NGHIÊN CỨU THẾ GIỚI THỰC: TẠI SAO CHÚNG TA NÊN QUAN TÂM?

NGHIÊN CỨU THẾ GIỚI THỰC:TẠI SAO CHÚNG TA NÊN QUAN TÂM?. Mibefradil Posicor Calcium channel blocker Rofecoxib Vioxx COX-2 inhibitor Rosiglitazone Avandia Thiazolidinedione Ximelagatran

NGHIÊN CỨU THẾ GIỚI THỰC:

TẠI SAO CHÚNG TA NÊN QUAN TÂM?

PGS TS Trương Quang Bình

ĐHYD TP HCM

RCT : Randomized Clinical Trial

RWE: Real World Evidence

Approval Các giai đoạn chính trong quá trình phát triển thuốc mới

NCTGT bổ sung cho TNLS với những kết quả của

thực hành lâm sàng hàng ngày

Thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu thế giới thực

Nallamothu BK et al, Circulation 2008;118:1294–1303

Những dân số đa dạng Bối cảnh chăm sóc y tế khác nhau

TNLS

Pha 4

NCTGT

RWE

NCTGT giúp phát hiện những điều mà

TNLS không ghi nhận

Những thuốc được kỳ vọng là “game changer” khi được

FDA/EMA chấp thuận sau pha III

Nhưng đều bị ngưng lưu hành hoặc bị hạn chế

dùng SAU khi đã được chấp thuận!

Mibefradil

(Posicor)

Calcium channel blocker

Rofecoxib (Vioxx)

COX-2 inhibitor

Rosiglitazone (Avandia)

Thiazolidinedione

Ximelagatran (Exanta)

Direct thrombin inhibitor

NGHIÊN CỨU THẾ GIỚI THỰC:

CHÚNG TA NÊN QUAN TÂM

NCTGT giúp phát hiện những điều mà

TNLS không ghi nhận

Những thuốc được kỳ vọng là “game changer” khi được

FDA/EMA chấp thuận sau pha III

Nhưng đều bị ngưng lưu hành hoặc bị hạn chế

dùng SAU khi đã được chấp thuận!

Mibefradil

(Posicor)

Calcium channel blocker

Rofecoxib (Vioxx)

COX-2 inhibitor

Rosiglitazone (Avandia)

Thiazolidinedione

Ximelagatran (Exanta)

Direct thrombin inhibitor

Với các NOAC thì như thế nào?

Phân loại nghiên cứu TGT

• Registries

• Phase IV non-interventional studies

Mức độ bằng chứng: NCTGT Tiến Cứu cao hơn Hồi Cứu

Claims Database bao gồm những gì?

• Claims data: thu thập để kiểm tra và đảm bảo đúng việc

• Thông thường chỉ bao gồm các dữ liệu liên quan đến các

– Nhân khẩu học cơ bản (tuổi, giới, loại bảo hiểm) – Loại và số lần khám sức khỏe (nhập viện, phòng khám, xét nghiệm và chẩn đoán)

ICD=International Classification of Diseases

1 Real Health Data Healthcare Database Information Available at http://hinora.uncc.edu/sites/hinora.uncc.edu/files/media/Database%20Narrative_19mar2013.pdf (accessed December 2016); 2 Gandhi S, et al J

Manag Care Spec Pharm 1999;5:215-222;

3 ProfNet Questions and answers on ICD10 coding Available at http://www.profnetmedical.co.za/media/1080/qa-on-icd-10-v2.pdf (accessed December 2016

Claims Database thường thiếu các thông tin nào? 1-2

• Các kết quả các XN (creatinine clearance, serum creatinine, EKG,

CT hay kết quả MRI)

• Một số đặc điểm lâm sàng (nhịp tim, tần số tim, cân nặng)

• Dữ liệu tử vong ngoài bệnh viện

• Dữ liệu định tính (chất lượng sống, sự hài lòng của BN)

• Mô tả tiền sử bệnh hay các bệnh mắc kèm

Hạn chế dùng cho nghiên cứu

EKG=Electrocardiogram ; CT=Computed tomography; MRI=Magnetic resonance imaging; EHR=Electronic health records

1 Real Health Data Healthcare Database Information Available at http://hinora.uncc.edu/sites/hinora.uncc.edu/files/media/Database%20Narrative_19mar2013.pdf (accessed December

2016); 2 Gandhi S, et al J Manag Care Spec Pharm 1999;5:215-222.

Phân loại nghiên cứu TGT

• Database analyses

• Registries

• Phase IV non-interventional studies

Nghiên cứu sổ bộ là NC gì?

• NC sổ bộ: thu thập các dữ liệu thống nhất để đánh giá các kết cục chuyên biệt hay phơi nhiễm… nhằm phục vụ cho các mục đích liên quan đến lâm sàng, khoa học hay các chính sách y tế.

• Tập trung vào một bệnh cụ thể (e.g bệnh đa xơ cứng), thủ thuật (e.g phẫu thuật sỏi mật), hay điều trị bằng thuốc (e.g ức chếTNF- α)

• Các NC sổ bộ có thể tiến hành bởi:

– Các tổ chức chuyên nghiệp

– Viện hàn lâm (e.g Global Anticoagulant Registry in the Field [GARFIELD])

– Chính phủ

Glicklich R Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide [Internet] 3rd ed Chapter 1: Patient registries https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK208643/ (accessed April 12, 2017);

Eriksson I, Ibáñez L Secondary data sources for drug utilization research Drug Utilization Research: Methods and Applications John Wiley & Sons, 2016; DOI: 10.1002/9781118949740.ch4.

Kakkar AK Am Heart J 2012;163:13–9 e1; Beyer-Westendorf J et al Blood 2014;124(6):955–62

Mục đích của nghiên cứu sổ bộ

• Tỷ lệ lưu hành hay tỷ lệ mới mắc

• Xu hướng của một bệnh theo thời gian

• Giám sát tình hình bệnh

• Hiệu quả lâm sàng, tính chi phí – hiệu quả, hoặc so sánh hiệu quả của một loại XN hay một hình thức điều trị

• Mức độ chấp nhận thuốc, thiết bị y tế …

• An toàn của một số thuốc hay điều trị

• Chất lượng chăm sóc (đo lường/ cải thiện việc thực hành y học)

Workman TA Engaging Patients in Information Sharing and Data Collection: The Role of Patient-Powered Registries and Research Networks [Internet] Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013 Sep Defining Patient Registries and Research Networks Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK164514/?report=reader#!po=10.0000 Accessed April 2017 European Medicines Agency Patient Registries Workshop,

28 October 2016 Observations and recommendations arising from the workshop EMA/69716/2017 Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2017/02/WC500221618.pdf Accessed April

2017 Siegler JE et al Med Student Res J 2013;2:21–29; Gliklich RE, et al Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide [Internet] 3rd edition Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2014

Một số nghiên cứu sổ bộ về NOACs

Điều trị chống huyết khối nhằm dự phòng đột quỵ ở các BN NVAF

Theo Vùng

Cohorts 1-5 Asia (n=13,835); Rest of world (n=3214); Europe (n=29,617); North

America (n=1618); Latin America (n=4247) Rest of world: South Africa, Australia, Egypt, Turkey and UAE

■ VKA±AP ■ FXa±AP ■ DTI±AP ■ AP ■ None

Europe Asia America Latin AmericaRest of World North

Điều trị chống huyết khối nhằm dự phòng đột quỵ ở các BN NVAF

mới được chẩn đoán: NOACs vs VKA

■ VKA±AP ■ NOAC±AP ■ AP only ■ None

Phân loại nghiên cứu TGT

• Database analyses

• Registries

• Phase IV non-interventional studies

Mức độ bằng chứng: NCTGT Tiến Cứu cao hơn Hồi Cứu

Các NC không can thiệp pha IV của NOACs

• XAMOS

• XALIA

• XANTUS

• XANTUS Pool

Europe, Israel and Canada

Middle East, Eastern Europe, Africa and Latin America

- XANTUS là NC tiến cứu quan sát (Prospective Cohort) lớn nhất của 1 NOAC (rivaroxaban) sử dụng trong chỉ định dự phòng đột quỵ ở BN rung nhĩ

XANTUS: Thiết kế nghiên cứu

• XANTUS, XANTUS-EL and XANAP: Chung 1 thiết kế nghiên cứu

• NC tiến cứu, một nhánh, không can thiệp

• Các biến cố chính được đánh giá bởi Hội đồng đánh giá độc lập.

N=11,121

*Exact referral dates for follow-up visits were not defined (every 3 months recommended); #for rivaroxaban discontinuation after ≤1 year, the observation period ended 30 days after the last dose

Tiêu chí NC chính: Xuất huyết nặng,

Tử vong do mọi nguyên nhân, Các biến cố ngoại ý khác.

XANTUS 1 Baseline ROCKET AF 2

2.0 CHADS2 3.5

0–1 2

≥3 Heart failure Hypertension Age >75 years Diabetes Prior stroke#

Prior MI

Đặc điểm dân số nghiên cứu từ NC pha III đến thế giới thực

*Events per 100 patient-years; #includes prior stroke, SE or TIA

Hiệu quả: từ dân số nguy cơ cao (ROCKET)

tới nguy cơ thấp (XANTUS)

‡Results based on the as-treated safety population (n=7061); #Characteristics based on ITT population (n=7131); trial included only NVAF patients with moderate-to-high risk of stroke, i.e CHADS2score ≥2; includes prior stroke, SE or TIA;

*Results based on safety population n=11,121; §Results based on on treatment analysis n=9,088

Effectiveness*2 Efficacy3 (dabigatran 150 mg

BID)

RE-LY

Median CHADS 2 -Score 3.5 # Median CHADS 2 -Score 2.0 Median CHADS 2 Score 2.1

Results are not intended for direct comparison

An toàn: từ dân số nguy cơ cao (ROCKET)

tới nguy cơ thấp (XANTUS)

Pooled

Safety‡1

Safety**2

Results are not intended for direct comparison

VietnamTaiwan

XANAP: các tiêu chí chính

 Tiêu chí chính

• Biến cố xuất huyết nghiêm trọng cần điều trị cấp cứu

• Biến cố ngoại ý và biến cố ngoại ý nghiêm trọng

 Tiêu chí phụ

• Biến cố thuyên tắc hệ thống cần điều trị cấp cứu

• Tử vong do mọi nguyên nhân

 Thời gian đánh giá các kết cục

• Sau 1 năm hay sau 30 ngày sau khi ngưng sử dụng rivaroxaban

www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01750788

Các đặc điểm lâm sàng ban đầu

CHA 2 DS 2 -VASc score, mean (SD) 3.7 (1.77)

Tỷ lệ tích lũy các biến cố cần điều trị cấp cứu

Rất ít BN gặp phải các biến cố XH nghiêm trọng, tử vong, đột

quỵ hay thuyên tắc ngoài hệ thần kinh trung ương

0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0

Điểm nhấn từ NC XANAP

• NC tiến cứu lớn, đầu tiên đánh giá việc sử dụng rivaroxaban ở khu vực

Châu Á Thái Bình Dương trên phổ rộng dân số NVAF (NGUY CƠ THẤP HƠN SO VỚI DÂN SỐ TRONG NC PHA III ROCKET AF)

• Hơn 96% bn dùng rivaroxaban không gặp bất kỳ kết cục nào (đột quỵ/tắc mạch hệ thống, XH nặng hoặc tử vong chung)

• Các kết quả thu được nói chung là ĐỒNG NHẤT với những kết quả trước

đó từ NC pha III ROCKET AF, phân tích dưới nhóm trên các BN Đông Á trong NC ROCKET, và kết quả chung của NC quan sát toàn cầu XANTUS.

1 Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466

1 Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2 Hori M., Matsumoto M., Tanahashi N et al Rivaroxaban versus warfarin in Japanese patients with atrial fi brillation.Circ J.

2012;76(9):2104–11; 3 Kirchhof P et al, J Am Coll Cardiol 2018 Jul 10;72(2):141-153.; 4 Kim YH, APHRS 2016 – Late-Breaking Science Session: October 13, 2016 in Seoul; 5 Ikeda T, ESC Congress 2016 – Late-Breaking Science Session: August 29, 2016 in Rome

3.48

2.0 3.27

2.2

Prospective Observational study XANTUS Pooled3

n=11,121

Results are not intended for direct comparison

Prospective Observational study XaPASS5

n=9,762

Hiệu quả dự phòng đột quỵ được tái khẳng định thông

qua các NC thế giới thực

Prospective Observational study XANAP4

n=2,273

1.9%

2.3

1 Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2 Hori M., Matsumoto M., Tanahashi N et al Rivaroxaban versus warfarin in Japanese patients with atrial fi brillation.Circ J.

2012;76(9):2104–11; 3 Kirchhof P et al, J Am Coll Cardiol 2018 Jul 10;72(2):141-153.; 4 Kim YH, APHRS 2016 – Late-Breaking Science Session: October 13, 2016 in Seoul; 5 Ikeda T, ESC Congress 2016 – Late-Breaking Science Session: August 29, 2016 in Rome

3.48

2.0 3.27

2.2

Prospective Observational study XANTUS Pooled3

n=11,121

Results are not intended for direct comparison

Prospective Observational study XaPASS5

n=9,762

An toàn được tái khẳng định qua các NCTGT với việc giảm

các biến cố xuất huyết nghiêm trọng

Prospective Observational study XANAP4

n=2,273

1.9%

2.3

From Study to the Clinic – Consistency of Outcome Matter!

KẾT LUẬN

Thank you for your attention!