Nghiên cứu xây dựng qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin ở qui mô 5000 viên

Trong đ ạng viên thẩm thấu tự tạo l xốp c ưu điểm đơn giản, quá trình bào chế ít gi i đoạn, thuận lợi khi nâng cấp quy mô bào chế, phù hợp để sản xuất trong công nghiệp đồng thời không p

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM ĐĂNG LƯỢNG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUI TRÌNH

BÀO CHẾ VIÊN THẨM THẤU

TỰ TẠO LỖ XỐP CHỨA VENLAFAXIN

Ở QUI MÔ 5000 VIÊN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM ĐĂNG LƯỢNG

MSV: 1301262

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUI TRÌNH

BÀO CHẾ VIÊN THẨM THẤU

TỰ TẠO LỖ XỐP CHỨA VENLAFAXIN

Ở QUI MÔ 5000 VIÊN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn

1 PGS.TS Vũ Thị Thu Giang

2 ThS Nguyễn Văn Hà Nơi thực hiện

1 Bộ môn Bào chế trường ĐH Dược Hà Nội

2 Viện kiểm nghiệm Thuốc Trung ương

3 Viện CNDPQG

HÀ NỘI - 2018

LỜI CẢM ƠN

Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi tới

PGS.TS Vũ Thị Thu Giang ThS Nguyễn Văn Hà

những người đã trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên trong bộ môn Bào chếđã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tới toàn thể các anh chị trong Viện Kiểm Nghiệm Thuốc Trung Ương, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên cứu, thực hiện đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn n gi m hiệu c ng toàn thể c c thầy cô gi o trường

ại học Dược Hà Nội đã ạy và tạo mọi điều iện thuận ợi cho tôi trong thời gi n tôi học tập tại trường

Và cuối c ng à ời cảm ơn tôi gửi tới gi đình và ạn đã động vi n giúp đỡ tôi trong suốt thời gi n thực hiện h uận

Do thời gi n àm thực nghiệm cũng như iến thức c ản thân c hạn h uận này c n c nhiều thiếu s t Tôi rất mong nhận được sự g p c c c thầy cô ạn

để h uận được hoàn thiện hơn

Hà Nội, ngày tháng 5 năm 2018

Sinh viên

Phạm Đăng Lượng

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ẶT VẤN Ề 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Venlafaxin 3

1.1.1 Công thức cấu tạo 3

1.1.2 Tính chất lý hóa 3

1 1 3 Dược động học 3

1.1.4 Tác dụng ược lý 4

1.1.5 Một số dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài c a venlafaxin 4

1 2 Hệ thẩm thấu ng đường uống tự tạo xốp 5

1.2.1 Khái niệm hệ thẩm thấu 5

1 2 2 Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu ng đường uống 6

1.2.3 Thành phần cơ ản c a hệ thẩm thấu ng đường uống 6

1 2 4 ặc điểm c ơm thẩm thấu tự tạo l xốp 8

1.2.5.Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ GPDC 10

1 3 Một số nghi n cứu về hệ giải ph ng éo ài chứ ven f xintheo cơ chế ơm thẩm thấu 12

CHƯƠNG 2 ỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2 1 Nguy n vật iệu thiết ị và đối tượng nghi n cứu 15

2.1.1 Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu 15

2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 15

2 2 Nội ung nghi n cứu 16

2 3 Phương ph p nghi n cứu 16

2 3 1 Phương ph p ào chế ở quy mô phòng thí nghiệm 16

2.3.2 Nâng quy mô 19

2 3 3 Phương ph p đ nh gi c c ti u chuẩn chất ượng 22

2 4 3 Phương ph p xử lý số liệu 26

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 27

3 1 Khảo s t qu trình ào chế vi n nhân 27

3 1 1 Gi i đoạn trộn bột kép 27

3 1 2 Gi i đoạn nhào ẩm 29

3 1 3 Gi i đoạn xát hạt 30

3 1 4 Gi i đoạn trộn t ược trơn 31

3 1 5 Gi i đoạn dập viên 34

3 2 Khảo s t c c thông số c qu trình o iểm so t giải ph ng 40

3.2.1 Tốc độ phun dịch 41

3.2.2 Áp suất khí phun 42

3.2.3 Nhiệt độ khí thổi vào 42

3.2.4 Tốc độ quay c a nồi bao 43

3 2 5 nh gi vi n nén ven f xin GPKD 44

3 3 ề xuất ti u chuẩn 45

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 47

TÀI LIỆU THAM KHẢO 49

PHỤ LỤC 52

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ASTT Áp suất thẩm thấu

BP Dƣợc điển Anh ( ristish Ph rm copoei )

PEG Polyethylen glycol

PPOP ơm thẩm thấu éo - đẩy (Push pu osmotic pumps)

PVP Polyvinylpyrrolidon

Ptl Phân tử ƣợng

SSRIs Thuốc ức chế t i hấp thu serotonin (Selective serotonin reuptake

inhibitors) TCAs Thuốc chống trầm cảm 3 v ng (Tricyc ic Anti epress nts)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1:Một số chế phẩm thuốc viến nén GPKD chứa venlafaxin trên thị trường 5

Bảng 1 2: ặc điểm c a CPOP [27] 12

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu 15

Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu 16

Bảng 2.3 Thành phần viên nhân và vai trò 17

Bảng 2.4 Công thức dịch bao cho 100 viên 18

Bảng 2.5 Thông số bao trên thiết bị bao truyền thống 18

Bảng 2.6 Sự th y đổi thiết bị sử trong trong quá trình bào chế 19

Bảng 2.7 Công thức dự kiến và quy trình bào chế cho mẻ 5000 viên 20

Bảng 2.8 Yêu cầu về độ hòa tan c a viên nghiên cứu 25

Bảng 3.1 Kết quả đ nh gi độ đồng đều hàm ượngquá trình trộn bột kép mẻ 01 28

Bảng 3.2 Kết quả đ nh gi độ đồng đều hàm ượng 29

Bảng 3.3 Ảnh hưởng c a tốc độ phối hợp t ược ính đến hiệu suất tạo hạt 30

Bảng 3.4 Ảnh hưởng c a tốc độ xát hạt đến hiệu suất tạo hạt và chất ượng hạt 30

Bảng 3.5 Kết quả đ nh gi đồng đều hàm ượng khi trộn t ược trơn mẻ 01 32

Bảng 3.6 Kết quả đ nh gi đồng đều hàm ượngkhi trộn t ược trơn mẻ 02 và 0333 Bảng 3.7 Một số chỉ tiêu c a khối bột kép sau khi trộn t ược trơn 34

Bảng 3.8 Khối ượng c a mẻ 01 35

Bảng 3.9 Khối ượng c a mẻ 02 35

Bảng 3.10 Khối ượng viên c a mẻ 03 36

Bảng 3.11 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart 39

Bảng 3.12 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R 40

Bảng 3.13 Thông số lựa chọn khảo sát quá trình bao GPKD 40

Bảng 3.14 Hiệu suất o hi th y đổi tốc độ phun dịch 41

Bảng 3.15 Hiệu suất o hi th y đổi tốc độ phun dịch 42

Bảng 3.16 Hiệu suất o hi th y đổi tốc độ phun dịch 42

Bảng 3.17 Hiệu suất o hi th y đổi tốc độ phun dịch 43

Bảng 3 18 Các thông số c a quá trình bao GPKD 43

Bảng 3 19 Hàm ƣợng trung bình viên c a 3 mẻ 44 Bảng 3.20 Kết quả thử hòa tan c a 3 mẻ 44 Bảng 3 21 ề xuất tiêu chuẩn viên nhân venlafaxin GPKD 46

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học c a venlafaxin hydroclorid 3

Hình 1.2: Cấu tạo c a hệ ơm thấu thấu quy ước (EOP) 9

Hình 1.3: Cấu tạo c a hệ ơm thẩu thấu tự tạo l xốp (CPOP) 10

Hình 2 1 Sơ đồ quy trình bào chế viên venlafaxin GPKD 21

Hình 3 1 Sơ đồ lấy mẫu bột trên máy nhào trộn và tạo hạt cao tốc 27

Hình 3 2 Sơ đồ lấy mẫu bột trên thiết bị trộn lập phương 31

Hình 3.3 Biểu đồ Shewhart /Rvề khối ượng viên c a mẻ 01 37

Hình 3.4 Biểu đồ Shewhart /Rvề khối ượng viên c a mẻ 02 38

Hình 3 5 ường cong giải ph ng ược chất c a 3 mẻ và vi n đối chiếu 45

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khoảng vài chục năm gần đây số người ị rối oạn trầm cảm ngày càng chiếm

tỷ ệ c o ở hầu hết c c nước tr n thế giới Theo ước tính, hiện nay có khoảng 350 triệu người mắc phải những triệu chứng trầm cảm Ở Việt Nam, theo nhiều cuộc điều tra khác nhau cho thấy tỷ lệ mắc bệnh rối loạn trầm cảm khoảng 3 - 6% dân số, tỷ lệ gặp ở

nữ giới nhiều hơn gấp hai lần ở nam giới thường gặp nhất ở độ tuổi 25 - 44 (độ tuổi

tr nh phải ng thuốc nhiều ần trong ngày giúp uy trì ổn định nồng độ thuốc trong

v ng điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, việc bào chế ven f xin ưới dạng thuốc giải phóng kéo dài là cần thiết

Thuốc kiểm soát giải ph ng theo cơ chế ơm thẩm thấu c ưu điểm là tốc độ giải ph ng ược chất có thể theo động học bậc 0 và không bị phụ thuộc vào pH c a đường tiêu hóa và nhu động ruột, ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn trong đường tiêu hóa… Trong đ ạng viên thẩm thấu tự tạo l xốp c ưu điểm đơn giản, quá trình bào chế ít

gi i đoạn, thuận lợi khi nâng cấp quy mô bào chế, phù hợp để sản xuất trong công nghiệp đồng thời không phải ng ho n ser để tạo miệng giải phóng dẫn đến giảm chi phí sản suất, giảm giá thành sản phẩm

Tiếp nối kết quả đề tài “Xây dựng công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu” c a DS Phan Hoài Việt,

công thức viên nhân và công thức màng bao kiểm soát giải phóng ở quy mô phòng thí nghiệm đã được xây ưng Với mục tiêu có thể đư vào sản xuất viên nén venlafaxin giải ph ng éo ài theo cơ chế ơm thẩm thấu tự tạo l xốp ở quy mô công nghiệp, hướng đi tiếp theo c a nghiên cứu sẽ tiến hành nâng quy mô mẻ bào chế lên quy mô gần với quy mô pi ot để từ đ c thể tiến tới sản xuất ở quy mô công nghiệp

Tuy nhiên, khi nâng quy mô, sự th y đổi về quy mô mẻ bào chế và th y đổi về trang thiết bị sử dụng trong quá trình bào chế sẽ ảnh hưởng tới chất ượng c a sản phẩm bào chế và khả năng iểm soát giải ph ng ược chất so với quy mô phòng thí

nghiệm Vì vậy để đảm bảo khi nâng quy mô mẻ bào chế, viên nén venlafaxin giải

ph ng éo ài theo cơ chế ơm thẩm thấu tự tạo l xốp vẫn đạt đƣợc những kết quả đã

thu đƣợc nhƣ ở quy mô phòng thí nghiệm, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu

xây dựng qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin ở qui mô

5000 viên” với mục tiêu:

- Nghiên cứu xây dựng được qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin quy mô 5000 viên/mẻ

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Venlafaxin

1.1.1 Công thức cấu tạo

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid

- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 115 đến 1170C

- Ổn định trong c c điều kiện thông thường: nhiệt độ 20 – 35oC độ ẩm tương đối 55 – 85%

-Phân bố: liên kết protein huyết tương c a venlafaxin và ODV lần ượt là 27%

và 30% Nồng độ đỉnh trong huyết tương c ven f xin và ODV tương ứng là từ 33 đến 172 ng/ml và từ 61 đến 325 ng/ml

- Chuyển hóa: venlafaxin hydroclorid bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển hóa chính c a nó là O-desmethylvenlafaxin (ODV) cũng c t c ụng ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin như ven f xin

-Thải trừ:

+ Ven f xin và ODV được bài tiết qu đường nước tiểu

+ Thời gian bán thải c a venlafaxin và ODV lần ượt là 5 và 11 giờ, vì vậy cần phải sử dụng thuốc 2 - 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu phù hợp [21]

1.1.4 Tác dụng dược lý

- Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có khả năng t c ụng trên hoạt động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần inh trung ương C c nghi n cứu lâm sàng cho thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính c a nó O-desmethylvenlafaxin là các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp thu dopamin Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamine[13], [14]

- Khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), venlafaxin ít hoặc không

có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau do đ hông tương t c với các thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh c a tế bào tim và do vậy có thể tr nh được độc tính n tim như hi sử dụng các TCAs Venlafaxin không ức chế hoạt động c a monoamin oxidase.Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đ p ứng c a thụ thể β- renergic s u hi ng trường diễn Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đ p ứng c a thụ thể β- renergic s u hi điều trị vớichỉ một liều đơn đây à đặc tính mà ven f xin được cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nh nh hơn c c thuốc khác [7], [13], [14]

- Giống như SSRIs và nef zo on ven f xin hông t c động lên các kênh natri

nh nh o đ c phạm vi điều trị rộng Trong một đ nh gi âm sàng ven f xin được

sử dụng với liều lên tới 6750 mg nhưng hông để lại hậu quả nghiêm trọng nào [7]

1.1.5 Một số dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài của venlafaxin

Trên thị trường hiện nay có các dạng vi n nén được bào chế dạng giải phóng kéo dài với c c hàm ượng 37,5; 75 và 150 mg venlafaxin

Bảng 1.1:Một số chế phẩm thuốc viến nén GPKD chứa venlafaxin trên thị trường

Dạng bào chế Tên biệt dược Hàm lượng Hãng sản xuất

Viên nén

GPKD 24 giờ

Venlafaxin STADA 75 mg STADA Việt Nam

Viên nén

GPKD 24 giờ Viepax

75 mg 150mg

Dexcel Pharma and Dexcel Ltd-

1.2 Hệ thẩm thấu dùng đường uống tự tạo lỗ xốp

1.2.1 Khái niệm hệ thẩm thấu

- Hệ thẩm thấu là một hệ phân phối thuốc sử dụng ASTT àm động lực để GPDC, với việc sử dụng màng bán thấm để kiểm so t ượng nước đi vào từ đ iểm soát áp suất th y động được tạo ra bên trong, o đ iểm so t được ược chất giải phóng [1]

- Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bào chế thành viên sau đ o ngoài vi n một màng bán thấm

Quá trình GPDC từ hệ trải qu 3 ước như s u:

+ Nước từ môi trường ngoài thấm qua màng bao vào viên

+ Nước h t n ược chất và t ược tạo ASTT lớn bên trong khoang màng bao

+ Dung dịch ược chất được đẩy r môi trường bên ngoài miệng giải ph ng đến

hi đạt được sự cân bằng áp suất ngoài và trong viên [1], [26]

- Hệ thẩm thấu được áp dụng đối với nhiều ược chất dễ tan [26]

1.2.2 Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống

1.2.2.1 Ưu điểm

- C c c ưu điểm chung c a thuốc giải ph ng éo ài như duy trì được nồng độ ược chất trong m u trong v ng điều trị, giảm TDKMM c a thuốc, giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh nâng c o được sinh khả dụng c a thuốc, giảm được ượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị

- Có thể đạt động học giải phóng bậc 0 sau thời gian tiềm tàng

- Tỷ lệ giải ph ng c o hơn so với các hệ giải ph ng theo cơ chế khuếch tán thông thường [10]

- Tỷ lệ GPDC có thể dự đo n gần chính xác và có thể được chương trình hóa thông qua việc điều chỉnh các yếu tố kiểm soát giải phóng

- Với hệ ng đường uống thì sự GPDC không phụ thuộc vào pH dạ dày (với ược chất c độ tan ít ảnh hưởng bởi pH) điều kiện th y động nhu động ruột, ít chịu ảnh hưởng nhất bởi t c động c a thức ăn trong đường tiêu hóa

- Có sự tương qu n ớn giữa kết quả nghiên cứu in vivo và in vitro[9], [10],

- Chậm đạt được nồng độ điều trị trong máu

- Có thể à nguy n nhân gây ích thích h y gây oét đường tiêu hóa do sự giải phóng thuốc ưới dạng dung dịch bão hòa [9],[10],[19],[29]

1.2.3 Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đường uống

Các thành phần cơ ản cơ ản c a hệ thẩm thấu chia làm 2 phần:

+ Thành phần viên nhân

+ Thành phần màng bao

1.2.3.1 Thành phần viên nhân

- Dược chất: thường là những dược chất có thời gian bán thải ngắn (2 – 6 giờ),

sự giải phóng kéo dài cần như mong muốn, có hiệu lực cao Ví dụ như: i ti zem

hy roc ori c r m zepin metopro o oxpreno o nife ipin g ipizi …[9], [16], [20], [24]

- T ược thẩm thấu: có vai trò ch yếu tạo ra ASTT bên trong hệ để éo nước vào h t n ược chất, bao gồm các muối vô cơ và c c c r ohy r t thường sử dụng kết hợp các tác nhân thẩm thấu để tăng hiệu quả tạo ra áp suất bên trong hệ T ược thẩm thấu tạo ra một gradient ASTT rất cao bên trong hệ và àm tăng tốc độ giải phóng thuốc [16], [20], [22], [24]

- T ược trương nở: sử dụng phối hợp với t ược thẩm thấu để đạt được động học giải phóng mong muốn T ược trương nở thường có bản chất là các polyme có khả năng hút nước trương nở như tinh ột biến tính, cellulose vi tinh thể, Carbopol, HPMC N CMC… [10], [33], [34]

- T ược tạo kênh: là thành phần có khả năng éo nước vào hệ thống l xốp

c a hệ, có thể trương nở hoặc hông trương nở tự nhiên và có khả năng chịu được sự thấm hút tự nhiên c nước Chức năng c t ược tạo nh à m ng nước đến bề mặt trong c vi n nhân qu đ tạo ra các kênh hay các nguồn để tăng iện tích bề mặt Các nguyên liệu thường được sử dụng là silic dioxid, kalolin, titan dioxid, niacnamid, natri lauryl sulfat, polyvinylpyrrolidon phân tử thấp, m-pyrol, bentonit, polyester và polyethy en… [10], [22], [27]

- T ược trơn: sử dụng để tăng độ trơn chảy cho hạt và chống dính trong quá trình dập vi n thường sử dụng m gnesi ste r t erosi t c… [2]

- T ược tạo l xốp: thường được sử dụng trong hệ thẩm thấu tự tạo l xốphoặc hệ nhiều ơm thẩu thấu chứ ược chất ít tanhoặc hệ nhiều ơm thẩm thấu

Trong môi trường hòa tan, hệ thống vi l xốp được tạo ra trên bề mặt màng bao cho phép ược chất và các thành phần h c đi qu Một số t ược tạo l xốp h y được sử dụng có muối kiềm như n tri c ori n tri romi i c ori i su f t i phosph t… muối kiềm thổ như c ci c ori c ci nitr t… c c ohy r t như sucrose

m nito fructose m nnose ctose sor ito … c c io h y po yo như po yhyric

co po yviny pyrro i on cũng được sử dụng [10], [22], [24], [28]

- Dung môi bao: dung môi thích hợp để sử dụng làm dung môi bao màng bán thấm thường là các dung môi hữu cơ Y u cầu phải không gây ảnh hưởng tới viên nhân, màng bao và các nguyên liệu khác Các loại ung môi thường sử dụng là methylen clorid, aceton, methanol, ethanol, isopropyl alcol, butyl alcol, ethyl acetat, cyc ohex n… h y h n hợp dung môi có thể được sử dụng như h n hợp aceton - nước (90:10), aceton - ethanol (80:20), methylen - methanol (79:21), methylen clorid - methanol - nước (75:22:3) [8],[9], [10], [16],[31]

- Chất hóa dẻo: được thêm vào công thức màng o để tạo độ dẻo dai cho màng, tránh hiện tượng nứt vỡ màng o o ung môi y hơi gây tăng sức căng ề mặt đồng thời tăng hả năng n thấm c màng o và nhân o ộ nhớt c a chất hóa dẻo rất quan trọng n àm th y đổi độ nhớt c a polyme, tính thấm màng o độ ính độ t n độ bền c màng o Do đ việc lựa chọn chất hóa dẻo phải căn cứ vào tính chất c a nguyên liệu và tính chất c a chất hóa dẻo cũng như tỷ lệ dùng Tỷ lệ chất hóa dẻo có thể th y đổi từ 1 - 50 % so với các chất rắn trong công thức bao Một số chất hóa dẻo hay được dùng trong bao màng bán thấm:

+ Các loại polyethylen glycol

+ Ethy en g yco mono cet t và i cet t cho màng độ thấm thấp

+ Triethyl acetat

+ Diethyl tartarat hoặc i cetin cho màng độ thấm c o…[8], [9], [10], [16]

1.2.4 Đặc điểm của bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp

1.2.4.1 Bơm thẩm thấu quy ước (Elementary osmotic pump – EOP)

- Dạng bào chế này được phát triển bởi Theeuwes năm 1974 s u đ được phát triểnthành ơm Higuchi-Theeuwes với việc sử dụng ược chất và t ược thẩm thấu Bào chế viên nhân bằng phương ph p ập thẳng, bao màng cellulose acetat và khoan miệng giải phóng trên bề mặt viên bao.Sự GPDC được kiểm soát bởi ượng môi

trường qua màng bán thấm và ược chất qua miệng giải ph ng Lượng môi trường qua màng bán thấm được tính toán theo công thức:

)

h

k A dt

Lượng ược chất giải ph ng được tính theo công thức:

Cs dt

dV dt

dM  

Trong đ :

+ M/ t: Lượng ược chất giải phóng

+ Cs: Nồng độ ược chất được phân phối trong một đơn vị thể tích [10],[20]

Hình 1.2: Cấu tạo của hệ bơm thấu thấu quy ước (EOP)

1.2.4.2 Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP- controlled porosity osmotics pumps)

- ơm thẩm thấu tự tạo l xốp (CPOP) có cấu tạo tương tự như EOP điểm khác nhau duy nhất là CPOP không phải khoan miệng giải ph ng như EOP việc kiểm soát giải ph ng được thực hiện qua hệ thống kênh khuếch tán trên màng bao [9],[20] Trong công thức màng bao c a CPOP có các thành phần t n trong môi trường hòa tan

và tạo ra hệ thống vi l xốp như c c m o quản Các vi l xốp này cho cả nước và dung dịch h t n đi qu [10]

- Quá trình GPDC từ hệ trải qu c c ước sau: Sau khi tiếp xúc với nước, tá ược tạo l xốp ở màng bao hòa tan trong nước và tạo ra hệ thống vi l xốp Nước qua màng bán thấm và vi l xốp vào trong vi n nhân và h t n ược chất Dược chất giải phóng ra bên ngoài qua các vi l xốp này[9],[16], [24],[27] Dược chất ch yếu được giải phóng theo cơ chế thẩm thấu, ngoài ra cơ chế khuếch tán thụ động đ ng v i tr nhỏ [10]

Hình 1.3: Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP)

1.2.5.Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ GPDC

- Màng bao: tính chất bán thấm c a màng bao ảnh hưởng lớn đặc tính kiểm soát giải phóng c a hệ Các yếu tố ảnh hưởng chính là: loại và đặc tính tự nhiên c a polyme tạo màng, bề ày màng và c c t ược thêm vào (loại và đặc tính c a chất hóa dẻo…) Tính n thấm c a màng có thể tăng hoặc giảm bằng cách lựa chọn polyme tạo màng, loại và ượng chất hóa dẻo thích hợp Trong thực tế ce u ose cet t được sử dụng rộng rãi nhất o c ưu điểm là có khả năng n thấm tương đối c o và điều chế

dễ dàng

C c t ược dùng trong màng o cũng ảnh hưởng lớn đến tốc độ GPDC từ hệ, đặc biệt là loại và ượng các chất hóa dẻo sử dụng như dùng loại h t n trong nước (ví dụ: PEG) hay dùng loại hông t n trong nước (ví dụ: dầu thầu dầu)

Bề ày màng o cũng ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phóng, tốc độ GPDC tỷ lệ nghịch với bề dày màng bao

ể GPDC, hệ cần 1 khoảng thời gian tiềm tàng (khoảng 1 giờ) để nước thấm

qu màng h t n và ơm ược chất ra ngoài với ượng vừ đ để hấp thu cho tác dụng điều trị

Tính chất tưởng c a màng bán thấm:

+ Bền vững cả trong và ngoài môi trường hòa tan

+ Phải đ độ cứng, dẻo dai (chịu được áp lực khoảng 10 - 5 Psi) để giữ được tính toàn vẹn về hình ng ích thước trong quá trình hòa tan giải phóng

+ Phải tương đối không thấm đối với các thành phần vi n nhân như t tạo ASTT hông được khuếch tán qua màng

+ Màng phải tương thích sinh học

+ Có khả năng thấm nước tốt [27]

- Chất tạo l : là những thành phần có thể t n trong nước đ ng v i tr qu n trọng trong sự giải phóng thuốc Các chất điển hình như N C N r KC C C 2, Ca(NO3)2, glucose, fructose, manose, diethylphtalat, dibutylphtalat, dibutylsebacat

ặc điểm và ượng chất tạo l ảnh hưởng đến ích thước l , số ượng và mật độ cũng như thời gi n để tạo l trên màng bán thấm, từ đ ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ và thời gian giải phóng Mật độ l tỉ lệ thuận với tốc độ giải ph ng ược chất [27]

Với các ược chất ít t n thường sử dụng một số phương ph p àm th y đổi độ

- Áp suất thẩm thấu: tốc độ GPDC tỷ lệ thuận với ASTT được hình thành trong

nhân Nếu ASTT trong hệ đạt giá trị hằng định thì ược chất giải phóng sẽ tuân theo

ược động học bậc 0 Muốn duy trì ASTT hằng định thì phải duy trì nồng độ bão hòa

c a chất tạo ASTT trong viên Với những ược chất không tạo được áp suất đ mạnh phải thêm vào công thức các chất tạo ASTT [6]

ặc điểm c a các yếu tố ảnh hưởng tới khả năng GPDC c a viên bao GPKD theo cơ chế ơm thẩm thấu tự tạo l xốp được trình bày trong Bảng 1.2:

Bảng 1.2: Đặc điểm của CPOP [27]

Jyotir Pate và cộng sự (2013) đã nghi n cứu bào chế viên thẩm thấu tự tạo l

xốp chứa venlafaxin hydroclorid giải phóng kéo dài 24 giờ sử dụng po yme trương nở HPMC 50cps C r opo 934 ci ste ric t ược thẩm thấu là Pearlitol 25C (Mannitol) Màng bán thấm là cellulose acetat kết hợp t ược tự tạo l xốp PEG 400 Các yếu tố gồm tỷ lệ polyme, loại polyme, tỷ lệ PEG 400 và bề dày màng bao ảnh hưởng đến đặc tính giải ph ng được khảo sát Công thức tối ưu cũng được thử giải phóng thuốc in vitro ở c c điều kiện pH và tốc độ quay giỏ quay khác nhau Khảo sát trên viên nhân cho thấy hi tăng tỉ lệ từng loại c c t ược HPMC 50cps từ 10% đến 30%, Carbopol 934 từ 5% đến 15%, acid stearic từ 15% đến 25%, tốc độ giải phóng ược chất càng giảm Khảo sát thành phần màng bao cho thấy hi tăng tỉ lệ PEG 400 từ5% đến 30%, tốc độ giải ph ng ược chất càng tăng Kết quả nghiên cứu đã chọn được công thức tối ưu cho vi n ven f xin GPKD chứa 20% HPMC 50cps và 15%

Carbopol 934, tỷ lệ PEG 400 trong dịch bao là 15%, khối ượng vi n tăng n 20% s u khi bao [18]

Panmu Sandhya và cộng sự (2014) đã hảo sát và xây dựng công thức viên

nén ven f xin 75mg GPKD theo cơ chế ơm thẩm thấu tự tạo l giải phóng Các nguyên liệu được sử dụng để khảo sát, xây dựng công thức bao gồm: Venlafaxin hydroclorid, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC E15, NaCMC, cellulose acetat,

m nnito ctose PEG 400 m gnesi ste r t và t c Vi n nhân được bào chế bằng phương ph p x t hạt ướt.Màng bao bán thấm sử dụng celulose acetat (2% m/V), PEG

400 (5% m/V) Nghiên cứu khảo sát các tỷ lệ ược chất: polyme (1:1, 1:2 và 1:0.5) với polyme khảo sát là HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC E15, NaCMC sử dụng tá

ược tạo ASTT là lactose hoặc m nito nh gi độ hòa tan in vitro trong môi trường

acid clohydric pH 1,2 trong 2 giờ và trong môi trường đệm pH 6,8 trong 6 giờ tiếp theo đ thể tích môi trường 900 ml, thiết bị cánh quấy và tốc độ quay là 50 vòng/phút Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng: Các công thức chứa venlafaxin hydroclorid và HPMC K4M với các tỷ lệ 1:1, 1:2 và 1:0,5 không giải ph ng được tối đ hoạt chất tại thời điểm 8 giờ Với các công thức chứa venlafaxin hydroclorid và HPMC K15M với các

tỷ lệ khác nhau, công thức có tỷ lệ venlafaxin hydroclorid và HPMC K15M 1:1 cho thấy giải phóng 98,7% hoạt chất tại thời điểm 8 giờ [23]

Wang và Jiang (2006) đã xây ựng công thức viên nén velafaxin theo cơ chế

ơm thẩm thấu tự tạo l xốp

Công thức 1: viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, Avicel, natri clorid, magnesi stearate Màng bao: cellulose acetat, PEG 6000, dibutyl sebacat (khối ượng tăng n s u o 20 5% so với vi n nhân) ce u ose cet t được hòa tan trong 600ml aceton và khuấy đều po yethy en g yco được h t n trong 50m nước,dung dịch thu được được thêm vào 1500ml dung dịch hòa aceton c a cellulose acetat; bổ sung dibutyl sebacat, khuấy thu được dịch bao; nhiệt độ bao duy trì 30-40oC; viên sau bao được làm khô ở 40oC

Kết quả khảo sát giải ph ng: 4% ược chất giải phóng sau 2 giờ; 31% sau 4 giờ; 70% sau 8 giờ; 81% sau 12 giờ; 93% sau 24 giờ

Công thức 2: viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, acid alginic, propylen glycol, alginat, manitol, magnesi stearat Màng bao gồm polyacrylic resin, ethyl

cellulose, hydroxypropyl cellulose, triethyl citrat Các thành phần được hòa tan trong 1500ml ethanol, bao ở 30-40oC vi n s u o được làm khô ở 40oC

Kết quả khảo sát giải phóng: 11% ược chất giải phóng sau 2 giờ; 27% sau 4 giờ; 72% sau 8 giờ; 86% sau 12 giờ; 93% sau 24 giờ

Công thức 3: viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, Avicel, NaCl, magnesi stearat Màng bao bán thấm: cellulose acetat, polyethylen glycol 6000, dibutyl sebacat Màng bao phim có chứ ược chất: venlafaxin hydrocloride, HPMC, PEG 4000, các chất được h t n trong eth no 70% thành đung ịch bao

Kết quả khảo sát giải phóng: 10-15% ược chất giải phóng sau 2 giờ; 25-30% sau 4 giờ; 50-55% sau 6 giờ; 60-70% sau 8 giờ; 75-85% sau 12 giờ; 90-95% sau 24 giờ [17]

Nguyễn Văn Hà và cộng sự (2016) đã hảo sát và xây dựng công thức viên

nén venlafaxin 75mg GPKD theo cơ chế ơm thẩm thấu quy ước Các nguyên liệu được sử dụng để khảo sát, xây dựng công thức viên nhân gồm: venlafaxin hydroclorid, HPMC K4M, HPMC K100M, HPMC K15M, PEO 5, natri clorid, mannitol, lactose, PVP K30 m gnesi ste r t và t c Vi n nhân được bào chế bằng phương ph p x t hạt ướt; màng bao gồm Opadry ® CA (CA: PEG 3350 = 9: 1), miệng giải phóng khoan l bằng ti ser ngoài c ng được bao bảo vệ

Kết quả viên nhân bao gồm venlafaxin hydroclorid, HPMC K4M, natri clorid, lactose, manitol, megnesi ste r t t c PVP K30 Màng o c độ dày 5% so với viên nhân đường kính miệng giải phóng 0,5mm So sánh với vi n đối chiếu giải phóng 24 giờ Efexor XR (75mg venlafaxin), kết quả vi n thu được có f2 = 67,0; 12,7% ược chất giải phóng sau 2 giờ; 43,0% sau 4 giờ, 70,9% sau 8 giờ;84,4% sau 12 giờ; 100,9% sau 24 giờ; đạt yêu cầu giải phóng theo tiêu chuẩn cơ sở c a vi n đối chiếu [3]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu

Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong quá trình bào chế được thể hiện trong Bảng 2.1:

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu

STT Nguyên vật liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn

3 Avicel PH 101 ài Lo n - Trung Quốc USP

9 Poly vinyl pyrrolidon K30 Trung Quốc NSX

10 Polyethylen glycol 400 Malaysia NSX

12 Ethanol tuyệt đối Trung Quốc TKHH

Viên đối chiếu: Viên nang Efexor XR (75mg venlafaxin) do công ty Pfizer sản

xuất, lô sản xuất 69163K, hạn dùng 18/04/2019

2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu

Thiết bị và dụng cụ nghiên cứu trong quá trình bào chế ở quy mô 5000 viên/mẻ được thể hiện trong Bảng 2.2:

Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu

Thiết bị Xuất xứ

M y nhào trộn và tạo hạt c o tốc GHL - 10 Trung Quốc

M y ập vi n qu y tr n mini 8 chày ức

Thiết ị x t hạt ắc ERWRKA ức

Thiết ị trộn ập phương ERWEKA ức

Thiết ị o cải tiến Vangaurd VGB- 1E ức

M y đo độ cứng ERWEKA T H20 ức

Máy đo độ mài m n ERWEKA TAR 123 ức

M y thử h t n ERWEKA DT820 ức

ể si u âm Wise C e n Wis ức

Cân phân tích Sartorius BP 1215 ức

Cân ĩ thuật S rtorius TE 3102S ức

M y huấy từ IKA RH sic 1 ức

Cân x c định hàm ẩm AND MF - 50 Nhật ản

M y đo qu ng HITACHI U - 5100 Nhật ản

2.2 Nội dung nghiên cứu

- Khảo s t c c thống số c thiết ị trong qu trình ào chế vi n nén ven f xin GPKD từ đ xây dựng qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo l xốp chứa venlafaxin qui mô 5000 viên

- nh gi hả năng giải ph ng c viên nén venlafaxin GPKD ằng phương

ph p thử h t n ự theo ti u chuẩn vi n đối chiếu vi n n ng Efexor XR chứ 75mg GPKD 24 giờ

- ề xuất một số ti u chuẩn chất ượng cho ột ập vi n vi n nhân và vi n bao KSGP

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp bào chế ở quy mô phòng thí nghiệm

2.3.1.1.Bào chế viên nhân

Bảng 2.3 Thành phần viên nhân và vai trò

Thành phần Vai trò

Venlafaxin hydroclorid Dược chất ưới ạng muối ễ t n trong nước

Natri clorid Tạo p suất thẩm thấu

Manitol Tạo p suất thẩm thấu độn

Lactose Tạo p suất thẩm thấu độn

Avicel PH 101 T ược rã độn

Magnesi stearat Tá ược trơn giảm m s t ch ng ính

Talc T ược trơn giảm m s t chống ính

PVP K30 T ược ính

Ethanol 96% Dung môi h t n PVP K30 để nhào ẩm

Viên nhân được bào chế bằng phương ph p x t hạt ướt:

- ước 1: Cân các nguyên liệu theo công thức.Venlafaxin hydroclorid và tá ược khác rây qua rây 0,25 mm, t ược trơn t c m gnesi ste r t được rây qua rây 0,18 mm

- ước 2: Hòa tan PVP trong ethanol 96% để được dung dịch TDD 10%

- ước 3: Trộn bột kép venlafaxin hydroclorid và c c t ược

- ước 4: Thêm dung dịch TDD vào khối bột trên, nhào trộn thành khối ẩm

- ước 5: Xát hạt qua rây 1 mm Sấy se hạt ở nhiệt độ 60oC trong 15 phút

- ước 6: Sửa hạt qua rây 1 mm Tiếp tục sấy ở nhiệt độ 60oC tới hi đạt hàm

- ước 7: Trộn cốm khô với t ược trơn t c magnesi stearat

- ước 8: Dập viên bằng máy dập viên tâm sai với bộ chày cối õm đường kính 10mm, lực gây vỡ viên 6 – 8 kp

2.3.1.2 Bao viên và tính độ dày màng bao

Bảng 2.4 Công thức dịch bao cho 100 viên

2 giờ trước khi bao

- Bao viên: bằng thiết bị bao truyền thống (m i mẻ khoảng 30 g tương ứng với

100 viên) với các thông số kỹ thuật như s u:

Bảng 2.5 Thông số bao trên thiết bị bao truyền thống

Thông số Giá trị

Nhiệt độ o (oC) 40 ± 5 Tốc độ phun ịch (m /phút) 3,0 Tốc độ qu y nồi o (v ng/phút) 20

Áp suất hí phun ( r) 1,5

- Sấy viên: viên sau khi bao sấy ở 40oC trong 3 giờ

- ộ ày màng o màng o được tính theo công thức:

ộ dày màng bao (%) =

x 100 Trong đ :

+ m1: khối ượng vi n nhân trước khi bao (g) + m2: khối ượng vi n s u hi o đã được đem sấy (g) Khối ượng màng bao bằng khoảng 3,8% so với khối ượng vi n nhân trước bao

- Hiệu suất o được tính theo công thức:

H(%) =

x 0,8817 x 100%

Trong đ :

+ m0: khối ƣợng vi n đem o (g) + x: độ dày màng bao (%)

+ V: thể tích dịch bao sử dụng (ml) + 0,8817: hệ số chuyển từ khối lƣợng màng bao sang khối ƣợng CA

2.3.2 Nâng quy mô

Công thức và qui trình bào chế vi n nén ven f xin GPKD cơ ản dựa trên công thức và qui trình bào chế vi n đã xây ựng ở quy mô phòng thí nghiệm Tuy nhiên, khi thực hiện nâng quy mô, có sự khác biệt về thiết bị sử dụng đƣợc thể thiện trong Bảng 2.6:

Bảng 2.6 Sự thay đổi thiết bị sử trong trong quá trình bào chế

Giai đoạn Quy mô PTN Quy mô nâng cấp Công suất

Trộn ột ép Chày cối túi trộn M y nhào trộn và tạo

hạt c o tốc GHL – 10 KL trộn: 1 – 3 kg

Thể tích trộn: 10 Lít Nhào ẩm Chày cối M y nhào trộn và tạo

Dập vi n M y ập vi n tâm s i

KROSCH

M y ập vi n qu y tròn mini 8 chày Tối đ 18000 vi n/h

Bao viên Thiết ị o truyền

Công thức dự kiến và quy trình bào chế cho mẻ 5000 vi n đƣợc trình ày nhƣ trong Bảng 2.7 và Hình 2.1

Bảng 2.7 Công thức dự kiến và quy trình bào chế cho mẻ 5000 viên

Thành phần Tính cho 1 viên Mẻ 5000 viên Công thức viên nhân

Kiểm soát trong quá trình

úng nguy n iệu Khối ượng nguy n iệu

ộ mịn

Tốc độ trộn Thời gi n trộn

ộ phân t n hàm ượng

Số ần phối hợp TDD Thời gi n nhào ẩm Tốc độ x t hạt

Nhiệt độ sấy

ộ ẩm cốm

Tốc độ trộn Thời gi n trộn

Nhiệt độ o

Áp suất súng phun Tốc độ phun ịch Tốc độ nồi o

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế viên venlafaxin GPKD

Máy dập viên quay tròn

Thiết bị trộn lập phương

Thiết bị bao cải tiến

Thiết bị xát hạt lắc ERWEKA

Máy nhào trộn và tạo hạt cao tốc

T sấy tĩnh

Mg stearat

Talc

2.3.3 Phương pháp đánh giá các tiêu chuẩn chất lượng

2.3.3.1 Đánh giá chất lượng bột kép và cốm dập viên

 Xác định hàm ẩm:

Theo phương ph p mất khối ượng do sấy khô Tiến hành tr n cân x c định độ

ẩm AND MF - 50 Cân chính xác khoảng 1g bột, rải đều vào đĩ cân đặt nhiệt độ

105oC theo õi và đọc kết quả

 Xác định tỷ trọng biểu kiến và chỉ số Carr (chỉ số nén)

- Tiến hành trên thiết bị ERWEKA SVM

- Cân chính xác m1 (g) cốm dập vi n x c định được thể tích V1 (ml) Tiến hành rung lắc ượng cốm đã cân tr n m y ERWEKA SVM trong vòng 5 phút x c định được thể tích V2 (ml)

- Tỷ trọng biểu kiến c a cốm dập vi n được tính theo công thức:

dbk =

- Chỉ số nén Carr c a cốm dập vi n được tính theo công thức:

C (%) =

x 100

2.3.3.2 Đánh giá chất lượng viên chưa bao

 X c định độ bở và độ mài mòn c a viên nén theo USP 40:

- Thiết bị: Erweka TAR 120

- Tiến hành: cân một ượng chính xác khoảng 6,5g viên nén (m1) cho vào trống quay, quay 100 vòng với tốc độ 25 vòng/phút Lấy viên ra, làm sạch bụi, cân khối ượng mẫu viên còn lại (m2)

- Tính độ mài mòn, độ bở theo công thức:

X (%) =

%

- Tiêu chuẩn: yêu cầu ưới 1%

 X c định lực gây vỡ viên:

- Thiết bị: m y đo ực gây vỡ viên Erweka THB120

- Tiến hành: đặt viên dọc theo đường kính c vi n t c động một lực qua đường kính c a vi n đến lúc viên bị vỡ, ghi lại lực gây vỡ vi n o độ cứng c a 20 viên lấy giá trị trung bình

- Yêu cầu: độ cứng c a viên nằm trong khoảng 6 - 8 kp

 X c định độ đồng đều khối ượng viên:

 ộ hòa tan:

- nh gi theo phụ lục 11.4 D VN IV

2.3.3.3 Đánh giá viên thẩm thấu

 X c định hàm ượng trung bình viên

Phương ph p đo qu ng phổ hấp thụ UV-VIS

ịnh ượng đo qu ng tại ước s ng 235 nm So s nh độ hấp thụ c a mẫu thử và mẫu chuẩn, từ đ x c định hàm ượng ược chất trong viên

Tiến hành:

- Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 80 mg venlafaxin hydroclorid cho vào bình định mức 100 m th m nước vừ đ , lắc đều, siêu âm khoảng 20 phút Hút chính xác

10 m này cho vào ình định mức 100 m th m nước vừ đ , lắc đều

- Mẫu thử: Cân 20 viên, tính khối ượng trung bình viên, nghiền mịn Cân chính xác một ượng bột vi n tương ứng với khoảng 80 mg venlafaxin hydroclorid cho vào ình định mức 100 ml, thêm khoảng 80 m nước, lắc, siêu ẩm khoảng 20 phút và thêm nước vào cho vừ đ 100 ml Lọc, loại bỏ 20- 30ml dịch lọc đầu Lấy chính xác 10 ml dịch lọc cho vào ình định mức 100 m th m nước vừ đ , lắc đều

- Dung dịch mẫu chuẩn và thử được đo qu ng ở ước sóng 235 nm

- Hàm ượng ược chất trong vi n được tính theo công thức:

Trong đ :

+ M = 86 1 à hàm ượng venlafaxin hydroclorid ứng với hàm ượng venlafaxin 75mg ghi trên nhãn

+ Dt Dc: tương ứng à độ hấp thụ c a dung dịch thử và dung dịch chuẩn (abs) + mt mc: tương ứng là khối ượng bột cân trong mẫu thử và mẫu chuẩn (mg) + ft fc: tương ứng à độ pha loãng c a mẫu thử và mẫu chuẩn

+ mtb: khối ượng trung bình viên (mg)

2.3.3.4 Phương pháp đánh giá độ hòa tan invitro viên nén venlafaxin GPKD

 Thiết bị: máy thử hòa tan ERWEKA DT820

- Mẫu trắng: nước RO

- Mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 80 mg venlafaxin hydrclorid vào ình định mức 100m H t n ượng bột trong bình bằng nước và pha oãng đến thể tích bằng nước (dung dịch A)

Hút chính xác 10ml dung dịch A ph oãng vào ình định mức 100 ml thu được dung dịch chuẩn B

Tính hàm ượng % ven f xin được hòa tan sau theo công thức:

- Trong đ :

+ Dti: độ hấp thụ quang c a dung dịch thử sau các thời điểm i giờ (tương ứng 1; 2; 4; 8; 12; 16; 24 giờ)

+ Dc: độ hấp thụ quang c a dung dịch chuẩn

+ mc: khối ượng c a venlafaxin hydroclorid cho dung dịch chuẩn (mg)

+ P: hàm ượng c a velafaxin hydroclorid chuẩn (%, dạng nguyên trạng)

+ A: độ pha loãng c a dung dịch chuẩn

+ L C: hàm ượng nhãn (mg)

+ 0,884: hệ số chuyển đổitừ velafaxin hydroclorid sang venlafaxin

+ Dj: hàm ượng % ve f xin được hòa tan sau j giờ (tương ứng 1; 2; 4; 8; 12; 16; 24 giờ)

- Yêu cầu về độ hòa tan: c a viên nghiên cứu: dựa theo tiêu chuẩn cơ sở c a

vi n đối chiếu thể hiện trong Bảng 2.6

Bảng 2.8 Yêu cầu về độ hòa tan của viên nghiên cứu

Thời gian (giờ) Phần trăm GPDC