1000 của các

kháng sinh đã sử dụng Dữ liệu về DDD1000 của các nhóm kháng sinh được trình

Xét theo DDD1000, với tổng liều kháng sinh được sử dụng tương đương

1609,7 DDD1000 Nhóm kháng sinh carbapenem đứng vị trí thứ 5 trong các nhóm

kháng sinh đã được sử dụng (tương ứng với 164,59 DDD1000) Trong nhóm này,

meropenem chiếm vị trí thứ 6 (128,8 DDD1000), imipenem đứng vị trí thứ 12

(20,3 DDD1000) và ertapenem đứng vị trí thứ 15 (15,5 DDD1000) trong số các

kháng sinh đã sử dụng tại phòng

3.1.3 Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem

* Đặc điểm về tỷ lệ sử dụng carbapenem:

73/281 (25,98%) bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đã sử dụng kháng sinh

nhóm carbapenem trong mẫu nghiên cứu, trong đó meropenem được sử dụng

nhiều nhất kết quả tại bảng sau:

Bảng 3.5 Tỷ lệ sử dụng kháng sinh carbapenem trong mẫu nghiên cứu Kháng sinh Số BN Đơn trị liệu Phối hợp

Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng carbapenem đơn độc chỉ chiếm 3,2% trong khi tỷ

lệ dùng phối hợp với các kháng sinh khác chiếm 22,77% tổng số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

* Đường dùng và liều dùng carbapenem:

Khảo sát về đường dùng và chế độ liều của carbapenem chúng tôi thu được kết

quả như sau:

Bảng 3.6 Chế độ liều sử dụng của carbapenem trong mẫu nghiên cứu

Nhận xét:

100% trường hợp dùng carbapenem đều được truyền qua bơm tiêm điện trong thời gian 30 phút hoặc 1 giờ Có 5 chế độ liều được sử dụng với meropenem, trong đó chế độ 1g q6h được chỉ định với tỷ lệ cao nhất (61,36%) Với imipenem, có 5 chế độ liều được sử dụng trong đó chế độ liều 0,5g q8h và 1g q12h được chỉ định nhiều nhất (cùng chiếm tỷ lệ 33,33%) 100% trường hợp

sử dụng ertapenem được chỉ định chế độ liều 1g q24h (bảng 3.6)

* Hiệu chỉnh liều trong trường hợp suy thận:

Mức độ suy thận được dựa trên chỉ số GFR, theo nghiên cứu chúng tôi thu được kết quả tại bảng 3.7:

Bảng 3.7 Đánh giá hiệu chỉnh liều carbapenem trên bệnh nhân suy giảm

chức năng thận theo khuyến cáo

Kháng sinh Số BN cần hiệu chỉnh liều Liều được hiệu chỉnh theo

khuyến cáo (%)

Liều không được hiệu chỉnh theo khuyến cáo (%) Meropenem 8 2 (25) 6 (75)