Phân tích tình hình gặp biến cố bất lợi ( ADE) trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại bệnh viện k

Cùng với sự thay đổi quan niệm UTV không phải là bệnh tại chỗ, mà là bệnh toàn thân, việc điều trị hóa chất ngày càng được áp dụng rộng rãi và đóng vai trò quan trọng trong điều trị UTV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG GIANG

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH GẶP BIẾN CỐ BẤT LỢI (ADE) TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ

ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT TẠI BỆNH VIỆN K

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG GIANG

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH GẶP BIẾN CỐ BẤT LỢI (ADE) TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ

ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT TẠI BỆNH VIỆN K

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60 73 05

Người hướng dẫn khoa học: 1 TS Vũ Thị Trâm

2 PGS TS Trần Văn Thuấn

LờI CảM ƠN LờI CảM ƠN

Trước tiên, tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các quý thầy cô Trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng đã nhiệt tình truyền đạt những kiến thức quý báu cho tôi trong suốt quá trình học tập tại trường

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin trân trọng cám ơn Ban lãnh đạo Bệnh viện và tập thể y bác sĩ Khoa Nội 2 - Bệnh viện K đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

- TS Vũ Thị Trâm, nguyên Trưởng Bộ môn Dược lực, Trường Đại học Dược Hà Nội;

- PGS.TS Trần Văn Thuấn, Viện trưởng Viện Nghiên cứu phòng chống ung thư, Phó Giám đốc, Trưởng khoa Nội 2 Bệnh viện K

là các thầy cô đã tận tình hướng dẫn, cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong quá trình thực hiện Đề tài này

Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp và gia đình

đã luôn ở bên cạnh, động viên, khuyến khích tôi trong suốt chặng đường học tập của mình

Xin chân thành cảm ơn

Hà Nội, ngày 01 tháng 11 năm 2012

Nguyễn Thị Hồng Giang Nguyễn Thị Hồng Giang

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 PHẢN ỨNG BẤT LỢI (ADR) VÀ SỰ CỐ BẤT LỢI CỦA THUỐC (ADE) 3

1.1.1 Phản ứng bất lợi của thuốc (ADR) 3

1.1.2 Biến cố bất lợi của thuốc (ADE) 4

1.2 UNG THƯ VÚ 6

1.2.1 Đại cương về bệnh ung thư vú 6

1.2.2 Điều trị ung thư vú 8

1.3 CÁC ADE THƯỜNG GẶP CỦA HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ 13

1.3.1 ADE trên hệ tiêu hóa 13

1.3.2 ADE trên huyết học 17

1.3.3 ADE trên da, móng, tóc 21

1.3.4 Rối loạn toàn thân 22

1.3.5 ADE trên gan 23

1.3.6 ADE trên thận, bàng quang 24

1.3.7 ADE trên tim mạch 24

1.3.8 ADE trên thần kinh 25

1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ADR, ADE CỦA HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM 26

1.5.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới 26

1.5.2 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam 27

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 29

2.3.2.Phân tích tình hình gặp ADE trên toàn mẫu nghiên cứu 31

2.3.3 Phân tích tình hình gặp ADE của một số phác đồ 31

2.4 THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 32

2.4.1 Thu thập số liệu 32

2.4.2 Xử lý số liệu 32

Chương 3 KẾT QUẢ 33

3.1 ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU 33

3.1.1 Đặc điểm tuổi và giới tính 33

3.1.2 Đặc điểm giai đoạn bệnh 34

3.1.3 Đặc điểm bệnh mắc kèm 34

3.1.4 Đặc điểm phác đồ điều trị 35

3.1.5 Các đặc điểm khác 36

3.2 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH GẶP ADE TRÊN TOÀN MẪU NGHIÊN CỨU 37 3.2.1 Tình hình gặp ADE trên hệ tiêu hóa 40

3.2.2 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tóc 43

3.2.3 Tình hình gặp ADE rối loạn toàn thân 45

3.2.4 Tình hình gặp ADE trên huyết học 47

3.2.5 Tình hình gặp ADE trên gan 49

3.2.6 Tình hình gặp ADE trên hệ tiết niệu 50

3.2.7 Tình hình gặp ADE trên chuyển hóa 51

3.3 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH GẶP ADE CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ 52

3.3.1 Tình hình gặp ADE trên hệ tiêu hóa 55

3.3.3 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tóc 57

3.3.1 Tình hình gặp ADE rối loạn toàn thân 58

3.3.4 Tình hình gặp ADE trên huyết học 59

3.3.5 Tình hình gặp ADE trên gan 60

Chương 4 BÀN LUẬN 62

4.1 ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU 62

4.1.1 Đặc điểm tuổi và giới tính 62

4.1.2 Đặc điểm giai đoạn bệnh 62

4.1.3 Đặc điểm bệnh mắc kèm 63

4.1.4 Đặc điểm theo phác đồ điều trị 63

4.2 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH GẶP ADE 64

4.2.1 Tình hình gặp ADE trên hệ tiêu hóa 65

4.2.2 Tình hình gặp ADE trên huyết học 70

4.2.3 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tóc 75

4.2.4 Tình hình gặp ADE rối loạn toàn thân 77

4.2.5 Tình hình gặp ADE trên gan 78

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 79

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ADE (Adverse Drug Event) : Biến cố bất lợi của thuốc

ADR (Adverse Drug Reaction) : Phản ứng bất lợi của thuốc

ALAT Alanin amino transferase

ASAT Aspartat amino transferase

ASR (Age-standardized incidence rate) : Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi

NCI (National Cancer Institute) : Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ

WHO (World Health Organization) : Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới tính 33

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân theo giai đoạn bệnh 34

Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh nhân theo bệnh mắc kèm 34

Bảng 3.4 Đặc điểm bệnh nhân theo chỉ định điều trị hóa chất 35

Bảng 3.5 Đặc điểm bệnh nhân theo phác đồ điều trị 35

Bảng 3.6 Một số phác đồ có số đợt điều trị nhiều nhất 36

Bảng 3.7 Các đặc điểm khác 37

Bảng 3.8 Mức độ độc tính của các ADE ghi nhận được theo bảng phân độ của NCI 37 Bảng 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE và tổng số ADE ghi nhận được 38

Bảng 3.10 Tình hình gặp ADE trên hệ tiêu hóa của toàn bộ mẫu nghiên cứu 41

Bảng 3.11 Phân tích tình hình bị buồn nôn theo một số yếu tố 42

Bảng 3.12 Phân tích tình hình bị nôn theo một số yếu tố 42

Bảng 3.13 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tóc của toàn bộ mẫu nghiên cứu 44

Bảng 3.14 Tình hình gặp ADE rối loạn toàn thân của toàn bộ mẫu nghiên cứu 45

Bảng 3.15 Phân tích tình hình bị mệt mỏi theo một số yếu tố 46

Bảng 3.15 Tình hình gặp ADE trên huyết học của toàn bộ mẫu nghiên cứu 47

Bảng 3.16 Phân tích tình hình bị giảm bạch cầu theo một số yếu tố 48

Bảng 3.17 Phân tích tình hình bị giảm BCTT theo một số yếu tố 48

Bảng 3.18 Phân tích tình hình bị giảm Hb theo một số yếu tố 49

Bảng 3.19 Tình hình gặp ADE trên gan của toàn bộ mẫu nghiên cứu 50

Bảng 3.20 Tình hình gặp ADE trên hệ tiết niệu của toàn bộ mẫu nghiên cứu 51

Bảng 3.21 Tình hình gặp ADE trên chuyển hóa của toàn bộ mẫu nghiên cứu 51

Bảng 3.22 Tổng hợp tình hình gặp ADE của một số phác đồ 53

Bảng 3.23 Tình hình gặp ADE trên hệ tiêu hóa của một số phác đồ 55

Bảng 3.24 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tóc của một số phác đồ 57

Bảng 3.25 Tình hình gặp ADE rối loạn toàn thân của một số phác đồ 58

Bảng 3.26 Tình hình gặp ADE trên huyết học của một số phác đồ 59

Bảng 3.27 Tình hình gặp ADE trên gan của một số phác đồ 60

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ

Hình 1.1 Mối quan hệ giữa ME, ADE, ADR 5

Hình 1.2 Chu kỳ tế bào 10

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo độ tuổi 33

Biểu đồ 3.2 Mức độ độc tính của các ADE ghi nhận được 37

Biểu đồ 3.3 10 ADE có tỷ lệ gặp cao nhất 39

Biểu đồ 3.4 Tình hình gặp ADE trên hệ tiêu hóa của toàn bộ mẫu nghiên cứu 41

Biểu đồ 3.5 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tóc của toàn bộ mẫu nghiên cứu 44

Biểu đồ 3.6 Tình hình gặp ADE rối loạn toàn thân của toàn bộ mẫu nghiên cứu 45

Biểu đồ 3.7 Tình hình gặp ADE trên huyết học của toàn bộ mẫu nghiên cứu 48

Biểu đồ 3.8 Tình hình ADE trên gan của toàn bộ mẫu nghiên cứu 50

Biểu đồ 3.9 Tình hình ADE trên hệ tiết niệu của toàn bộ mẫu nghiên cứu 51

Biểu đồ 3.10 Tình hình gặp ADE trên hệ tiêu hóa của một số phác đồ 56

Biểu đồ 3.11 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tóc của một số phác đồ 57

Biểu đồ 3.12 Tình hình gặp ADE rối loạn toàn thân của một số phác đồ 58

Biểu đồ 3.13 Tình hình gặp ADE trên huyết học của một số phác đồ 60

Biểu đồ 3.14 Tình hình gặp ADE trên gan của một số phác đồ 61

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ nhiều nước trên thế giới, với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) năm 2008 là 39,0/100.000 phụ nữ, cao gấp đôi so với loại ung thư xếp thứ hai là ung thư cổ tử cung với ASR = 15,2/100.000 [106]; trong đó ở các nước phát triển có ASR trung bình là 103,7/100.000 phụ nữ và các nước đang phát triển ASR trung bình khoảng 21/100.000 phụ nữ [32] Tại Việt Nam, năm 2010 ước tính có 12.533 trường hợp UTV mới mắc, cao gấp đôi so với năm 2000 với 5.538 trường hợp; ASR năm 2010 là 29,9/100.000 phụ nữ đứng đầu trong các ung thư ở nữ giới, cao gấp đôi so với loại ung thư xếp thứ hai là ung thư đại trực tràng với ASR = 14,7/100.000 phụ nữ [7]

Việc điều trị UTV đòi hỏi sự phối hợp giữa các phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng (phẫu thuật, tia xạ) và toàn thân (hóa chất, nội tiết, miễn dịch) Cùng với sự thay đổi quan niệm UTV không phải là bệnh tại chỗ, mà là bệnh toàn thân, việc điều trị hóa chất ngày càng được áp dụng rộng rãi và đóng vai trò quan trọng trong điều trị UTV với nhiều phác đồ khác nhau như CMF, CAF, AC, FAC… Tuy nhiên, các hóa chất này có độc tính cao, gây nhiều tác dụng không mong muốn (ADR) trên nhiều cơ quan của cơ thể như mệt mỏi, nôn, buồn nôn, rụng tóc, suy tủy, viêm miệng,….với mức độ từ nhẹ đến nặng, thậm chí có thể gây tử vong Theo Dennis và cộng sự (2001) khi điều trị phác đồ bằng AC (anthracyclin và cyclophosphamid) có 59% bệnh nhân UTV bị rụng tóc, 79% bị buồn nôn, 49% bị nôn, 55% bị suy nhược, 42% bị đau, từ 25% đến 35% bị thiếu máu, giảm bạch cầu, sốt, đau đầu, viêm miệng, tiêu chảy, táo bón, ho… và nhiều tác dụng phụ khác [41] Tùy vào mức độ độc tính sẽ có biện pháp xử trí khác nhau Nếu nhẹ, vẫn có thể tiếp tục liệu trình, chỉ theo dõi mà chưa cần biện pháp can thiệp, nếu nặng hơn sẽ cần phải điều trị, hoặc ngưng liệu trình Vì vậy, việc giám sát chặt chẽ và đánh giá mức độ các biến cố bất lợi (ADE) để xử trí kịp thời là rất quan trọng Đây không chỉ là công việc của bác sĩ điều trị mà trách nhiệm của người dược sĩ lâm sàng Tuy nhiên, trong điều kiện hiện nay của các bệnh viện, số lượng bác sĩ điều trị và dược sĩ quá ít so với lượng bệnh nhân điều trị, việc theo dõi, giám sát các ADE trên bệnh nhân ung thư nói chung và

bệnh nhân UTV nói riêng thực hiện chưa được đầy đủ, dược sĩ lâm sàng hầu như chưa tham gia vào công tác này Với mong muốn góp một phần nhỏ trong công tác dược lâm sàng nói chung và cảnh giác dược nói riêng, chúng tôi tiến hành đề tài:

“Phân tích tình hình gặp biến cố bất lợi của thuốc (ADE) trên bệnh nhân ung

thư vú điều trị hóa chất tại Bệnh viện K”

Với mục tiêu:

nhân UTV điều trị hóa chất tại Bệnh viện K

Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) [22], [85]

Năm 1972, WHO đưa ra định nghĩa chính thức về ADR: “Phản ứng bất lợi của thuốc là một phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý” [2], [44], [105] Định nghĩa này không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai liều, dùng liều cao có chủ định hoặc vô tình Năm 2000, để đẩy mạnh hoạt động cảnh giác dược, WHO dùng một định nghĩa khác về ADR: “Phản ứng bất lợi của thuốc là một phản ứng gây hại đáng kể hoặc bất lợi xảy ra sau một can thiệp có liên quan đến việc sử dụng thuốc Một phản ứng

có hại có thể là cơ sở để dự đoán được mức độ nguy hại của việc sử dụng thuốc này

để phòng, điều trị, hoặc hiệu chỉnh liều, hoặc ngừng thuốc” [44], [85]

Với mục đích thu thập báo cáo ADR, FDA dùng định nghĩa sau: “Phản ứng bất lợi của thuốc là một biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc cho người,

có hoặc chưa được coi là có liên quan đến thuốc, bao gồm: biến cố bất lợi xảy ra trong khi sử dụng thuốc trong hoạt động y tế, biến cố bất lợi xảy ra do dùng quá liều (cố ý hoặc vô tình), biến cố bất lợi xảy ra do lạm dụng thuốc, biến cố bất lợi xảy ra khi ngừng thuốc và bất kỳ dấu hiệu không đạt được tác dụng dược lý vốn có” [85] Định nghĩa ADR của FDA bao hàm tất cả các biến cố xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc kể cả quy kết được hay chưa Mẫu báo cáo tự nguyện về ADR tại Mỹ là

mẫu báo cáo cho các biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event – ADE) Các báo cáo này sẽ được cơ quan quản lý thẩm định và kết luận về ADR Như vậy có thể hiểu ADR là ADE mà mối quan hệ nhân quả với thuốc đã được xác định

Theo Dược thư quốc gia Việt Nam, ngoài tác dụng chính mong muốn ra, còn lại là không mong muốn, dù có thể dự kiến được hay không, cũng đều là phản ứng bất lợi của thuốc [3]

Do đó, thực chất công việc ghi nhận và báo cáo ADR là việc ghi nhận và báo cáo các ADE Các báo cáo này sau đó sẽ được đánh giá, thẩm định để xác định mối liên quan đến thuốc và khả năng là ADR

1.1.2 Biến cố bất lợi của thuốc (ADE)

Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event/Adverse Drug Experience – ADE) là những tai biến phát sinh từ can thiệp y tế có liên quan đến thuốc hoặc có thể hiểu đơn giản là những tai biến phát sinh từ việc sử dụng thuốc [31], [55] Như vậy, biến cố bất lợi khi dùng thuốc là một thuật ngữ rộng, bao gồm tất cả những gì

có thể gây bất lợi khi điều trị bằng thuốc Thuật ngữ ADE có thể bao hàm cả những tai biến, tác hại do thuốc gây ra (ADR và quá liều) và những tai biến, tác hại do việc dùng thuốc (bao gồm cả việc giảm liều, và bỏ dở trị liệu) [65]

Mặc dù định nghĩa ADE rất rõ ràng nhưng các bác sĩ, dược sĩ, điều dưỡng và người dùng thuốc thường quan niệm nhầm lẫn rằng một ADE nhất thiết phải có một liên hệ nhất định với thuốc dùng trong trị liệu hoặc thuốc phải là nguyên nhân duy nhất gây nên sự cố Sự nhầm lẫn này cũng là một phần nguyên nhân giải thích tại sao nhiều ADE không được ghi nhận và báo cáo

Sai sót trong sử dụng thuốc (Medication error – ME) được coi là bất kỳ một

sự cố có thể gây ra hoặc dẫn đến việc sử dụng thuốc không đúng hay gây hại cho người bệnh trong quá trình sử dụng thuốc của thầy thuốc, bệnh nhân, người hướng dẫn sử dụng mà có thể phòng tránh được Những sự cố này có thể liên quan đến các thao tác chuyên môn, các sản phẩm y tế, hệ thống hoặc quá trình như: kê đơn, thông tin của đơn thuốc, ghi nhãn, đóng gói, cách gọi tên, pha chế, cấp phát, cách quản lý, hướng dẫn, theo dõi và sử dụng thuốc [65] ME gặp nhiều hơn ADE nhưng lại ít

gây tác hại hơn [65] Một số tác giả ước tính rằng có dưới 1% các sai sót trong sử dụng thuốc gây tác hại Ngược lại, khoảng 30% các ADE trong bệnh viện là do sai sót trong sử dụng thuốc [30]

Mối quan hệ giữa ADR, ADE và ME có thể được minh họa trong hình 1.1

Hình 1.1 M ối quan hệ giữa ME, ADE, ADR [65]

Trong khoảng gần 20 năm gần đây, ADE đã trở thành tiêu điểm của nhiều nghiên cứu trong lĩnh vực giám sát độ an toàn và chất lượng điều trị ADE cũng được coi là ưu tiên số một trong việc đảm bảo an toàn dùng thuốc do bản chất phát sinh từ quá trình điều trị Khả năng phòng tránh ADE là một yếu tố quan trọng trong nỗ lực nâng cao độ an toàn cho bệnh nhân

Một thống kê của Dự án sử dụng và chi phí y tế tại Mỹ năm 2004 trên toàn nước Mỹ cho thấy ADE ghi nhận ở 3,1% tổng lượt bệnh nhân nằm viện Phần lớn ADE (90,3%) là do tác dụng bất lợi của thuốc; 8,6% ADE là do ngộ độc thuốc và 1,1% ADE là những trường hợp có triệu chứng về thần kinh và viêm da khi dùng thuốc nhưng không có đủ thông tin chi tiết để thẩm định [24]

Một số nghiên cứu quy mô nhỏ hơn, tại những cơ sở y tế riêng lẻ cho thấy, tỷ

lệ gặp ADE còn cao hơn (từ 5% đến 11%) Trong đó, từ 27% đến 42%, thậm chí gần hai phần ba số ADE là có thể phòng tránh hoặc cải thiện được Những nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng những ADE có thể phòng tránh được thường liên quan đến

ME

ADR ADE

những sai sót khi kê đơn và trong quá trình theo dõi sử dụng thuốc Do đó, các biện pháp phòng ngừa ADE cần chú trọng vào khâu kê đơn và theo dõi sử dụng thuốc trong công tác chăm sóc dược [46], [54], [63] Tuy nhiên, ADE vẫn xảy ra ngay cả khi chúng ta biết rõ những loại thuốc thường gặp ADE trong quá trình sử dụng Mặt khác, ADE cũng xảy ra ở mọi cấp độ cơ sở y tế khác nhau và ngay cả khi thầy thuốc

và người sử dụng có kiến thức về các biện pháp giảm thiểu nguy cơ và số lượng ADE gặp phải

Như vậy, ADR là những tác hại do thuốc gây ra khi dùng ở liều thông thường và là quan tâm hàng đầu của các cơ quan quản lý dược phẩm và giám sát hậu mãi Còn ADE là những tác hại do việc dùng thuốc gây ra, bao gồm cả ADR và những tác hại do những sai sót trong quá trình sử dụng thuốc ADE là mục tiêu của những nỗ lực lớn hơn để cải thiện sự an toàn cho bệnh nhân

cứ 8 phụ nữ thì có 1 người mắc ung thư vú [10]

Tỷ lệ mắc UTV có khoảng dao động lớn giữa các nước Nơi có tỷ lệ mới mắc UTV cao nhất là Bắc Mỹ (99,4/100.000), Tây và Bắc Âu, Úc (84,6/100.000); tỷ lệ mắc trung bình ở Nam Âu, Tây Âu và thấp nhất ở Châu Á UTV có xu hướng tăng lên ở tất cả các nước, đặc biệt là các nước đang có lối sống phương Tây hóa một cách nhanh chóng như Nhật Bản và Singapore [9]

Trong các yếu tố nguy cơ gây UTV, nổi bật nhất là tiền sử gia đình có người mắc UTV, đặc biệt gia đình có từ 2 người mắc UTV trở lên ở lứa tuổi trẻ Người ta cũng tìm thấy sự liện quan giữa đột biến gen ức chế u BRCA-1 và BRCA-2 nằm

trên nhiễm sắc thể 17 và 13 với UTV, ung thư buồng trứng và một số loại ung thư khác Một số yếu tố khác bao gồm: có kinh lần đầu tiên sớm, mãn kinh muộn, phụ

nữ độc thân, không sinh con, không cho con bú, sinh con đầu lòng muộn Viêm vú trong khi sinh đẻ và một số bệnh vú lành tính cũng là các yếu tố tăng nguy cơ mắc UTV Tuổi càng cao, nguy cơ mắc bệnh càng tăng UTV cũng xảy ra ở nam giới với

tỷ lệ không quá 1% tổng bệnh nhân bị bệnh này [6]

1.2.1.2 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

a) Chẩn đoán TNM

Theo phân loại TNM của UICC (Union International Contre le Cancer) và AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2002 [6], [10]

Khối u nguyên phát (T)

- TX: Khối u nguyên phát chưa đánh giá được

- T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát

- Tis: Ung thư tại chỗ

- T1: Khối u đường kính lớn nhất nhỏ hơn 2 cm

- T2: Khối u đường kính lớn nhất lớn hơn 2 cm nhưng nhỏ hơn 5 cm

- T3: Khối u đường kính lớn nhất lớn hơn 5 cm

- T4: Khối u với bất kỳ kích thước nào nhưng u đã:

+ Xâm lấn tới thành ngực

+ Xâm lấn da (bao gồm sần da cam hay loét da vú hay có những nốt xâm nhiễm giới hạn ở cùng bên vú)

+ Cả xâm lấn tới thành ngực và xâm lấn da

+ Ung thư thể viêm

- N3: Di căn hạch vú trong cùng bên

Di căn xa (M)

- MX: Không xác định được di căn xa

- M0: Không có di căn xa

- M1: Di căn xa (hạch thượng đòn, phổi, gan, xương, não)

b) Phân loại giai đoạn bệnh [6], [10]

Giai đoạn 0: Tis, N0, M0 Giai đoạn IIB: T2, N1, M0

T3, N0, M0

Giai đoạn I: T1, N0, M0 Giai đoạn IIIA: T0, N2, M0

T1,2, N2, M0

T3, N1,2, M0Giai đoạn IIA: T0, N1, M0

T1, N1, M0

T2, N0, M0

Giai đoạn IIIB:

Giai đoạn IV:

hố nách sẽ làm tăng tỷ lệ phù bạch huyết gây nên to tay Chống chỉ định tuyệt đối phẫu thuật bảo tồn trong các trường hợp UTV đa ổ, UTV trong 6 tháng đầu thời kỳ mang thai Chống chỉ định tương đối trong phẫu thuật bảo tồn ở các trường hợp u

to, bệnh nhân có tiền sử bệnh hệ thống, u nằm dưới núm vú [6]

Xạ trị hậu phẫu được chỉ định tuyệt đối cho các trường hợp phẫu thuật bảo tồn Nhìn chung, xạ trị hậu phẫu trong UTV góp phần làm giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ sau điều trị nhưng không cải thiện được thời gian sống cho bệnh nhân [6]

1.2.2.2 Điều trị toàn thân

a) M ục đích:

- Đối với giai đoạn sớm: Mục đích của điều trị là loại bỏ vi di căn và phòng tái phát Bên cạnh đó, việc giảm thiểu tác dụng phụ của các tác nhân hóa chất cũng cần được đặt ra Chính vì vậy, cần nghiên cứu phác đồ và liều lượng thuốc để có thể

có hiệu quả tối đa và hạn chế mức thấp nhất tác dụng phụ của thuốc [6]

- Đối với giai đoạn muộn: Mục đích của điều trị thường là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư, giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng cuộc sống và cải thiện thời gian sống Do vậy, tác dụng phụ lâu dài của hóa trị không đặt

ra ở đây, mà cái chính là tác dụng phụ trước mặt Như vậy, cần điều chỉnh liều, thuốc làm sao để bệnh nhân có cảm giác thoải mái nhất, nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh [6]

b) Các thu ốc thông dụng trong điều trị UTV

Các thuốc thông dụng được dùng trong điều trị UTV bao gồm các thuốc gây độc tế bào (nhóm alkyl hóa, kháng chuyển hóa), các sản phẩm tự nhiên (kháng sinh chống u, các alkaloid, các taxan, hormon, kháng hormon và các tác nhân sinh học) [6]:

- Các thuốc gây độc tế bào: các tác nhân được sử dụng rộng rãi nhất bao gồm doxorubicin (adriamycin), cyclophosphamid, methotrexat, 5-fluorouracil (5-FU), paclitaxel, docetaxel, vinorelbin và vincristin Các tác nhân này có tỷ lệ đáp ứng dao động trong khoảng 20 – 40% khi dùng đơn chất Khi các tác nhân này phối hợp với nhau, tỷ lệ đáp ứng lên tới 60-80% mà các tác dụng phụ cũng không tăng nhiều, do

đó người ta thường sử dụng phác đồ đa hóa trị liệu, mà ít khi sử dụng đơn hóa trị liệu trong UTV

- Các hormon và kháng hormon: thuốc sử dụng rộng rãi nhất trong nhóm này

là tamoxifen, raloxifen, thuốc ức chế men aromatase (anastrozol và letrozol) Các thuốc này thường được sử dụng đơn chất, nhưng có thể phối hợp hoặc dùng sau các thuốc độc tế bào

- Các tác nhân sinh học: các thuốc như herceptin, vaxin Her-2 petid đang hứa hẹn nhiều khả năng trong điều trị UTV

1.2.3 Hóa chất điều trị ung thư vú

1.2.3.1 Cơ chế tác dụng của hóa chất điều trị

UTV

Chu kỳ tế bào của gồm 4 giai đoạn hay 4 pha :

- Pha S: giai đoạn tổng hợp acid nucleic

- Pha M: giai đoạn phân chia tế bào

- Pha G1 và G2: các giai đoạn trước và

sau phân bào, có các hoạt động về sinh hóa học

nhưng tế bào không thay đổi về mặt hình thái

là Acid Deoxyribonucleic (ADN) cũng như quá trình sinh tổng hợp Protein ở các tế bào ung thư, do đó ngăn chặn sự nhân lên không kiểm soát của tế bào ung thư Các hóa chất khác nhau tác động theo các cơ chế khác nhau [10]:

- Nhóm Alkyl hóa (như cyclophosphamid, cisplatin, carboplatin): tác dụng trên DNA với các phản ứng thay thế, phản ứng liên kết chéo hoặc các phản ứng làm gãy chuỗi Các thông tin mã hóa trên DNA bị thay đổi dẫn đến ức chế sự sao mã hoặc sao mã không chính xác gây đột biến hoặc làm chết tế bào

- Nhóm kháng chuyển hóa (như methotrexat, 5-FU, gemcitabin): có cấu trúc hoặc chức năng tương tự như các chất chuyển hóa bình thường của quá trình tổng hợp acid nucleic Khi vào cơ thể, thuốc gây ức chế các enzym quan trọng của quá trình tổng hợp acid nucleic tạo nên các mã sai lạc Cả hai quá trình đều làm chết tế bào

- Các kháng sinh chống u (như doxorubicin, epirubicin): ức chế sự tổng hợp

và chức năng của các acid nucleic

- Alkaloid dừa cạn (như vincristin, vinblastin, vinorelbin): tác dụng trên protein của vi quản dẫn đến giữ tế bào ở hậu kỳ và gây ức chế phân bào

- Các taxan (như paclitaxel, docetaxel): làm ổn định quá trình polymer thành các vi quản, ức chế sự gián phân tế bào nhưng khác với các alkaloid dừa cạn

1.2.3.2 Các phác đồ hóa chất điều trị UTV thường dùng

Cùng với tiến bộ trong phát hiện ra cơ chế của thuốc tác dụng trên tế bào, việc phối hợp các thuốc có cơ chế khác nhau có thể làm tăng kết quả điều trị Việc phối hợp hóa chất tuân theo các nguyên tắc chung sau:

- Mỗi thuốc trong phác đồ phối hợp đã được chứng minh có tác dụng chống ung thư khi dùng đơn thuần

- Không nên phối hợp các thuốc có cùng cơ chế tác dụng

- Các độc tính chủ yếu của các thuốc phối hợp càng khác nhau càng tốt Chỉ định điều trị hóa chất hiện nay được mở rộng, có thể áp dụng cho bệnh nhân giai đoạn không mổ được tại thời điểm chẩn đoán (điều trị tân bổ trợ), điều trị hóa chất sau mổ (điều trị bổ trợ) cho những bệnh nhân có di căn hạch nách hoặc có các yếu tố nguy cơ cao, đến điều trị triệt căn khi bệnh đã ở giai đoạn muộn

Sau đây là một số phác đồ hóa chất thường dùng trong UTV [6], [8], [10], [79]:

Phác đồ AC (điều trị tân bổ trợ, bổ trợ hoặc tái phát)

Phác đồ FEC (điều trị tân bổ trợ, bổ trợ hoặc di căn)

Phác đồ PA (điều trị tân bổ trợ, bổ trợ hoặc di căn)

Chu kỳ 21 ngày

Phác đồ TAC (điều trị bổ trợ hoặc di căn)

Cyclophosphamid 500 mg/m2 TM Ngày 1

Chu kỳ 21 ngày

Phác đồ Paclitaxel đơn thuần (điều trị tân bổ trợ, bổ trợ)

Paclitaxel 175 mg/m2 TM Trong 3 giờ, ngày 1 Chu kỳ 21 ngày

Phác đồ Docetaxel đơn thuần (điều trị tân bổ trợ, bổ trợ hoặc di căn)

Docetaxel 100 mg/m2 TM Hơn 1 giờ, 1 ngày

Chu kỳ 21 ngày

1.3 CÁC ADE THƯỜNG GẶP CỦA HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ

Các hóa chất chống ung thư nói chung và hóa chất điều trị UTV nói riêng có tác dụng ngăn cản sự phân chia các tế bào ung thư nhưng đồng thời cũng gây độc cả với tế bào lành nhất là các tế bào phân chia nhanh Đặc biệt, là độc tính trên tủy xương, trên các tế bào sinh sản, trên niêm mạc, da, sự phát triển của tóc, bào thai, hệ miễn dịch [8] Những ADE thường gặp của hóa chất chống ung thư là: nôn, buồn nôn, mệt mỏi, rụng tóc, suy tủy, chán ăn, ỉa chảy, táo bón, viêm miệng Đó cũng

là những ADE có thể dự đoán được từ độc tính của thuốc

1.3.1 ADE trên hệ tiêu hóa

1.3.1.1 Nôn và buồn nôn

Nôn và buồn nôn là một trong những tác dụng phụ thường gặp nhất của hóa chất điều trị ung thư nói chung cũng như hóa chất điều trị ung thư vú nói riêng Cơ chế chính xác gây nôn và buồn nôn của hóa trị liệu chưa được biết rõ, mỗi thuốc có thể gây nôn và buồn nôn bằng nhiều cơ chế và một số thuốc gây nên những triệu chứng này thông qua nhiều cơ chế Một trong những cơ chế đó là kích hoạt thụ thể tiếp nhận hóa chất, các chất dẫn truyền thần kinh như dopamin, serotonin, histamin Một số cơ chế khác cũng liên quan đến nôn và buồn nôn của hóa trị liệu

đó là hệ thống tiền đình, sự thay đổi vị giác do hóa trị cũng gây nôn và buồn nôn

Cơ chế cuối cùng gây nôn và buồn nôn của hóa trị liệu là do ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp lên vỏ não [6]

Nôn và buồn do hóa trị liệu được chia thành 2 loại cấp tính và chậm Nôn, buồn nôn cấp tính xuất hiện trong vòng 24 giờ sau truyền hóa chất, còn nôn, buồn nôn chậm xuất hiện trong khoảng ngày thứ hai và ngày thứ năm sau truyền [34] Tùy vào loại nôn cấp tính hay nôn chậm và mức độ gây nôn của hóa trị liệu mà sử dụng công thức chống nôn phù hợp Các thuốc chống nôn thường được sử dụng như: Thuốc ức chế chọn lọc thụ thể 5-HT3 (ondansetron, dolasetron, granisetron),

dexamathasone, metoclopramid, haloperidol, dronabinol, prochlorperazin, lorazepam

Với sự ra đời của các chất đối vận (antagonist) 5 - hydroxytryptamine - 3 HT3) và neurokinin - 1 (NK-1) các nhà lâm sàng ngày nay đã có những công cụ hữu hiệu để phòng và kiểm soát nôn và buồn nôn ở bệnh nhân ung thư Tuy nhiên, các tài liệu ung thư vú cho rằng mặc dù liệu pháp chống nôn dường như “đầy đủ”, song 1 tỷ lệ đáng kể bệnh nhân vẫn bị nôn và buồn nôn sau điều trị hóa chất Mặc

(5-dù, có sự khác nhau giữa các nghiên cứu, tỷ lệ nôn/buồn nôn khoảng 40 - 80% (phạm vi từ 19 - 84%) Phần lớn bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất bị nôn hoặc buồn nôn ở mức nhẹ đến trung bình, mức độ nặng được báo cáo trong một số ít nghiên cứu với tỷ lệ khoảng 5%, nôn và buồn nôn cấp tính xảy ra ở 10 - 30% (phạm

vi từ 8 - 41%) và nôn, buồn nôn muộn xảy ra ở 10 - 30% (phạm vi từ 6 - 33%) [36], [75], [87], [98], [104]

Mức độ buồn nôn, nôn phụ thuộc vào mức độ gây nôn của phác đồ điều trị, thuốc chống nôn được sử dụng và yếu tố cá nhân người bệnh Hóa chất điều trị ung thư vú thường gây nôn và buồn nôn ở mức nhẹ (như taxan, 5-fluorouracil, gemcitabin) đến trung bình (cyclophosphamid, anthracycline) [53] Các bệnh nhân điều trị phác đồ có anthracycline thường có tỷ lệ buồn nôn, nôn cao hơn [34] Các yếu tố thuộc về bệnh nhân cũng ảnh hưởng đến ADR buồn nôn và nôn gồm: tuổi (các bệnh nhân trẻ tuổi bị buồn nôn và nôn cao hơn), bệnh mắc kèm, vừa mới phẫu thuật, giới, tiền sử không được kiểm soát tốt ADR này trong các chu kỳ điều trị hóa chất trước, nghiện rượu, tâm trạng lo lắng trước khi truyền hóa chất, nghén khi mang thai, say xe, ăn trước khi truyền hóa chất [34], [69] Nguy cơ nôn và buồn nôn cũng tăng lên khi bệnh nhân cùng phòng bị nôn [6]

Nôn và buồn nôn kéo dài sẽ dẫn đến 1 loạt các hậu quả, bao gồm gãy xương, mất nước, mất cân bằng điện giải, giảm cân Nôn và buồn nôn cũng liên quan đến mất cảm giác ngon miệng, sự tiết nước bọt, buồn ngủ, tình trạng bơ phờ, mệt mỏi, giảm nhu động ruột và giảm tiết dịch vị Nó cũng có thể gây ảnh hưởng dài hạn lên tinh thần bệnh nhân và dẫn đến tình trạng nôn được tiên liệu trước [42] Tình trạng

này thường bắt đầu ở đợt điều trị thứ 4 và là hậu quả của kiểm soát nôn kém trong các đợt điều trị trước đó Tình trạng nôn được tiên liệu trước có thể dẫn đến việc từ chối tiếp điều trị hóa chất ở 10% bệnh nhân [29], [102]

1.3.1.2 Viêm miệng

Viêm miệng là 1 trong những nguyên nhân giới hạn liều của hóa chất điều trị ung thư Ước tính có khoảng 40% bệnh nhân điều trị hóa chất sẽ gặp biến chứng ở miệng [100] Tỷ lệ viêm miệng có thể lên tới 90 – 100% ở những bệnh nhân dùng hóa trị liệu ức chế tủy mạnh Các hóa chất thường gây viêm miệng là thuốc chống ung thư nhóm kháng sinh như doxorubicin hay vincristine, nhóm taxan như docetaxel, nhóm kháng chuyển hóa như 5-fluorouracil, methotrexate [45], [61] Viêm miệng khiến bệnh nhân thấy đau, nóng rát, khô miệng, niêm mạc miệng đỏ, phù, loét, gây khó khăn khi ăn, uống và làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn [61], [100] Tuy nhiên, tác dụng không mong muốn này thường là tạm thời, xuất hiện sau khi bệnh nhân dùng hóa chất 5 – 10 ngày Nếu không bị nhiễm khuẩn thì viêm miệng sẽ tự cải thiện sau 2-3 tuần và khỏi hoàn toàn khi ngừng điều trị hóa chất [61], [100]

Mức độ viêm miệng tùy thuộc vào nhiều yếu tố như: chẩn đoán bệnh, thuốc dùng điều trị ung thư bao gồm liều dùng và khoảng cách giữa các đợt, độ tuổi (nghiên cứu cho thấy trẻ em và những người dưới 20 tuổi có nguy cơ bị viêm miệng cao hơn nhưng nhanh hồi phục hơn), chế độ vệ sinh răng miệng hàng ngày và các yếu tố di truyền Nguy cơ viêm miệng xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân nữ với mức độ nặng hơn và thời gian viêm miệng dài hơn [19]

Xử lý viêm miệng bao gồm giáo dục bệnh nhân, vệ sinh răng miệng, kiểm soát cơn đau tại chỗ và toàn thân, chế độ ăn uống và giám sát điều trị nhiễm trùng Khi có biến chứng viêm niêm mạc họng miệng, có thể bôi kaolin/pectin Orbase, diphenyhydramin, kháng acid dạng uống, maltodextrin và các chế phẩm phối hợp thuốc giảm đau tại chỗ và thuốc bao bọc niêm mạc Khuyến cáo sử dụng các biện pháp tại chỗ (nystatin xịt hoặc que clotrimazol) cho các bệnh nhân có bội nhiễm nấm vùng hầu họng Ngoài ra, cần điều trị nguyên nhân gây viêm miệng như dùng

thuốc tăng bạch cầu nếu viêm niêm mạc họng miệng đi kèm hạ bạch cầu gây biến chứng, nuôi dưỡng đường tĩnh mạch nếu bệnh nhân không ăn uống được do đau,

tùy theo mức độ dùng thêm các thuốc giảm đau [6]

1.3.1.3 Tiêu chảy

Tiêu chảy là một trong những tác dụng phụ phổ biến nhất của hóa chất điều trị ung thư Ước tính có khoảng 10% bệnh nhân ung thư tiến triển bị tiêu chảy cấp hoặc kéo dài [107] Tiêu chảy có thể gây suy nhược và trong một số trường hợp có thể đe dọa tính mạng Ở những bệnh nhân nặng thường thấy giảm thể tích tuần hoàn, suy thận, rối loạn điện giải như hạ kali máu, toan chuyển hóa, hạ natri máu (tăng lượng nước đưa vào mà không được bài tiết bởi vì sự giảm thể tích kích thích giải phóng các hormon chống bài niệu) hoặc tăng natri máu (lượng nước đưa vào không đủ so với lượng nước mất đi) Tiêu chảy cũng có thể dẫn đến sự chậm trễ điều trị, tăng chi phí chăm sóc, chất lượng cuộc sống giảm và giảm đi sự tuân thủ theo đúng phác đồ điều trị [6]

Các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ bị tiêu chảy khi hóa trị gồm: điều trị các hóa chất gây tiêu chảy như cisplatin, cyclophosphamid, 5-FU, irinotecan, methotrexat, docetaxel, paclitaxel, doxorubicin ; liều dùng; thời gian điều trị; vi khuẩn hoặc virus đường ruột; sử dụng những loại thuốc như kháng sinh hoặc kháng acid; sử dụng thực phẩm dinh dưỡng hỗ trợ; vừa hóa trị lẫn xạ trị; dị ứng thức ăn hoặc không dung nạp lactose (ví dụ như không thể uống sữa); thay đổi lối sống; stress và lo lắng Có tới 80% bệnh nhân khi điều trị với hóa chất như 5-fluorouracil, irinotecan đơn chất hoặc phối hợp bị tiêu chảy, trong đó 30% trong số này bị tiêu chảy nặng [92]

Loperamid là thuốc chính để điều trị tiêu chảy do hóa trị Liều chuẩn của loperamid là một liều 4mg ban đầu, sau đó cứ 2mg mỗi bốn giờ hoặc sau mỗi lần đi ngoài Tuy nhiên, không dùng loperamid kéo dài vì có thể dẫn đến liệt ruột, nhất là trên những bệnh nhân lớn tuổi Nếu tiêu chảy mức độ nhẹ và vừa, không biến chứng

có thể cho bệnh nhân ngoại trú nhưng phải theo dõi sát (ít nhất thời gian đầu), trong khi những người bị tiêu chảy nặng hoặc có triệu chứng nặng (ví dụ co cứng cơ

bụng, buồn nôn, nôn, sốt, nhiễm trùng huyết, giảm bạch cầu hoặc xuất huyết) phải được nhập viện và điều trị tích cực với các thuốc chống tiêu chảy, truyền dịch và bù nước điện giải, kháng sinh [6]

1.3.1.4 Táo bón

Táo bón là tác dụng phụ khá thường gặp ở bệnh nhân ung thư Tuy nhiên, đa

số trường hợp táo bón ở bệnh nhân ung thư là do tác dụng phụ của các thuốc dùng để kiểm soát các triệu chứng gây ra do ung thư hoặc do hóa chất điều trị ung thư (như thuốc chống nôn để kiểm soát nôn và buồn nôn, hay các opioid để giảm đau) chứ không phải là tác dụng phụ của chính các hóa trị liệu Các tài liệu liên quan đến táo bón do hóa trị liệu thực sự rất ít Các thuốc như cisplatin hay các alkaloid vinca (vincristine, vinblastine) là những thuốc gây ra táo bón do làm giảm nhu động ruột qua cơ chế thần kinh, nhưng có rất ít nghiên cứu công bố về tỷ lệ táo bón chính xác của các hóa chất này [91]

Những yếu tố nguy cơ của táo bón bao gồm: điều trị hóa chất như vincristine, vinblastine, cisplatin ; dùng những thuốc giảm đau gây nghiện (opioid); ít vận động; ăn ít chất xơ và giảm lượng thức ăn đi vào cơ thể; giảm uống nước và mất nước; nghỉ ngơi tại giường; trầm cảm [27]

Nếu bệnh nhân bị táo bón, cần chú ý đến lịch đi đại tiện của mình, cố gắng hoạt động, ăn nhiều hoa quả, thức ăn có chất xơ và uống đủ nước

1.3.2 ADE trên huyết học

Ức chế tủy xương là một tác dụng không mong muốn hay gặp trong điều trị hóa chất Tủy xương là nơi bảo quản và cung cấp các tế bào trưởng thành cho máu ngoại vi trong khoảng 8 – 10 ngày sau khi các tế bào gốc bị hóa trị liệu gây tổn thương Do đó, những hiện tượng diễn ra trong máu ngoại vi thường sau các hiện tượng xảy ra ở tủy xương khoảng 1 tuần

Hóa trị liệu chống ung thư thường tác động đến toàn bộ các thành phần của máu dẫn đến giảm cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu Tuy nhiên, đời sống trung bình của mỗi loại tế bào máu là khác nhau nên sự giảm các dòng tế bào này cũng xảy ra ở các khoảng thời gian không giống nhau Bạch cầu có nhiều loại nên

cũng có tuổi thọ rất thay đổi, bạch cầu đa nhân trung tính là loại bạch cầu đóng vai trò quan trọng trong chống nhiễm trùng sống trung bình khoảng 6 giờ, tiểu cầu sống trung bình 10 ngày, hồng cầu sống trung bình 120 ngày [99]

Số lượng thấp nhất mà các tế bào máu có thể giảm xuống sau hóa trị được gọi là giới hạn dưới Giới hạn dưới của mỗi loại tế bào máu xảy ra ở những thời điểm khác nhau, nhưng thường bạch cầu và tiểu cầu sẽ đạt đến giới hạn dưới trong vòng từ 7 đến 14 này Do hồng cầu sống lâu hơn nên thường chúng phải mất đến vài tuần mới đạt được đến giới hạn dưới Trong vòng 3 hoặc 4 tuần, số lượng tế bào máu cải thiện và bắt đầu đạt đến giá trị bình thường [84], [99]

1.3.2.1 Hạ bạch cầu

Bạch cầu giúp cơ thể chống lại các tác nhân gây bệnh bằng quá trình thực bào hoặc quá trình miễn dịch Trong đó, các bạch cầu hạt, đặc biệt là bạch cầu đa nhân trung tính (BCTT) có vai trò quan trọng trong sự phòng vệ của cơ thể chống lại nhiễm trùng và là loại bạch cầu có số lượng nhiều nhất Giảm BCTT là tác dụng phụ thường gặp và là độc tính giới hạn liều của hóa chất điều trị ung thư Giá trị bình thường của BCTT nằm trong khoảng từ 2.500 đến 6.000 tế bào/mm3, nếu số lượng càng giảm thì bệnh nhân càng giảm khả năng chống lại nhiễm trùng BCTT được coi là giảm khi số lượng BCTT xuống dưới 1000 tế bào/mm3, khi số lượng BCTT giảm xuống dưới 500 tế bào/mm3, bệnh nhân được xem là giảm BCTT nặng [56]

Các yếu tố làm tăng nguy cơ giảm BCTT bao gồm: có tiền sử giảm BCTT nặng với phác đồ hóa chất tương tự, cao tuổi (trên 65 tuổi hoặc trên 70 tuổi), bệnh nhân nữ, thể trạng yếu, chế độ dinh dưỡng kém, [37], [108] 5-FU chỉ gây giảm BCTT mức độ nhẹ; cyclophosphamid, cisplatin gây giảm BCTT mức trung bình; trong khi đó hóa chất anthracyclin (doxorubicin, daunorobicin, dactinomycin), paclitaxel, carboplatin gây giảm mức độ cao [40]

Mức độ giảm BCTT và thời gian giảm BCTT có sốt làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và tăng tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng, giảm BCTT cũng làm tăng nguy cơ nhập viện và tăng chi phí điều trị BCTT giảm làm giảm phản ứng viêm bình

thường, do đó các dấu hiệu và triệu chứng điển hình của nhiễm trùng có thể không xuất hiện Nhiều trường hợp, sốt là dấu hiệu nhiễm trùng duy nhất của bệnh nhân bị giảm BCTT [35], [37]

Khi số lượng bạch cầu xuống thấp, người bệnh thường được chỉ định sử dụng kháng sinh để dự phòng nhiễm trùng, có thể phải tạm ngừng điều trị hóa chất nếu số lượng bạch cầu xuống quá thấp Ở một số trường hợp, bác sĩ điều trị có thể cho sử dụng các yếu tố tăng trưởng để giữ số lượng bạch cầu không giảm xuống quá thấp

để có thể thực hiện hóa trị theo đúng liệu trình Các yếu tố tăng trưởng kích thích sản xuất bạch cầu còn có tên là GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), cũng có thể được gọi là sargramostim và G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) còn được gọi là filgrastim Những loại thuốc này được sử dụng mỗi ngày thường là bắt đầu vào ngày sau khi hóa trị Chúng được cho trong vòng trên 2 tuần Dạng mới có tác dụng kéo dài của G-CSF (pegfilgrastim) hiện nay

đã có thể sử dụng được và chỉ cần dùng 1 lần cho mỗi chu kỳ hóa trị, thường là 24 giờ sau khi kết thúc hóa trị Những loại thuốc này giúp tủy xương phục hồi nhanh chóng hơn và giảm nguy cơ bị nhiễm trùng nặng, chúng thường được tiêm dưới da [94]

1.3.2.2 Thiếu máu

Giảm hồng cầu gây thiếu máu là hiện tượng tương đối phổ biến ở bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất Khoảng 60% bệnh nhân ung thư tạng đặc bị thiếu máu do truyền hóa chất và tỷ lệ này có thể tăng lên 70- 90% với bệnh nhân điều trị hóa chất

ức chế tủy [96] Hiện tượng thiếu máu là kết quả của việc tác động trực tiếp của các chất gây độc tế bào lên hệ tạo máu ở tủy xương hoặc lên chức năng thận Ví dụ, cisplatin gây giảm chức năng thận, dẫn đến giảm sinh tổng hợp erythropoietin nội sinh, do đó giảm sinh hồng cầu [52] Hóa trị liệu cũng làm thay đổi sự sinh hồng cầu về lâu dài thông qua phá hủy hồ tế bào gốc (stem-cell pool) Bệnh nhân ung thư

vú điều trị phác đồ CMF bổ trợ bị suy yếu tế bào gốc trong vòng 5 năm sau khi điều trị

Thiếu máu có thể dẫn đến nhiều triệu chứng như mệt mỏi, da hoặc niêm mạc

ở miệng và nướu răng xanh xao hoặc tái nhợt đi, chóng mặt, nhức đầu, khó thở đặc biệt là những lúc gắng sức, hạ huyết áp, tăng nhịp tim hoặc nhịp thở, và có thể ảnh hưởng làm nặng thêm thêm bệnh tim, phổi mắc kèm [38], [48]

Tỷ lệ và mức độ thiếu máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm: loại phác

đồ, liệu trình và liều dùng của hóa trị liệu; bệnh nhân đã điều trị hóa chất gây suy tủy và/hoặc xạ trị trước đây Các phác đồ có palitinum (như cisplatin, carboplatin) cùng với các hóa trị liệu thế hệ mới như các taxan, vinorelbin có mức độ gây suy tủy đáng chú ý Mức độ nghiêm trọng của triệu chứng phụ thuộc vào mức độ thiếu máu, chức năng tim mạch và chức năng hô hấp Các bệnh mắc kèm cũng có thể làm tăng nguy cơ thiếu máu và khả năng chịu đựng các triệu chứng thiếu máu ở bệnh nhân Các bệnh nhân cao tuổi biểu hiện triệu chứng thiếu máu ở nồng độ hemoglobin cao hơn so với các bệnh nhân khác [58]

Nếu triệu chứng trở nên nặng nề, có thể cần phải truyền máu để điều chỉnh tạm thời số lượng hồng cầu cho đến khi tủy xương đủ khỏe mạnh để thay thế những

tế bào hồng cầu cũ bị chết đi Do truyền máu có nhiều nguy cơ nên bác sĩ chỉ dùng cách này trong những trường hợp có dấu hiệu và triệu chứng nặng, chẳng hạn như khó thở nặng nề và/hoặc số lượng hồng cầu rất thấp (thường thấp hơn 8g/dL) Có những yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến quyết định này, chẳng hạn như những bệnh nhân bị bệnh tim, phổi nhạy cảm hơn với tình trạng thiếu máu có thể sẽ có những triệu chứng nặng ngay cả khi nồng độ hemoglobin có thể cao hơn 8g/dL [99]

1.3.2.3 Giảm tiểu cầu

Các tiểu cầu trong máu ngoại vi có vai trò hết sức quan trọng trong quá trình đông máu, cầm máu của cơ thể, khi số lượng tiểu cầu bị giảm sút đến một mức độ nhất định sẽ xảy ra hiện tượng xuất huyết Giảm tiểu cầu cũng là một tác dụng phụ thường gặp của hóa trị liệu: cyclophosphamid, 5-FU, vincristin gây giảm tiểu cầu mức độ nhẹ; cisplatin gây giảm mức độ trung bình; methotrexat giảm từ trung bình đến cao; doxorubicin, paclitaxel gây giảm mức độ cao [40] Các triệu chứng của giảm tiểu cầu do hóa chất có thể gồm: dễ bị thâm tím, chảy máu kéo dài hơn bình

thường sau khi bị một vết cắt hoặc vết xước nhỏ, xuất hiện các chấm xuất huyết đốm đỏ hoặc tím trên da hoặc màng nhầy, chảy máu nướu răng hoặc chảy máu cam, nhức đầu, có máu trong phân hoặc nước tiểu, bị chảy máu bên trong nội tạng nghiêm trọng nếu số lượng tiểu cầu xuống quá thấp Mặc dù tình trạng giảm tiểu cầu do hóa chất là tạm thời nhưng chúng có thể gây mất máu nặng nề, dẫn đến tổn thương các cơ quan nội tạng [109]

Nếu số lượng tiểu cầu xuống quá thấp (dưới 10.000 tế bào/mm3) hoặc nếu bệnh nhân có số lượng tế bào tương đối thấp đồng thời bị chảy máu hoặc thâm tím một cách quá dễ dàng, có thể cần phải truyền tiểu cầu cho bệnh nhân Tiểu cầu được truyền vào cơ thể chỉ tồn tại trong vòng vài ngày và thường cần phải tiếp tục truyền lập lại Một số bệnh nhân phải truyền tiểu cầu quá nhiều lần có thể hình thành phản ứng miễn dịch tiêu diệt tiểu cầu truyền vào cơ thể Các bệnh nhân bị giảm tiểu cầu nặng, có thể được chỉ định tiêm yếu tố tăng trưởng tiểu cầu, thuốc được tiêm dưới da mỗi ngày giúp giảm nhu cầu phải truyền tiểu cầu và giảm nguy cơ chảy máu [40]

1.3.3 ADE trên da, móng, tóc

Các tế bào có tốc độ phân chia nhanh luôn là mục tiêu tấn công của các chất gây độc tế bào, do đó da, nang tóc và móng tay là những nơi bị ảnh hưởng mạnh bởi hóa trị liệu Có rất nhiều độc tính trên da, móng, tóc do hóa trị liệu đã được mô tả trong các tài liệu như rụng tóc, sạm da, đen móng, đỏ mặt, mẩn ngứa, thoát mạch, nhạy cảm với bức xạ ánh sáng [81]

Rụng tóc thường được cho là một tác dụng phụ không thể tránh khỏi của hóa trị liệu Không giống với những tác dụng phụ khác của hóa trị, rụng tóc không đe dọa mạng sống nhưng lại gây ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống Rụng tóc có thể gây stress, mất tự tin và phản ứng buồn bã Tóc có rụng hay không phụ thuộc vào loại thuốc hóa trị được sử dụng, liều lượng và thời gian điều trị Một số tác nhân gây rụng tóc nhiều nhất như: cyclophosphamide, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, etoposide, idarubicin, ifosfamide, irinotecan, mechlorethamine, paclitaxel, topotecan và vincristine Triệu chứng có thể thay đổi tùy theo cá nhân Một số bệnh nhân có thể bị rụng hoàn toàn, trong khi những người khác chỉ cảm thấy

bị giảm độ dày của tóc Rụng lông mày, lông mi, lông ở bộ phân sinh dục và ở cơ thể thường ít nặng nề hơn do chúng phát triển ít chủ động hơn ở đầu [88] Tóc thường rụng từ 2 đến 3 tuần sau khi bắt đầu điều trị, và có thể mọc lại vào lúc gần cuối giai đoạn điều trị hoặc sau khi điều trị kết thúc, tuy nhiên với cyclophosphamide, bulpusan có thể xảy ra rụng tóc vĩnh viễn [28]

Tăng sắc tố là một ADR thường gặp của các hóa chất chống ung thư Tăng sắc tố có thể xảy ra tại vùng da tiêm truyền hoặc nhiều nơi khác Móng, màng nhày

và răng cũng có thể bị thay đổi màu sắc [21] Một số biến đổi tăng sắc tố có thể không hồi phục được nhưng thường đa số có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc Không có biện pháp trị liệu nào đối với ADR này [73]

Các hóa chất chống ung thư có thể gây tổn thương móng dưới rất nhiều hình thái khác nhau Biểu hiện thường gặp nhất là các đường lõm ở móng hoặc bong móng từng lớp, đây là các dấu hiệu điển hình của tình trạng nhiễm độc tế bào mầm móng dẫn đến giảm tạm thời hoặc ngưng hẳn quá trình tạo móng Tách móng cũng

là một biểu hiện thường gặp, đây là hậu quả của tình trạng nhiễm độc tế bào biểu

mô giường móng, làm cho móng không còn khả năng kết dính và bị tách ra khỏi giường móng Móng bị tách chuyển thành màu trắng đục và có thể gây đau [93] Tách móng thường gặp ở các bệnh nhân được điều trị với hóa chất nhóm taxane như docetaxel và paclitaxel [50] Một số tổn thương móng khác cũng có thể gặp do hóa trị liệu chống ung thư như nứt gãy móng, rối loạn sắc tố móng, chín mé hoặc xuất huyết dưới móng Các tổn thương này đều có khả năng hồi phục khi ngưng sử dụng thuốc [93]

1.3.4 Rối loạn toàn thân

Bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất có thể gặp các rối loạn toàn thân như mệt mỏi, sốt, rét run, ra mồ hôi, mất ngủ, choáng váng Những TDKMM này có thể do kết quả tác động của hóa trị liệu, tuy nhiên bản thân bệnh ung thư cũng có thể gây các triệu chứng này

Mệt mỏi là một trong những triệu chứng thường gặp nhất của ung thư và hóa trị Với triệu chứng này, người bệnh có thể cảm thấy kiệt sức, yếu ớt, mất năng

lượng, giảm khả năng hoạt động thể lực cũng như trí tuệ, khó khăn trong suy nghĩ

và tập trung, hay quên Triệu chứng mệt mỏi mà những bệnh nhân ung thư cảm thấy rất khác so với sự mệt mỏi của cuộc sống thường ngày Nó không liên quan đến hoạt động và không khỏi khi nghỉ ngơi hoặc ngủ Mệt mỏi có thể kéo dài và gây ảnh hưởng đến sức khỏe cùng với chất lượng sống của người bệnh [82] Ngoài nguyên nhân mệt mỏi do các tế bào khỏe mạnh cũng bị phá hủy bởi hóa trị liệu bên cạnh đích trị liệu là các tế bào ung thư, mệt mỏi ở bệnh nhân ung thư có thể do nhiều nguyên nhân khác như: do bản thân bệnh ung thư có thể gây thay đổi cơ thể dẫn đến mệt mỏi hoặc do một số tác dụng phụ của điều trị hóa chất như thiếu máu, buồn nôn, nôn, đau, mất ngủ và những thay đổi tâm trạng cũng có thể gây mệt mỏi Mất ngủ cũng là một biểu hiện mang mang nhiều tính chủ quan, thường xảy

ra ở bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất Khó có thể khẳng định chắc chắn mất ngủ có phải là tác dụng phụ của hóa trị liệu hay không, bởi lo lắng cũng có thể phá

vỡ giấc ngủ, nhiều bệnh nhân ung thư không thể ngủ bởi họ quá lo lắng về bệnh tật, điều trị Chán nản dẫn đến trầm cảm cũng có thể ảnh hưởng đến giấc ngủ của người bệnh, nguồi bệnh thường đi vào giấc ngủ nhưng thức dậy rất sớm và không thể ngủ lại Mặt khác, đau do ung thư cũng làm người bệnh khó ngủ

1.3.5 ADE trên gan

Gan là cơ quan chuyển hóa và thải độc chính của cơ thể Hóa chất điều trị ung thư khi sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp có thể gây các phản ứng quá mẫn hoặc trực tiếp gây độc trên gan, và khi chức năng gan bị ảnh hưởng sẽ có thể thay đổi quá trình chuyển hóa thuốc và dẫn đến tăng nguy cơ gây độc tới các tổ chức ngoài gan Hóa chất điều trị ung thư có thể gây ra hầu hết các loại tổn thương gan đã được biết tới như hoại tử, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ứ mật và tổn thương mạch máu [86]

Mức độ gây tổn thương gan của các hóa chất là khác nhau: hóa chất gây tổn thương gan rất thường gặp như methotrexate; hiếm gặp như cyclophosphamide, doxorubicin, gemcitabin; rất hiếm gặp như cisplatin, 5-FU, epirubicin, [51] Hầu hết các tổn thương chỉ là tạm thời và gan sẽ phục hồi vài tuần sau khi hóa trị kết thúc Các dấu hiệu tổn thương gan bao gồm: Vàng da hoặc vàng lòng trắng của mắt,

mệt mỏi, đau ở phần dưới xương sườn bên phải, sưng, phù nề ở bụng hoặc ở chân

Để quản lý độc tính của hóa trị liệu trên gan, cần tiến hành kiểm tra chức năng gan cơ bản trước khi bắt đầu điều trị Theo dõi giám sát các men gan như ALAT, ASAT, LDH và bilirubin toàn phần Khai thác tiền sử dùng thuốc để biết bệnh nhân đã từng hoặc có đang sử dụng thuốc gây ảnh hưởng đến chức năng gan hay không Quan sát các dấu hiệu và triệu chứng tổn thương gan và xem xét điều chỉnh liều hoặc liệu trình điều trị trên lâm sàng khi có bất thường chức năng gan [40]

1.3.6 ADE trên thận, bàng quang

Độc tính cấp hoặc mãn trên thận của hóa trị liệu có thể là kết quả tác động trực tiếp của các thuốc trên thận hoặc trên ống lượn xạ của ống thận Mức độ tổn thương thận đa dạng tùy thuộc vào thuốc sử dụng Sự khởi đầu có thể là cấp tính, phát triển sau điều trị, hoặc mạn tính do điều trị kéo dài Một số hóa chất có khả năng gây độc thận là ifosfamide, cyclophosphamid, streptozotocin và methotrexate liều cao Những thay đổi thận được biểu hiện bằng viêm bàng quang xuất huyết, thiểu niệu, tiểu khó, tăng creatinine và đau lưng Tăng acid uric máu có liên quan với việc sử dụng methotrexate liều cao và suy thận chậm trễ có thể xảy ra vài tháng đến vài năm sau khi điều trị carmustine [40]

Để quản lý độc tính trên thận, cần tiến hành đánh giá chức năng thận của bệnh nhân bằng cách kiểm tra creatinin máu, các chất điện giải và giá trị clearance creatinin trước khi điều trị Đảm bảo đủ nước trước và sau khi truyền bằng đường uống và truyền tĩnh mạch Dặn bệnh nhân tránh nhịn tiểu thường xuyên, đặc biệt là trước khi đi ngủ để ngăn chặn tình trạng ứ tiểu; tránh các loại thực phẩm có thể gây kích thích bàng quang như cà phê, rượu, chè và gia vị [40]

1.3.7 ADE trên tim mạch

Trong hóa trị liệu, các tác dụng phụ trên tim mạch có thể xảy ra, đặc biệt khi điều trị với phác đồ có anthracyclin như doxorubicin và daunorubicin Tùy thuộc vào các tác nhân được sử dụng, mức độ độc tính trên tim mạch rất đa dạng từ nhẹ như thay đổi ECG đến nặng, đe dọa tính mạng như suy tim sung huyết, thiếu máu

cục bộ (cyclophosphamid có thể gây hoại tử xuất huyết cơ tim, viêm màng ngoài tim; doxorubicin có thể gây suy tim sung huyết nếu dùng liều cao; 5-FU có thể gây thiếu máu cơ tim cục bộ, paclitaxel có thể gây nhịp nhanh thất, chậm nhịp xoang tim) Độc tính trên tim có thể được tăng cường khi đồng thời xạ trị trung thất và sử dụng các loại thuốc có thể gây độc trên tim như cyclophosphamide Các yếu tố nguy cơ khác là tuổi (trẻ em và người trên 50 tuổi bị ảnh hưởng nhiều), có bệnh tim

từ trước Biểu hiện lâm sàng điển hình của độc tính trên tim là hình ảnh suy tim sung huyết Bệnh nhân than phiền khó thở và ho Biểu hiện khác là phình tĩnh mạch

cổ, phù mắt cá chân, nhịp tim nhanh Khi có các triệu chứng này, nên ngưng hóa trị

và có các biện pháp hỗ trợ kịp thời [40]

1.3.8 ADE trên thần kinh

Hệ thống thần kinh điều chỉnh và duy trì chức năng cơ thể thông qua tiếp nhận và phản ứng kích thích Nhiều yếu tố cũng gây độc thần kinh trên bệnh nhân ung thư Do đó, rất khó có thể phân biệt được nguyên nhân nhiễm độc thần kình là

do hóa trị liệu hay do yếu tố khác Sự xâm nhập của hàng rào máu-não xung quanh

hệ thống thần kinh trung ương và hệ thống thần kinh ngoại vi khác nhau Một số nhân hóa chất có thể xâm nhập vào hệ thống thần kinh ngoại vi khiến bệnh nhân thay đổi thần kinh liên quan đến cảm giácvà đau đớn, trong khi một số tác nhân khác có khả năng xuyên qua hàng rào máu-não của thần kinh trung ương khiến bệnh nhân thay đổi trong dây thần kinh sọ não, tiểu não, tâm thần vận động, và chức năng cảm giác [40]

Các hóa chất có thể gây các biểu hiện bệnh lý trên thần kinh như không kiểm soát được chức năng của ruột (vincristin), bàng quang (methotrexat); rung giật nhãn cầu, nói lắp, run tay (5-FU); phù gai rung giật nhãn cầu (cisplatin, cyclophosphamid); liệt dây thần kinh mặt (vincristin); đau thần kinh, yếu cơ (paclitaxel) [40]

Các yếu tố nguy cơ gây độc trên hệ thống thần kinh gồm: Suy giảm chức năng thận, sử dụng nhiều kháng sinh aminoglycosid đồng thời, điều trị hóa chất liều cao, alkaloid tích lũy liều, độ tuổi cao, Trước khi sử dụng hóa chất có khả năng

gây độc thần kinh, cần dánh giá các yếu tố nguy cơ, kiểm tra chức năng thần kinh

và chức năng thận của người bệnh [40]

1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ADR, ADE CỦA HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM

1.5.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới

Trên thế giới, rất nhiều nghiên cứu về độc tính của hóa trị liệu trên bệnh nhân UTV đã được tiến hành Các nghiên cứu rất phong phú, từ các độc tính cấp và độc tính muộn thường gặp của hóa trị liệu, hay các độc tính ghi nhận được từng phác đồ

cụ thể đến từng ADE cụ thể của hóa chất UTV

Ann H.P và cộng sự (2001) đã tiến hành tổng hợp các độc tính cấp và mãn tính hay gặp nhất của các nghiên cứu được thực hiện từ cuối những năm 1980 đến cuối những năm 1990 về hóa trị liệu và hóa trị liệu kết hợp nội tiết trên bệnh nhân UTV điều trị bổ trợ [23] Theo đó, các độc tính cấp thường gặp là nôn, buồn nôn, viêm miệng, rụng tóc, suy tủy, huyết khối, đau cơ, bệnh thần kinh, mệt mỏi; độc tính muộn thường gặp là mãn kinh sớm, tăng cân, rối loạn chức năng tim mạch, rối loạn nhận thức Nghiên cứu cũng tổng hợp tỷ lệ gặp và mức độ độc tính của các tác dụng phụ của phác đồ CMF với cyclophosphamid đường uống và đường tiêm, MF (methotrexat và 5-FU), CAF, FAC, AC, AC-tamoxifen

Schagen S.B và cộng sự (2002) tiến hành đánh giá độc tính muộn trên 3 nhóm bệnh nhân sau 4 năm điều trị phác đồ CTC (cyclophosphamid, thiotepa, carboplatin), FEC, CMF (cyclophosphamid, methotrexat, 5-FU) trên chức năng thần kinh và nhận thức [95]

John Sitzia và Lynda Huggins (1998) đã ghi nhận được 94 tác dụng phụ trên

52 bệnh nhân điều trị phác đồ CMF 6 đợt Với mỗi tác dụng phụ ở mỗi đợt điều trị, tác giả đánh giá mức độ độc tính trên mỗi bệnh nhân và tỷ lệ bệnh nhân gặp; tính toán

tỷ lệ trung bình và mức độ ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân sau 6 đợt [64]

Charles L.S và cộng sự (2001) đã thống kê tỷ lệ hạ bạch cầu, hạ tiểu cầu, nhiễm trùng, buồn nôn, nôn, viêm miệng, tiêu chảy, độc tính thần kinh, đau cơ

xương, tăng cân, suy tim, rụng tóc mức độ nặng của một số phác đồ điều trị UTV

bổ trợ từ một số nghiên cứu đã tiến hành trước đó, như phác đồ CMF, FAC, CAF,

CA, 4 Doxorubicin – 8 CMF [33]

Ngoài các nghiên cứu về các ADR, ADE thường gặp theo từng phác đồ, có rất nhiều nghiên cứu chuyên biệt về từng ADR, ADE của hóa chất điều trị ung thư, cũng như hóa chất điều trị UTV như buồn nôn, nôn, viêm miệng, mệt mỏi, chán ăn, tiêu chảy, thiếu máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu; độc tính trên da, móng, tóc; trên gan, thận Các nghiên cứu này nghiên cứu về cơ chế sinh bệnh học, tỷ lệ, mức độ độc tính, các yếu tố nguy cơ cũng như cách phòng tránh, xử trí của ADR, ADE đó Trên tác dụng phụ nôn và buồn nôn có các nghiên cứu của Steven M.G (2004) [103], Chiristopher M.B và cộng sự (2007) [34]; Martin Levitt và cộng sự (1993) [74] Trên độc tính giảm bạch cầu, BCTT có nghiên cứu của Christopher R.Frise (2006) [35], Jeffrey Crawford và cộng sự (2004) [60], Jamal Zidan và cộng sự (2006) [59] Trên độc tính mệt mỏi, có nghiên cứu của Nynke de Jong và cộng sự năm

2002 và 2004 [82], [83] Trên độc tính tiêu chảy, có nghiên cứu của Renée J.G.A và cộng sự (2005) [92], Scott Wadllen (2004) [97], Leonard B.S (2003) [68]

1.5.2 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam

Ở Việt Nam, cụ thể tại Bệnh viện K, nhiều nghiên cứu về hóa chất điều trị UTV đã được tiến hành Năm 2001, Trần Văn Thuấn và cộng sự tiến hành đánh giá kết quả phác đồ CMF cho ung thư vú giai đoạn II-III tại bệnh viện K từ 1994-1998 [17] Năm 2003, Nguyễn Tiến Quang và cộng sự tiến hành đánh giá kết quả điều trị ung thư di căn bằng hóa chất phác đồ phối hợp taxane và doxorubicin [13] Năm

2004, Nguyễn Tiến Quang tiến hành đánh giá kết quả hóa trị liệu cho ung thư di căn bằng phác đồ TA và CAF tại Bệnh viện K [12] Năm 2005, Trần Văn Thuấn tiến hành đánh giá kết quả điều trị phác đồ bổ trợ hoá chất AC trên bệnh nhân ung thư

vú giai đoạn II- III với ER dương tính có điều trị nội tiết [18] Năm 2006, Lê Thanh Đức (2006) tiến hành nghiên cứu điều trị hóa chất tân bổ trợ trong ung thư vú giai đoạn III không mổ được bằng phác đồ CAF và AC [4] Năm 2008, Đỗ Thị Kim Anh và cộng sự tiến hành đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ 4AC -

4Paclitaxel trên bệnh ung thư vú giai đoạn II – III [1] Năm 2010, Nguyễn Thị Sang

và cộng sự tiến hành đánh giá kết quả bước đầu điều trị hóa chất phác đồ TAC trên bệnh nhân ung thư vú di căn có thụ thể nội tiết dương tính [15] Các nghiên cứu chủ yếu tập trung đánh giá hiệu quả điều trị của các phác đồ Việc đánh giá tác dụng phụ cũng được tiến hành nhưng khá sơ sài, chỉ đánh giá độc tính trên hệ tạo huyết (như

hạ bạch cầu, hạ BCTT, hạ Hb, hạ tiểu cầu), và độc tính trên gan (biểu hiện bằng tăng ASAT, ALAT), thận (biểu hiện bằng tăng creatinin máu); nghiên cứu của Lê Thanh Đức (2006) đánh giá thêm độc tính nôn, chán ăn và rụng tóc [4]; các ADR, ADE khác hầu như không được quan tâm, đề cập đến Mặt khác, các nghiên cứu mới chỉ dừng lại ở mức độ đánh giá theo tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính đó, mà chưa theo dõi cụ thể trên từng đợt truyền Do đó, việc tiến hành một nghiên cứu chuyên sâu về các ADE của hóa chất điều trị UTV tại Việt Nam, trong đó đưa ra được thông tin về các ADE thường gặp, tỷ lệ gặp, mức độ độc tính cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ độc tính là cần thiết Giúp cung cấp thông tin cho các thầy thuốc lâm sàng để có biện pháp phòng ngừa và kiểm soát sớm, giảm thiểu sự mệt mỏi, suy sụp về thể chất, tinh thần của bệnh nhận, giảm thiểu các biến chứng nguy hiểm tới tính mạng người bệnh

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU

Khoa Nội 2, Bệnh viện K

2.2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

- Tiêu chuẩn lựa chọn:

+ Bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTV bằng mô bệnh học và được chỉ định điều trị hóa chất từ ngày 01/11/2011 và kết thúc phác đồ điều trị hóa chất trước ngày 15/8/2012 tại Khoa Nội 2 Bệnh viện K

+ Chức năng tuỷ xương bình thường: Bạch cầu ≥ 4.109/l, BCTT ≥ 2.109/l, 0,9 109/l ≤ BCLP ≤ 5,2 109 ; 120 g/l ≤ Hb ≤ 160 g/l; tiểu cầu >100.000/ml

+ Chức năng gan, thận, chuyển hóa bình thường: 5 µmol/l ≤ Bilirubin toàn phần ≤ 21 µmol/l; 5 U/l ≤ ALT, AST≤ 40 U/l; 2,7 mmol/l ≤ Urê huyết ≤ 7 mmol/l;

65 µmol/l ≤ Creatinin ≤ 100 µmol/l; 3,9 mmol/l ≤ Glucose huyết ≤ 6 mmol/l

- Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Bệnh nhân có điều trị tia xạ đồng thời

+ Bệnh nhân không điều trị đủ liệu trình do chuyển phác đồ khác, bỏ điều trị,

tử vong (trừ trường hợp chuyển phác đồ khác, ngừng điều trị hoặc tử vong do ADR của hóa chất điều trị)

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu: Mô tả tiến cứu

- Cách thức chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện

Quy trình theo dõi, ghi nhận và phân tích ADE:

- Các bệnh nhân mới được chẩn đoán xác định UTV bằng mô bệnh học và chỉ định điều trị hóa chất tại Khoa Nội 2 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và đồng ý tham gia nghiên cứu được đưa vào nghiên cứu

- Trước khi điều trị, bệnh nhân được đánh giá tổng trạng: giai đoạn bệnh, đặc điểm mô bệnh học, tình trạng thụ thể nội tiết, thể trạng, xét nghiệm huyết học, xét nghiệm sinh hóa, chức năng gan, thận; khai thác lâm sàng tiền sử bệnh, diễn biến

bệnh, bệnh mắc kèm, kinh nguyệt, sinh con Căn cứ vào các đặc điểm này, lựa chọn phác đồ hóa chất, liều dùng và liệu trình điều trị phù hợp cho bệnh nhân

- Với mỗi đợt điều trị, trước khi truyền hóa chất, bệnh nhân được sử dụng các thuốc chống nôn, chống sốc phù hợp với từng phác đồ và thể trạng của bệnh nhân Ghi nhận tất cả các ADE xảy ra từ khi bắt đầu dùng thuốc đến trước đợt điều trị tiếp theo, mỗi một biến cố xảy ra trong một đợt điều trị (như bị buồn nôn, nôn, rụng tóc, sạm da, hạ bạch cầu, hạ tiểu cầu, tăng men ASAT, ALAT ) được tính là một ADE Bệnh nhân được ghi nhận gặp ADE nếu các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng ở trên độ “0” theo phân độ độc tính các thuốc chống ung thư của Thông tin được ghi nhận vào “Phiếu thu thập thông tin” (Phụ lục 1)

Mức độ độc tính của ADE được đánh giá dựa vào bảng tiêu chuẩn phân độ các độc tính thuốc chống ung thư của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ - NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) (Phụ lục 2) [78]

- Tùy thuộc vào loại ADE và mức độ độc tính bệnh nhân gặp phải có biện pháp xử trí phù hợp như điều trị triệu chứng (sử dụng thuốc chống nôn để điều trị nôn; ăn nhiều rau xanh, sử dụng thuốc nhuận tràng để điều trị táo bón; sử dụng loperamid để điều trị tiêu chảy; sử dụng thuốc tăng sinh dòng bạch cầu, kháng sinh

dự phòng nhiễm trung trong trường hợp giảm bạch cầu, giảm BCTT; truyền máu, truyền tiểu cầu ), điều chỉnh liều hóa chất, hoãn truyền, tạm dừng điều trị hoặc đổi phác đồ

- Tỷ lệ gặp của 1 loại ADE được tính theo 2 cách:

+ Theo số bệnh nhân gặp: một bệnh nhân được đánh giá là gặp ADE đó nếu

có ít nhất một đợt truyền bị ADE độ 1 trở lên

Tỷ lệ gặp ADE theo bệnh nhân (%) = (Tổng số bệnh nhân gặp ADE/tổng số bệnh nhân tham gia nghiên cứu) x 100%

+ Theo số đợt truyền: tính tổng các ADE ghi nhận được ở tất cả các đợt truyền của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Tỷ lệ gặp của 1 loại ADE theo số đợt truyền (%) = (Số biến cố ghi nhận được của loại ADE đó/số đợt truyền) x 100%