Luận văn thạc sĩ_ NGHIÊN CỨU, THIẾT KẾ, CHẾ TẠO HỆ THỐNG CẢM BIẾN VI LỎNG PHÁT HIỆN VẬT THỂ TRONG KÊNH DẪN

Tóm tắt luận văn Luận văn này trình bày nghiên cứu, thiết kế và chế tạo một cấu trúc cảm biến vi cơ lỏng phát hiện tế bào trong kênh dẫn sử dụng tụ điện phẳng kiểu coplanar tụ đ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ

Lời cảm ơn

Luận văn này là kết quả của quá trình nghiên cứu lý luận và thực tiễn của cá nhân tác giả dựa trên sự chỉ bảo, hướng dẫn của TS Bùi Thanh Tùng Thầy đã không quản khó khăn, thời gian, công sức để giúp tôi hoàn thành luận văn này Tôi chân thành cám ơn các thành viên trong Bộ môn Vi cơ điện tử và vi hệ thống, Khoa Điện tử

- Viễn Thông, Trường Đại học Công nghệ, Đại Học Quốc Gia Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong những bước đầu nghiên cứu về hệ thống vi lỏng trong kênh dẫn Cám ơn NCS

Đỗ Quang Lộc và Vũ Quốc Tuấn đã hỗ trợ trong quá trình làm thí nghiệm và đo đạc

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn đến các thầy, cô giáo và bạn bè trong lớp K22 Kỹ thuật điện tử, Khoa Điện Tử – Viễn Thông, Trường Đại Học Công Nghệ, Đại Học Quốc Gia Hà Nội đã có những nhận xét, góp ý cho luận văn này của tôi

Cuối cùng tôi xin gửi lời cám ơn đến gia đình tôi, cơ quan tôi đang công tác, những người đã tạo điều kiện cho tôi học tập và nghiên cứu Gia đình là động lực cho tôi vượt qua những thử thách, luôn luôn ủng hộ và động viên tôi hoàn thành luận văn này

Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan luận văn này là sản phẩm của quá trình nghiên cứu, tìm hiểu của cá nhân dưới sự hướng dẫn và chỉ bảo của các thầy hướng dẫn, thầy cô trong bộ môn, trong khoa và các bạn bè Tôi không sao chép các tài liệu hay các công trình nghiên cứu của người khác để làm luận văn này

Tất cả các tài liệu tham khảo phục vụ cho luận văn này đều được nêu nguồn gốc

rõ ràng trong danh mục tài liệu tham khảo và không có việc sao chép tài liệu hoặc đề tài khác mà không ghi rõ trong danh mục tài liệu tham khảo

Nếu vi phạm, tôi xin chịu mọi trách nhiệm

Hà Nội, 2018

Trần Hoài Nam

Mục lục

Lời cảm ơn i

Lời cam đoan ii

Mục lục iii

Danh mục hình vẽ iv

Danh mục bảng biểu vi

Danh mục từ viết tắt vii

Tóm tắt luận văn viii

LỜI MỞ ĐẦU 1

Chương 1 GIỚI THIỆU CHUNG 3

1.1 Công nghệ Nano Sinh học 3

1.2 Công nghệ Vi cơ điện tử - MEMS/NEMS 6

1.3 Chip sinh học và hệ thống vi cơ lỏng ( Biochip and Microfluidics) 8

1.4 Vi cảm biến kiểu tụ điện 10

1.4.1 Nguyên lý vi cảm biến tụ điện 10

1.4.2 Vi cảm biến kiểu tụ dạng phẳng 13

1.5 Điện di điện môi 14

1.6 EGFR và Anti-EGFR[10] 16

Chương 2 LÝ THUYẾT ỨNG DỤNG 18

2.1 Điện dung tụ điện phẳng 18

2.2 Điện di điện môi - DEP 22

2.3 Xử lý tín hiệu điện từ các vi cảm biến cấu trúc điện dung 27

Chương 3 THIẾT KẾ MÔ PHỎNG HỆ THỐNG CẢM BIẾN VI LỎNG PHÁT HIỆN VẬT THỂ TRONG KÊNH DẪN 34

3.1 Phân tích, lựa chọn cấu trúc cảm biến Thiết kế, mô phỏng 34

3.1.1 Mô phỏng phần cứng 37

3.1.2 Kết quả mô phỏng 38

3.2 Thiết kế mạch điều khiển tập trung tế bào 43

3.2.1 Thiết kế giao tiếp module AD9850 44

3.2.2 Mạch tạo điện áp âm 47

3.2.3 Mạch khuếch đại AD8421 với biến trở số AD8400 47

3.3 Chế tạo và thử nghiệm 52

KẾT LUẬN 56

Kết luận 56

Hạn chế và hướng phát triển 56

TÀI LIỆU THAM KHẢO 57

Danh mục hình vẽ

Hình 1-1: Đồ hoạ tỷ lệ kích thước vật thể trên thang đo từ 1m đến 1nm [2] 4

Hình 1-2: Phạm vi ứng dụng của công nghệ nano sinh học[3] 5

Hình 1-3: Thang phân chia kích thước làm việc từng lĩnh vực [internet] 7

Hình 1-4: Các thành phần của thiết bị MEMS/NEMS 8

Hình 1-5: Hình ảnh kênh dẫn của hệ thống vi lỏng công bố trên mạng 9

Hình 1-6: Cấu trúc cảm biến AND dạng răng lược[4] 12

Hình 1-7: Cấu trúc cảm biến Viện Khoa Học Và Công Nghệ Việt Nam 13

Hình 1-8: Mô hình cấu trúc Anti-EGFR cho phát hiện tế bào[10] 17

Hình 2-1: Cấu trúc mặt cắt cảm biến tụ phẳng coplanar[12] 21

Hình 2-2: Lực DEP lên hạt đặt trong điện trường không đồng nhất.[17] 23

Hình 2-3: Mạch nguyên lý điều khiển tế bào[17] 25

Hình 2-4: Minh hoạ mô hình hạt vỏ đơn[17] 26

Hình 2-5: Đồ thị phụ thuộc giữa tần số trường điện và lực DEP[17] 27

Hình 2-6: Sơ đồ nguyên lý mạch chuyển đổi C2V 28

Hình 2-7: Mạch nguyên lý tạo nguồn tuyến tính 29

Hình 2-8: Sơ đồ nguyên lý mạch chuyển đổi C2F 30

Hình 2-9: Sơ đồ nguyên lý mạch chuyển đổi C2I 30

Hình 2-10: Sơ đồ nguyên lý mạch chuyển đổi C2PW 32

Hình 2-11: Sơ đồ nguyên lý mạch chuyển đổi C2D 33

Hình 3-1: Đồ thị quan hệ tỉ lệ biểu thức logarit theo w/a 36

Hình 3-2: Cấu trúc cảm biến tụ điện phẳng 37

Hình 3-3: Cài đặt cấu trúc vật lý cảm biến 38

Hình 3-4: Kết quả mô phỏng theo bề rộng bản điện cực 39

Hình 3-5: Đồ thị sự phụ thuộc của điện dung theo bề rộng bản điện cực 40

Hình 3-6: Đồ hoạ mô phỏng kết quả giá trị điện dung theo số lượng tế bào 41

Hình 3-7: Đồ thị sự phụ thuộc của điện tích trên bản điện cực theo số lượng tế bào 41

Hình 3-8: Đồ hoạ mô phỏng kết quả chênh lệch điện dung theo số lượng tế bào chênh lệch 42

Hình 3-9: Đồ thị sự phụ thuộc của giá trị chênh lệnh điện dung theo số lượng tế bào chênh lệch 42

Hình 3-10: Sơ đồ khối mạch nguyên lý thiết bị phát tín hiệu 44

Hình 3-11: Sơ đồ chân bo mạch điều khiển phát tần số AD9850 44

Hình 3-12: Mạch nguyên lý bo mạch điều khiển phát tần số AD9850 45

Hình 3-13: Biểu đồ giao thức lập kình điều khiển linh kiện phát tần[20] 45

Hình 3-14: Tín hiệu tần số phát 46

Hình 3-15: Sơ đồ mạch nguyên lý offset tín hiệu 46

Hình 3-16: Dạng tín hiệu sau khi qua mạch offset 46

Hình 3-17: Mạch tạo điện áp âm -Vcc 47

Hình 3-18: Mạch khuếch đại với hệ số khuếch đại điều khiển được 48

Hình 3-19: Biểu đồ giao thức lập trình điều khiển linh kiện trở số [21] 49

Hình 3-20: Dạng tín hiệu điều khiển đưa vào cảm biến 49

Hình 3-21: Sơ đồ mạch nguyên lý 50

Hình 3-22: Mạch thành phẩm phát tín hiệu AC 51

Hình 3-23: Kết nối thử nghiệm tín hiệu tần số phát 51

Hình 3-24: Kênh dẫn vi lỏng với cảm biến và các bản nối điện cực 52

Hình 3-25: Mô hình thử nghiệm cảm biến 53

Hình 3-26: Kết quả thí nghiệm lực DEP lên tế bào 54

Hình 3-27: Kết quả đo thể hiện lối ra thay đổi theo số lượng tế bào đích xuất hiện trong vùng cảm biến 54

Danh mục bảng biểu

Bảng 1-1: Kích thước một số vật thể trong công nghệ nano sinh học [internet] 3Bảng 3-1: Bảng đối chiếu giá trị tần số phát và giá trị tần số phát thực tế 52

EP Electrophoresis Điện di

DEP Dielectrophoresis Điện di điện môi

EGFR Epidermal Growth Factor

Receptor Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì MST Maxwell-stress tensor Tensor sức căng Maxwell

IC/Chip Integrated circuit Vi mạch tích hợp

AC Alternating current Điện xoay chiều

DC Direct Current Điện một chiều

VLSI Very Large Scale Intergrated Tích hợp với quy mô rất rộng

Tóm tắt luận văn

Luận văn này trình bày nghiên cứu, thiết kế và chế tạo một cấu trúc cảm biến vi

cơ lỏng phát hiện tế bào trong kênh dẫn sử dụng tụ điện phẳng kiểu coplanar (tụ điện với các bản điện cực đồng phẳng với nhau) cấu trúc vòng cung Cấu trúc cảm biến được đề xuất bao gồm một cấu trúc tụ điện phẳng hình vòng cung gồm 3 điện cực tạo thành cặp tụ vi sai với lớp điện môi bao gồm chất lỏng môi trường và tế bào đích Một bản cực được cấy các chế phẩm sinh học có đặc tính nhạy cảm với tế bào cần phát hiện

và giữ tế bào lại Khi số lượng tế bào nhận biết được giữ lại, sẽ làm thay đổi giá trị điện dung giữa hai bản điện cực, từ đó sẽ thu được kết quả phát hiện có sự hiện diện của tế bào bệnh hay không và ước lượng số lượng là bao nhiêu thông qua biên độ sự thay đổi của giá trị điện dung so với điện dung cặp điện cực so sánh Cấu trúc cảm biến có chức năng di chuyển tập trung làm giàu các tế bào thông qua một trường điện

từ không đồng nhất có khả năng điều chỉnh được bởi một tín hiệu điện AC có tần số xác định trong khoảng 10kHz đến 100MHz Hoạt động của cảm biến được mô phỏng bằng phương pháp phân tích các phần tử hữu hạn sử dụng phần mềm Comsol Multiphysics Kết quả mô phỏng thể hiện sự thay đổi của giá trị điện dung theo sự thay đổi của giá trị bản điện cực và số lượng tế bào phát hiện Một mạch phát tín hiệu tần số

AC được chế tạo kèm theo cấu trúc cảm biến mục đích chế tạo môi trường điện từ không đồng nhất để định hướng của các tế bào trong kênh dẫn, tăng khả năng phát hiện của cấu trúc cảm biến

LỜI MỞ ĐẦU

Công nghệ nano sinh học (nanobiotechnology / nano–biotechnology / nanobiotech) được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực, phổ biến nhất là trong nghiên cứu

về di truyền học, tế bào, các vật chất có kích thước cực nhỏ phát triển trong các ngành

y sinh, nông nghiệp, kiểm nghiệm thực phẩm dùng để nghiên cứu về độc chất, chất đạm, hóa sinh để phát hiện các loại vi trùng, tế bào gây bệnh, xuất hiện trong thức ăn, nước uống và trong cơ thể con người hay phát hiện nhanh các tác nhân trong chiến tranh hóa - sinh học Trong đó, nổi bật là sử dụng chip sinh học trong chẩn đoán và điều trị bệnh, phát triển thuốc mới

Biochip (Chip sinh học) là một thuật ngữ kỹ thuật mới trong công nghệ nano sinh học miêu ta cho các thiết bị cho phép phát hiện nhanh những căn bệnh nguy hiểm và các chứng viêm nhiễm bên trong cơ thể mà những phương pháp chụp, chiếu thông thường không thể phát hiện được để theo dõi được các tác động của chất đạm đối với các tế bào, chất đạm khác và ADN… trong cơ thể con người, từ đó tìm ra nguyên nhân dẫn tới bệnh tật và cách điều trị bệnh cho con người Biochip sẽ thay đổi toàn bộ các phương pháp nghiên cứu hiện nay trong lĩnh vực tìm kiếm các loại thuốc trị bệnh do thời gian nghiên cứu được rút ngắn và giảm chi phí, đặc biệt là các phương pháp chữa trị thích hợp cho từng bệnh nhân

Biochip có nhiều loại như chip gene (chip về di truyền), chip chất đạm (chip về mạch dài các axit amin), chip tế bào, chip mô,… gần giống như chip máy tính với các cấu trúc mạch điện tử, điểm đặc biệt là biochip có các phân tử sinh học được phân bố trên một đế vật liệu bằng thủy tinh, hay nhựa hoặc silicon Cũng giống như chip máy tính có thể thực hiện hàng triệu phép tính trong một giây, một biochip có thể thực hiện hàng ngàn phản ứng sinh học (ví dụ như giải mã gene) chỉ trong vài giây Với những tiến bộ không ngừng của khoa học và công nghệ, sự kết hợp giữa điện tử và sinh học

đã tạo ra những biochip giúp biến phản ứng sinh học thành các tín hiệu điện tử, mở ra nhiều ứng dụng kỳ diệu cho cuộc sống con người[1]

Bên cạnh đó, nhờ sự phát triển mạnh mẽ của công nghệ nano, công nghệ vi điện

tử, khả năng tích hợp và chế tạo linh kiện vi hệ thống nói chung và các hệ vi cơ lỏng nói riêng trở nên dễ dàng hơn Đây cũng là cơ sở để phát triển các phòng thí nghiệm trên chip (lap-on-chip) cho phép tích hợp các chức năng như lấy mẫu, bơm mẫu và phân tích, hiển thị kết quả

Vài năm trở lại đây, khả năng ưng dụng kỹ thuật vi cơ lỏng để nhận biết các tác nhân sinh học đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học do những ưu thế mà kỹ thuật này mang lại như giảm tiêu thụ các tác nhân phản ứng do kích cỡ vi kênh và tăng

độ nhạy nhờ việc tăng diện tích bề mặt tiếp xúc và tăng sự phân bố vật thể trong cùng một thể tích chất lỏng khi kích cỡ các kênh giảm xuống kích thước micromet và nanomet

Công nghệ vi cơ lỏng (Microfluidic) là một lĩnh vực mới thú vị của khoa học và

kỹ thuật cho phép phân tích kiểm soát trên quy mô rất nhỏ và thiết bị nhỏ gọn, tiết kiệm chi phí, hiệu quả hơn hệ thống thông thường khác Chúng có khả năng đáp ứng nhu cầu của các phản ứng tốc độ nhanh bằng cách giảm kích thước các kênh dẫn và các không gian phản ứng, qua đó giảm không gian khuếch tán Công nghệ vi cơ lỏng ứng dụng trong rất nhiều ngành: Kỹ thuật, Vật lý, Hóa học, Công nghệ vi chế tạo và Công nghệ sinh học Công nghệ này đang từng bước trở thành công nghệ mũi nhọn cho phép chế tạo những vi hệ thống sử dụng những vi thể tích chất lỏng (còn được biết đến với cái tên “phòng thí nghiệm siêu nhỏ tích hợp trên một con chip” hay “lab-on-chip”)

Các cảm biến trên cơ sở hệ vi cơ lỏng có khả năng phát hiện vi rút cúm A, tế bào ung thư,… Việc sử dụng hệ vi cơ lỏng chắc chắn sẽ mở ra những hướng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau như: nuôi cấy tế bào, lọc tách các thành phần sinh học, hóa học…

Đề tài này thực hiện nghiên cứu, thiết kế, chế tạo một cấu trúc hệ thống cảm biến vi lỏng phát hiện vật thể trong kênh dẫn hướng tới các ứng dụng trong lĩnh vực y sinh học

Chương 1 GIỚI THIỆU CHUNG 1.1 Công nghệ Nano Sinh học

Trong tự nhiên, các vật thể đều được cấu tạo bởi các hạt có kích thước vô cùng nhỏ, ở mức độ nanomet Rất nhiều các hệ cấu trúc sinh học như các virut, phức hợp chất đạm và màng… có cấu trúc nano Công nghệ sinh học nghiên cứu vào sự phát triển và tồn tại của các dạng tế bào và mô đa chức năng ở thực vật, động vật, cũng như

sự ảnh hưởng từ một tế bào sinh vật đến hoạt động của cả hệ thống sinh học

Bảng 1-1: Kích thước một số vật thể trong công nghệ nano sinh học [internet]

Định nghĩa vật thể Kích thước đường kính (nm)

Chất đạm (Chất đạm hay phân tử sinh học

của các nhóm axit amin)

Tế bào máu trắng 10000

Hình 1-1 mô tả tỷ lệ kích thước các vật thể trên thang đo từ 1m đến 1nm giúp hình dung trực quan hơn về tương quan độ lớn của các cấu trúc sinh học tồn tại trong

tự nhiên

Với sự phát triển nhanh chóng và bao gồm nhiều lĩnh vực, công nghệ nano cho đến nay vẫn chưa có được một định nghĩa thống nhất Theo cơ quan hàng không vũ trụ Hoa Kỳ (NASA), công nghệ nano là công nghệ chế tạo ra các cấu trúc, vật liệu, thiết

bị và hệ thống chức năng với kích thước đo bằng nanometer (khoảng từ 1 đến 100nm) và khai thác ứng dụng các đặc tính độc đáo của những sản phẩm này Trong khi đó, tổ

chức nanotechlonogy Initiative (NNI) lại định nghĩa: “Công nghệ Nano là bất cứ thứ gì liên quan đến các cấu trúc có kích thước nhỏ hơn 100nm” Trong cuốn

“Bionanotechnology: lessons from nature”có định nghĩa “Công nghệ nano là các thao tác và chế tạo ở quy mô nano với độ chính xác nguyên tử” Có thể tổng kết lại, công nghệ nano là ngành công nghệ khoa học, kỹ thuật và thao tác dựa trên các hiểu biết về các quy luật, hiện tượng, tính chất của cấu trúc vật lý có kích thước đặc trưng ở thang nano để thực hiện các nhiệm vụ điện, cơ, sinh, hoá hoặc tính toán đặc biệt

Vậy, thiết bị công nghệ nano được hiểu là các cấu trúc thiệt bị có khả năng làm việc với các cấu trúc ở cấp độ nano gồm các nguyên tử, phân tử và được thiết kế chế tạo sao cho cả hệ thống thực hiện được các chức năng định trước theo nhu cầu và mục đích chế tạo Trên cơ sở phân loại hình học, cấu trúc nano có thể là hạt nano, sợi, dây hoặc ống nano, lớp nano hay màng mỏng nano Về chức năng, cấu trúc nano có thể được phân thành:

- Vật liệu nano như các hạt nano

- Linh kiện nano với các cảm biến nano

- Các cấu trúc nano như các phân tử chất đạm có khả năng tự lắp ráp

Hình 1-1: Đồ hoạ tỷ lệ kích thước vật thể trên thang đo từ 1m đến 1nm [2]

Với sự giao thoa trong nghiên cứu và ứng dụng giữa công nghệ nano và công nghệ sinh học đã tạo ra sự hợp tác chưa từng có giữa các nhà khoa học vật liệu, vật lý học và sinh học, ngành công nghệ nano sinh học được ra đời.Có nhiều cách định nghĩa công nghệ sinh học nano (nanobiotechnology/ nano – biotechnology/ nanobiotech) Thuật ngữ này có thể được sử dụng để mô tả những vấn đề chung của công nghệ nano và sinh học Công nghệ nano sinh học cũng có thể được xem là những ứng dụng công nghệ nano vào lĩnh vực nghiên cứu sinh học, tìm kiếm dược phẩm và dẫn chuyển thuốc, các vật liệu nano mới, các thiết bị chẩn đoán, trị liệu giúp loại bỏ các thể ngoại

lai khỏi cơ thể, sửa chữa tế bào và mô Theo định nghĩa của NNI: “Công nghệ nano sinh học là sự áp dụng công cụ ở kích thước nano vào hệ thống sinh học và sử dụng hệ thống sinh học làm khuôn mẫu để phát triển các sản phẩm mới cỡ nano”[internet]

Trên cơ sở công nghệ nano và công nghệ sinh học, các nguyên tử hay phân tử

có thể được thiết kế và ghép lại với nhau để tạo ra một số loại linh kiện có cấu trúc nano như chip sinh học có phạm vi ứng dụng rộng rãi trong khoa học sự sống, đặc biệt trong y – dược

Hình 1-2: Phạm vi ứng dụng của công nghệ nano sinh học[3]

Trên thế giới, các bài báo khoa học về công nghệ nano xuất hiện từ giữa thập kỷ

90 Từ đó đến nay, số lượng hồ sơ đăng ký bảo hộ sáng chế trong lĩnh vực công nghệ nano tăng rất mạnh từ 531 bằng sáng chế năm 1995, sau 6 năm đã có 1976 bằng sáng chế trong năm 2001 với những khoản tiền đầu tư vô cùng lớn, trong các năm 2011-

2015 đã lên tới một nghìn tỷ đô la mỹ[2] Điều này chứng tỏ tính hấp dẫn và giá trị ứng dụng to lớn của ngành khoa học này Phạm vi ứng dụng của công nghệ sinh học nano rất rộng, từ lĩnh vực y học, dược phẩm, sinh học, tới các ngành công nghiệp thực phẩm và nông nghiệp

Trong lĩnh vực sinh học và y tế, công nghệ sinh học nano được ứng dụng để nghiên cứu bộ di truyền học, tin sinh học, tìm kiếm và sàng lọc dược phẩm, tế bào…

Đối với y học, một trong những lĩnh vực ứng dụng chủ yếu của công nghệ sinh học nano, các vấn đề chính bao gồm: Tái sinh mô, nuôi cấy và tái tạo các cơ quan, các

hệ thống dẫn chuyển và hướng đích dược phẩm Đặc biệt, các hệ thống dẫn chuyển và hướng đích dược phẩm trên cơ sở công nghệ nano ngày càng được quan tâm nghiên cứu và đưa vào ứng dụng, bởi vì trên thực tế hầu hết dược phẩm không chỉ có các tác

dụng dược lý hữu ích mà còn có những tác dụng phụ Các hệ thống này bao gồm những hạt nano có chức năng điều khiển dược phẩm tác động trực tiếp và tế bào đích và không gây ảnh hưởng đến các tế bào xung quanh

Trong lĩnh vực dược phẩm, công nghệ nano sinh học cùng với ngành hóa học

đã tạo ra sự phát triển mạnh mẽ của mảng tìm kiếm dược phẩm Những triển vọng mới của công nghệ dược phẩm đã mở ra cùng với sự ra đời và phát triển của công nghệ DNA chip (DNA – phần tử mang thông tin di truyền) Chẳng hạn, trong trường hợp ung thư thể tăng sinh tế bào lympho B, hầu hết bệnh nhân ban đầu phản ứng rất tốt đối với phương pháp trị liệu chuẩn Sau đó, hơn một nửa những trường hợp này nhanh chóng chuyển sang tình trạng nguy kịch Một vài năm trước đây, các nhà điều trị không có cách nào để phát hiện các bệnh nhân thuộc nhóm có nguy cơ rủi ro cao này

để điều trị tích cực Gần đây, công nghệ sinh học cho phép các nhà nghiên cứu phân biệt giữa các nhóm bệnh nhân có thể chống lại bệnh tật trong một thời gian dài và ngắn dựa trên sự khác biệt tổng thể của các hoạt động liên quan đến hàng trăm gene (trình tự của phần tử mang thông tin di truyền được mã hoá cho một phân tử có chức năng riêng biệt) trong các tế bào khối u của họ vào thời điểm chẩn đoán Thành tựu này là cơ sở để đưa ra thử nghiệm chẩn đoán các bệnh nhân có nguy cơ cao

Trong các ngành công nghiệp thực phẩm và nông nghiệp, công nghệ nano sinh học được ứng dụng để bảo quản thực phẩm, chế tạo các màng nhựa tổng hợp nano có thể phân hủy sinh học, trong các kỹ thuật siêu lọc…

1.2 Công nghệ Vi cơ điện tử - MEMS/NEMS

MEMS/NEMS (Hệ thống cơ – điện kích thước micromet/Hệ thống cơ – điện kích thước nanomet) là công nghệ vi chế tạo các linh kiện điện và không điện chủ yếu dựa trên công nghệ vi chế tạo phổ biến hiện nay Các chi tiết cơ học và linh kiện điện được tiểu hình hóa và chế tạo dựa trên một số kỹ thuật đặc biệt như: ăn mòn ướt (wet etching), ăn mòn khô (dry etching),…trên một nền vật liệu là chất bán dẫn Với sự kế thừa của công nghệ chế tạo IC, công nghệ MEMS/NEMS cho phép chế tạo hàng loạt các sản phẩm trong một quy trình và khả năng tích hợp với cá linh kiện điện tử trên một đế vật liệu bán dẫn nhỏ Công nghệ MEMS/NEMS có phạm vi ứng dụng rộng lớn

và được sử dụng trong cuộc sống hằng như ứng dụng trong: điện thoại di động, thiết bị cầm tay cá nhân, ô tô, thiết bị y tế,… Ngày nay, công nghệ MEMS/NEMS vẫn đang tiếp tục phát triển với các kỹ thuật mới và định hướng kết hợp nhiều lĩnh vực khác nhau như: điện tử, cơ học, sinh học, y tế, quang học,…

Thiết bị MEMS/NEMS có phương thức giao tiếp bằng cả tín hiệu điện và không điện, đồng thời tương tác với hệ thống vật lý cũng như với hệ thống điện bằng cách kết hợp xử lý tín hiệu với các bộ cảm biến MEMS/NEMS không chỉ bao gồm các thành phần điện mả còn có các phần tử cơ học, mà một số có thể chuyển động được như: cảm biến áp suất, cảm biến gia tốc, con quay vi cơ Các thiết bị MEMS/NEMS được thiết kế dựa trên các kỹ thuật VLSI và cấu trúc cơ khí phần cứng Cũng giống như các IC, MEMS cũng hướng tới kích thước nhỏ hơn, tốc độ cao hơn, nhiều chức năng hơn, linh hoạt hơn và rẻ tiền hơn, hình 1-3 trình bày kích thước điển hình của linh kiện MEMS/NEMS khi so sánh với các đối tượng khác

Hình 1-3: Thang phân chia kích thước làm việc từng lĩnh vực [internet]

Những thành phần điện được cấu tạo bằng cách sử dụng công nghệ của mạch tích hợp Những thành phần cơ học lại được cấu tạo từ công nghệ vi cơ trên tấm đế bằng vật liệu silics với các lớp cấu trúc mới khác nhau để hình thành nên những thiết

bị cơ và cơ điện tử Điểm đặc biệt và cơ bản của công nghệ MEMS/NEMS đó là tận dụng được đặc tính cơ học của vật liệu silics để tạo ra những cấu trúc cơ học chuyển động kết hợp với các yếu tố vi điện tử, điều này đã tạo ra những thế hệ sản phẩm công nghệ mới

Cấu trúc cơ bản của MEMS bao gồm vi cấu trúc; vi mạch điện tử; vi cảm biên

và vi chấp hành được tích hợp trên cùng một chip như trình bảy trên hình 1-4

Hình 1-4: Các thành phần của thiết bị MEMS/NEMS

Các thiết bị MEMS/NEMS này cho phép cảm nhận sự thay đổi tín hiệu ở phạm

vi kích thước cực nhỏ và thông qua hệ vi điện tử và vi chấp hành sẽ tác động lại môi trường xung quanh

Công nghệ vi cơ với các linh kiện ban đầu được ứng dụng làm các đầu đo áp suất, thay thế cho các đầu đo cơ truyền thống Cùng với sự phát triển của công nghệ thì công nghệ MEMS/NEMS không còn bó hẹp trong các loại cảm biên cơ mà còn được ứng dụng trong rất nhiều các lĩnh vực cảm biến khác: cảm biến nhiệt; cảm biến từ; cảm biến quang; cảm biến hóa; cảm biến sinh học… Ngoài ra,các linh kiện MEMS còn được ứng dụng rộng rãi trong các hệ thống chấp hành, các hệ thống điều khiển tự động

1.3 Chip sinh học và hệ thống vi cơ lỏng ( Biochip and Microfluidics)

Những nghiên cứu trong công nghệ sinh học thường đòi hỏi một số lượng khá lớn những trang thiết bị và phòng thí nghiệm, cụ thể là những phân tích DNA, những nghiên cứu về các loại thuốc, những trang thiết bị thu thập thông tin về người bệnh với đòi hỏi phải khống chế và điều khiển được dòng chảy của chất lỏng mẫu Nhu cầu sử dụng thường xuyên và liên tục đòi hỏi những thiết bị này phải nhỏ gọn, tiện dụng và

có thế mang ra khỏi các phòng thí nghiệm Chính vì lẽ đó mà xu hướng “càng nhỏ càng tốt” đang dần biến đổi “thế giới lỏng” theo một cuộc cách mạng tương tự như cuộc cách mạng về công nghiệp điện tử khi các linh kiện bán dẫn chủ động ra đời Để đáp ứng được nhu cầu trong vấn đề trên, một kỹ thuật hàng đầu trong lĩnh vực này được nghiên cứu chế tạo đó là các chip sinh học Biochip được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực, phổ biến nhất là trong nghiên cứu về gene, trong nông nghiệp, kiểm nghiệm thực phẩm; dùng để nghiên cứu về chất độc, chất đạm, hóa sinh; phát hiện các loại vi

trùng gây bệnh xuất hiện trong thức ăn, nước uống và trong cơ thể con người; hay phát hiện nhanh các tác nhân trong chiến tranh hóa, sinh học Trong đó, nổi bật là sử dụng biochip trong chẩn đoán và điều trị bệnh, phát triển thuốc mới Biochip cho phép phát hiện nhanh những căn bệnh nguy hiểm và các chứng viêm nhiễm bên trong cơ thể mà những phương pháp chụp chiếu thông thường không thể phát hiện được; theo dõi được các tác động của chất đạm đối với các tế bào, chất đạm khác và ADN,… trong cơ thể con người, từ đó tìm ra nguyên nhân dẫn tới bệnh tật và cách điều trị bệnh Gần giống như chip máy tính có các mạch điện tử, biochip có các phân tử sinh học được phân bố trên đế vật liệu bán dẫn bằng thủy tinh hay nhựa hoặc silicon Cũng giống như chip máy tính có thể thực hiện hàng triệu phép tính trong một giây, một biochip có thể thực hiện hàng ngàn phản ứng sinh học chỉ trong vài giây

Trên thực tế có rất nhiều những nghiên cứu, những ứng dụng trong công nghệ sinh học cần phải thao tác với dòng chảy của chất lỏng trong những kênh dẫn rất nhỏ, lĩnh vực này được gọi tên là vi cơ lỏng (Microfluidic), là một trong hai công nghệ nền tảng của chip sinh học, bên cạnh chip vi dãy phản ứng (Microarray) Lĩnh vực này đòi hỏi sự nghiên cứu tổng hợp ba vấn đề: nghiên cứu phương pháp mới nhằm chế tạo ra những hệ thống điều khiển chất lỏng, nghiên cứu những phương pháp tích hợp những chức năng phức tạp của chất lỏng vào trong một thiết bị, và nghiên cứu về cách thức, đặc điểm của chất lỏng khi nó chảy trong những kênh dẫn siêu nhỏ Sự phát triển của công nghệ vi cơ lỏng đang góp phần tạo ra những phương pháp thí nghiệm mới trong ngành sinh học cơ bản, ngành khoa học vật liệu và hóa lý

Hệ thống vi cơ lỏng là một lĩnh vực mới thú vị của khoa học và kỹ thuật cho phép phân tích kiểm soát trên quy mô rất nhỏ với thiết bị nhỏ gọn, tiết kiệm chi phí, hiệu quả và mạnh hơn hệ thống thông thường khác

Vi cơ lỏng đã xuất hiện vào đầu những năm 1980 và được sử dụng trong việc phát triển DNA chip, phòng thí nghiệm trên một công nghệ vi mạch (lab-on-chip), công nghệ vi nhiệt.v.v…

Hình 1-5: Hình ảnh kênh dẫn của hệ thống vi lỏng công bố trên mạng

Vi lưu hay vi cơ lỏng (Microfluidics) là một lĩnh vực nghiên cứu chế tạo sử dụng công nghệ vi cơ điện tử (MEMS/NEMS) và liên quan đến việc kiểm soát dòng chảy của chất lỏng đo bằng micro, nano, hoặc pico lit Chất lưu có thể là chất lỏng, khí trong tự nhiên, hoặc hỗn hợp cả hai, và chảy qua các vi kênh, vi bơm, vi van và vi lọc Những thiết bị vi lưu có thể được chế tạo trên nền chất silics ứng dụng các kỹ thuật có sẵn của vi điện tử Những thiết bị này cũng có thể được chế tạo từ vật liệu hữu cơ như

từ nhựa hoặc polyme

Một thiết bị vi cơ lỏng có thể có một hoặc nhiều kênh với kích thước 1 kênh nhỏ hơn 1 mm Chất lỏng thường được sử dụng trong các thiết bị vi cơ lỏng bao gồm toàn bộ mẫu máu, tế bào vi khuẩn, chất đạm, DNA, hóa chất dùng cho các phản ứng sinh hóa

Việc điều khiển dòng chảy của chất lỏng ở những kích thước siêu nhỏ phụ thuộc nhiều yếu tố khác nhau như: Sức căng bề mặt của chất lỏng, sự mất mát năng lượng, sức cản chất lỏng…

Công nghệ vi cơ lỏng đòi hỏi sự kết hợp của các ngành Kỹ thuật, Vật lý, Hóa học, Công nghệ vi chế tạo và Công nghệ sinh học Công nghệ này đang từng bước trở thành một công nghệ mũi nhọn cho phép chế tạo những vi hệ thống sử dụng vi thể tích chất lỏng

Một trong những ứng dụng hứa hẹn nhất của thiết bị vi lưu trong kỹ thuật y sinh học là thiết bị chẩn đoán Giai đoạn chuẩn bị mẫu trong phân tích đóng vai trò rất quan trọng, các thiết bị vi lưu có thể được ứng dụng để phân lập các tế bào ra khỏi các hợp chất khác trong mẫu Thông thường, các tế bào có thể được tách ra trong chất lưu, dựa trên kích thước, mật độ điện tích, tính chất tán xạ ánh sáng, và các tính chất kháng nguyên bề mặt Phương pháp truyền thống này đòi hỏi các thiết bị đắt tiền bao gồm máy ly tâm, phân loại tế bào bằng kích thích huỳnh quang, điện di, sắc ký, thiết bị tách dùng ái lực và dùng từ trường Các giải pháp vi lưu có thể được được thiết để tích hợp vào các kỹ thuật nói trên, hoặc hoạt động như một thiết bị độc lập để thực hiện các nhiệm vụ chuẩn bị mẫu

1.4 Vi cảm biến kiểu tụ điện

1.4.1 Nguyên lý vi cảm biến tụ điện

Tụ điện là cấu trúc tạo bởi hai bề mặt dẫn điện được ngăn cách bởi điện môi Điện dung là đại lượng vật lý nói lên khả năng tích điện giữa hai bản cực của tụ điện Điện dung của tụ điện phụ thuộc vào diện tích bản cực, hình dạng và môi trường chất điện môi Điện dung giữa 2 vật nhiễm điện (hay có thể gọi là bản cực của tụ điện)

được xác định là tỷ số giữa điện tích trên vật nhiễm điện và hiệu điện thế giữa hai vật

đó Điện dung giữa 2 vật i và j có thể được xác định theo công thức:

𝑉𝑖−𝑉𝑗 (1.1) Trong đó: Cij là điện dung giữa các điện cực i và j;

Qij là điện tích trên điện cực i (cùng giá trị, ngược dấu với điện

tích trên điện cực j) gây ra bởi sự khác biệt điện thế V i −V j;

V i và V j là điện áp trên điện cực i và j tương ứng;

Nhìn chung, giá trị điện dung có thể được xác định bởi:

Giá trị điện dung của tụ điện phụ thuộc vào điện trường giữa hai bản điện cực

của tụ Điện trường này sẽ yếu đi nếu khoảng cách d giữa hai bản tụ tăng và làm cho giá trị điện dung giữa hai điện cực giảm Mặt khác, diện tích bề mặt A của điện cực lớn

hơn cho phép tích trữ lượng điện tích tại hai điện cực lớn hơn kéo theo điện dung của

tụ điện cũng lớn hơn Bên cạnh đó, các điện cực cảm ứng của cảm biến điện dung có thể có các hình dạng khác nhau Cấu trúc hình học của điện cực cảm ứng cũng tác động tới điện trường giữa các điện cực Trên thực tế, một vài loại điện cực cảm ứng đã được thiết kế và chế tạo thử nghiệm như thanh trụ, ống trụ, tấm chữ nhật, dây xoáy ốc, tấm đồng phẳng, tụ hình ống…

Cảm biến điện dung điển hình hoạt động dựa trên sự thay đổi của các thông số cấu trúc trong tụ điện theo thông số cần cảm biến dẫn đến thay đổi điện dung của nó

Có nhiều cấu trúc của cảm biến điện dung được thiết kế và chế tạo, trong đó cấu trúc đơn giản và phổ biến nhất là cấu trúc hai điện cực song song

Tùy thuộc vào thông số thay đổi của tụ điện mà các cảm biến điện dung có thể chia ra thành 3 loại chính:

- Cảm biến điện dung loại ε (ε-type): cảm biến điện dung với giá trị A và d không thay đổi, cảm biến hoạt động dựa trên sự thay đổi tính chất của chất điện môi, thường sử dụng cho cảm biến đo dịch chuyển, phân tích

- Cảm biến điện dung loại A (A-type): cảm biến điện dung với chất điện môi và khoảng cách giữa các điện cực (ε và d) không thay đổi, cảm biến hoạt động dựa trên sự thay đổi diện tích hiệu dụng giữa 2 bản tụ Cảm biến loại này thường dùng cho các ứng dụng đo dịch chuyển

- Cảm biến điện dung loại D (D-type): cảm biến điện dung với giá trị của A và

ε không thay đổi, cảm biến hoạt động dựa trên sự thay đổi khoảng cách giữa các điện cực Loại này thường được sử dụng cho các cảm biến đo khoảng cách, phát hiện dịch chuyển, phát hiện vật thể

A, d và ε đại diện cho tiết diện của bản cực, khoảng cách giữa 2 bản cực và lớp chất điện môi bản điện cực được đặt trong đó

Với một số phòng thí nghiệm trọng điểm được đầu tư tập trung hiện nay, tại Việt nam đã có thể chế tạo được các vi cảm biến có kích thước cỡ micro ứng dụng làm cảm biến sinh học Bằng kỹ thuật MEMS các điện cực được chế tạo trên nền Si/SiO2 và bốc hơi Pt tạo thành các linh kiện có cấu trúc nhỏ gọn, đồng đều, ổn định

Tại Đại học Bách Khoa Hà Nội tập trung phát triển hệ điện cực cấu trúc răng lược để chế tạo các cảm biến AND như xác định virus viêm não Nhật Bản, virus cúm A…

Hình 1-6: Cấu trúc cảm biến AND dạng răng lược[4]

Tại Viện Khoa Học Và Công Nghệ Việt Nam, nhóm nghiên cứu phát triển hệ vi cảm biến tích hợp, cảm biến chuỗi để chế tạo các cảm biến chất xúc tác xác định nhanh nồng độ đường trong huyết thanh và cảm biến miễn dịch xác định sớm ung thư

cổ tử cung, HIV, độc chất aflatoxin trong sản phẩm sữa …

Hình 1-7: Cấu trúc cảm biến Viện Khoa Học Và Công Nghệ Việt Nam

1.4.2 Vi cảm biến kiểu tụ dạng phẳng

Được thúc đẩy bởi các cấu trúc cảm biến vành khăn hiện có trong các tụ điện thông thường, các loại cảm biến điện dung coplanar (tụ điện có cản điện cực đồng phẳng) khác nhau đã được đề xuất trong những năm gần đây Với nhu cầu về các thiết

bị lab-on-a-chip và nhu cầu thu nhỏ của cảm biến trên cấu trúc phẳng, các cảm biến điện dung coplanar với các điện cực interdigital (Hai điện cực được chia thành nhiều bản điệc cực nhỏ được sắp sếp so le trên cùng một bề mặt) được đề xuất là một trong những cấu hình điện cực định kỳ được sử dụng nhiều nhất Do cấu trúc độc đáo trong

đó các điện cực cảm biến nằm trong cùng một mặt phẳng, mẫu vật có thể được dễ dàng cảm nhận hoặc kiểm tra từ một mặt của cảm biến, thay vì trong không gian giữa các điện cực, phần lớn mở rộng các lĩnh vực ứng dụng của cảm biến điện dung Bằng cách sử dụng các kỹ thuật sản xuất tiên tiến, điện cực coplanar có thể được chế tạo rất chặt chẽ, và một giá trị điện dung tương đối cao có thể được thu được một cách dễ dàng và ổn định so với các phương pháp thông thường Tất cả những lợi ích này làm cho cảm biến điện dung coplanar là một lựa chọn phổ biến cho các ứng dụng trong việc phát hiện chất lượng thực phẩm, xâm nhập nước, độ ẩm tương đối, và vật chất dạng hạt

Trong thời gian qua, một số nghiên cứu đã được hoàn thành để thiết kế và mô tả các cảm biến điện dung coplanar để đáp ứng các yêu cầu đo khác nhau, trong đó các

điện cực chữ nhật thông thường được thay bằng các cấu trúc hình khuyên đồng tâm Các cảm biến điện dung coplanar có cấu trúc đồng tâm được nhận định tốt hơn về tính đối xứng quay, và có vùng cảm ứng lớn hơn

Bằng cách tạo các cấu trúc của tụ điện trong các tọa độ hình trụ, Chen và nhóm cộng sự đã xây dựng được công thức xác định được điện dung tụ điện từ điện tích điểm bằng cách sử dụng phương pháp biến đổi Hankel Bằng cách chia điện cực thành các sợi hình tròn và tích lũy sự phân bố điện tích tương ứng, sau đó tính giá trị điện dung Các thí nghiệm chứng minh khả năng phát hiện sự xâm nhập của nước trong cấu trúc tụ điện này Một mô hình cấu trúc của tụ điện đã được phát triển để mô phỏng tính khả dụng của cấu trúc cảm biến Các cấu túc tụ điện đồng phẳng đồng tâm như vậy có thể được sử dụng cho các ứng dụng nhận biết qua tiếp xúc bề mặt.[5]

Tuy nhiên, nghiên cứu đã đề cập ở trên chỉ tập trung vào một mô hình hiện tại của tụ điện hình khuyên, bao gồm một đĩa trung tâm bên trong và một vòng ngoài Hơn nữa, ứng dụng của chúng được giới hạn trong các đặc tính vật liệu, thay vì đo lường kích thước hình học Trong các bài báo, ta lấy được một biểu thức toán học của điện dung bằng cách giải phương trình Laplace với biến đổi Hankel[6]–[9] Một mô hình phần tử hữu hạn của tụ điện được xây dựng và giải quyết để xác nhận kết quả phân tích này Trên cơ sở kết quả phân tích, các tham số cấu trúc của một cảm biến độ nghiêng với các tụ tương đối phân chia được tối ưu, và một thí nghiệm độ nhạy tương ứng cho thấy tính khả thi và tính hợp lệ của phương pháp phân tích đề xuất Ở đây sẽ không đi sâu vào phân tích các bước tính toán học thuật của tác giả mà chỉ áp dụng kết quả đã được công bố rộng rãi trên các kênh thông tin đại chúng được đưa ra trong các tài liệu tham khảo từ số [5] đến [9] tại phần danh mục tài liệu tham khảo

1.5 Điện di điện môi

Các thiết bị Lab-on-chip (LOC) là các nền tảng vi lỏng có thể xử lý phức tạp về hóa học và sinh học và phân tích cho nhiều ứng dụng thực tiễn trong các lĩnh vực khoa học đời sống, thăm dò vũ trụ, công nghiệp quốc phòng, khoa học khí quyển, nghiên cứu dược phẩm Thao tác của các hạt trong hệ thống LOC là rất quan trọng trong nhiều ứng dụng chẩn đoán và lâm sàng như nhận biết, phân loại, tách và mô phỏng,

mô tả, làm sạch tế bào, virut, hạt nano, vi hạt và chất đạm Để thao tác các hạt, nhiều

kỹ thuật đã được phát triển để sử dụng trong các hệ thống vi mô như nhíp quang, điện

từ , phương tiện âm thanh và các phương tiện điện Các lực điện như điện di (EP) và điện di điện môi (DEP) là giải pháp khả thi trong thao tác các hạt trong thiết bị LOC, với thuận lợi cho giảm kích thước của hệ thống EP là sự di chuyển của các hạt điện tích điện trong một điện trường do lực Columbic tác động lên các hạt bởi tính tích điện

của chúng EP thường được sử dụng trong các kỹ thuật tách rời truyền thống và phát triển tốt như điện di mao mạch để tách DNA, chất đạm, DEP là sự chuyển động của các hạt trong một trường điện không đồng nhất do sự tương tác của tính chất hạt lưỡng cực và các đường sức từ của điện trường Trong số các phương pháp khác, DEP là một trong những phương pháp phổ biến nhất cho ứng dụng tương tác hạt trong các hệ thống vi mô do:

- Khả năng mở rộng thuận lợi

- Sự đơn giản của thiết bị

- Khả năng tạo ra cả hai lực âm và dương, ứng dụng được đa số các loại vật chất

DEP phụ thuộc vào kích thước và tính chất điện của các hạt và môi trường hoạt động DEP được áp dụng ngay cả đối với các hạt không dẫn điện và có thể được tạo ra bằng cách sử dụng các tín hiệu dòng điện một chiều (DC) hoặc dòng điện xoay chiều (AC) DC-DEP và AC-DEP đã được thực hiện thành công cho việc thao tác hạt nano

Thực tiễn chung trong các ứng dụng DC-DEP là trường điện được áp dụng bằng cách sử dụng các điện cực mở rộng độc lập được đặt ngoài môi trường chứa chất lưu, và dòng chảy được gây ra bởi điện trường (tức là EOF) Trường điện không thống nhất được tạo ra bằng các cấu trúc được thiết kế đặc biệt bên trong mạng vi kênh như các hàng rào điện riêng biệt và các chướng ngại vật, và nó được gọi là iDEP (insulator-based DEP), không có điện cực bên trong thiết bị Do đó, các thiết bị này mạnh mẽ, không xảy ra các phản ứng hóa học và rất đơn giản về chế tạo Vì các điện cực mở rộng được sử dụng, nên DC-DEP cần điện áp cao để tạo ra trường điện DEP, dẫn đến hiệu ứng nhiệt Joule nối tiếp bên trong kênh Nhiệt độ tăng nghiêm trọng bên trong kênh dẫn do hiệu ứng nhiệt Joule khi vượt quá giới hạn chấp nhận có thể dẫn đến sự hình thành bong bóng khí trong kênh dẫn lỏng, có thể làm gián đoạn hoạt động của thiết bị Hơn nữa, khi nhiệt độ bị tăng lên (quá 4oC so với nhiệt độ sinh lý của tế bào) bên trong kênh có thể dẫn tới sự chết tế bào đối với các thí nghiệm trên tế bào động vật

có vú

Các ứng dụng AC-DEP là một mảng điện cực kim loại (tức là các điện cực bên trong) được nhúng trong mạng lưới vi kênh Hầu hết, các điện cực này là các điện cực phẳng (2-D) (chiều cao của các điện cực trong khoảng vài trăm nm) và được chế tạo trong thiết bị bằng các kỹ thuật sản xuất phức tạp, thời gian và các kỹ thuật sản xuất tương đối đắt tiền như quá trình ăn mòn, lắng đọng hơi hoá học và sự bốc hơi chùm tia điện tử, khắc khô bằng chùm tia ánh sáng… dẫn đến những hệ thống khả thi hơn và

đắt hơn Bên cạnh đó, trong khi làm việc với phân tử sinh học, tính chất bẩn của các điện cực có thể bóp méo hoạt động của thiết bị Mặc dù có các hạn chế của nó, AC-DEP lại thuận lợi hơn do điện áp hoạt động thấp, ngăn ngừa được các hiệu ứng nhiệt Joule, tránh vấn đề chết tế bào Hơn nữa, điện áp thấp đơn giản hóa các thiết bị cần thiết để tạo ra các điện trường, làm cho các cấu trúc AC-DEP tương thích mạnh với các mạch tích hợp và phù hợp với các thiết bị cầm tay chạy bằng pin

1.6 EGFR và Anti-EGFR[10]

Epidermal growth factor receptor (EGFR) là một dạng chất đạm màng tế bào được kích hoạt thông qua liên kết với các yếu tố tăng trưởng như yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) và yếu tố tăng trưởng chuyển đổi Sự kích hoạt và biến đổi cấu trúc của EGFR bắt đầu một loạt các đường dẫn tín hiệu nội bào kiểm soát các quá trình biến đổi tế bào quan trọng như sự gia tăng, sự kết dính, di chuyển và apoptosis Sự xuất hiện quá mức EGFR, do đột biến gene và tổng hợp chất đạm, có thể dẫn đến sự phá bỏ kiểm soát các quy trình tế bào này có thể dẫn tới sự khởi đầu của ung thư trong phổi; vú; trực tràng và các mô miệng… Do đó, việc xác định mức biểu hiện của EGFR ngày càng được quan tâm và đầu tư như một công cụ sàng lọc cho khả năng phát hiện và điều trị ung thư Các kỹ thuật thông thường để phát hiện EGFR có thể kể đến bao gồm phương pháp ELISA, Western Blotting (WB) trên màng và mô miễn dịch (IHC) trên các mô Mặc dù ELISA vẫn là tiêu chuẩn vàng cho các nghiên cứu về nồng độ chất đạm nhưng tốn thời gian và đòi hỏi việc gắn thẻ kháng thể thứ yếu Các nghiên cứu IHC và WB đòi hỏi những người có kỹ năng để tiến hành quá trình WB là một quá trình mong manh, trong đó lượng tinh thể chính xác của từng chất phản ứng được yêu cầu để phát hiện chất đạm chính xác và các thay đổi trong các kết quả tác động của giao thức

Với mục tiêu nhận diện được các EGFR trong thời gian thực, một cấu trúc EGFR đã được phát triển để đáp ứng nhu cầu này Một số kỹ thuật có thể kể đến bao gồm:

Anti Kỹ thuật cộng hưởng plasma bề mặt dựa trên các hạt nano vàng liên hợp với kháng thể kháng EGFRab được sử dụng để phát hiện EGFR Các hạt nano liên hợp được ủ trong tế bào nuôi cấy tế bào ác tính và đã được sử dụng để định lượng nồng độ EGFR Cách tiếp cận này mặc dù nhạy cảm, có những thách thức về khả năng lặp lại và khả năng lặp lại vì các tế bào rất nhạy cảm với các biến môi trường như nhiệt độ, độ pH, độ ẩm và độ thấm

- EGFR cũng có thể được phát hiện bằng cách sử dụng sự cân bằng tinh thể thạch anh kết hợp với kháng thể kháng EGFR ở nồng độ từ 0,01-10 mg/mL

- Một chất cảm ứng miễn dịch dựa trên bóng bán dẫn màng mỏng kẽm oxit (ZnO), bóng bán dẫn màng mỏng ZnO hoạt động như kênh và được chức năng với các kháng thể monoclonal chống EGFR, cũng đã phát hiện ra EGFR Tuy nhiên, các kỹ thuật phát hiện EGFR này có các ứng dụng hạn chế do những thách thức từ sự kết hợp của các vấn đề khác nhau, từ phạm vi phát hiện, độ nhạy và thiết lập hệ thống phức tạp đến chi phí thiết bị

Các cảm biến miễn dịch điện hoá có tiềm năng giải quyết những vấn đề này Cảm biến miễn dịch là một loại cảm biến sinh học được phát triển trên cơ sở phản ứng đặc hiệu kháng nguyên – kháng thể, trong đó kháng thể hay phức hợp gắn kháng thể hoặc kháng nguyên được lựa chọn để cố định trên phần tử đóng vai trò chuyển đổi và là yếu tố nhận biết sinh học nhằm phát hiện các phần tử cần nhận biết Các cảm biến miễn dịch điện hoá chuyển sự kiện phát hiện sinh học thành một tín hiệu điện có thể

đo được Đây là một cấu trúc sinh học – hoá học – vật lý hoàn toàn có khả năng ứng dụng trên các chip sinh học và hệ thống vi cơ lỏng

Hình 1-8: Mô hình cấu trúc Anti-EGFR cho phát hiện tế bào[10]

Chương 2 LÝ THUYẾT ỨNG DỤNG

Trước khi đi vào trình bày thiết kế cảm biến, khóa luận trình bày một số các lý thuyết có thể được sử dụng để thiết kế một cảm biến vi cơ lỏng trên nguyên lý điện dung Về tổng thể, việc chế tạo một cảm biến vi cơ lỏng có rất nhiều phương pháp, tuy nhiên về phương pháp chế tạo tương đối phức tạp, khóa luận này sử dụng một phương pháp đo lường đơn giản hơn, bắt nguồn từ sự thay đổi tính chất điện của cấu trúc điện -

cơ và tính toán đưa ra các số liệu trực quan Chương này do đó sẽ trình bày một số lý thuyết sau:

- Lý thuyết về điện dung tụ điện phẳng coplanar

- Xử lý tín hiệu điện dung

- Cảm biến điện dung

Các lý thuyết này sẽ được xây dựng trong môi trường lý tưởng, coi như không

có tác động từ bên ngoài

2.1 Điện dung tụ điện phẳng

Một tính năng quan trọng của các thiết bị microfluidic (vi cơ lỏng) có khả năng giảm đáng kể thể tích chất lỏng cần thiết cho chẩn đoán hóa học và phân tử sinh học Cho phép thao tác chất lỏng trên bề mặt bên ngoài của đế bán dẫn hoặc chất nền silics, cung cấp một cách tiếp cận linh hoạt đặc biệt đối với việc xử lý chất lỏng trong phạm

vi nanolit

Cảm biến điện dung bình thường mang lại một lựa chọn đặc biệt hấp dẫn bởi vì phương pháp phát hiện không xâm nhập, nhạy cảm cao và phù hợp cho việc dẫn điện hoặc cách điện chất lỏng Những ưu điểm này đã được khai thác để đo thể tích chất lỏng, tổn thất khối lượng do bay hơi, kích thước micro, mực chứa chất lỏng, đa lớp vật liệu khác nhau, góc tiếp xúc và tốc độ giọt trong động cơ đẩy điện, và sức căng bề mặt và thành phần hóa học của thể tích chất lỏng nhỏ Phần lớn các máy dò này đòi hỏi phải có một máy phân tích trở kháng bên ngoài, làm cho nó khó khăn để kết hợp trực tiếp vào một thiết bị microfluidic nhỏ

Các mảng điện cực Coplanar (điện cực đồng phẳng) có thể mang lại một thiết kế nhỏ gọn hơn Được phát triển bởi Coney Các nghiên cứu sâu hơn đã chỉ ra rằng việc sử dụng các mảng điện cực interdigitated có thể làm tăng đáng kể tín hiệu điện dung, một điều quan trọng khi kiểm tra, phân tích thành phần của một lượng nhỏ thể tích chất lỏng hoặc nồng độ pha loãng Việc thực hiện các mảng liên kết gồm các điện

cực kim loại có chiều rộng đồng nhất đã được một số nhóm nghiên cứu Các cấu hình này phù hợp nhất với các môi trường điện môi đều nhau[12]-[13]

Trọng tâm của công việc là thiết kế và phát triển các bộ cảm biến điện dung có thể được tích hợp trực tiếp với nền tảng công nghệ cơ lỏng hiện tại Thiết kế được lựa chọn cho phép các mảng điện cực được sử dụng như là các thiết bị gia nhiệt có điện trở để kích hoạt nhiệt kế hoặc là cảm biến điện dung để phát hiện chất lỏng và phân tích Mảng điện cực phải được thiết kế tối đa hóa tín hiệu điện dung khi xử lý các cấu trúc chất lỏng có chiều cao không đồng đều như các giọt nhỏ hoặc khe Phân tích sự phân bố điện trường tương ứng với cặp điện cực song song, cặp cực bán vô hạn của điện cực được sử dụng để minh họa tầm quan trọng của độ sâu xâm nhập và độ rộng điện cực hiệu dụng trong việc thiết kế bố trí cảm biến thích hợp cho việc sử dụng với các thể tích chất lỏng nhỏ có độ dày không đồng nhất Thiết kế đề xuất thể hiện sự thỏa hiệp thoả đáng giữa tỷ lệ tín hiệu lớn với tỷ lệ tiếng ồn và độ phân giải không gian cao[12], [14]–[16]

Một phân tích đơn giản để tính toán điện dung tương ứng với một cặp điện cực bán vô hạn lần đầu tiên được sử dụng để giới thiệu hai biến thiết kế quan trọng, đó là

độ sâu thâm nhập và độ rộng điện cực hữu hiệu Như thể hiện trong hình 2-1, hai tấm vật liệu dẫn song song, coplanar và bán vô hạn cách nhau bằng khoảng cách khoảng cách 2a được nhúng trong một môi trường điện môi đồng nhất có độ điện dẫn ɛr, mỗi

điểm giữ ở một điện thế không đổi ±V 0 Sự phân bố điện trường hai chiều cho hình học nhúng trong một môi trường điện môi của độ điện dẫn ɛr (nơi ɛ0 biểu thị độ điện dẫn chân không) này có thể được giải quyết thuận tiện bằng các kỹ thuật lập bản đồ conformal sử dụng một phép biến đổi ngược cosine[12]:

𝑥2𝑐𝑜𝑠ℎ2( 𝜋

2𝑉0𝑣)

𝑠𝑖𝑛ℎ2( 𝜋2𝑉0𝑣)

𝑥2𝑐𝑜𝑠 2 ( 𝜋2𝑉0(𝑉0−𝑢))

𝑠𝑖𝑛 2 ( 𝜋2𝑉0(𝑉0−𝑢))

(2.7)

Khi đó, với các bản cực điện phẳng có chiều rộng là w; tổng điện tích bề mặt Q

trên một điện cực có thể được tính xấp xỉ bằng cách lấy tích các vector điện di chuyển dọc theo mặt phẳng y=0:

𝑠𝑖𝑛ℎ( 𝜋2𝑉0𝑣)𝑦=0

𝑎+𝑤 𝑎

- Q là tổng điện tích trên một bản điện cực

- ɛ 0 là hằng số điện môi trong chân không

- ɛ r là hằng số điện môi của môi trường

- l là độ dài cơ học của bản điện cực

- w là chiều rộng của bản điện cực

- a là khoảng cách giữa 2 bản điện cực

Hình 2-1: Cấu trúc mặt cắt cảm biến tụ phẳng coplanar[12]

Với các tụ điện phẳng, phạm vi của điện trường được phụ thuộc vào bề rộng của bản điện cực Phạm vi này được ký hiệu T, đây là thông số vô cùng quan trọng để xác định kích thước của kênh dẫn vi lỏng trong cảm biến, tăng cường tính ổn định và

độ chính xác của cảm biến Không gian hoạt động của cảm biến mà môi trường nhũng được chỉ định bởi đại lượng dlib , với các chất điện môi giống chất lỏng

Chiều dài thâm nhập T được xác định bởi đường dây trường phát ra từ cạnh ngoài cùng của cặp điện cực:

𝑇 = 𝑎 𝑠𝑖𝑛ℎ [𝑐𝑜𝑠ℎ−1(1 +𝑤

𝑎)] = 𝑎√(1 +𝑤

𝑎)2− 1 (2.11) Đối với các màng chất lỏng có độ dày d lib <T, điện dung được xác định bởi các

đường dây điện trường phát ra từ phần hiệu quả của điện cực do w eff chỉ định:

màng chất lỏng được xem xét trong nghiên cứu này Trong giới hạn cực trị khi d liq >>T

hoặc d liq <<T, tín hiệu điện dung sẽ giảm đáng kể Trong trường hợp trước, các phần tử

cần cảm ứng nằm ngoài vị trí có thể cảm ứng y=T chỉ được kiểm tra một phần bởi các

đường điện trường; Trong trường hợp thứ hai, mức tín hiệu bị giảm mạnh vì lượng

điện môi thăm dò rất nhỏ Do đó, tỷ lệ d liq /T phục vụ như là một chỉ số thô phục vụ cho

thiết kế cấu trúc của các cảm biến kiểu tụ phẳng

2.2 Điện di điện môi - DEP

DEP (Dielectrophoresis)[17],[18] là sự chuyển động của một hạt trong một trường điện không đồng nhất do sự tương tác của lưỡng cực hạt và đường sức điện trường trong không gian Lưỡng cực của hạt có hai nguồn gốc chính Đầu tiên là lưỡng cực vĩnh cửu do sự định hướng của các nguyên tử, và nó vốn có tồn tại Thứ hai là lưỡng cực cảm ứng do sự định hướng lại các điện tích trên bề mặt của hạt với sự hiện diện của điện trường bên ngoài Để thảo luận về lưỡng cực cảm ứng chi tiết, khái niệm phân cực cần được giới thiệu Tính phân cực có thể được mô tả như là thước đo khả năng của vật liệu để tạo ra điện tích tại giao diện (phân cực trung gian) Tính phân cực là thước đo khả năng phản ứng của vật liệu với điện trường, có ba cơ chế cơ bản:

hệ thống hạt trung bình được đặt trong một điện trường không đồng đều, hạt chịu tác động các lực khác nhau ở mỗi đầu (xem hình 2-2 đối với trường hợp một hạt hình cầu) Sự khác biệt về lực ở cả hai đầu tạo ra lực theo cả hai hướng phụ thuộc vào độ phân cực của hạt và môi trường

Hình 2-2: Lực DEP lên hạt đặt trong điện trường không đồng nhất.[17]

(A) Lực DEP thuận; (B) Lực DEP ngược

Có hai phương pháp để tính toán lực DEP trên một hạt, phương pháp điểm lưỡng cực và công thức Maxwell-stress tenxơ (MST)

Phương pháp điểm lưỡng cực

Bản chất của phương pháp này là hạt được thay thế bằng một lưỡng cực điểm điểm tương đương mà có thể tạo ra cùng một tiềm năng điện phân bố xung quanh hạt Lực trên một lưỡng cực trong một điện trường có thể được viết:

F= (p.) E (2.13)

Trong đó các ký tự đậm chỉ số lượng vectơ, p là moment lưỡng cực, E là điện trường Trong biểu thức này, các yếu tố đa cực bậc cao gây ra khác với các điểm lưỡng cực bị bỏ qua Sự bỏ qua của những yếu tố đa cực bậc cao này là chấp nhận được đối với các điện trường phi tuyến điện bình thường, đây là trường hợp điển hình cho các thiết bị LOC dựa trên DEP Đối với các trường hợp tới cực khi hạt nằm trong một dải trường mạnh hoặc gần một trường điểm, nên tính đến những thời điểm đa cực bậc cao gây ra, và phương trình lực phải được sửa đổi cho phù hợp Các phương trình lực, nơi mà những yếu tố đa cực bậc cao gây ra được tính đến có thể được tìm thấy ở những vị trí khác nhau trong môi trường

Phương pháp MST

Trong phương pháp này, sức căng bề mặt gây ra ở bề mặt hạt do sự phân bố

điện năng cần phải được xác định, và bộ đo được gọi là MST, T, cần phải được tích

hợp trên bề mặt của hạt như sau:

Trong đó E và H là điện trường và từ trường tương ứng, U là đơn vị tenxơ và

biểu tượng  biểu thị phép tích tenxơ (tenxơ là các đối tượng hình học mô tả quan hệ tuyến tính giữa các đại lượng có hướng, vô hướng và các tenxơ với nhau) Đối với điện trường áp dụng tần số dưới 100 MHz, các hiệu ứng do các thành phần từ trường

có thể bị bỏ qua, được gọi là phép ước gần trường

f CM là yếu tố Clausius-Mossotti (CM), được đưa ra bởi:

𝜀𝑝+2𝜀𝑚 (2.16)

Trong đó ɛ là độ điện môi, và các chỉ tiêu 'p' 'và' 'm' tương ứng với hạt và môi trường Lưu ý rằng khi ɛ p >ɛ m , f CM trở nên dương, và khi ɛ p <ɛ m , f CM trở nên âm tính

Nếu giới hạn ɛ m tiến tới vô cùng, f CM =-1/2; Và nếu giới hạn ɛ p tiến tới vô cùng, f CM =1

Có thể kết luận rằng f CM có các giới hạn số là-0,5 và 1,0

DEP với điện trường xoay chiều (AC-Field)

Trong trường hợp một trường AC với một tần số ω, các giá trị phụ thuộc thời gian trong hệ thống có thể được định nghĩa lại bởi các đại lượng về pha Trường điện

có thể thể được biểu diễn: