Tối Ưu Hóa Điều Trị Tăng Huyết Áp với Thuốc chẹn thụ thể AT1 trong Liệu Pháp Phối Hợp Thuốc Cùng Viên

Tối Ưu Hóa Điều Trị Tăng Huyết Áp với Thuốc chẹn thụ thể AT1 trong Liệu Pháp Phối Hợp Thuốc Cùng Viên PGS.TS.. Lợi ích của thuốc ức chế men chuyển ACEi trên chuỗi bệnh lý tim mạch đã Re

Tối Ưu Hóa Điều Trị Tăng Huyết Áp với

Thuốc chẹn thụ thể AT1 trong Liệu Pháp Phối Hợp Thuốc Cùng Viên

PGS.TS Phạm Mạnh Hùng

Tổng thư ký – Hội Tim Mạch Việt nam

Khi nào cần phối hợp thuốc?

• Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao

– Nhiều yếu tố nguy cơ, ĐTĐ

Eur Heart J 2007;28:1462-1536

Phân tầng nguy cơ tim mạch và

chọn lựa chiến lược điều trị

Tiêu chí của thuốc lý tưởng

Chronic Heart Failure

End-Stage Heart Disease

Myocardial Infarction

Remodelling

Death

1 ARB có phải là “thuốc lý tưởng” ?

2 Phối hợp thuốc ARB có phải là the “phối hợp tối

ưu” , khi bệnh nhân cần hạ áp thêm?

3 Phối hợp nào của ARB sẽ là “Phối hợp tối ưu” ?

4 Dạng thuốc phối hợp (SPC) nào sẽ là “phối hợp tối ưu” ?

Diuretics

Angiotensin receptor blockers

(ARBs)

Calcium channel blockers (CCBs)

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors

b -blockers

a -blockers

thuốc trong điều trị tăng huyết áp

Preferred combination

Less frequently used/

combination used as necessary

Task Force of ESH–ESC J Hypertens 2007;25:1105–87 Copyright © 2007, with permission from Lippincott Williams and Wilkins

Lựa chọn thuốc nào cho bệnh

nhân nguy cơ cao?

Lợi ích của thuốc ức chế men chuyển (ACEi) trên chuỗi bệnh lý tim mạch đã

Remodelling Ventricular

Dilatation

Chronic Heart Failure

End-Stage Heart Disease and Death

Death

CONSENSUS

SOLVD

SAVE ,AIRE TRACE,SMILE

ISIS 4 GISSI 3

HOPE CAPP EUROPA

Chronic Heart Failure

End-Stage Heart Disease

Myocardial Infarction

Remodelling

Death

Tiêu chí cho một thuốc chẹn thụ thể AT1 (ARB)

lý tưởng cho bệnh nhân tăng huyết áp có yếu tố

nguy cơ cao …

Ít nhất là không thua kém ACE-I?

Liệu các ARB có giống nhau?

2 Đã chứng minh được lợi ích lâm sàng trên chuỗi

bệnh lý tim mạch

1 Hạ huyết áp hiệu quả và …

BP Lowering Efficacy Cough

Tỷ lệ ngưng thuốc do tác dụng phụ

Ann Intern Med 2008;148:16-29.

ARBs hạ huyết áp tương đương nhưng

dung nạp tốt hơn ACEi

Cause-specific HR (95% CI) for discontinuation*

Corrrao et al J Hypertens 2008;26:819–824

Impact of Medication Therapy Discontinuation on Mortality

Không tuân thủ điều trị là yếu tố gia tăng

nguy cơ tử vong cho bệnh nhân

Discontinuation one month after myocardial infarction vs

continued use of at least one medication

12

Heart failure Hypertension

LIFE

VALUE

VALIANT CHARM Val-HeFT ELITE II

Dzau et al Circulation 2006;114:2850–2870; Dzau, Braunwald Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf et al Lancet 2004;364:937–952; The ONTARGET Investigators N Engl J Med 2008;358:1547–1559

Các bằng chứng về lợi ích của ARB

trên chuỗi bệnh lý tim mạch và thận

CV high risk

ONTARGET ® trial programme

Remodelling

MI and stroke

Cardio/

cerebrovascular death

ESRD

Nephrotic proteinuria

Macro- proteinuria

Micro- albuminuria

Endothelial dysfunction

Atherosclerosis and LVH

2 Nếu không dung nạp ACEi , sử dụng các thuốc ARB

có chỉ định trên bệnh nhân sau

MI , Suy tim

ARB!!!

Bài học từ N/C HOPE và

ONTARGET

• Nghiên cứu HOPE chứng minh Ramipril giảm các biến cố tim

mạch độc lập với tác dụng hạ huyết áp

• Nghiên cứu ONTARGET chứng minh Telmisartan giảm biến cố

tim mạch không thua kém Ramipril trên bệnh nhân nguy cơ

tim mạch cao

Ramipril, n=4,645 Placebo, n=4,652

0.20

0.15

0.05 0.10

Dữ liệu về lợi ích lâm sàng của chẹn kênh Ca ( đại diện: Amlodipine )

1 Pitt et al Circulation 2000;102:1503–10; 2 Nissen et al JAMA 2004;292:2217–26; 3 Dahlof et al Lancet 2005;366:895–906;

4 Williams et al Circulation 2006;113:1213–25; 5 Leenen et al Hypertension 2006;48:374 – 84

PREVENT1

825 coronary heart disease (CAD) patients (≥30%):

Multicentre, randomized, placebo controlled

Primary outcome: No difference in mean 3 yr coronary angiographic changes vs placebo

35%  hospitalization for HF + angina 43%  revascularization procedures

CAMELOT2

1,991 CAD patients (>20%): Double-blind,

randomized study vs placebo and enalapril 20 mg

Primary outcome: 31%  in CV events vs placebo 42%  hospitalization for angina

27%  coronary revascularization

ASCOT-BPLA/CAFE3,4

19,257 hypertensive patients: Multicentre,

randomized, prospective study vs atenolol

Primary outcome: 10%  in non-fatal MI & fatal CHD 16%  total CV events and procedures

30%  new-onset diabetes 23%  stroke

11%  all-cause mortality

 central aortic pressure by 4.3 mmHg

ALLHAT5

18,102 hypertensive patients: Randomized,

prospective study vs lisinopril

Primary outcome: No difference in composite of fatal CHD + non-fatal MI vs lisinopril

6%  combined CV disease 23%  stroke

Lý do của việc phối hợp ARB và CCB trong

điêuc trị bệnh nhân THA

A powerful, complementary combination of 2 proven MOAs

MOA=mechanism of action; ARB=angiotensin II receptor blocker; CCB=calcium channel blocker; BP=blood pressure; Ca=calcium;

RAAS=renin-angiotensin-aldosterone system

Oparil S and Weber M Postgrad Med 2009;121:25-39

16

Blood pressure regulation and

Renin-Angiotensin System

20

Renin–angiotensin–aldosterone system and sympathetic nervous system activation and suppression by different

classes of antihypertensive drugs

Sever P S , Messerli F H Eur Heart J 2011;eurheartj.ehr177

Published on behalf of the European Society of Cardiology All rights reserved © The Author

2011 For permissions please email: journals.permissions@oup.com

ACCOMPLISH: Lợi ích của phối hợp chẹn RAAS và CCB so với chẹn RAAS và lợi tiểu

cơ tương đối

ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through COMbination

ACCOMPLISH: Hiệu quả hạ áp trong nghiên cứu

Benazepril/HCTZ Benazepril/amlodipine

The mean SBP/DBP following titration was 131.6/73.3 mmHg in the benazepril/amlodipine group and 132.5/74.4 mmHg

in the benazepril/HCTZ group The mean difference in SBP/DBP between the 2 groups was 0.9/1.1 mmHg (p<0.001)

Jamerson et al N Engl J Med 2008;359:2417  28

? Lợi ích độc lập với hiệu quả hạ

huyết áp ?

Thuốc chẹn thụ thể AT1(ARB) giảm hiện

tượng phù ngoại vi do chẹn kênh Ca (CCB)

Opie et al In: Opie LH, editor Drugs for the Heart 3rd ed 1991:42–73; White et al Clin Pharmacol Ther 1986;39:43–48;

CCB

+ ARB

2009 Reappraisal of European guidelines on hypertension management:

A ESH Task Force Document J Hypertens 2009

NICE clinical guideline : Clinical management of primary hypertension in adults: updated August 2011

NICE 2011

Phối hợp thế nào

cho “đúng”?

• Đặc biệt việc kết hợp có thể được trong cùng

(SPC)

Compliance: extent to which a patient acts in accordance with the prescribed interval and dose of dosing regimen (synonym: adherence )

Prescribed regimen for 12 months Fully compliant for 12 months Fully persistent for 12 months Partial compliance

Non-persistent (stop therapy before 12 months) Non-compliant and non-persistent

Non-acceptance (does not start therapy)

Timeline

Medication Compliance and Persistence Special Interest Group International Society of

† Defined as the total number of days of therapy for

medication dispensed/365 days of study follow-up

Gerbino & Shoheiber Am J Health System Pharm 2007;64:1279–83

69.0%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Dạng thuốc phối hợp cố định liều

và tuân thủ điều trị của bệnh nhân

Gupta et al Hypertension 2010;55:399  407 Meta-analysis of 15 studies 3 cohort studies (n=17,642) and two trials (n=357)

Dạng phối hợp cố định liều giúp tăng 21% tỷ lệ

tuân trị của bệnh nhân so với phối hợp các

thuốc riêng rẽ

Tính tuân thủ điều trị của các dạng phối

Dạng thuốc phối hợp cùng một viên làm tăng

tuân thủ điều trị trên mọi lứa tuổi

Age group

*p<0.001

Taylor et al Congest Heart Fail 2003;9:324–32

A large managed care database analysis (n=5,732)

Hiệu quả giảm huyết áp tốt hơn trên

bệnh nhân tuân thủ điều trị

*p<0.05 vs non-persistent; **p<0.0005 vs non-compliant

§ Medication-possession ratio ≥80%; §§ Remaining on therapy for 12 months

¶ Vs non-compliant or non-persistent patients, respectively

1 Halpern et al J Hypertens 2006;24(Suppl 4):S154

2 Halpern et al J Hypertens 2006;24(Suppl 4):S182

0.0 –0.5 –1.0 –1.5 –2.0 –2.5 –3.0 –3.5 –4.0 –4.5

Compliance with Antihypertensive Therapy

Results in More Patients Achieving Blood

Nguy cơ tuơng đối của biến cố tim mạch

Tỷ lệ tuân trị

Bệnh nhân tuân trị tốt làm giảm

các biến cố tim mạch

Mazzaglia et al Circulation 2009;120:1598-1605

50% lower risk of a CV event

(n = 7,624) (n = 9,666) (n = 1,516)

Có thể giảm chi phí y tế khi sử dụng dạng

thuốc phối hợp cố định liều

patients receiving single-pill combination therapy versus free-combination therapy

(P<0.0001)

Dickson M & Plauschinat CA Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:45–50

ACCOMPLISH: Thiết kế nghiên cứu

Benazepril 20 mg + Amlodipine 5 mg

*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; loop diuretics; HCTZ = hydrochlorothiazide

Benazepril 40 mg + Amlodipine 10 mg

Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg

Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg

Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg

Jamerson et al J Clin Hypertens 2003;5(4 Suppl 3):29–35 Jamerson et al Am J Hypertens 2004;17:793–801; Jamerson et al Blood Press 2007;16:80–6

ACCOMPLISH: hiệu quả kiểm soát hiệu áp

tốt của liệu pháp phối hợp

72%

‡ 75%

‡

*Control defined as BP <140/90 mmHg

‡ Values calculated from mean BP after titration and mean BP

control rate over the duration of the study

ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through

COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension

Ưu điểm dạng thuốc phối hợp

cùng viên

• Giảm gánh nặng dùng nhiều viên thuốc

– SPC giảm số viên thuốc phải dùng -> cải thiện khả năng

tuân thủ điều trị

– Một số bàn cãi ở các nước đang phát triển về việc viên

thuốc phối hợp (polypill): cần đánh giá lại cost-effective trong cộng đồng

• Hiệu quả hơn  Cải thiện tiên lượng/chất lượng

• Giảm các tác dụng phụ

– SPC khống chế các tác dụng phụ của các nhóm thuốc khác nhau

• Cải thiện tính cân bằng Cost - Effectiveness

Bangalore S Current Hypertension Reports 2007, 9:184–189

• 2009 European guidelines state:

‘The combination of two antihypertensive drugs

may offer advantages also for treatment initiation ,

particularly in patients at high cardiovascular risk in

which early BP control may be desirable’

‘Whenever possible, use of fixed dose (or single

pill) combinations should be preferred , because

simplification of treatment carries advantages for

compliance to treatment’

European Guidelines now Recommend

Mancia et al Blood Press 2009;18:308–47

43

Các thử nghiệm lâm sàng phối hợp thuốc giữa Losartan + Amlodipine

Camsylate

Losartan + Amlodipine Camsylate FDC*

1.Dose-Finding Study

2.Uncontrolled on Losartan 100 mg* Study

3.Uncontrolled on Amlodipine 5 mg* Study

4.Uncontrolled on Amlodipine 5 mg* Study in Korean patients

* COZAAR XQ, MSD

45

Primary Endpoint Mean change in siDBP

siDBP = sitting diastolic blood pressure

siSBP = sitting systolic blood pressure

Patients

(N = 320)

Adults 18-75 years of age

Mild to moderate essential

hypertension

8 weeks randomized, double-blind period

Amlo/Losartan FDC

5/50 mg (n = 38) 10/50 mg (n = 43) 5/100 mg (n = 41) 10/100 mg (n = 41)

or change in siDBP>10 mm Hg from baseline

Losartan + Amlodipine FDC : Dose-Finding Study

Inclusion and Exclusion Criteria

Data on file, MSD

– Adult subjects 18–75 years of age with essential hypertension (DBP ≥95

mm Hg and <115 mm Hg)

– A difference in sitting systolic BP measurements ≥20 mm Hg or diastolic

BP ≥10 mm Hg between the highest and lowest measurements after 3 measurements

– Systolic BP ≥200 mm Hg

– Known hypersensitivity to dihydropyridine CCBs or ARBs

– Known or suspected secondary hypertension

– Been continuously administered drugs for more than 3 months (other than

anti-hypertensive drugs) that could have affected blood pressure – Received drugs with possible drug interactions with study drugs

conditions that the investigator deemed could significantly affect the outcome of the study

– Women who were pregnant or nursing

47

Losartan + Amlodipine FDC* : Dose-Finding Study

Primary Endpoint Results

The change from baseline blood pressure at 8 weeks was P < 0.0001 in each of these 8 treatment arms

–18.3

–20.8 -20

The change from baseline blood pressure at 8 weeks was P < 0.0001 in each of the 8 treatment arms

Data on file, MSD

Mean SBP Reductions at 8 weeks (n=320)

Losartan + Amlodipine FDC*: Dose-Finding Study

Additional Efficacy Results

49

Losartan + Amlodipine FDC*: Dose-Finding Study

Additional Efficacy Results

*The rate of patients who achieved any of the following predefined targets:

Losartan + Amlodipine FDC : Dose-Finding Study

Safety Profile Results

FDC Amlo/Losar 5/100 mg Subjects with AEs 9 (22.5%) 9 (23.7%) 7 (17.5%) 5 (13.2%) 7 (17.1%)

51

Losartan + Amlodipine FDC* in Uncontrolled on Losartan 100 mg

Study Design

Evaluate the efficacy and safety of Amlodipine/Losartan FDC 5/100 mg vs

losartan 100 mg in patients with essential hypertension inadequately controlled on

>20 mm Hg from baseline, or change in siDBP>10 mm Hg from baseline

32 days run-in treatment period (losartan 100

mg once daily)

8 weeks randomized, double-blind period

Amlo/Losartan FDC

5/100 mg (n = 70) once daily

Losartan + Amlodipine FDC in Uncontrolled on Losartan 100 mg

Inclusion and Exclusion Criteria

– Patients 18 years of age or older with essential hypertension (DBP ≥ 90 mm

– A difference in sitting systolic BP measurements ≥20 mm Hg or diastolic BP

≥10 mm Hg between the highest and lowest measurements after 3

measurements

– Known hypersensitivity to dihydropyridine CCBs or ARBs

– Mean sitting SBP ≥ 200 mm Hg or mean sitting DBP ≥ 120 mm Hg at

screening and mean siSBP ≥ 180 mm Hg or mean sitting DBP ≥ 120 mm Hg after 4 weeks of losartan potassium 100 mg treatment

– Clinically significant renal, metabolic, or hepatic disease

– Severe heart disease or severe neurovascular disease

– Uncontrolled diabetes mellitus

– Pregnant or nursing women

Losartan + Amlodipine FDC* in Uncontrolled on Losartan 100 mg

Mean Reductions in DBP (Primary Endpoint) and SBP

*The rate of patients who achieved any of the following predefined targets: 1) systolic BP <140 mm Hg or diastolic BP

<90 mm Hg, 2) a reduction in systolic BP >20 mm Hg from baseline, or 3) a reduction in diastolic BP >10 mm Hg from baseline

Data on file, MSD

*COZAAR XQ, MSD

Losartan + Amlodipine FDC* in Uncontrolled on Losartan 100 mg

55

Losartan + Amlodipine FDC* in Uncontrolled on Losartan 100 mg

Safety Profile Results (After Randomization)

Amlo/Losartan FDC 5/100 mg (n=70)

Losartan

100 mg (n=72)

Losartan + Amlodipine FDC* in Uncontrolled on Amlodipine 5 mg

Study Design

Compared the efficacy and safety of Amlodipine/Losartan FDC 5/50 mg to

amlodipine 10 mg in patients with essential hypertension inadequately controlled

on amlodipine 5 mg

8-week, multicenter, randomized, double-blind phase III clinical study

Kang S-M et al Clin Ther 2011;33(12):1953-1963

32 days run-in treatment period (amlodipine camsylate

5 mg daily)

*siDBP ≥ 90 mm Hg if drug-treated or ≥

95 mm Hg if drug-nạve

8 weeks randomized, double-blind period

siDBP = sitting diastolic blood pressure siSBP = sitting systolic blood pressure **Defined as siSBP<140 mm Hg or siDBP<90 mm Hg, or change in siSBP

>20 mm Hg from baseline, or change in siDBP>10 mm Hg from baseline

Amlo/Losartan

5/50 mg (n = 92) once daily