Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan telmisartan từ viên nén

HPLC là phương pháp chủ yếu được các dược điển và tác giả sử dụng để định lượng TEL trong các dạng bào chế nhằm xác định hàm lượng dược chất trong chế phẩm, độ ổn định của chế phẩm hoặc

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ THU HƯƠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ

HÒA TAN TELMISARTAN

TỪ VIÊN NÉN

HÀ NỘI - 2018

NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ

HÒA TAN TELMISARTAN

TỪ VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới TS Trần Trịnh

Công, HVCH Lê Thiện Giáp - những người trực tiếp hướng dẫn, luôn giúp đỡ và tạo

điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn tới PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến – người thầy đã luôn

tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trên con đường học tập, rèn luyện và nghiên cứu khoa học Đồng thời, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các anh chị Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia - những người đã luôn giúp đỡ, dìu dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình làm thực nghiệm và hoàn thành khóa luận

Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội - những người đã dạy bảo, truyền đạt những kiến thức quý báu, tình yêu nghề nghiệp, luôn giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại đây

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân và bạn bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại trường Đại học Dược Hà Nội

Hà nội, ngày 17 tháng 5 năm 2018 Sinh viên

Phạm Thị Thu Hương

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIẾU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về Telmisartan - 2

1.1.1 Công thức cấu tạo 2

1.1.2 Tính chất vật lý, hóa học 2

1.1.3 Các phương pháp định lượng TEL 3

1.1.4 Tác dụng dược lý 3

1.1.5 Chỉ định điều trị 4

1.1.6 Một số chế phẩm chứa TEL trên thị trường 4

1.2 Một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan dược chất - 4

1.2.1 Biến đổi về vật lý 4

1.2.2 Biến đổi về hóa học 5

1.2.3 Một số biện pháp khác 6

1.3 Hệ phân tán rắn - 7

1.3.1 Định nghĩa 7

1.3.2 Cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan của HPTR 7

1.3.3 Các phương pháp điều chế HPTR 8

1.3.4 Độ ổn định của HPTR 9

1.4 Một số nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan của TEL -10

1.4.1 Nghiên cứu trong nước 10

1.4.2 Nghiên cứu ngoài nước 10

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12

2.1 Nguyên vật liệu và trang thiết bị -12

2.1.1 Nguyên liệu 12

2.1.2 Thiết bị 12

2.2 Nội dung nghiên cứu -13

2.3 Phương pháp nghiên cứu -13

2.3.1 Phương pháp bào chế HPTR 13

2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén ứng dụng HPTR chứa muối của TEL 15

2.3.3 Phương pháp đánh giá 15

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21

3.1 Kết quả xây dựng phương pháp định lượng Telmisartan -21

3.1.1 Độ đặc hiệu 21

3.1.2 Độ tuyến tính 21

3.2 Kết quả khảo sát độ hòa tan của nguyên liệu TEL ở cả hai môi trường pH 1,2 và pH 6,8 -22

3.3 Kết quả khảo sát các biện pháp làm tăng độ hòa tan của TEL ở cả hai môi trường và một số đánh giá -23

3.3.1 Kết quả bào chế HPTR giữa TEL và PVP K30 23

3.3.2 Bào chế muối Telmisartan sodium 24

3.3.3 Đánh giá độ tan của nguyên liệu, HPTR và muối 28

3.3.4 Bào chế HPTR chứa muối của TEL 29

3.4 Ứng dụng hệ muối phân tán rắn vào bào chế viên nén chứa 40 mg

TEL -33

3.4.1 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn 33

3.4.2 Khảo sát ảnh hưởng của lượng tá dược siêu rã 34

KẾT QUẢ VÀ KIẾN NGHỊ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

FI - IR Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier

HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performace Liquid

Chromatography) PVP Polyvinyl pyrrolidone

USP 38 Dược điển Hoa Kỳ năm 2016 (United States Pharmacopeia

KTTP Kích thước tiểu phân

Magnesi stearat Magnesi stearat

TKHH Tinh khiết hóa học

TCCS Tiêu chuẩn cơ sở

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Độ tan của tel trong một số dung môi 25°c [11] 2

Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa tel trên thị trường 4

Bảng 2.1: danh mục các nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu 12

Bảng 2.2 Thành phần và vai trò trong công thức phối hợp giữa tel và tá dược kiềm 13

Bảng 2.3 Thành phần và vai trò các chất trong công thức viên nén 15

Bảng 3.1 Nồng độ và mật độ quang của tel trong các môi trường 21

Bảng 3.2 Độ hòa tan của tel nguyên liệu trong các môi trường ph 1,2 và môi trường ph 6,8 (n=3) 22

Bảng 3.3 Thành phần công thức của muối với các tá dược kiềm 24

Bảng 3.4 Độ tan của nguyên liệu, hptr và muối trong môi trường h2o 28

Bảng 3.5 Hàm lượng dược chất trong các mẫu sau thời gian bảo quản 32

Bảng 3.6 Thành phần các công thức trong viên nén chứa 40 mg tel với các tá dược độn khác nhau 33

Bảng 3.7 Thành phần các công thức trong viên nén chứa 40 mg tel với tỷ lệ tá dược siêu khác nhau 35

Bảng 3.8 Thành phần công thức viên nén chứa 40 mg telmisartan được lựa chọn 37

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của telmisartan 2 Hình 2.1 Quy trình bào chế hptr chứa muối của tel và tá dược kiềm 14 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ quang và nồng độ của tel ở các môi trường 21 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của tel nguyên liệu trong các môi trường (n=3) 22 Hình 3.4 Phổ IR của nguyên liệu và hỗn hợp nguyên liệu và tá dược kiềm 25 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của muối natri telmisartan so với nguyên liệu ở các môi trường (n=3) 27 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian của hptr chứa muối theo các phương pháp bào chế khác nhau so với dạng muối ở các môi trường (n=3) 29 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của các mẫu hptr chứa natri

telmisartan với tỷ lệ TEL : PVP K30 khác nhau trong các môi trường (n=3) 31 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của các mẫu HPTR chứa muối natri telmisartan ở các điều kiện lão hóa khác nhau trong các môi trường (n=3) 32 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian của các công thức với tá dược độn khác nhau ở các môi trường 34 Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian của các công thức với tỷ lệ tá dược

rã khác nhau ở các môi trường 36

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sinh khả dụng của nhiều thuốc bị giới hạn bởi khả năng hòa tan trong nước Trong lĩnh vực dược luôn có một số lượng lớn các dược chất có khả năng hòa tan rất kém trong nước, đó là một trở ngại lớn cho việc phát triển các dạng thuốc đường uống Việc tăng sinh khả dụng cho các thuốc kém tan vẫn còn là một trong những thách thức lớn cho các nhà nghiên cứu phát triển thuốc và ngành công nghệ dược phẩm [12], [20]

Telmisartan - một thuốc điều trị tăng huyết áp - đối kháng chọn lọc thụ thể angiotensin II đã được chứng minh trên 25.625 đối tượng trong nghiên cứu thử nghiệm ONTARGET là có hiệu quả tương đương với ramipril (tiêu chuẩn vàng trong điều trị tăng huyết áp hiện nay) trong việc làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ và nhập viện vì suy tim ứ huyết [7]

Tuy nhiên, do không tan trong khoảng pH từ 3 – 9 nên khả năng giải phóng và sinh khả dụng của thuốc trong rất thấp (40%) [25] và kém ổn định Để cải thiện sinh khả dụng của TEL thì lựa chọn tốt nhất là tăng độ hòa tan

Do đó để góp phần vào hướng nghiên cứu nâng cao sinh khả dụng của TEL, chúng

tôi thực hiện để tài: “Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan Telmisartan từ viên nén” với mục tiêu:

1 Bào chế được hệ phân tán rắn chứa muối của telmisartan cải thiện độ hòa tan

so với dược chất

2 Bào chế được viên nén chứa hệ thu được đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ USP

38 về độ hòa tan

2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về Telmisartan

1.1.1 Công thức cấu tạo

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của telmisartan

- Tên khoa học: N-naphthalen-1-yl-2-[5-(2-phenylethynyl)pyridine-3-carbonyl] diazaspiro [4,5] decane-8-carboxamide

- Độ tan: Thực tế không tan trong khoảng pH từ 3 đến 9, không tan trong ethanol, aceton, không tan trong acid mạnh (trừ acid chlohidric), tan trong basơ mạnh , chloroform, dichloromethan [11], [28]

Bảng 1.1 Độ tan của TEL trong một số dung môi 25°C [11]

2 Dịch giả dạ dày (pH 1,2) 1,533 ± 0,11

3 Đệm acetate pH 4,5 0,00149 ± 0,34

1.1.3 Các phương pháp định lượng TEL

1.1.3.1 Phương pháp đo quang

Phương pháp đo quang thường được áp dụng để xác định hàm lượng dược chất

trong dịch thử hòa tan in vitro của viên TEL Bước sóng hấp thụ cực đại của TEL dao

động từ 290 – 296nm (tùy thuộc vào thiết bị đo quang và môi trường đo) và được áp dụng trong nhiều nghiên cứu

Trong các nghiên cứu tác giả đã tiến đo quang tại bước sóng 291,08 nm trong dung dịch đệm hydroclorid pH 1,2 bước sóng 296,18 nm trong dung dịch đệm phosphat

pH 7,5 và bước sóng 296, 15 nm trong nước

Nồng độ định lượng: 11,1 µg/ml [11]

1.1.3.2 Phương pháp HPLC

Với ưu điểm về tính chính xác, độ đặc hiệu HPLC là phương pháp chủ yếu được các dược điển và tác giả sử dụng để định lượng TEL trong các dạng bào chế nhằm xác định hàm lượng dược chất trong chế phẩm, độ ổn định của chế phẩm hoặc các thử

nghiệm in vivo đánh giá hàm lượng dược chất trong dịch sinh học

Phần lớn các nghiên cứu sử dụng sắc kí pha đảo với hệ dung môi pha động là acetonitril hoặc methanol và các dung dich đệm ở các tỷ lệ khác nhau

1.1.4 Tác dụng dược lý

1.1.4.1 Đặc tính dược lực học

Angiotensin II là chất gây áp lực chính của hệ thống renin-angiotensin, có tác dụng giãn tĩnh mạch, kích thích tổng hợp và giải phóng aldosteron, kích thích tim Telmisartan ngăn chặn sự giãn mạch và tác dụng giải phóng aldosteron của angiotensin

II bằng cách gắn chọn lọc và ngăn chặn sự kết hợp của angiotensin II với thụ thể AT1 trong nhiều mô như cơ trơn mạch máu và tuyến thượng thận Từ đó làm giảm huyết áp [30]

4

1.1.4.2 Đặc tính dược động học

Telmisartan được hấp thu ở đường tiêu hóa và thức ăn làm giảm nhẹ sinh khả dụng của thuốc TEL đạt nồng độ đỉnh (Cmax) sau 0,5 đến 1 giờ và liên kết chặt chẽ với các protein huyết tương (> 99,5%) Thể tích phân bố xấp xỉ của thuốc là 500 lít và không

có dữ liệu cho thấy TEL bài tiết trong sữa mẹ TEL được chuyển hóa thành chất không còn hoạt tính và không được chuyển hóa tại cytochrom P450 Thời gian bán thải của TEL là khoảng 24h và được thải trừ chủ yếu qua mật [25]

1.1.5 Chỉ định điều trị

TEL được chỉ định để điều trị tăng huyết áp TEL có thể được dùng đơn độc hoặc kết hợp với thuốc lợi tiểu thiazid

1.1.6 Một số chế phẩm chứa TEL trên thị trường

Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa TEL trên thị trường

Micardis 20,40,80 20, 40, 80 mg Beohringer-Đức

TEL ma 20, 40, 80 20, 40, 80 mg Glenmark - Ấn Độ

Micardis plus Telmisartan / hydroclothiazid

áp lực vật lý và nhiệt độ làm cho dược chất bị hỏng Ngoài ra phương pháp này cũng rất khó kiểm soát về hình dạng, kích thước, hình thái học, điện tích và dễ bị tái kết tinh ở trong điều kiện nóng và ẩm [21], [4]

5

 Công nghệ nano

Kích thước hạt nano thường nhỏ hơn một micro dao động từ 200 đến 600nm [21]

Do đó có khả năng tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan Một số dược chất

sử dụng biện pháp này như danazol, curcumin, tranilast…

b) Sử dụng chất diện hoạt

Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học trong phân tử chứa các phần thân dầu và thân nước có khả năng hấp thụ nên bề mặt dược chất hay bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này Cơ chế làm tăng độ hòa tan dược chất của các chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm sự kết tập của tiểu phân dược chất, do đó làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan [4]

c) Hệ phân tán rắn

Trong hệ phân tán rắn độ tan của dược chất khó tan được cải thiện rõ rệt so với dược chất ban đầu theo nhiều cơ chế như tạo hỗn hợp eutectic, hệ phân tán rắn, dung dịch rắn [32], [23], [31] Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của HPTR do dược chất ở dạng kết tinh chuyển sang vô định hình, giảm kích thước tiểu phân đến mức độ rất mịn, tăng tính thấm ướt nhờ sự có mặt của chất mang thân nước Do đó HPTR cải thiện được độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước [6]

1.2.2 Biến đổi về hóa học

a) Tạo muối

Muối được tạo thành từ hai thành phần: Dược chất có độ tan phụ thuộc vào pH

và một chất đối kháng mà điển hình là một chất acid hoặc base [2] Sự tạo thành muối dựa trên sự chuyển proton giữa nhóm ion hóa của dược chất và đối ion Dạng muối tạo thành sẽ thay đổi pH của lớp khuếch tán bao quanh dược chất, dẫn đến tăng độ tan so với dạng tự do tương ứng [24] Thuốc có tính base yếu, hòa tan khi pH vi môi trường sung quanh phân tử thuốc dưới pKa thuốc Trong quá trình hòa tan, người ta tin rằng acid phản ứng từ muối làm giảm độ pH trong lớp vi môi trường của hạt thuốc, dẫn đến tăng độ tan trong thuốc và sự tan rã của thuốc Điều ngược lại là đúng với những thuốc

có bản chất acid yếu [13], [24] Các dạng muối khác nhau làm thay đổi tính chất lý hóa của dược chất, thay đổi độ tan, mức độ hòa tan từ đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc

6

b) Thay đổi pH

Khi sử dụng các tá dược để điều chỉnh pH cho công thức bào chế, dược chất ít tan

có thể được ion hóa để chuyển thành dạng dễ tan hơn, cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan Biến đổi pH cũng có thể tạo ra vùng micro pH sung quanh thuốc làm tăng độ tan bão hòa của dược chất và dễ hấp thu hơn [27]

1.2.3 Một số biện pháp khác

a) Đồng kết tinh

Đồng kết tinh tức là tinh thể nguyên liệu chứa ít nhất hai hợp chất khác nhau [26], gồm dược chất kết tinh với thành phần không gây độc khác và có thể liên kết hydro với nhau tạo thành tinh thể ổn định Khác với dạng muối, ở dạng đồng kết tinh không xảy

ra sự chuyển proton giữa dược chất và chất tạo đồng kết tinh Trong nhiều trường hợp, dược chất và chất tạo đồng kết tinh có liên kết hydro để tạo đồng kết tinh bền vững [15]

Có thể lựa chọn dạng đồng kết tinh này cho các dược chất ít tan không ion hóa ở pH sinh lý

b) Đồng dung môi

Đồng dung môi là hỗn hợp gồm nước và một hay nhiều dung môi có thể trộn lẫn được với nước, được sử dụng để tăng độ tan của dược chất ít tan (có thể cao gấp 500 lần) [14] Phương pháp này dựa trên cơ sở lý thuyết tốc độ hòa tan tăng khi chất tan và dung môi có độ phân cực tương tự nhau [6] Thông thường các dung môi chứa nhóm hydroxyl như ethanol, propylen glycol, glycerol thường hay được sử dụng trong các dạng thuốc uống dung dịch, tuy nhiên phương pháp này dễ bị kết tủa trở lại từ hệ đồng dung môi nên thường kết hợp với các phương pháp điều chỉnh pH và tăng độ tan khác [15]

Như vậy có rất nhiều biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan trong nước theo nhiều cơ chế khác nhau Những phương pháp này có thể sử dụng một mình hoặc kết hợp với các phương pháp khác nhằm giải quyết các vấn đề liên quan đến dược chất

ít tan Một trong những phương pháp kết hợp được cả thay đổi vật lý và hóa học của dược chất là HPTR chứa muối của dược chất

Về mặt cấu trúc hóa lý, HPTR có thể là [3], [16]:

- Một hỗn hợp eutecti đơn giản

- Một dung dịch rắn trong đó dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang (thường gặp trong các HPTR mà dược chất chiếm tỷ lệ nhỏ trong thành phần của hệ)

- Dược chất tồn tại ở dạng kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh

- Có cấu trúc kép của cả dung dịch và hỗn dịch rắn

- Phức hợp giữa dược chất và chất mang

HPTR làm tăng cả tốc độ hòa tan và độ hòa tan của dược chất, mức độ tăng thay đổi theo từng hệ, có khi tăng vài lần đến vài chục lần so với chất ban đầu tùy thuộc vào từng loại chất mang sử dụng, tỷ lệ dược chất và chất mang, và phương pháp chế tạo hệ [3]

1.3.2 Cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan của HPTR

Cơ chế làm tăng tốc độ, mức độ hòa tan của dược chất ít tan trong hệ phân tán rắn [1]

- Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất, hoặc chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình có khả năng hòa tan tốt hơn

- Làm giảm kích thước tiểu phân (KTTP) dược chất Dược chất được phân tán ở mức

độ rất mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn Sự giảm kích thước tiểu phân của dược chất trong HPTR có ưu thế hơn nhiều so với dạng bột siêu mịn

do không có sự kết tụ các tiểu phân rắn dưới tác dụng của lực Vander Waal, lực tĩnh điện nhờ lớp áo bao ngoài tạo bởi chất mang

- Làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan nhờ sự có mặt của chất mang thân nước (acid hữu cơ, acid mật và dẫn chất, urea…) đặc biệt khi trong HPTR có sử dụng chất diện hoạt

- Làm giảm năng lượng hòa tan

- Tạo phức dễ tan

8

1.3.3 Các phương pháp điều chế HPTR

Dựa vào tính chất vật lý và hóa học của dược chất và chất mang, các HPTR có thể được điều chế bằng một trong các phương pháp sau đây [3], [16], [9]:

1.3.3.1 Phương pháp đun chảy

Nguyên tắc: Tiến hành phối hợp dược chất với chất mang đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp, khuấy trộn tới khi thu được dung dịch trong suốt, làm lạnh nhanh cho hỗn hợp đông rắn lại Sản phẩm được nghiền nhỏ đến kích thước thích hợp Kích thước tiểu phân dược chất chủ yếu phụ thuộc vào mức độ bão hòa của dược chất trong chất mang

và tốc độ làm lạnh

Phương pháp này áp dụng với các dược chất bền với nhiệt và chất mang có nhiệt

độ nóng chảy thấp như PEG, ure…

1.3.3.2 Phương pháp dung môi

Nguyên tắc: Dược chất và chất mang được hòa tan vào lượng tối thiểu dung môi trơ hoặc hỗn hợp dung môi trơ Sau khi loại dung môi sẽ thu được đồng kết tủa của dược chất và chất mang, nghiền nhỏ sản phẩm đến kích thước thích hợp

Các phương phương pháp loại dung môi:

- Bay hơi dung môi ở nhiệt độ phòng kết hợp thổi khí làm cho dung môi bay hơi nhanh hơn hoặc bốc hơi dung môi trên nồi cách thủy, sau đó làm khô trong bình hút ẩm

- Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân không ở nhiệt độ thấp khoảng 50°C

- Sấy phun bằng máy phun sấy ở nhiệt độ thích hợp, HPTR thu được là các hạt nên rất thuận tiện khi ứng dụng HPTR vào dạng thuốc viên mà không cần xay, nghiền để tạo hạt

- Loại dụng môi bằng cách đông khô với máy đông khô thích hợp

Phương pháp này áp dụng với các dược chất kém bền với nhiệt, đồng tan hoặc không đồng tan với chất mang Chất mang có điểm chảy cao (PVP, polysaccarid) và dung môi có khả năng hòa tan cao, ít độc và không dễ cháy

Ưu điểm: Tránh được sự phân hủy hoặc bay hơi của dược chất do nhiệt độ cao, hơn nữa có nhiều polyme có nhiệt độ nóng chảy cao không áp dụng được với phương pháp gia nhiệt nhưng lại sử dụng được phương pháp dung môi

Nhược điểm: Dung môi khó bốc hơi hoàn toàn có thể ảnh hưởng đén độ bền của dược chất

9

1.3.3.3 Phương pháp nghiền

Nguyên tắc: Tiến hành nghiền trộn hỗn hợp dược chất và chất mang với một lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp (có thể là nước) trong một thời gian dài bằng chày cối hay thiết bị nghiền để thu được khối nhão Khối bột nhão sẽ được làm khô và nghiền thành hạt có kích thước xác định

Phương pháp này áp dụng khi phương pháp đun chảy và phương pháp dung môi không áp dụng được Dược chất không tan trong dung môi và chất mang, không bền ở nhiệt độ cao và chất mang có thể tan trong dung môi

1.3.3.4 Phương pháp CO 2 siêu tới hạn

Ở phương pháp này, CO2 siêu tới hạn được dùng như một dung môi Dược chất và chất mang được hòa tan trong CO2 lỏng và được phun vào một bình có áp suất thấp hơn

và các tiểu phân ngay lập tức được hình thành

1.3.4 Độ ổn định của HPTR

Trong quá trình bảo quản, tính chất hòa tan và độ bền hóa học của dược chất trong HPTR có thể bị thay đổi Vì vậy, việc nghiên cứu độ ổn định của HPTR cần được làm tiếp theo sau các nghiên cứu về HPTR Độ ổn định của HPTR phụ thuộc vào cấu trúc hóa lý của hệ, cụ thể như sau [5]:

- Hỗn hợp eutecti: Trong hỗn hợp eutecti các tiểu phân pha phân tán có xu hướng tập hợp lại do năng lượng phân cách pha giảm đi bởi việc giảm đồng thời diện tích bề mặt Nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp thấp hơn dạng đơn chất do đó việc tăng thời gian và nhiệt độ bảo quản sẽ làm giảm khả năng hòa tan dược chất của hệ này

- Dung dịch rắn: Trong quá trình bảo quản có thể xảy ra hiện tượng kết tinh từ dung dịch rắn quá bão hòa dẫn đến làm thay đổi tính chất lý hóa của dược chất Độ tan của dung dịch rắn liên tục và không liên tục giảm đi khi nhiệt độ giảm Sự kết tinh xảy ra trong dung dịch rắn có thể phát hiện bằng phổ nhiễu xạ tia X

- Dung dịch kiểu thủy tinh: Đây là một kiểu cân bằng giả nên nó có thể chuyển sang dạng bền vững hơn Việc chuyển dạng này có thể xảy ra nhanh hay chậm tùy thuộc vào cách xử lý ở nhiệt độ phòng sau khi điều chế

- Các kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh: Các kết tủa vô định hình cũng có cân bằng giả, có thể rất bền hoặc ngược lại, do đó ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của HPTR

10

Ngoài ra độ ổn định của HPTR còn phụ thuộc vào tỷ lệ dươc chất và chất mang, phương pháp bào chế, điều kiện bảo quản

1.4 Một số nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan của TEL

1.4.1 Nghiên cứu trong nước

Nguyễn Thị Kim Lý (2009) đã nghiên cứu viên nén chứa hệ phân tán rắn của TEL với HP-β-cyclodextrin sử dụng thêm tá dược kiềm meglumin với tỷ lệ TEL:HP-β-cyclodextrin: meglumin = 8:16:5 bằng cách trộn TEL và HP- β-cyd và nghiền kỹ trong

45 phút, sau đó tạo bột nhão với dung dịch (kiềm, NaLS hòa tan trong dung môi nước:ethanol = 1:1) Cho hỗn hợp trên vào nghiền kỹ, sấy ở 50oC trong 24h Nghiền mịn rây qua rây 0,2 mm Tạo hạt manitol với tá dược dính PVP/ethanol Sấy khô ở 50°C đến độ ẩm < 3% Trộn hạt manitol, bột dược chất, magnesi stearat Dập viên với độ cứng

từ 6 – 8 kb Việc tạo HPTR bổ sung các tá dược kiềm làm cải thiện đáng kể độ hòa tan của TEL trong viên nén Kết quả sau 30 phút thử hòa tan, viên nén chứa HPTR được bào chế như trên làm tăng mức độ hòa tan của TEL lên 97,2% ở môi trường đệm phosphat pH 7,4 Tuy nhiên, nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Lý chưa đề cập đến độ hòa tan trong môi trường đệm hydrochrorid pH 1,2 và môi trường đệm phosphat pH 6,8 [4]

1.4.2 Nghiên cứu ngoài nước

Lakshmi K và cộng sự (2012) đã nghiên cứu HPTR hấp phụ bề mặt bằng cách sử dụng chất mang là PVP K30 và chất hấp phụ là aerosil 200 với tỷ lệ TEL:PVPK30: aerosil 200 là 1:1:1, 1:1:2, 1:2:1, 1:2:2 Kết quả thử hòa tan cho thấy với tỷ lệ TEL:PVP K30:aerosil 200 = 1:2:2 cho kết quả thử hòa tan tăng gấp đôi so với nguyên liệu trong môi trường đệm phosphat pH 7,5 Sự tăng độ hòa tan được giải thích là do sự giảm kích thước của TEL khi bào chế HPTR và khi HPTR được hấp phụ lên bề mặt chất hấp phụ aerosil 200 dẫn đến sự tăng về bề mặt tiếp xúc của TEL với môi trường hòa tan từ đó làm tăng về độ hòa tan [19]

Vatsal A và cộng sự (2012) đã bào chế viên nén chứa 80 mg TEL bằng phương pháp phun sấy Tác giả hòa tan NaOH trong nước sau đó cho TEL, PVP K25, Meglumin vào trong hỗn hợp này đến khi dung dịch trong suốt Làm khô dung dịch thu được bằng cách phun sấy vào nhân lactose monohydrat (200M), Crospovidon XL-10, Natri crosscarmelose Kết quả thử hòa tan cho thấy công thức chứa (80 mg TEL, 6,7 mg NaOH, 24 mg meglumin và 24 mg PVP K25) cho kết quả thử hòa tan tốt nhất ở cả 3

11

môi trường Sau 30 phút thử hòa tan, ở môi trường đệm phosphat pH 7,5 độ hòa tan đạt 94,7%, ở môi trường đệm phosphat pH 4,5 độ hòa tan đạt 28,9%, ở môi trường đệm hydrochorid pH 1,2 độ hòa tan đạt 60,9% [18]

Lin Zhong và cộng sự (2014) đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa muối của TEL bằng phương pháp nghiền cơ học với chất mang là PVP K30 và các tá dược kiềm là MgO, NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, Meglumin (tỷ lệ TEL:PVP K30 là 1:3 theo khối lượng

và TEL: tá dược kiềm là 1:1 theo tỷ lệ mol) Tác giả đã tiến hành trộn đều TEL và tá dược kiềm 5 phút sau đó cho vào máy nghiền rung MM400 với tần số 25Hz trộn đều trong 30 phút, cứ sau 10 phút dừng lại để trộn đều Sau đó thêm PVP K30 vào hệ trên

và tiếp tục nghiền trong 20 phút ở 20Hz và dừng lại 10 phút/lần để đảm bảo đồng nhất Kết quả thử hòa tan cho thấy, HPTR chứa muối cho độ hòa tan cao hơn so với nguyên liệu và hệ phân tán rắn thuần túy với mức độ tăng cường giải phóng khác nhau phụ thuộc vào loại tá dược kiềm TEL không thể tạo muối với MgO, NaHCO3 do đó độ hòa tan trong môi trường dịch ruột hầu như không thay đổi, trong khi một phần TEL đã được chuyển thành muối với carbonat hoặc meglumine và sự tạo thành muối giữa TEL và meglumine dễ dàng hơn các carbonat khác nên độ hòa tan trong môi trường dịch ruột của HPTR chứa muối của TEL và meglumin cao hơn TEL và cao hơn các tá dược kiềm khác [33]

Yue Cao và cộng sự (2016) đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa TEL không sử dụng dung môi hữu cơ (OSF-SDs) bằng phương pháp đông khô: NaOH được hòa tan trong nước cất để tạo ra một dung dịch kiềm TEL và PVP K30 (hoặc PEG 6000) đã được cân chính xác và hòa tan trong dung dịch kiềm bằng máy khuấy liên tục để chuẩn bị OSF-

SD1 và OSF-SD3 Mặt khác, TEL, PVP K30 (hoặc PEG 6000) và poloxamer 188 cũng

đã hòa tan trong dung dịch kiềm trên để chuẩn bị OSF-SD2 và OSF-SD4 Các dung dịch thu được sau đó được đông lạnh ở -70°C và đông khô bằng cách sử dụng một chất làm đông (Christ Alpha 1-4, Đức) Sau khi đông khô, khối rắn được nghiền và sàng để có được một phân tử kích thước hạt 125-500μm Kết quả thu được là nồng độ trung bình trong huyết tương của OSF-SDs cao hơn đáng kể so với TEL nguyên liệu Đặc biệt, OSF-SD4 có đường cong thời gian và nồng độ cao nhất trong tất cả các công thức Cmax

của OSF-SD3 và OSF-SD4 tăng gấp 2,2 và gấp 2,5 lần so với TEL nguyên liệu và AUC

0-24 tăng khoảng 3,2 và 4,7 lần so với nguyên liệu [8]

12

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu và trang thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 2.1: Danh mục các nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu

STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn

2 Polyvinyl pyrrolidone K30 Trung Quốc USP 38

4 Natri hydrocarbonat Trung Quốc TKHH

6 Natri dihydrophosphat Trung Quốc TKHH

7 Natri hydrophosphat Trung Quốc TKHH

12 Natri crosscarmelose Trung Quốc USP 38

14 Magnesi stearat Trung quốc USP 38

16 Kali dihydrophosphat Trung Quốc TKHH

2.1.2 Thiết bị

 Máy dập viên quay tròn 8 chày (Ấn Độ)

 Cân kĩ thuật Sartorius TE3102S (Đức)

 Cân phân tích Sartorius TE3102S (Đức)

 Máy đo độ cứng PTB – 511E (Đức)

 Máy thử độ hòa tan PHARMATEST (Đức)

 Máy đo pH Satorius TE 412 (Đức)

 Máy thử độ rã PHARMATEST (Đức)

 Bể siêu âm WUC A10H (Hàn Quốc)

13

 Máy quang phổ UV-Vis Optima SP-3000 nano (Nhật Bản)

 Máy bao tầng sôi Mini – Glatt (Đức)

 Máy đông khô Christ Alpha 1-LD (Đức)

 Máy quang phổ hồng ngoại JASCO FT-IR (Nhật Bản)

2.2 Nội dung nghiên cứu

Bào chế bột mang dược chất có độ hòa tan tăng lên so với TEL nguyên liệu bằng một số phương pháp: Tạo HPTR chứa telmisartan nguyên liệu và PVP K30, tạo muối giữa TEL nguyên liệu và một số tá dược có tính kiềm, tạo HPTR chứa muối của dược chất và chất mang PVP K30 bằng phương pháp bốc hơi dung môi

Bào chế viên nén từ hệ thu được bằng phương pháp dập thẳng và khảo sát các tá dược và tỷ lệ tá dược sử dụng

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1.2 Phương pháp 2 Phương pháp hóa học (tạo muối temisartan với một số tá dược

có tính kiềm)

Phối hợp TEL và một số tá dược có tính kiềm theo tỷ lệ như Bảng 2.2 Đun nóng

hỗn dịch thu được ở 60°C trong 20 - 30 phút Bay hơi hết dung môi bằng cách sấy chân không ở 40°C áp suất 1 atm trong 24 giờ Sản phẩm được bảo quản ở bình hút ẩm trong 24h

Bảng 2.2 Thành phần và vai trò trong công thức phối hợp giữa TEL và tá dược kiềm

Telmisartan 1 Dược chất

Tá dược kiềm 1 Tá dược tạo muối hoặc điều chỉnh pH vi môi trường

14

2.3.1.3 Phương pháp 3 Kết hợp hóa học và vật lý (tạo hệ phân tán rắn giữa muối natri telmisartan và PVP K30)

Dựa vào kết quả tạo muối giữa TEL và các tá dược kiềm, lựa chọn tá dược kiềm

có khả năng tạo muối tốt nhất với TEL để tiến hành bào chế HPTR

Hòa tan TEL, tá dược kiềm trong nước ở nhiệt độ 60°C, thêm PVP K30 khuấy đến khi tan hoàn toàn Bay hơi hết dung môi bằng các phương pháp: Phương pháp sấy chân không, phương pháp phun sấy và phương pháp đông khô Sản phẩm được bảo quản

ở bình hút ẩm trong 24h

Sơ đồ quy trình bào chế:

Hình 2.1 Quy trình bào chế HPTR chứa muối của TEL và tá dược kiềm

a) Phương pháp 3.1 Phương pháp sấy chân không

Bay hơi dung môi từ dung dịch thu được trong tủ sấy chân không với thông số:

Nhiệt độ : 40°C

Áp suất : 1 atm

Thời gian : 24 h

b) Phương pháp 3.2 Phương pháp phun sấy

Tham khảo các tài liệu [11],[18] nhóm nghiên cứu tiến hành bay hơi dung môi từ dung dịch thu được bằng máy phun sấy với thông số quá trình:

Tốc độ gió: 10 - 14 m3/h Nhiệt độ khí vào: 65°C

Nhiệt độ sản phẩm: 40 - 41°C

Áp suất súng phun: 1,2 - 1,3 bar

Làm khô dung dich thu được

Chân không

ongông

Tạo muối giữa TEL và NaOH

Tạo HPTR giữa muối natri telmisartan và

PVP K30

15

Tốc độ bơm dịch: 1,0 ml / phút

c) Phương pháp 3.3 Phương pháp đông khô

Tiến hành làm lạnh sâu ở -70°C trong 24 giờ sau đó chuyển sản phẩm đã đông lạnh hoàn toàn vào buồng đông khô, hút chân không để giảm áp suất hơi của nước đá và cung cấp nhiệt cho giá để tạo năng lượng cần thiết cho sự thăng hoa

Các thông số của quá trình đông khô là:

Nhiệt độ: - 48 ± 2°C

Áp suất: 0,120 ± 0,02 mbar

Thời gian: 24 h

2.3.1.4 Phương pháp bào chế viên nén chứa bột mang dược chất

Căn cứ vào kết quả nghiên cứu, lựa chọn bột mang dược chất có mức độ và tốc

độ hòa tan tốt nhất để ứng dụng bào chế viên nén

Viên nén được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với thành phần công thức như sau:

Bảng 2.3 Thành phần và vai trò các chất trong công thức viên nén

- Bột mang dược chất được rây qua rây 0,25 mm

- Trộn đồng lượng bột mang dược chất với tá dược độn, tá dược siêu rã

- Trộn với tá dược trơn (Aerosil và Magnesi stearate)

- Dập viên ở máy dập viên quay tròn với bộ cày cối Ɵ 9 và độ cứng 4 - 6 kp, viên có khối lượng 240 mg

16

Pha dung dịch chuẩn gốc TEL 0,4 mg/ml bằng cách cân khoảng 40 mg TEL cho vào bình định mức 100 ml Thêm 1ml NaOH 0,1N lắc đều cho tan, thêm tiếp 50 ml methanol lắc kỹ và bổ sung đến vạch bằng methanol Từ dung dịch chuẩn tiến hành hút 2 ml cho vào bình định mức 100 ml thêm các dung dịch đệm pH 6,8 và nước đến vừa đủ

+ Với môi trường đệm hydroclorid pH 1,2

Tiến hành pha dung dịch chuẩn gốc nồng độ 0,4 mg/ml bằng cách cân khoảng 40 mg Tel cho vào bình định mức 100 ml bổ sung MeOH đến khoảng 50 ml Siêu âm cho tan, làm lạnh về nhiệt độ phòng sau đó bổ sung vừa đủ bằng MeOH Từ dung dich chuẩn gốc hút 2 ml cho vào bình định mức 100 ml sau đó bổ sung bằng đệm pH 1,2 đến vừa

đủ

- Mẫu trắng tá dược: Cân chính xác một lượng tá dược tương ứng với tỷ lệ tá dược có trong hệ, pha trong các dung dịch đệm pH 1,2; pH 6,8 và nước đến tỷ lệ pha loãng như mẫu đem đi định lượng (pha tương tự mẫu chuẩn nhưng không có dược chất)

- Mẫu trắng: Các dung dịch đệm pH 1,2 pH 6,8 và nước

Quét phổ mẫu chuẩn và mẫu trắng tá dược trên máy quang phổ hấp thụ UV – VIS trong khoảng bước sóng từ 200 – 400 nm Xác định bước sóng tại đó xuất hiện đỉnh hấp thụ cực đại So sánh phổ của mẫu chuẩn và mẫu trắng tá dược (không chứa dược chất)

để xác định ảnh hưởng của tá dược đến khả năng hấp thụ quang của dược chất

b) Độ tuyến tính

- Tiến hành pha dung dịch chuẩn gốc TEL nồng độ khoảng 0,4 mg/ml như mục 2.3.2.1

- Từ dung dịch chuẩn gốc tiến hành pha loãng bằng đệm hydroclorid pH 1,2, đệm phosphat pH 6,8 và nước để được các dung dịch có nồng độ 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5 µg/ml

- Tiến hành đo quang ở tại bước sóng cực đại của TEL trong các môi trường

- Mẫu trắng là các môi trường

2.3.2.2 Đánh giá độ tan của TEL nguyên liệu, TEL trong HPTR và hỗn hợp TEL và tá dược kiềm

Phân tán mẫu tương ứng khoảng 2g TEL trong 50 ml nước, khuấy bằng máy khuấy tốc độ cao ở tốc độ 600 vòng / phút tại nhiệt độ phòng thí nghiệm (25 °C) Sau một thời gian nhất định (72h) hút 15 ml dịch thử hòa tan đem ly tâm ở tốc độ 5.000 vòng/ phút trong 30 phút, lấy phần dịch trong lọc qua màng lọc cellulose acetatee kích thước lỗ lọc

0,2 µm, định lượng dịch lọc (như mục 2.3.2.3) và pha loãng nếu cần Tiếp tục lặp các

17

thao tác trên từ bước hút mẫu (sau khoảng 12 giờ tiếp theo) và tiến hành các bước định lượng, lặp lại như vậy cho đến khi nồng độ TEL không đổi

Mỗi mẫu thử làm 3 lần lấy kết quả trung bình

2.3.2.3 Định lượng hàm lượng TEL trong hỗn hợp bột mang dược chất

Để định lượng hàm lượng TEL, sử dụng phương pháp đo quang tại bước sóng hấp thụ cực đại So sánh mật độ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn, từ đó xác định hàm lượng dược chất trong bột

 Tiến hành:

- Mẫu chuẩn: Tiến hành pha dung dịch chuẩn gốc TEL 0,4 mg/ml như mục 2.3.2.1 Hút chính xác 2 ml dung dịch trên cho vào bình định mức 100 ml, bổ sung bằng nước đến vừa đủ

- Mẫu thử: Tiến hành cân lượng bột tương đương với 0,4 mg TEL cho vào bình định mức 100 ml Thêm 1ml NaOH 0,1N lắc đều cho tan, thêm tiếp 50 ml methanol lắc kỹ

và bổ sung đến vạch bằng methanol Lọc qua màng cellulose acetatee kích thước lỗ lọc 0,45 µm, hút 2 ml dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml bổ sung vừa đủ bằng nước

 Tính kết quả: Hàm lượng % dược chất trong HPTR được tính theo công thức:

H = At x mc

Ac x mt x 100%

Trong đó:

mt, mc là khối lượng TEL thử và chuẩn cân để định lượng (g)

At, Ac lần lượt là độ hấp thụ của mẫu thử và mẫu chuẩn

H là % TEL trong HPTR (%)

2.3.2.4 Đánh giá độ hòa tan của TEL từ nguyên liệu và bột mang dược chất

Việc đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ bột mang dược chất gồm có 2 test được tham khảo theo chuyên luận viên nén TEL của USP 38

 Tiến hành: Cân chính xác lượng bột tương ứng với 40 mg telmisartan và thử hòa tan trên máy PHARMATEST dùng cánh khuấy với điều kiện như sau:

Tốc độ cánh khuấy: 75 vòng/phút

Thời gian: 60 phút

Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC

18

Môi trường hòa tan:

Test 1: 900 ml dung dịch đệm hydroclorid pH 1,2 Test 2: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Thời điểm hút mẫu: 10, 20, 30, 45, 60 phút

Thể tích hút mẫu: 5 ml

- Mẫu thử: Cho lượng bột tương đương với 40 mg TEL vào cốc thử chứa các môi trường hòa tan và cho máy hoạt động Hút mẫu tại các thời điểm, sau mỗi lần hút mẫu tiến hành bổ sung 5 ml môi trường vào mỗi cốc thử hòa tan Mẫu thử được lọc qua màng cellulose acetatee kích thước lỗ lọc là 0,45µm, tiến hành pha loãng 5 lần bằng môi trường hòa tan, đo quang ở bước sóng ở 291 nm với môi trường đệm hydroclorid pH 1,2 và bước sóng 296 nm với môi trường đệm phosphat pH 6,8

- Mẫu chuẩn: Pha mẫu chuẩn tương tự như mục 2.3.2.1

- Mẫu trắng: Dung dịch đệm hydroclorid pH 1,2 và dung dịch đệm phosphat pH 6,8

 Tính kết quả: Từ kết quả mật độ quang đo được của mẫu chuẩn và mẫu thử, tính toán được lượng TEL giải phóng ở từng thời điểm Nồng độ TEL đã hòa tan tại thời điểm thứ n được tính theo công thức:

Hn= Cn × m x 1000Vo × 100%

Trong đó:

F là hệ số pha loãng của dịch hút ra

V, Vo là thể tích của dịch hút ra và môi trường hòa tan (ml)

Cno,Cn là nồng độ DC trong dịch hòa tan hút ra chưa và đã hiệu chỉnh

ở thời điểm thứ n (µg/ml)

Cch là nồng độ DC trong mẫu chuẩn (µg/ml)

An, Ach là độ hấp thụ quang của mẫu thử thời điểm n và mẫu chuẩn

m là hàm lượng DC trong bột (mg)

Hn là % DC giải phóng tại thời điểm n (%)

19

2.3.2.5 Đánh giá tương tác dược chất – tá dược

Tương tác giữa dược chất và tá dược được ghi trên máy hồng ngoại biến đổi FTIR với dải bước sóng 4000 – 400 cm, độ phân giải 0,4 cm

Phổ IR là một kỹ thuật dựa vào sự dao động và quay của các nguyên tử trong phân

tử Nói chung, phổ IR nhận được bằng cách cho tia bức xạ IR đi qua mẫu và xác định phần tia tới bị hấp thụ với năng lượng nhất định Năng lượng tại pic bất kì trong phổ hấp thụ xuất hiện tương ứng với tần số dao động của một phần tử của phân tử mẫu Do

đó phổ IR có thể được sử dụng để phân biệt hai hay nhiều hợp chất khác nhau về cấu trúc phân tử

Tiến hành: Khoảng 0,5 – 1 mg chất rắn được trộn kỹ với 100 mg bột KBr khô Hỗn hợp được ép với khuôn đặc biệt dưới áp suất 1,0 -1,5 atm để tạo ra đĩa trong suốt (như viên thuốc)

2.3.2.6 Phương pháp đánh giá độ ổn định hệ

Đánh giá độ ổn định của TEL trong HPTR theo thời gian bảo quản ở điều kiện phòng thí nghiệm (25oC) và điều kiện lão hóa cấp tốc (40oC và độ ẩm tương đối là 75%) dựa trên các chỉ tiêu:

+ Xác định hàm lượng TEL trong HPTR sau thời gian bảo quản (tiến hành như mục

2.3.2.3)

+ Đánh giá mức độ và tốc độ hòa tan của TEL từ HPTR sau thời gian bảo quản so với

mức độ và tốc độ hòa tan của TEL từ HPTR đó khi mới bào chế như mục 2.3.2.4) 2.3.2.7 So sánh đường cong giải phóng in vitro

Chỉ số f2 thể hiện sự giống nhau giữa hai đồ thị giải phóng dược chất, được quy định bởi cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (U.S.Food and Drug Adminitration – USFDA) và cơ quan đánh giá các sản phẩm y học châu Âu ( The Europaen Agency for the Evalution of Medicinal Products - EMEA)

Công thức tính f2:

f2 = 50 × log { 100 × [ 1 + 1𝑛 ∑𝑛 (𝑅𝑡− 𝑇𝑡)2

Trong đó:

n là số điểm lấy mẫu

Rt là % hòa tan trung bình của mẫu 1 tại thời điểm t

Tt là % hòa tan trung bình của mẫu 2 tại thời điểm t