Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ amoxicillin clarithromycin rabeprazol 14 ngày về lâm sàng, nội soi, tiệt trừ helicobacter pylori và mô bệnh học ở cá

Năm 1983 Marshal và Warren đã tìm thấy vi khuẩn Helicobacter pylori Hp tại dạ dày và chứng minh được vai trò gây bệnh của vi khuẩn này trong viêm dạ dày, loét dạ dày tá tràng, đặc biệt l

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ

VÕ THÀNH NAM BÌNH

NGHI£N CøU HIÖU QU¶ CñA PH¸C §å CLARITHROMYCIN-RABEPRAZOL 14 NGµY

AMOXICILLIN-ë C¸C BÖNH NH¢N VI£M D¹ DµY M¹N

Cã NHIÔM HELICOBACTER pylorI

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

HUẾ - 2013

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ

VÕ THÀNH NAM BÌNH

NGHI£N CøU HIÖU QU¶ CñA PH¸C §å AMOXICILLINCLARITHROMYCIN–RABEPRAZOL 14 NGµY ë C¸C BÖNHNH¢N VI£M D¹ DµY M¹N Cã NHIÔM HELICOBACTER pylorI

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: CK 62 72 20 01

Người hướng dẫn khoa học PGS.TS TRẦN VĂN HUY

HUẾ - 2013

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm dạ dày mạn là bệnh khá phổ biến ở Việt Nam cũng như nhiều nướctrên thế giới Ở Mỹ viêm dạ dày mạn chiếm 50% những người trên 50 tuổi và38% dân số Ở Nhật Bản có tới 79% người trên 50 tuổi bị viêm dạ dày mạn ỞPháp tỉ lệ viêm dạ dày mạn là 50% dân số Ở Châu Âu số người trên 60 tuổi bịviêm dạ dày mạn chiếm 30-50% Ở Việt Nam qua một số kết quả nghiên cứugần đây của Nguyễn Thị Hòa Bình cho thấy tỉ lệ mắc bệnh này khá cao 48,54%[4],và 59,9%[11]

Bệnh viêm dạ dày mạn tiến triển tiềm tàng, thời gian mang bệnh kéo dài

và gây ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống của người bệnh Viêm dạ dày mạnđược quan tâm nghiên cứu khá nhiều không chỉ vì số lượng người mắc bệnhlớn mà cho đến nay vẫn chưa có thuốc gì điều trị đặc hiệu, hơn nữa bệnh lạikhá nguy hiểm vì có nguy cơ dẫn đến ung thư [13],[17],[25], [94]

Trước năm 1983 có nhiều yếu tố như: ăn uống, sinh hoạt, thời tiết…được coi là nguyên nhân gây viêm dạ dày nhưng chưa một yếu tố nào đượcchứng minh một cách thuyết phục Năm 1983 Marshal và Warren đã tìm thấy

vi khuẩn Helicobacter pylori (Hp) tại dạ dày và chứng minh được vai trò gây

bệnh của vi khuẩn này trong viêm dạ dày, loét dạ dày tá tràng, đặc biệt là những

cải thiện mô bệnh học sau khi điều trị làm sạch Helicobacter pyloriđã làm thay

đổi các quan điểm trước đây về nguyên nhân cơ chế bệnh sinh và cách điều trịviêm dạ dày mạn [5], [18],[25],[37], [69]

Bệnh nhân viêm dạ dày mạn có Helicobacter pylori nếu được chẩn đoán

sớm, được điều trị và theo dõi chặt chẽ sẽ giảm được nguy cơ gây ung thư dạdày đã giúp cho việc chẩn đoán bệnh lý ở dạ dày tá tràng ngày càng chính xáchơn

Hệ thống Sydney (ra đời năm 1990, bổ sung năm 1994) đã đưa ra nhữngtiêu chuẩn chẩn đoán viêm dạ dày mạn bằng hình ảnh nội soi và mô bệnh họcđược đánh giá là hoàn chỉnh nhất trong những cách phân loại viêm dạ dày trênthế giới [24].

Chúng tôi nhận thấy ở khu vực Nam trung bộ bệnh nhân viêm dạ dày đếnkhám tại các phòng khám chiếm tỉ lệ khá cao, hiệu quả điều trị chưa đánh giáđược một cách đầy đủ Ở Việt nam có nhiều đề tài nghiên cứu tỷ lệ tiệt trừ

Helicobacter pylori nhưng còn rất ít nghiên cứu về hiệu quả của tiệt trừ Helicobacter pylori lên hình ảnh nội soi, mô bệnh học Đây là hướng nghiên

cứu rất quan trọng, là cơ sở khoa học cho dữ liệu dự phòng ung thư dạ dày ởbệnh nhân viêm dạ dày mạn do nghi ngờ có ung thư

Liệu những những hình ảnh nội soi, mô bệnh học có thay đổi sau khi

điều trị Helicobacter pylori không? Phác đồ điều trị với

Rabeprazole-Amoxcilin-Clarithromycin (RAC) kéo dài 14 ngày sẽ đạt hiệu quả như thế nào?

Để trả lời các câu hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ Rabeprazole-Amoxicillin-Clarithromycin 14 ngày ở

các bệnh nhân viêm dạ dày mạn có nhiễm Helicobacter pylori.” với mục tiêu

sau:

1 Xác định tỷ lệ điều trị tiệt trừ Helicobacter pyloricủa phác đồ Rabeprazole - Amoxicillin - Clarithromycin 14 ngày ở các bệnh nhân viêm dạ dày mạn.

2. Đánh giá hiệu quả của phác đồ về phương diện lâm sàng, nội soi, mô bệnh học và tác dụng phụ của thuốc.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DỊCH TỄ HỌC HELICOBACTER PYLORI

Helicobacter pylori là trong các vi khuẩn có tỷ lệ lây nhiễm phổ biến

nhất trên thế giới Ở các nước công nghiệp phát triển, trung bình có khoảng 30% dân số bị nhiễm khuẩn này và tăng nhanh tới trên 50% ở tuổi 60 Tỷ lệnhiễm cao và kéo dài dẫn đến viêm dạ dày (VDD) mạn tính trong đó có nhữngngười bị chuyển thành loét dạ dày tá tràng (DDTT), một số chuyển thành ung

20-thư dạ dày (UTDD) [4], [6] Tỷ lệ nhiễm Hp của trẻ em ở miền Tây Virginia

(Mỹ) được coi là rất cao với 35% trước 15 tuổi; ở Mexico 1 tuổi là 20% và 10tuổi là 50% và trong cùng một thành phố tỷ lệ nhiễm ở người có độ tuổi về hưu

(80-85 tuổi) chiếm 34,8% Tỷ lệ nhiễm Hp trong nhân dân Mỹ khoảng 45%.

[20], [63] Ở các nước Đông Nam Á (bao gồm Việt Nam), tỷ lệ nhiễm trong

quần thể khoảng 55-60% Mitchell và Bohane thấy rằng tỷ lệ nhiễm Hp tăng cao trong những gia đình đã có người bị nhiễm Hp trước đó.

Graham và CS đã xét nghiệm Hp cho 485 người tình nguyện ở Mỹ bằng xét nghiệm huyết thanh và test thở, thấy rằng tỷ lệ nhiệm Hp trong nhóm người

da đen rất cao 70% so với 34% ở nhóm người da trắng Nhiễm Hp ở trẻ em da

đen cũng cao gần gấp đôi so với trẻ em da trắng, tỷ lệ tương ứng là 80% và43% [63], [75], [88]

Các nghiên cứu về dịch tễ học cũng cho thấy tình hình nhiễm Hp ở trẻ

em như sau: Bardhan khảo sát ở 14 nước đang phát triển thấy tỷ lệ nhiễm Hp ở tuổi 15 là 80% Ở Bangladesh tỷ lệ Hp (+) là 61% ở trẻ 1-3 tháng, 33% ở trẻ 1 tuổi, > 80% ở trẻ > 5 tuổi Ở Nicaragua, 63% ở trẻ > 2 tuổi có Hp (+) Nghiên

cứu ở Châu Âu như Đức chỉ có 40/647 trẻ ở lứa tuổi 5 - 8 tuổi có Hp (+) chiếm

tỷ lệ 6,1%; 27.6% trẻ em ở các nước khác có Hp (+) [73], [88].

Ở Việt Nam (2001), sử dụng kỹ thuật ELISA phát hiện tỷ lệ nhiễm Hp ở

528 người khỏe mạnh cho thấy: Tỷ lệ nhiễm Hp trong quần thể nghiên cứu là 75,2% Tỷ lệ nhiễm giữa nam và nữ là như nhau Trẻ nhỏ nhiễm Hp thấp hơn người lớn, xuất hiện ở cả 1- 2 tuổi Tỷ lệ nhiễm Hp ở các địa phương cũng khác

nhau[4], [20]

Tỷ lệ nhiễm tăng theo tuổi qua nghiên cứu xét nghiệm huyết thanh củanhững nhóm người cùng hoàn cảnh kinh tế - xã hội ở các nước phát triển cũnggiống như ở các nước đang phát triển Trong một nghiên cứu gồm 3000 ngườikhông có triệu chứng thuộc 17 quần thể, tỷ lệ nhiễm chung ở những người từ55- 64 tuổi là 62%, ở những người độ tuổi 25- 34 là 35% Ở những nước đang

phát triển hơn một nửa số trẻ em 10 tuổi bị nhiễm Hp Những người có điều

kiện kinh tế - xã hội thấp thường có tỷ lệ nhiễm cao [20]

Nhiễm khuẩn Hp chủ yếu bị mắc từ tuổi nhỏ, và sự khác nhau về tỷ lệ

hiện nhiễm quan sát qua các thế hệ nối tiếp đã phản ánh những điều kiện kinh

tế - xã hội và môi trường họ sống trong suốt thế kỷ XX Phần lớn các nghiêncứu về tỷ lệ hiện nhiễm theo phương pháp cắt ngang Chưa có nhiều nghiêncứu về tỷ lệ mới nhiễm và theo dõi lâu dài Trong một số nghiên cứu quần thể

cho biết: ở miền tây châu Úc và Canada, trẻ em thường sớm bị nhiễm Hp.

Những trẻ đẻ sớm hơn có tỷ lệ nhiễm cao hơn những trẻ đẻ muộn hơn [10],[20]

Một nghiên cứu quần thể đáng chú ý của Malaty và CS (1999) về diễn

biến tự nhiên của nhiễm Hp ở trẻ nhỏ tại một cộng đồng có 2 chủng tộc theo dõi 12 năm Kết quả cho biết: ở tuổi 7- 9, có 19% số trẻ bị nhiễm Hp (40% trẻ

da đen so với 11% trẻ da trắng với p = 0,001) 12 năm sau, 33% số trẻ có test

huyết thanh dương tính (64% trẻ da đen so với 20% trẻ da trắng) Sự tăng tỷ lệlên 9% ở trẻ da trắng và 24% ở trẻ da đen không phải chỉ do nhiễm khuẩn mới.Phân tích từng trường hợp cho thấy thực ra ở trẻ da trắng có 22 trẻ (16% sốkhông bị nhiễm lúc đầu) đã bị nhiễm trong quá trình theo dõi nhưng có 8 trẻ(50% số nhiễm lúc đầu) đã trở nên âm tính Ở trẻ da đen, có 16 trẻ (43% số trẻ

chưa bị nhiễm Hp lúc đầu) mới bị nhiễm khuẩn trong quá trình theo dõi, song

chỉ có 1 trở nên âm tính (4% số đã bị nhiễm) Sự chuyển đổi huyết thanh ở 38trẻ đã xảy ra trước lúc 10- 12 tuổi; 22 ca (58%), vào giữa độ tuổi 10 - 12 và 15 -17: 8 ca (21%) và vào độ tuổi 15- 17 đến 19- 21 : 8 ca (21%), [10], [20]

Nghiên cứu này cho thấy tính chất diễn biến của nhiễm khuẩn ở trẻ cùnglứa tuổi, và có khác nhau giữa các chủng tộc, tuy cùng những điều kiện kinh tế

xã hội giống nhau, song tập quán xã hội ở những người da đen có thể giải thích

sự truyền bệnh trong gia đình họ Như vậy sự tăng theo tuổi có lẽ phản ánh tácđộng của quần thể hơn là xu hướng bị nhiễm trong quá trình sống suốt cuộcđời

1.2 VIÊM DẠ DÀY MẠN (VDDM)

G.E.Stahl (1728) là người đầu tiên dùng danh từ VDDM trong y văn.Tuy nhiên những hiểu biết về bệnh này từ thời gian đó đến đầu thế kỷ XXkhông được đầy đủ vì đa số dựa vào kết quả mổ tử thi Từ khi có sự ra đời củaống nội soi dạ dày nửa cứng nửa mềm của Schinler (1932) và nhất là ống soi dạdày mềm của Hirchowitz(1956) những hiểu biết về viêm dạ dày mới ngày càngphong phú và đầy đủ

Viêm dạ dày chiếm tỉ lệ cao nhất (66,29%) trong nhóm bệnh dạ dày tátràng và tần xuất gặp nhiều nhất trong nội soi tiêu hóa trên (47,73%) [18].VDDM là tình trạng tổn thương có tính chất kéo dài và tiến triển chậm, khôngđặc hiệu, có thể lan tỏa hoặc khu trú tại một vùng của dạ dày, dần dần có thể

dẫn đến các biến đổi mô bệnh học quan trọng như viêm teo tuyến niêm mạc dạdày, dị sản ruột, loạn sản…[12], [17].

1.2.1 Nguyên nhân của viêm dạ dày mạn

VDDM có nhiều nguyên nhân song trên thực tế khó xác định chắc chắnnguyên nhân của một trường hợp cụ thể, vì trên cùng một bệnh nhân (BN) cóthể có sự phối hợp của nhiều nguyên nhân Các nguyên nhân này thường phảitác động trong một thời gian dài mới có thể gây nên những tổn thương mạn choniêm mạc dạ dày Sau đây là những nguyên nhân nói đúng hơn là những yếu tốnguy cơ gây VDDM được nhiều tác giả công nhận : Tuổi, yếu tố di truyền, yếu

tố miễn dịch, yếu tố nội tiết, bệnh hệ thống, nguyên nhân bên trong dạ dày (ứtrệ và trào ngược), các yếu tố ngoại lai (thức ăn, rượu, thuốc lá, thuốc, hóa chất,

các ổ nhiễm trùng …) Hp là nguyên nhân quan trọng trong viêm dạ dày mạn

và cả trong ung thư dạ dày [25]

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh của viêm dạ dày mạn

Bình thường hàng rào bảo vệ niêm mạc dạ dày hạn chế sự khuếch tánngược của ion H+ từ lòng dạ dày tới niêm mạc dạ dày và các ion Na+ từ niêmmạc tới lòng dạ dày Các thuốc kháng viêm non steroid, corticoid, aspirin vàmột số chất như muối mật, dịch tụy …có khả năng làm tăng sự khuyếch tánngược của ion H+ qua niêm mạc dạ dày, từ đó làm tổn thương niêm mạc dạ dày

Mức độ tổn thương tỉ lệ thuận với số lượng ion H+ Hậu quả cuối cùng dẫn đếntổn thương hoại tử hoặc chảy máu niêm mạc dạ dày hoặc tổn thương cả 2 dạngtrên đưa đến viêm dạ dày cấp (VDDC) và khi kéo dài sẽ dẫn đến viêm dạ dàymạn (VDDM) [4], [26]

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh Hp

[Nature Reviews, 2006]

1.2.3 Triệu chứng lâm sàng của viêm dạ dày mạn

Không có dấu hiệu lâm sàng đặc trưng của VDDM Bệnh nhân có nhữngrối loạn chức năng (tương tự như trong rối loạn tiêu hóa) xảy ra sớm, ngay saukhi ăn [26]

- Cảm giác nặng bụng, chướng bụng, ợ hơi, nhức đầu, cảm giác đắng miệng vào buổi sáng, buồn nôn, nôn, chán ăn, đại tiện táo lỏng thất thường

- Đau vùng thượng vị không nhiều, thường chỉ là cảm giác khó chịu âm

ỉ, thường xuyên tăng lên sau khi ăn

- Khám thực thể: Thể trạng bình thường hoặc gầy đi chút ít Da khô trócvẩy, có vết ấn của răng trên rìa lưỡi, lỡ loét, chảy máu lợi, lưỡi bựa trắng Đautức vùng thượng vị khi gõ hoặc ấn sâu.

1.2.4 Chẩn đoán viêm dạ dày mạn

1.2.4.1 Triệu chứng lâm sàng

Chỉ có giá trị gợi ý, không có giá trị chẩn đoán xác định

1.2.4.2 Hình ảnh nội soi

Dựa vào tổn thương bất thường trên niêm mạc dạ dày để nhận định viêm

dạ dày theo hệ thống Sydney Phương pháp này có giá trị tương đối trong chẩnđoán [4]

1.2.4.5 Chụp dạ dày có uống Barít

Phương pháp này ít có giá trị trong chẩn đoán

1.2.5 Phân lọai viêm dạ dày mạn

Đây là một vấn đề được các thầy thuốc quan tâm đến rất nhiều từ vàithập kỷ nay

Trước khi hệ thống Sydney ra đời, đã có nhiều cách phân loại Do thiếu

sự thống nhất nên mỗi phân loại chủ yếu dựa vào phương pháp đã được dùng

để chẩn đoán VDDM: nội soi, mô bệnh học, nguyên nhân, bệnh sinh… [4], [5]

1.2.5.1 Các phân loại nội soi trước khi hệ thống Sydney ra đời

- Phân loại của Schindler (1947): Gồm 3 loại chính:

+ Viêm nông: Viêm nông niêm mạc với hình ảnh đại thể là phù nề, nhiều

ổ sung huyết và những vết sướt nhỏ kiểu trợt

+ Viêm teo: Niêm mạc mỏng màu xám nhạt, nhìn thấy bất thường mạch máu dưới niêm mạc

+ Viêm phì đại: Niêm mạc mất bóng, phù nề, có nhiều nếp to không đều, các nếp này không xẹp khi bơm hơi

- Phân loại theo Moulinier và Truchot: Dựa trên hình ảnh quan sát nộisoi:

+ Thay đổi màu sắc:

* Hình ảnh chảy máu: Chảy máu thành chấm hoặc vùng, tập trung hoặc không tập trung

* Hình ảnh sung huyết: Niêm mạc đỏ, bóng đều

* Hình ảnh trắng nhạt: Lan tỏa hoặc thành vùng, nhìn thấy các mao mạch bên dưới

+ Thay đổi bề mặt niêm mạc:

* Các vết sướt phẳng hoặc có gờ bao quanh

* Các vết nổi dạng polyp hoặc lõm

* Các cục đơn thuần

* Các nếp niêm mạc to, đều hoặc hình chuỗi hạt

1.2.5.2 Phân loại theo mô bệnh học

- Phân loại của Whitehead và cộng sự (1972): Đây là phân loại phổ cập nhất được nhiều người tán thành:

+ Viêm nông mạn: Viêm chỉ khu trú ở vùng khe, các tuyến còn bìnhthường Tính chất hoạt động của viêm nông mạn được đánh giá bởi sự có mặtcủa bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT)

+ Viêm teo mạn: Được phân thành nhẹ, trung bình và nặng

- Phân loại của Wyatt và Dixon Có 3 loại:

+ Viêm dạ dày typ A: Viêm dạ dày tự miễn

+ Viêm dạ dày typ B: Dùng cho các viêm dạ dày có nhiễm Hp, viêm chủ yếu ở vùng hang vị

+ Viêm dạ dày typ C: Bao gồm những viêm dạ dày do trào ngược hoặc

do dùng thuốc, hóa chất

1.3 HỆ THỐNG SYDNEY

Tại hội nghị tiêu hóa lần thứ IX họp tại Sydney (Australia) năm 1990,một nhóm chuyên gia được hội nghị ủy nhiệm với sự giúp đỡ của một nhóm cốvấn giải phẫu bệnh Châu Âu đã soạn thảo một phân loại mới về viêm dạ dày.Phân loại mới này được hội nghị thông qua và mang tên “Hệ thống Sydney đểphân loại viêm dạ dày” Hệ thống này đã được nhiều nước trên thế giới sử dụngtrong phân loại và chẩn đoán viêm dạ dày [4], [24]

1.3.1 Đặc điểm chung của phân loại Sydney

Người nội soi định khu các tổn thương viêm theo vùng: thân vị, hang vịhay toàn bộ dạ dày [4], [24]

Mô bệnh học: Hệ thống Sydney nêu tiêu chuẩn về mô bệnh học niêmmạc dạ dày bình thường Khi sắp xếp các tổn thương về mặt mô bệnh học, hệthống Sydney đã cố gắng định ra các mức độ nhẹ,vừa, nặng đối với viêm, hoạt

động, teo, dị sản ruột, số lượng Hp có mặt trong các khe của niêm mạc vùng

hang vị [4]

Theo hệ thống Sydney: Hình ảnh nội soi và mô bệnh học của VDDM có liên quan chặt chẽ với nhau [25], [26]

1.3.2 Các đặc điểm nội soi của viêm dạ dày mạn

Người ta có thể phân loại về mặt nội soi những thể thông thường của viêm dạ dày như sau:

- Viêm dạ dày phù nề sung huyết: Niêm mạc kém nhẳn bóng, nhạt màu,

có những vùng phù nề sung huyết

- Viêm dạ dày trợt phẳng: Niêm mạc có những vết trợt nhỏ, có giả mạcbám ở rìa, có viền đỏ hoặc không bao quanh hoặc có trợt nông chạy dài trên cácnếp niêm mạc ở thân vị

- Viêm dạ dày trợt lồi: Các cục viêm riêng biệt hoặc sát nhau nổi gồ lên trên niêm mạc, đỉnh hơi lõm và có thể trợt hoặc chấm xuất huyết

- Viêm dạ dày teo: Niêm mạc mỏng, nhẵn, trắng nhạt, các nếp niêm mạc thưa thớt, nhìn rõ mạch máu

- Viêm dạ dày phì đại: Niêm mạc to, thô, dày chồng lên nhau, trên đỉnh các nếp niêm mạc có trợt nông, các nếp niêm mạc không xẹp khi bơm hơi

- Viêm dạ dày chảy máu (viêm xuất huyết): Có xuất huyết dưới niêm mạc hoặc những đám xuất huyết máu tụ đen hoặc hơi rỉ máu

- Viêm dạ dày trào ngược dịch mật: Niêm mạc sung huyết đỏ rực, có dịch mật trào qua lỗ môn vị hoặc dịch mật trong lòng dạ dày

1.3.3 Hình ảnh mô bệnh học theo hệ thống Sydney

Trước đây niêm mạc dạ dày bình thường chưa được thống nhất về tiêuchuẩn mô bệnh học giữa các nhà giải phẫu bệnh Hiện nay, theo phân loạiSydney niêm mạc dạ dày bình thường khi có 5 bạch cầu đơn nhân (BCĐN) trên

1 vi trường với độ phóng đại gấp 400 lần, ở vùng thân vị hạn hữu dưới niêmmạc có thể gặp những đám nhỏ lympho Người ta chỉ công nhận sự có mặt của

1 bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) đơn độc [4], [25], [26]

- VDDM: Tăng chủ yếu BCĐN trong mô đệm, ít BCĐNTT Tùy theo mức độ nặng nhẹ mà các tuyến có thể còn bình thường hay bị tổn thương [4]

1.4 VI KHUẨN HELICOBACTER PYLORI

1.4.1 Vài nét về lịch sử phát triển của Helicobacter pylori

Cuối thế kỷ XIX đầu thế kỷ XX, một số tác giả đã quan sát thấy một loại

vi khuẩn ở niêm mạc dạ dày nhưng cho là tình cờ nên không để tâm nghiêncứu Mãi đến năm 1983 Robin Warren và Marry Marshall nuôi cấy thành công

vi khuẩn đã phát hiện và đặt tên là Campylobacter Đến năm 1989 do phát hiệnthêm một số tính chất hóa học nên vi khuẩn Campylobacter pylori được đổi tên

thành Hp và được chấp nhận đến ngày nay.

1.4.2 Đường lây truyền của Hp

Qua các công trình nghiên cứu ước lượng có khoảng gần 50% dân số

trên thế giới nhiễm Hp Tần xuất nhiễm Hp tương quan nghịch với trình độ

kinh tế xã hội của dân chúng Nghèo đói,vệ sinh thấp, gia đình đông con là

những yếu tố làm dễ cho sự lây truyền Hp Với lý do này số ca mắc bệnh mới

giảm đáng kể ở các nước phát triển, trong khi ở các nước đang phát triển tỉ lệnày vẫn giữ ở mức cao Tiến triển này đưa đến hệ quả của thế hệ với một tầnsuất nhiễm khuẩn ở những nước phát triển ngày một giảm theo tuổi Sự khẳngđịnh khuynh hướng này có thể dẫn đến trong những thập kỷ tới tình trạng

nhiễm Hp sẽ giảm rất nhiều hoặc biến mất ở các nước này Những dữ kiện về

dịch tễ này cũng cho phép biết được sự giảm tần suất các bệnh liên quan đến

Hp [35].

Ở Việt Nam, Vương Tuyết Mai và cộng sự (2001) sử dụng kỹ thuật

Elisa phát hiện tỉ lệ nhiễm Hp trong quần thể nghiên cứu là 75,2%, tỉ lệ

nam-nữ tương đương nhau, trẻ nhỏ tỉ lệ nhiễm thấp hơn người lớn, ở các địa phươngkhác nhau tỉ lệ nhiễm cũng khác nhau [13]

Yếu tố có khả năng bảo vệ chống lại sự lây nhiễm Hp là tình trạng dinh

dưỡng thích hợp, đặc biệt là ăn nhiều trái cây, rau xanh và vitamin C Nguy cơ

lây nhiễm Hp tăng lên nếu thực phẩm được chế biến dưới mức tiêu chuẩn vệ

sinh lý tưởng hoặc là phơi nhiễm với nước và đất bị nhiễm vi khuẩn

Nhiều nghiên cứu thấy rằng Hp lây chủ yếu qua đường : miệng - miệng,

phân - miệng, thông qua nguồn nước bị ô nhiễm Quan niệm về cách lây lan từ

người này sang người khác được ủng hộ bởi tỉ lệ nhiễm Hp cao hơn trong số những trẻ em và người lớn sống tập thể, nhiễm Hp tập trung trong các gia đình.

Những gia đình có nhiều thế hệ thành viên cùng chung sống nếu có người bị

nhiễm Hp thì nguy cơ lây nhiễm cho các thành viên khác trong gia đình là rất

cao đặc biệt là từ mẹ sang con, giữa các anh chị em ruột hoặc giữa vợ và chồng

Quan niệm này còn được ủng hộ bởi việc phát hiện được DNA của Hp

trong dịch nôn, nước bọt, mảng bám răng, phân và nhiều sản phẩm khác củangười và động vật [11], [37]

Ở người nhiễm Hp vi khuẩn có thể tồn tại suốt đời Tuy nhiên sự biến

mất vi khuẩn một cách tự nhiên cũng có thể xảy ra chủ yếu là ở trẻ em, hoặcmuộn về sau trong tiến trình VDDM teo và làm mất HCl làm vi khuẩn khó tồntại [37]

Hiểu biết về cách lây truyền của Hp là một vấn đề quan trọng để có thể

ngăn ngừa lây lan bằng biện pháp y tế công cộng và có thể hữu ích để xác địnhđược các quần thể có nguy cơ cao, đặc biệt là những vùng có tỉ lệ cao bệnhnhân bị u lympho dạ dày, ung thư dạ dày và loét dạ dày

1.4.3 Một số đặc điểm của Helicobacter pylori

1.4.3.1 Đặc điểm, hình thái, tính chất, màu sắc

Hình 1.2 Vi khuẩn H pylori dưới kính hiển vi điện tử

- Hình thể, màu sắc: Hp là 1 xoắn khuẩn Gram (-) có dạng mỏng manh

cong xoắn hoặc hình chữ S Dưới kính hiển vi điện tử dài 2,5-5µm, rộng 1µm Bề mặt vi khuẩn nhẵn có 4-6 tiêm mao dài ở một đầu, đầu mút có hình củhành [35] Nhờ có roi mà vi khuẩn di chuyển được trong lớp nhầy của niêmmạc dạ dày

0,5-Tùy phương pháp nhuộm mà Hp có màu sắc khác nhau:

+ Màu xanh thẫm trên tiêu bản nhuộm Giemsa

+ Màu tím đỏ trên tiêu bản nhuộm Hematoxilin-Eosin (HE)

- Tính chất nuôi cấy: Hp là 1 vi khuẩn rất khó nuôi cấy, muốn nuôi cấy

được phải có môi trường đặc biệt Môi trường cấy được ủ ở 37 độ C trong môi

trường vi ái khí bảo hòa trong nước với 5% O2 và 5-10% CO2 Thời gian mọc

là 3-7 ngày với khuẩn lạc mang đặc tính đặc hiệu, nếu dùng giảm tiết trước thì

mọc chậm hơn có thể đến 12 ngày [35] pH tốt nhất cho sự phát triển của Hp là 7-8 Một trong những khâu quan trọng trong việc phân lập Hp là bảo quản và

vận chuyển các mảnh sinh thiết từ phòng nội soi về cơ sở nuôi cấy Có tài liệu

đề cập đến những trường hợp (-) giả do bảo quản và vận chuyển bệnh phẩm.Nhiệt độ bảo quản bệnh phẩm: không quá 4 giờ ở nhiệt độ thường, < 24/ giờ thìnên bảo quản ở 4 độ C, > 24 /giờ thì ở - 70 độ C [37]

- Đặc điểm sinh học quan trọng của Hp là sản sinh ra nhiều enzym, quan

trọng nhất là urease

+ Urease là một trong những enzym của Hp có tính kháng nguyên cao nhất đối với người bệnh Số lượng urease do Hp sản xuất ra lớn hơn rất nhiều

so với vi khuẩn khác Cho nên ở dạ dày sự có mặt của urease biểu hiện sự có

mặt của Hp Urease thủy phân ure có trong dạ dày thành amoniac và CO2

+ Vai trò của amoniac tạo nên 1 lớp đệm bao quanh Hp giúp cho Hp sống

được trong môi trường acid của dạ dày Nhưng đồng thời amoniac do ureasethủy phân gây độc cho tế bào niêm mạc dạ dày và như vậy urease đóng một vaitrò quan trọng trong tổn thương niêm mạc dạ dày Đặc điểm sinh hóa trên của

Hp là nguyên lý xét nghiệm test ure dùng để chẩn đoán nhiễm Hp.

Ngoài niêm mạc dạ dày Hp còn cư trú ở niêm mạc tá tràng, niêm mạc

thực quản khi có dị sản niêm mạc dạ dày

1.4.3.2 Phân loại Helicobacter pylori

Đến nay đã có 15 loài Helicobacter được tìm thấy ở người và động vậtTrong đó có 8 loài quần cư ở dạ dày, 6 ở ruột và 1 ở gan Trong các loài quần

cư ở dạ dày chỉ có 2 loài Hp và Helicobacter heilmanni [4], [7].

1.4.4 Các phương pháp chẩn đoán nhiễm Helicobacter Pylori

1.4.4.1 Phương pháp trực tiếp

- Nội soi:

+ Chang và cộng sự dựa vào đặc điểm sinh hóa của urease đã cho bơmvào dạ dày khi nội soi một hỗn hợp ure và đỏ phenol (chất chỉ thị màu pH) qua

một ống thông Bệnh nhân được coi là Hp (+) khi thấy 1 vùng nào đó của niêm

mạc dạ dày chuyển thành màu đỏ sau khi bơm hơi 5 phút [4]

+ Laben và cộng sự đã đưa ra 5 tiêu chuẩn nội soi để chẩn đoán VDDM

- Sinh thiết niêm mạc dạ dày:

+ Phải làm cách xa đợt điều trị bằng kháng sinh, bismuth hoặc thuốc ức chế bơm proton [4]

+ Phân loại viêm dạ dày theo hệ thống Sydney, phải sinh thiết vùng hang

vị và thân vị [4]

+ Cần sát khuẩn máy nội soi và kiềm sinh thiết để tránh lây nhiễm

* Test nhanh urease:

Dựa vào đặc tính Hp tiết rất nhiều men urease, người ta làm xét nghiệm tìm urease qua đó xác định sự có mặt của Hp trong dạ dày tá tràng Qua nội soi

dạ dày tá tràng, sinh thiết một mảnh niêm mạc, mảnh niêm mạc này được vùivào trong môi trường có chứa urê và chất chỉ thị màu, nếu có men urease

(chứng tỏ có Helicobacter pylori) thì men này sẽ thủy phân urê của môi trường

thành ammoniac và CO2 Ammoniac khi được giải phóng sẽ làm tăng pH củamôi trường thử nên làm đổi màu chất chỉ thị màu từ màu vàng nhạt sang màuhồng cánh sen

Urease

↓Urea + H2O → CO2 + NH3 (môi trường kiềm) → Đổi màu chất chỉ thịmàu

Ưu điểm của test nhanh urease: Sau 20 phút, ngay trong phòng nội soi đã

có thể chẩn đoán được 75% trường hợp nhiễm Hp mà không có phản ứng

dương tính giả [4],[15]

Hạn chế của test urease:

Trong điều kiện hiện nay người ta thừa nhận ngưỡng phát hiện vi khuẩn

là 104 - 105vi khuẩn/ml

Nếu đọc test sau 24 giờ, do 1 số vi khuẩn có nguồn gốc ở miệng hoặc ở

ruột cũng sản xuất urease nhưng chậm hơn Hp cho nên có thể cho kết quả

dương tính giả

- Mô bệnh học:

Nhuộm Giemsa là phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất bởi kỹ thuậtđơn giản, dễ thực hiện, giá rẽ mà độ nhạy và độ đặc hiệu cao

Nhuộm Warthin-Starry cho hình ảnh rõ nét của Hp với độ nhạy và độ

đặc hiệu cao nhưng lâu, kỹ thuật phức tạp và khá tốn kém

Nhuộm Hematoxilin-Eosin tuy độ nhạy thấp hơn nhuộm Giemsa và Warthi-starry …Nhưng cho phép xác định tốt những mô bệnh học [4]

* Nuôi cấy: Đây là phương pháp đặc hiệu nhưng có độ nhạy thấp, kếtquả chậm nên chỉ dùng trong nghiên cứu hoặc đánh giá tính nhạy cảm kháng

sinh của Hp và trong nghiên cứu về di truyền.

* Phương pháp khuếch đại gen (PCR – Polymerase Chain Reaction)

Cho phép phát hiện chuỗi AND đặc hiệu của Hp trong mẫu sinh thiết dạ

dày, trong dịch dạ dày, trong chất nhầy hoặc trong nước bọt, mảng bám răng,trong phân có thể phát hiện mật độ vi khuẩn (VK) thấp<106/1g phân Tuynhiên không cho phép phát hiện sự hiện diện của VK sống Kỹ thuật này cũngcho phép phát hiện VK từ mẫu sinh thiết dạ dày, sự đột biến nhiễm sắc thể gây

đề kháng với các macrolides sự hiện diện của các gien có tiềm năng gây bệnhnhư gien CagA, allen VacA [35]

1.4.4.2 Phương pháp gián tiếp

- Huyết thanh học:

Phương pháp phát hiện kháng thể IgG đặc hiệu với Hp trong huyết

thanh

+ Xét nghiệm huyết thanh học định tính: Xác định có hay không có

kháng thể Hp trong huyết thanh Độ nhạy và độ đặc hiệu cao, kỹ thuật đơn giản

với những kit bán sẵn trên thị trường cho chẩn đoán nhanh Tuy nhiên, phương

pháp này chỉ cho biết có hay không có nhiễm Hp còn hiện tại không biết rõ có còn Hp hay không.

+ Xét nghiệm huyết thanh học định lượng (với test ELISA chuẩn): Xácđịnh hàm lượng kháng thể trong huyết thanh Vì thế, để đánh giá kết quả điềutrị, test ELISA phải làm sau điều trị ít nhất 6 tháng mới thấy được hàm lượng

kháng thể kháng Hp trong huyết thanh giảm Do đó, phương pháp này chỉ có giá trị trong nghiên cứu dịch tễ học nhiễm Hp.

- Test thở: Được coi là phương pháp đáng tin cậy nhất và dễ thực hiện.+ Nguyên tắc: Sử dụng urea đã được đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ

C13 hoặc C14 cho bệnh nhân uống, urea nhanh chóng bị thủy phân bởi urease

của Hp thành NH3 và CO2 Khí CO2 (có C13 hoặc C14) được hấp thu vào máu,

vận chuyển đến phổi và được đào thải ra ngoài Sự có mặt hoặc không có mặt

của Hp được đánh giá bởi nồng độ C13, C14 đo được qua lượng CO2 mà bệnhnhân thở ra

+ Ưu điểm: Là phương pháp có độ nhạy và độ đặc hiệu cao (> 90%)

Dùng để đánh giá kết quả diệt Hp sau điều trị.

+ Nhược điểm: Máy móc đắt tiền nên ít được sử dụng rộng rãi

Các phương pháp chẩn đoán nhiễm Hp qua phân, nước bọt và nước tiểu

đang trong thời kỳ nghiên cứu

Phương pháp miễn dịch phát hiện Hp trong phân có thể được thực hiện

nhờ kỹ thuật ELISA Khả năng chẩn đoán khá tốt (độ đặc hiệu 94,6%, độ nhạy

88,9%) Phương pháp này cũng đầy hứa hẹn để theo dõi sự điều trị tiệt trừ Hp

[35]

1.4.4.3 Nhận xét chung về các phương pháp chẩn đoán nhiễm Helicobacter Pylori

Sự hiểu biết về sinh lý, hình thái, cấu trúc, tính chất bắt màu, các men do

Hp tiết ra, cơ chế gây bệnh và miễn dịch… Đã giúp cho các kỹ thuật chẩn đoán

nhiễm Hp ngày càng phong phú và hoàn thiện Tuy nhiên, việc có nhiều phương pháp dùng để chẩn đoán nhiễm Hp đã chứng tỏ chưa có một phương

pháp nào là thực sự hoàn hảo Mỗi phương pháp đều có ưu điểm và nhượcđiểm của nó, cho nên trong thực tế tùy theo hoàn cảnh và điều kiện, khả năng

và yêu cầu cụ thể mà người ta lựa chọn những phương pháp thích hợp

1.4.5 Điều trị triệt trừ Helicobacter pylori

* Thuốc ức chế bơm proton

Các thuốc ức chế bơm proton (PPI: Proton Pump Inhibitors) nhưOmeprazole ra đời vào năm 1979 và đưa vào sử dụng trên người vào đầunhững năm của thập niên 1980 (có các biệt dược: Losec, Mopral, Mepraz…),

Lansoprazole (Prevacid, Lanzor…), Pantoprazole (Pantoloc…), Rabeprazole(Veloz, Pariet…), năm 2000 là Esomeprazole (biệt dược: Nexium), và mới đâynăm 2009 có thêm các thế hệ thuốc ức chế bơm proton mới ra đời… là nhữngthuốc kháng tiết mạnh và có hiệu quả cao khi kết hợp với thuốc kháng sinh

trong các phác đồ điều trị tiệt trừ Hp Tác dụng của thuốc kháng tiết acid, thí dụ

Omeprazole với liều 20 mg ngày sẽ làm giảm chế tiết acid dạ dày trong 24 giờđến 90% Khi tăng liều lên 40 mg thì acid dạ dày sẽ giảm xuống 98% trong 24giờ và thời gian duy trì pH > 5,5 kéo dài hơn 16 giờ PPI có tác dụng hiệp đồngđối với các thuốc kháng sinh và tự nó cũng có khả năng ức chế vi khuẩn H.pylori PPI làm giảm chế tiết acid và cùng với việc giảm thể tích dịch vị, vì vậylàm cho nồng độ của kháng sinh trong dạ dày tăng lên dẫn đến tác dụng diệtkhuẩn cao của các kháng sinh trong phác đồ được dùng để điều trị Thêm vào

đó, PPI còn có tác dụng trực tiếp diệt Hp trên in vitro và cũng có tác dụng ức chế Hp trên in vivo [27].

* Thuốc kháng thụ thể H2

Các thuốc kháng thụ thể H2 ra đời vào giữa những năm của thập niên

1970 của thế kỷ trước, là những thuốc có tác dụng ức chế tiết acid chọn lọc trêncác thụ thể H2 ở màng đáy của tế bào thành Các loại thuốc được sử dụng baogồm: Cimetidine (biệt dược: Tagamet), Ranitidine (biệt dược: Zantac,Azantac…), Famotidine (biệt dược: Pepcidine), và Nizatidine So sánh giữa hainhóm thuốc kháng tiết: kháng thụ thể H2 với nhóm ức chế bơm proton, nhómthuốc ức chế bơm proton có tác dụng làm giảm chế tiết acid của dạ dày có ýnghĩa cao hơn

Theo khuyến cáo Hội nghị đồng thuận Châu Á-Thái Bình Dương năm

1997, trong các phác đồ điều trị kết hợp thuốc kháng tiết, khuynh hướng chunghiện nay ủng hộ việc dùng PPI hơn là thuốc kháng thụ thể H2 [16]

* Các thuốc kháng sinh

Có nhiều loại kháng sinh có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn

trên in vitro nhưng không có tác dụng tiệt trừ Hp trên in vivo Điều này có thể

giải thích là do: (1) Thuốc không tác động đầy đủ trên niêm mạc dạ dày do ảnhhưởng của lớp chất nhầy bảo vệ và do đó làm giảm hoạt lực của các khángsinh, và (2) Quan trọng hơn ở trong môi trường acid của dạ dày thì tác dụngcủa các loại kháng sinh còn phụ thuộc vào pH, và vì vậy ảnh hưởng đến hiệu

quả điều trị tiệt trừ Hp trên in vivo [12].

Các kháng sinh thường được sử dụng trong điều trị tiệt trừ Hp từ trước

tới nay gồm: Amoxicillin, Clarithromycin, Metronidazole hoặc Tinidazole,Tetracycline, và Bismuth Kết quả của những nghiên cứu gần đây cho thấy việckháng thuốc với Metronidazole và Clarithromycin ảnh hưởng đến hiệu quả điều

trị tiệt trừ Hp Đây là vấn đề quan trọng đặt ra cho những nghiên cứu tiếp tục

trong tương lai, vì kháng thuốc có ảnh hưởng trực tiếp đến thành công hoặc thấtbại của điều trị Những năm gần đây, với sự ra đời của nhiều loại kháng sinhmới được dùng tiệt trừ H pylori, và sự kết hợp với các kháng sinh mới nàyđược coi là các phác đồ điều trị “cứu vãn” như:

+ Nhóm Fluoroquinolones trong đó Levofloxacin là thuốc có tác dụngngăn chặn DNA gyrase và sự tổng hợp DNA của vi khuẩn, tuy nhiên khángthuốc với nhóm Fluoroquinolones hiện nay đang gia tăng nhanh chóng tại cácvùng khác nhau trên thế giới

+ Furazolidone là một kháng sinh phổ rộng có tác dụng ức chếmonoamine oxydase dựa trên liên kết với các men của vi khuẩn Khi kết hợp

Furazolidone trong phác đồ điều trị 3 thuốc sẽ làm tăng tỷ lệ tiệt trừ Hp và là thuốc hiện nay mà vi khuẩn Hp hiếm khi kháng với Furazolidone.

+ Rifabutin là kháng sinh Ansamycin bán tổng hợp có nồng độ ức chế tốithiểu thấp đối với H pylori Hiện nay Rifabutin được dùng kết hợp với

Amoxicillin và PPI trong điều trị tiệt trừ Hp với tỷ lệ tiệt trừ thành công cao.

Nhìn chung, việc vận dụng linh hoạt và thích hợp các phác đồ điều trịtrong thực hành ở những vùng địa dư có tỷ lệ kháng thuốc khác nhau, ngoài

việc góp phần và quyết định đến tỷ lệ tiệt trừ Hp thành công còn có ý nghĩa

nhằm hạn chế tối đa tỷ lệ kháng thuốc thứ phát hay là tỷ lệ kháng thuốc mắcphải có thể xảy ra do thất bại của điều trị lần đầu Theo quan điểm điều trị cậpnhật mới hiện nay, có thể kéo dài thời gian của các phác đồ điều trị lên đến 14ngày, và trong trường hợp thất bại với phác đồ 3 thuốc PPI + 2 kháng sinh,hoặc phác đồ 4 thuốc, cần sử dụng một trong các kháng sinh mới thay thế đểlàm tăng hiệu quả điều trị tiệt trừ H pylori

Tổng hợp các quan điểm điều trị tiệt trừ Hp hiện nay, một số các phác đồ

theo trình tự dưới đây

+ Các phác đồ kinh điển điều trị trong 7 ngày

Phác đồ 3 thuốc: PPI hoặc RBC phối hợp với 2 kháng sinh

- (PPI + Amoxicillin 1000 mg + Clarithromycin 500 mg) x 2 lần ngày, điều trị trong 7 ngày

- (PPI + Clarithromycin 500 mg + Metronidazole hoặc Tinidazole 500 mg) x 2 lần ngày, điều trị trong 7 ngày

- (PPI + Amoxicillin 1000 mg + Metronidazole hoặc Tinidazole 500 mg)

x 2 lần ngày, điều trị trong 7 ngày

PPI gồm các thuốc: Omeprazole 20 mg, Lanzoprazole 30 mg,Pantoprazole 40 mg, Rabeprazole 20 mg, Esomeprazole 20 mg hoặc 40 mg.RBC (Ranitidine Bismuth Citrate)

Phác đồ 4 thuốc: PPI + BMT

- (PPI + Metronidazole 500 mg) × 2 lần ngày + (Bismuth 120 mg + Tetracycline 500 mg) × 4 lần ngày, điều trị trong 7 ngày

+ Các phác đồ kinh điển, điều trị 14 ngày

Phác đồ 3 thuốc

- (PPI + Amoxicillin 1g + Clarithromycin 500 mg hoặc Metronidazole,

và hoặc Tinidazole 500 mg) × 2 lần ngày, 14 ngày

Phác đồ 4 thuốc

- (Bismuth + Metronidazole 500 mg + Tetracycline 500 mg) × 3 lần ngày+ PPI × 2 lần ngày, điều trị trong 14 ngày

+ Phác đồ điều trị nối tiếp

- (PPI + Amoxicillin 1 g) × 2 lần ngày trong 5 ngày Ngày thứ 6 ngưngAmoxicillin và thêm vào (Clarithromycin 500 mg và Metronidazole hoặcTinidazole 500 mg) × 2 lần ngày, điều trị trong 5 ngày tiếp theo

+ Phác đồ “cứu vãn” hay phác đồ sử dụng các kháng sinh mới

Trong trường hợp điều trị thất bại với phác đồ 3 thuốc kinh điển và hoặc

kể cả phác đồ 4 thuốc, việc điều trị tiếp theo cần dựa trên kết quả kháng sinh

đồ Tùy trường hợp cụ thể và hết sức linh hoạt, có sử dụng một loại kháng sinhmới như Levofloxacin, Rifabutin, và hoặc Furazolidone thay thếClarithromycin hoặc Metronidazole trong các phác đồ 3 thuốc kinh điển

1.4.6 Dƣợc động học, tác dụng phụ của các thuốc (RAC) trong nghiên cứu

+ Rabeprazole

Dược lực: Rabeprazole ức chế H+, K+ - ATPase

Ức chế tiết acid dạ dày, có tác dụng chống loét mạnh đối với nhiều loạivết loét và cải thiện sang thương niêm mạc dạ dày thực nghiệm

Ức chế tiết acid dạ dày, có tác dụng chống loét mạnh đối với nhiều loạivết loét và cải thiện sang thương niêm mạc dạ dày thực nghiệm

Tác dụng phụ: suy nhược, sốt, phản ứng dị ứng, ớn lạnh, mệt mỏi, đau

ngực dưới xương ức, cứng cổ nhạy cảm ánh sáng, rối loạn tiêu hóa, ợ hơi, xuấthuyết trực tràng, tiêu phân đen, chán ăn, viêm loét miệng lợi, viêm túi mật…

+ Amoxicillin

Dược động học

Amoxicilin bền vững trong môi trường acid dịch vị Hấp thu không bịảnh hưởng bởi thức ăn, nhanh và hoàn toàn hơn qua đường tiêu hóa so vớiAmpicilin Khi uống cùng liều lượng như Ampicilin, nồng độ đỉnh Amoxicilintrong huyết tương cao hơn ít nhất 2 lần Amoxicilin phân bố nhanh vào hầu hếtcác mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch não tủy, nhưng khi màng não

bị viêm thì Amoxicilin lại khuếch tán vào dễ dàng Sau khi uống liều 250 mgamoxicilin 1 - 2 giờ, nồng độ Amoxicilin trong máu đạt khoảng 4 - 5microgam/ml, khi uống 500 mg, nồng độ Amoxicilin đạt khoảng 8 - 10microgam/ml Tăng liều gấp đôi có thể làm nồng độ thuốc trong máu tăng gấpđôi Amoxicilin uống hay tiêm đều cho những nồng độ thuốc như nhau tronghuyết tương

vệ, bệnh huyết thanh và viêm mạch quá mẫn; viêm thận kẽ

- Phản ứng trên gan: Cũng như các kháng sinh thuộc họ beta-lactamkhác, có thể có viêm gan và vàng da ức mật

- Ảnh hưởng trên thận: Tinh thể niệu

- Ảnh hưởng về huyết học: Giảm bạch cầu, tiểu cầu thoáng qua và thiếu máu huyết tán; kéo dài thời gian chảy máu và thời gian prothrombin

- Ảnh hưởng trên hệ thần kinh trung ương: Chóng mặt và co giật

Chứng co giật có thể xảy ra ở bệnh nhân bị suy thận hay những người dừng thuốc với liều cao

+ Clarithromycin

Dược động học

Clarithromycin được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá và chịu sựchuyển hoá đầu tiên ở mức độ cao làm cho sinh dược học thuốc mẹ giảm xuốngcòn khoảng 55% Mức hấp thu gần như không bị ảnh hưởng bởi thức ăn Nồng

độ đỉnh của Clarithromycin và chất chuyển hoá chính 14 - hydroxyClarithromycin khoảng 0,6 - 0,7 microgram/ml, sau khi uống một liều duy nhất

250 mg Ở trạng thái cân bằng động ở cùng mức liều trên cho nồng độ đỉnhkhoảng 1 microgram/ml Dược động học của Clarithromycin không tuyến tính

và phụ thuộc liều Các liều lớn tạo nên các nồng độ đỉnh tăng không theo tỷ lệthuận do chuyển hoá thuốc bị bão hoà

- Thận trọng khi dùng cho người suy gan, thận, phụ nữ có thai và chocon bú

- Có thể gây điếc có hồi phục khi dùng liều cao kéo dài

1.5 NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC VỀ HELICOBACTER PYLORI VÀ VIÊM DẠ DÀY MẠN

1.5.1 Trong nước

- Trước thời kỳ phát hiện ra Hp các nhà nghiên cứu đều cho rằng viêm

teo dạ dày mạn tính tiến triển theo thời gian, tuổi càng cao thì viêm teo dạ dàycàng nặng

- Phần lớn các tác giả cho rằng viêm teo dạ dày là một quá trình tự nhiên

và không hồi phục là do lão hóa của niêm mạc dạ dày bắt đầu từ tuổi 30 Nếu ta

liên hệ tới việc trẻ em thường bị nhiễm Hp chủ yếu ở tuổi 6-16, sớm nhất tìm

thấy cả ở tuổi lên 1-2 và sau này gây VDDM thì có thể hiểu rằng đó không phải

là quá trình lão hóa [25]

- Các nghiên cứu trong 2 thập kỷ qua đã chứng minh có mối liên quan

chặt chẽ giữa Hp với viêm teo dạ dày mạn.

- Hp đóng một vai trò quan trọng trong bệnh sinh của viêm dạ dày Nó

làm cho người ta hiểu sâu hơn về nguyên nhân gây bệnh và góp phần vào việcphân loại mới của VDDM

- Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa

VDDM và vị trí Hp khu trú ở niêm mạc dạ dày Người ta thấy rằng tỉ lệ Hp (+)

chiếm 70-80% các trường hợp VDDM nhất là viêm dạ dày hoạt động [4]

+ Dixon nhận thấy Hp (+) trong 88% các VDDM hoạt động, 49% trong

các VDDM không hoạt động

+ Lamouliatte cũng có những nhận xét tương tự: Hp (+) trong 85% các

VDDM hoạt động, 65% trong các VDDM không hoạt động

+ Quách Trọng Đức (2008): Nghiên cứu 213 BN VDDM thấy tỉ lệ nhiễm

+ Nguyễn Thị Hòa Bình (2001): Nghiên cứu 650 BN VDDM thấy tỉ lệ

và tỉ lệ nhiễm Hp của thể bệnh này là 90,7%[10] Đa số VDDM là viêm hang vị

(typ B) Một số ít trường hợp chỉ có viêm dạ dày thân vị (týp A) Một số viêmhang vị lan lên thân vị (typ AB) Viêm dạ dày do trào ngược dịch mật (typ C)

Vì thế nói rằng viêm dạ dày typ B là viêm dạ dày do vi khuẩn [25]

+ Quách Trọng Đức (2003), Khảo sát đặc điểm viêm dạ dày mãn theo phân loại sydney & mối liên quan giữa các đặc điểm này với Hp [13]

+ Lê Trung Thọ (2007) Nghiên cứu mô bệnh học và tỷ lệ nhiễm Hp ở

bệnh nhân viêm dạ dày mạn tính [31]

+ Nguyễn Hồng Phong (2008), Nghiên cứu tỉ lệ nhiễm Hp và đặc điểm

pH dịch vị lúc đói của bệnh viêm dạ dày mạn tính ở người cao tuổi [31]

+ Trương Văn Lâm (2011), So sánh phác đồ điều trị nhiễm Hp theo trình

tự với phác đồ bộ ba chuẩn :14 ngày (Rabeprazole 20mg×1 lần/ ngày,Amoxicillin 1g×2 lần / ngày, clarithromycin 500mg × 2 lần / ngày Kết quả tiệt

trừ Hp được đánh giá sau điều trị 6 tuần( đã ngưng hoàn toàn điều trị 2 tuần )

nội soi lại có kết quả CLO test âm tính Nghiên cứu này cho thấy phác đồ theotrình tự (Sequential Therapy) 10 ngày có hiệu quả tốt hơn so với phác đồ bộ bachuẩn (Triple Therapy) 14 ngày, tác dụng phụ 2 phác đồ tương tự nhau [22]

+ Trần Văn Thuấn (2012), Nhận xét đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi,

mô bệnh học và kết quả điều trị viêm dạ day tại bệnh viện K [33]

+ Hồ Đăng Quý Dũng (2012) Nghiên cứu mối liên quan giữa các týp

cagA, vacA của Hp, nồng độ gastrin, pepsinogen và mô bệnh học ở bệnh nhân

viêm dạ dày mạn [11]

1.5.2 Ngoài nước

+ Adachi K., Hashimoto T., (2003), Nghiên cứu trên 120 bệnh nhân

nhiễm Hp với phác đồ điều trị trong 5 ngày là RAC và OAC1 và OAC2 Kết

quả ghi nhận tỷ lệ tiệt trừ Hp (ITT, PP) ở nhóm RAC là 90% và 92% cao hơnnhóm OAC là 85% và 90% [42]

+ Atisook K, Kachinthorn U (2003), nghiên cứu 3776 bệnh nhân viêm dạdày mạn với những vùng địa dư khác nhau Kết quả ghi nhận viêm hoạt độngnhẹ (60,6%) ở nhóm 31-60 tuổi Tỷ lệ viêm DDM bệnh nhân ở vùng biển vàbán đảo thấp hơn vùng núi, rùng cao nguyên Kết luận do yếu tố địa lý, tìnhhình kinh tế xã hội và thói quen ăn uống ảnh hưởng đến tỷ lệ viêm DDM [45].

+ Camargo MC, Piazuelo MB (2007), nghiên cứu 138 bệnh nhân có tỷ lệđiều trị thành công tiệt trừ HP ở Columbia trong đó có 105 người không hútthuốc lá có tỷ lệ là 57,1%, và nhóm HTL tỷ lệ tiệt trừ là 41,3% [51]

+ Kuwayama H, Asaka M, (2007) nghiên cứu từ 35 trung tâm gồm 479

bệnh nhân H pylori dương tính với dạ dày tá tràng loét được chọn ngẫu nhiên

để điều trị gồm bốn nhóm : Nhóm 1 RAC (10 mg Rabeprazole + 750 mgAmoxicillin + Clarithromycin 200 mg hai lần mỗi ngày 7 ngày); Nhóm 2 (10

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là những BN đến khám và điều trị ở bệnh viện đa khoa Tỉnh Bình Định từ tháng 5 -2012 đến tháng 3- 2013

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân nghiên cứu

- Viêm dạ dày mạn

Lâm sàng: đau vùng thượng vị, ăn chậm tiêu, ợ hơi, ợ chua, buồn nôn,Nội soi: có hình ảnh viêm dạ dày theo tiêu chuẩn chẩn đoán của hệ thốngSydney (1990)

Mô bệnh học: thâm nhiễm viêm mạn ở niêm mạc với nhiều tế bào

lympho

- Hp (+): Xét nghiệm bằng Clo-test

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Viêm dạ dày cấp

- Có loét dạ dày tá tràng, ung thư dạ dày qua nội soi và mô bệnh học

- BN có uống kháng sinh trong vòng 4 tuần hoặc thuốc ức chế bơm proton trong vòng 2 tuần trước khi nội soi

e: độ chính xác (e=0,07)

: Hệ số tin cậy ở mức xác suất 95% (=1,96)

Từ công thức tính cỡ mẫu tôi chọn n=86 là khả dĩ

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

Các thông số nghiên cứu:

-Tỷ lệ nhiễm Hp ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn bằng CLO-test.

-Tỷ lệ tiệt trừ Hp sau điều trị.

-Triệu chứng lâm sàng, nội soi, mô bệnh học (hoạt tính viêm, quá sản, dị sản ruột, loạn sản…) trước điều trị

- Sự cải thiện về các triệu chứng lâm sàng, nội soi, mô bệnh học sau điều trị

2.2.3 Phương pháp thu thập dữ liệu

2.2.3.1 Lâm sàng

Tất cả bệnh nhân đến khám tại Bệnh viện đa khoa Tỉnh Bình Định vì lý

do như đau thượng vị, ăn chậm tiêu, buồn nôn, nôn… sẽ được thăm khám lâmsàng kỹ, loại trừ các trường hợp chống chỉ định nội soi dạ dày hoặc bệnh nhân không đồng ý soi

2.2.3.2 Nội soi

- Máy nội soi dạ dày tá tràng Pentax EPM 3500 (Nhật Bản), máy video kèm màn hình, nguồn sáng, máy hút, máy in ảnh

Hệ thống nội soi dạ dày - tá tràng Pentax EPM 3500 cung cấp hình ảnh

rõ nét từ tín hiệu hình ảnh với CCD chip có độ phân giải cao, hình ảnh trungthực Điểm nổi bật của hệ thống là góc chụp rộng 1400 kết hợp với độ nhạycao Chip CCD giúp cho hình ảnh nhỏ nhất có thể được dò trên video với độ

phân giải cao Hai đèn chiếu sáng sẽ rọi sáng hiệu quả những khám nghiệmphức tạp Công nghệ và các bộ phận xử lý thu nhỏ giúp cho bộ xử lý Video rấtgọn nhẹ mà vẫn bảo vệ việc xử lý chống lại sức nóng và nhiễu từ.

Hình 2.1 Thiết bị nội soi dạ dày tá tràng Pentax EPM 3500 (Nhật Bản),

- Dây soi dạ dày tá tràng Pentax CE 0197(Nhật Bản), phạm vi quan sát từ5-100 mm, tầm nhìn 140o, đường kính là 9,8mm, đường kính kênh thủ thuật là2,8mm, độ dài làm việc 1.100mm, độ dài toàn thể 1.370mm.

- Kiềm sinh thiết Pentax KW 2415S(Nhật Bản)

- Cố định mẫu niêm mạc: Dung dịch Formol 10%

- Nhuộm soi bằng Hematoxilin - Eosin (HE) và Giemsa

- Kính hiển vi quang học

- Ống ngậm miệng

- Thuốc gây tê Lidocain 10% và dụng cụ gây tê họng

+Tiến hành nội soi dạ dày tá tràng

+ Chuẩn bị bệnh nhân :

- Nhịn ăn uống trước khi soi dạ dày ít nhất 6 giờ

- Gây tê họng bằng Lidocain 10% dạng Spray

+ Kỹ thuật soi :

- Đưa ống ngậm vào giữa 2 cung răng của bệnh nhân

- Đưa máy soi qua miệng vào thực quản, xuống dạ dày tới đoạn D2 tátràng, sơ bộ nhận xét hình ảnh nội soi lúc đưa máy vào và nhận xét kỹ tổnthương lúc rút máy soi ra Xác định rõ tổn thương qua hình ảnh nội soi, tổnthương nổi bật ở vị trí nào nhất (hang vị, môn vị, thân vị), tổn thương khu trú ởmột vùng hay toàn bộ dạ dày, có trào ngược dịch mật hay không [5]

- Sinh thiết dạ dày để làm chẩn đoán Hp và mô bệnh học.

- Rút dần máy soi ra

- Kết quả nội soi được ghi vào phiếu nghiên cứu

- 2 mẫu lấy ở hang vị cách lỗ môn vị 2-3cm

- 2 mẫu lấy ở thân vị cách tâm vị 8-10cm

Các mảnh sinh thiết này sau khi lấy ra được ngâm vào dung dịch formol 10% đựng trong các lọ riêng biệt có đánh dấu từng vùng, sau đó gởi khoa Giải

phẫu bệnh để làm mô bệnh học Hai mảnh sinh thiết để làm CLO test được chovào ống nghiệm thuỷ tinh sạch, gởi nhanh xuống khoa Vi sinh của bệnh viện đểchẩn đoán Hp.

2.3.3.3 Xét nghiệm CLO Test

+ Nguyên tắc

Nếu trong mẫu biopsy có vi khuẩn Hp sẽ xảy ra phản ứng sau:CO(NH2)2 + H2O thủy phân bởi urease tạo 2NH3 + CO2 có tính kiềm làm phenoltalein chuyển thành màu hồng đỏ

Kết quả được đọc trong 60 phút đầu

+ Kỹ thuật tiến hành:

Mẫu sinh thiết dạ dày được cho vào giếng đựng thuốc thử Clo - testCho vào tủ ấm 370C

Theo dõi từ 15 phút đến 1 giờ

Quan sát sự đổi màu của thuốc thử trong

giếng Đọc kết quả

* CLO - test ( + ) : màu vàng chuyển sang hồng cánh sen trước 60 phút

* CLO - test ( - ) : không chuyển màu

* Không đọc kết quả sau 1g

Dụng cụ thử nghiệm CLO-test Kết quả thử nghiệm CLO-test

Hình 2.2 Dụng cụ và kết quả thử nghiệm CLO-test

2.2.3.4 Phương pháp chẩn đoán vi khuẩn Helicobacter pylori

Phương pháp chẩn đoán Hp bằng mô bệnh học

- Mảnh sinh thiết được đúc nến, cắt, nhuộm tiêu bản theo phương pháp

Giemsa đọc kết quả Hp và nhuộm HE đọc mô bệnh học.

- Kết quả mô bệnh học và Hp đọc bằng kính hiển vi quang học vật kính

400tại khoa Giải phẫu bệnh lý Bệnh viện đa khoa Tỉnh Bình Định

- Đánh giá kết quả:

+ Hp (+): Trên tiêu bản thấy các VK hình cong dấu phẩy nằm rải rác

trong lớp chất nhầy, giữa các khe kẽ tế bào hoặc bề mặt các tế bào biểu mô [4],[15]

Tên tổn thương Hình thái tổn thương

Viêm dạ dày phù nề / sung huyết Dạng hạt, dày, phù nề có vết đỏ

Viêm dạ dày trợt phẳng Trợt phẳng, đáy trắng, xung quanh đỏViêm dạ dày trợt lồi Trợt nhô cao khoảng 5-10mm

Viêm dạ dày teo Niêm mạc mỏng, mạch máu thấy rõ

Phù nề, sung huyết, chảy máu niêm vàViêm dạ dày xuất huyết dưới niêm mạc, nhiều dạng cũ- mới xen

lẫn nhau

Viêm dạ dày trào ngược Phù nề sung huyết nhiều dịch mật, giảm

chức năng môn vịViêm dạ dày phì đại Nếp niêm mạc không mất khi bơm hơi

2.2.3.6 Chẩn đoán viêm dạ dày mạn theo mô bệnh học

Tiêu chuẩn chẩn đoán mô bệnh học của niêm mạc dạ dày bình thường Có

< 5 (bạch cầu đa nhân) BCĐN rãi rác trên 1 vi trường với độ phóngđại 400 lần, có thể có vài lympho và tương bào, vùng dưới niêm mạc thân vị cóthể gặp những đám nhỏ lympho bào, chỉ có 1 BCĐNTT (bạch cầu đa nhântrung tính) [4]

Hình thái mô bệnh học của viêm dạ dày mạn

Dựa trên nguyên tắc và đánh giá của các phân loại trước, chủ yếu dựavào phân loại của Whitehead (1985) mô tả những tổn thương cơ bản và phânloại các typ của viêm dạ dày

- VDDM: Tăng chủ yếu BCĐN trong mô đệm, ít BCĐNTT Tùy theo mức độ nặng nhẹ mà các tuyến có thể còn bình thường hay bị tổn thương [4]

- Các thể đặc biệt: Viêm dạ dày trong bệnh Crohn, bệnh sarcoid, viêm dạ dày bạch cầu ái toan, viêm dạ dày lympho bào và các viêm dạ dày mô hạt khác

- Những tổn thương mô bệnh học được phân theo các mức độ nhẹ, vừa

và nặng: Viêm, hoạt động, teo, dị sản, mật độ Hp [4].

+ Viêm: Phân độ chủ yếu dựa vào mức độ tăng của các BCĐN trong mô đệm Không chú ý đến việc phân bố nông hay sâu ở niêm mạc:

* Vừa: Có 10-20 BCĐNTT / VT với độ phóng đại 400 lần

* Nặng: Có >20 BCĐNTT / VT với độ phóng đại 400 lần hoặc cácBCĐNTT xếp thành từng đám, xâm nhập vào giữa các tế bào biểu mô và cáckhe tuyến

+ Viêm teo mạn: Được chia thành 3 loại:

* Viêm teo nhẹ: Tế bào bề mặt thay đổi loạn dưỡng, có thể bong từngchỗ Có tổn thương tế bào niêm mạc dạ dày, các tuyến bị giảm dưới 1/3 thểtích, tế bào viêm xâm nhập nhưng ở 1/3 trên của niêm mạc, không vượt quávùng cổ tuyến

* Viêm teo vừa: Niêm mạc dạ dày mỏng, chiều cao của niêm mạc giảm

>1/3, các tuyến giảm từ 1/3-2/3 thể tích, số lượng các tuyến giảm < 2/3 Môđệm tăng sinh tại chổ tuyến bị teo, khoảng cách giữa các tuyến bị đẩy xa nhau

* Viêm teo nặng: Các tuyến giảm > 2/3 về thể tích và số lượng, mô đệmphát triển mạnh, các tuyến còn lại phân theo nhóm, tế bào tuyến biệt hóa kém.Chiều cao của niêm mạc dạ dày giảm > 1/3 Teo nặng vùng thân vị thường kèmtheo DSR nhưng không có viêm hoạt động Nếu có BCĐNTT ở mô đệm, ở khe,

ở lòng tuyến là viêm teo có hoạt động, có thể có DSR

+ Loạn sản: Theo Nagayo có 3 mức độ

* Nhẹ: Ít tế bào không biệt hóa, nhân nhỏ, tiết nhầy vừa, khe kéo dài chianhánh, đường viền không đều, các tuyến có ít nang nhỏ, tỉ lệ biểu mô/mô liênkết bình thường

* Vừa: Nhiều tế bào không biệt hóa, nhân nhỏ hình bầu dục, tiết nhiềunhầy, khe kéo dài chia nhánh, đường viền không đều, các nụ chồi vào lòng ống

* Nặng: Nhiều tế bào không biệt hóa, nhân hình hạt đậu, không đều, sẫmmàu, tiết nhầy rất nhiều hoặc không tiết nhầy, khe kéo dài chia nhánh, đườngviền không đều, có các nụ chồi vào lòng ống, tỉ lệ biểu mô/mô liên kết tăng rõrệt

+ Dị sản ruột (DSR): do không có điều kiện xác định các typ DSR nên chúng tôi chỉ xác định có hoặc không có DSR mà thôi

+ Hp: Được chia thành 3 mức độ nhẹ, vừa và nặng theo tiêu chuẩn đã

được trình bày ở mục 2.2.6.2

2.2.4 Phác đồ điều trị

Phác đồ 3 thuốc

Rabeprazol + Amoxicillin + Clarithromycin (RAC)

- Rabeprazol ( Paron– Công Ty Mega, công nghệ Australia) 20 mg x 1viên/ngày x 14 ngày (uống trước ăn 30 phút)

- Amoxicillin (Servamox, Austria sản xuất) 0,5 mg x 4 viên /ngày chia 2 lần x 14 ngày (uống trước ăn)

- Clarithromycin(Clacid Forte, sản xuất bởi Aesica QueenboroughLimited – Anh Quốc) 0,5 mg x 2 viên/ngày chia 2 lần x 14 ngày (uống trướcăn)

Bệnh nhân uống thuốc theo phác đồ RAC 14 ngày, sau 4 tuần theo dõi sẽđược nội soi kiểm tra nhằm đánh giá:

Đánh giá sự tiệt trừ Hp: Căn cứ vào kết quả nội soi sinh thiết làm Test

CLO Nếu cả 2 mảnh niêm mạc dạ dày đều âm tính chứng tỏ Hp đãđược tiệt

đầu, dị ứng… được giải thích cho bệnh nhân Mỗi bệnh nhân được phát một tờphiếu ghi số ngày từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 14, các tác dụng phụ có thể gặpkhi sử dụng thuốc và được hướng dẫn cách theo dõi Bệnh nhân đánh dấu vào ôthích hợp nếu có các biểu hiện của tác dụng phụ Các tờ theo dõi điều trị đượcthu lại khi bệnh nhân khám lại.

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Sử lý số liệu theo chương trình và SPSS 19.0

- Kết quả được tính toán và trình bày dưới dạng tần số và tỉ lệ %

- So sánh các tỉ lệ nghiên cứu theo phương pháp χ2 tỉ suất chênh OR

- Xác suất có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05