ΒLACTAM KHÁNG SINH TÁC ĐỘNG TRÊN THÀNH TẾ BÀO VI KHUẨN

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG SINH, CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN 2.. pneumonia, MRSA ➢Giảm tính thấm của vk với kháng sinh ▪ Thay đổi số lượng và kích thước các porin/ màng ngoài / vk

MỤC TIÊU

1 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG SINH, CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

2 PHỔ KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC NHÓM THUỐC

3 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN, CHỐNG CHỈ ĐỊNH ĐẶC TRƯNG CỦA CÁC THUỐC

4 CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ CHÍNH

2

KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemase

MDM: major determinant moiety

MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureus MRSE: methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis MSSA: methicillin-susceptible Staphylococcus aureus

PBP: penicillin-binding protein PO: by mouth

TP: transpeptidase

3

6

A Structure and composition of positive and negative cell walls B PBP activity and inhibition PBPs

gram-have two enzymatic activities that are crucial to synthesis

of the peptidoglycan layers of bacterial cell walls: a TP that cross-links amino acid side chains and a GT that links subunits of the glycopeptide polymer (see Figure 57–1) The TP and GT domains are separated by a linker region The glycosyltransferase is thought to be partially

embedded in the membrane (Part A reprinted with

permission from Tortora G, et al Microbiology: An

Introduction, 3rd ed Pearson, London, 1989,

Figure 4–11, p 83 © Pearson Education, Inc., New York,

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

9

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

➢Đột biến làm giảm ái lực của PBP với b-lactam (S pneumonia, MRSA)

➢Giảm tính thấm của vk với kháng sinh

▪ Thay đổi số lượng và kích thước các porin/ màng ngoài / vk Gr(-)

▪ Bơm đẩy

➢Enzyme bất hoạt kháng sinh (b-lactamse A, B, C, D) (vk gr (+) như Staphylococcus,…)

➢Tạo biofilm/ dụng cụ cấy ghép (catheter, khớp nhân tạo, van tim)→ tạo màng biofilm bảo vệ

Structure of penicillins and products of their enzymatic hydrolysis

13

Penicillin = vòng thiazolidine (A) + vòng b-lactam (B) + chuỗi nhánh

(R)

B- tác dụng sinh học – diệt khuẩn,

R – thay đổi độ nhạy với enzyme thủy giải thuốc (b-lactamase), thay

đổi hoạt tính kháng khuản và tnhs chất dược lý của thuốc 14

➢Thêm nhóm amino – aminopenicillin mở rộng phổ sang trực khuẩn Gr (-) gồm Haemophilus, Neisseria,

➢Chất ức chế b-lactamase – clavulanate, sulbactam và tazobactam- bổ sung tác dụng chống MSSA, mởrộng phổ trên gr(-) (các chủng kháng nhiều hơn của HNPEK) và thêm vào Gr (-) kị khí (B fragilis)

➢Penicillin phổ rộng kèm chất ức chế b-lactamase – Piperacillin/tazobactam- mở rộng phổ sang Gr (-)

aeruginosae và Gr (-) kỵ khí

17

PHÂN LOẠI

➢Theo phổ kháng khuẩn, gồm:

❖Penicillin G và penicillin V: cầu khuẩn gr (+); bị thủy giải bởi penicillinase → hầu hết các chủng của S aureus đề kháng

❖Penicillin kháng penicillinase: hiệu lực diệt khuẩn < peni G

▪ Methicillin (đã ngưng sử dụng); flucloxacillin, cloxacillin (-US); nafcillin, oxacillin, và dicloxacillin

❖Aminopenicillin:

▪ ampicillin, amoxicillin- lần lượt kết hợp chất kháng b-lactamase A là sulbactam, clavulanate

▪ bacampicillin và pivampicillin (-US)

ĐẶC ĐIỂM CHUNG

➢ Thận trọng

✓ Khi Clcr < 30 ml/ph: tránh dùng amoxicillin 875mg và dạng XR 775mg

✓Với kết hợp amoxicillin/ clavulanate, tỉ lệ 14:1 → ↓ tiêu chảy do clavulanate

✓ Ampicillin: kém hấp thu (PO)

✓ Penicillin điều trị staphylococci ở mô mềm, nhiễm trùng xương và khớp, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùnghuyết

✓ Naffcillin: làm rộp da → dùng miếng dán làm lạnh/ tiêm hyaluronidase (nếu có rộp da) → ưu tiên dùngđường trung tâm

21

CHỈ ĐỊNH ĐẶC BIỆT

➢Peni G

▪ Trị giang mai (2,4 M UI x 1 (IM))

▪ Không dùng đường IV (có thể gây tử vong)

➢Amoxicillin

▪ Điều trị đầu tay của viêm tai giữa (80-90mg/kg/ngày)

▪ Phòng viêm nội tâm mạc ttruowcskhi thực hiện thủ thuật nha khoa (2g x 1 (PO))

▪ Dùng trong phác đồ điều trị H pylori

➢Amoxicillin/clavulanate

▪ Điều trị đầu tay của viêm tai giữa (80-90mg/kg/ngày)

▪ Chọn sản phẩm có liều clavulanate thấp nhất → ↓ tiêu chảy

➢Piperacillin/tazobactam (8:1)

✓ Điều trị nhiễm Pseudomonas, truyền IV > 4h có thể dùng để đạt T>MIC

➢Nafcillin, oxacillin, dicloxacillin

✓ Điều trị MSSA (no MRSA)

✓ Không cần chỉnh liều ở bn bệnh thận

22

Cephalosporin = aminocephalosporanic acid + 7-aminocephalosporanic acid – bền/ acid loãng và đề khángtương đối với penicillinase,

7-R 1– hoạt tính kháng khuẩnR2- tính chất dược động học

24

PHÂN LOẠI

I cefazolin (IV/IM), cefalexin (PO), cefadroxil

(PO)

cầu khuẩn Gr (+) (Streptococci, MSSA), trực khuẩn Gr (-) như

Proteus, E coli, Klebsiella (PEK)

II

Cefuroxim (PO/IV/IM); cefaclor, cefprozil (PO) các chủng S pneumoniae, HNPEK đề kháng nhiều hơn

Cefotetan, cefoxitin (IV/IM) Phổ kháng khuẩn của cefuroxime + vk Gr (-) kị khí (B fragilis)

III

Cefdinir, cefditoren, cefixime, cefpodoxime,

ceftibuten (PO)

Ceftriaxone, cefotaxime (IM/IV)

các chủng S pneumoniae đề kháng nhiều hơn; gr (-) gồm HNPEK + CAPES

Ceftazidim/avibactam; ceftolozane/tazobactam

(IV)

Kém trên Gr (+); Trực khuẩn Gr (-) đa đề kháng (MDR) gồm cả

Pseudomonas

Ceftazidim/avibactam: 1 vài chủng CRE

IV Cefepime (IV/IM) Gr (+): tương tự ceftriaxone

Gr (-): HNPEK + CAPES + Pseudomonas

V

Ceftarolin (IV) Phổ kháng khuẩn của ceftriaxone + MRSA

cefobiprole (IV) (-US) Phổ kháng khuẩn của ceftazidime + MRSA

25

CHỈ ĐỊNH ĐẶC BIỆT

Thuốc Chỉ định thường dùng

Cefotetan và cefoxitin Diệt được vk gr (-) kị khí: B fragilis

→ dự phòng nhiễm khuẩn vết mổ (phẫu thuật đại trực tràng)

Ceftriaxon 1, 2

Cefotaxime CAP, viêm não, viêm phúc mạc nhiễm khuẩn nguyên phát, viêm bể thận

Ceftazidime và cefepime Nhiễm Pseudomonas

Ceftolozane/tazobactam

Ceftazidime/avibactam

Vk gr (-) đa đề kháng (gồm cả Pseudomonas)

1 Không cần chỉnh liều/ suy thận

30

31

✓ Không có tác động trên MRSA, VRE, C difficile, Stenotrophomonas.

✓ Ertapenem: không có tác dụng trên Pseudomonas, Acinetobacter, Enterococcus.

ĐẶC ĐIỂM CHUNG

➢ SEs

▪ Dị ứng chéo với penicillin → không dùng cho bn dị ứng với penicillin

▪ Tiêu chảy, phản ứng da nặng (DRESS), ức chế tủy xương (dùng lâu dài), ↑ LFT

▪ Trên CNS gồm trạng thái bối rối và động kinh/ liều cao và ở bn suy giảm chức năng thận (chủ yếu vớiimipenem)

AZTREONAM

34

✓ Ít có phản ứng dị ứng chéo với các thuốc b-lactam khác (-ceftazidime do có chuỗi nhóm thế giống nhau)

→ Nhiễm khuẩn gr (-) và dị ứng với penicillin

➢ SEs

✓ Tương tự penicillin, gồm ngứa, N/V/D, ↑ LFT

35

CÁC CHẤT ỨC CHẾ B-LACTAMASE

Chất ức chế b-lactamase Cơ chế Thuốc dùng kèm

Acid clavulanic (PO, IV, IM) Cấu trúc tương tự penicillin → gắn lên b-lactamase và bị thủy giải

thay cho penicillin

Amoxicillin Ticarcillin Sulbactam (IV/IM) Giống acid clavulanic

Có hoạt tính chống Acinetobacter spp → dùng liều cao điều trị nhiễm khuẩn Acinetobacter đa đề kháng

Ampicillin Cefoperazon (-US)

Tazobactam

IV

Chống plasmid b-lactamase gồm vài ESBL Piperacillin

Cefolozane Avibactam Ức chế b-lactamase ko có cấu trúc b-lactam, chống lactamse phổ

hẹp, loại ESBL< AmpC, KPC-type B (mặc dù ko phải là b-lactamase)

metallo-Ceftazidime

37

38

➢Polymyxins – 1 nhóm các khác sinh được tiết từ các chủng của Bacillus polymyxa

➢Polymyxin B = polymyxin B1 + polymyxin B2

➢Colistin = Polymyxin E – sx bởi Bacillus colistinus

➢Là kháng sinh phụ thuộc nồng độ

39

➢Polymyxin gắn lên lipopolysaccharide (LPS)

(màng ngoài) và phospholipid (màng trong)

của tb vk gr (-) qua liên kết ion (polymyxin tích

điện (+) và màng tb tích điện (-) → thay thế vị

trí của các cation 2+ (Ca2+ và Mg2+) của các

nhóm phosphate → gián đoạn màng tb, rò rỉ

các chất trong bào tương ra ngoài tb → tb vk bị

chết

➢Ngoài ra polymyxin cũng có thể gắn và làm

trung hòa LPS và có thể làm giảm tác động

gây bệnh của nội độc tố trong tuần hoàn

41

PHỔ KHÁNG KHUẨN

➢Trực khuẩn gr (-), gồm:

chủng Stenotrophomonas maltophilia

❖Thay đổi tính đề kháng với ks: Aeromonas, Vibrio, Prevotella, và Fusobacterium spp

❖Trong khi đó, các vk gr (-) đề kháng với polymyxin gồm: Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Moraxella catarrhalis, Proteus spp, Providencia spp, & Morganella morganii

❖Đề kháng tự nhiên: Gr(+), cầu khuẩn Gr (-)

42

➢ SEs

❖Độc thần kinh

▪ chóng mặt, nhức đầu, dị cảm, cảm giác kiến bò;

▪ Có thể gây liệt hô hấp do ức chế thần kinh cơ

❖Độc thận (phụ thuộc liều) gồm: tiểu đạm, ↑ Crsr, ↓ Vurine ; ↑BUN (polymyxin sulfate B)

❖Ngứa, mày đay

❖Polymyxin B: sốt

44

GLYCOPEPTIDE & LIPOGLYCOPEPTIDE

C Ơ CHẾ TÁC DỤNG

➢ gắn lên tận cùng d-alanyl-d-alanine của đơn vị tiền chất thành tế bào → ức chế phản ứng

tranglycosylase - ức chế sự polymer hóa → ức chế tổng hợp thành tb

➢ cầu trúc phân tử lớn→ ko thể thấm qua màng của vk gr (-)

➢ gây gián đoạn trực tiếp màng tb vk → vk chết nhanh hơn so với vancomycin (Telavacin và oritavancin)

46

PHỔ KHÁNG KHUẨN

➢Vi khuẩn gr (+), gồm:

❖MRSA, streptococci kháng penicillin, Enterococci kháng ampicillin

❖C difficile (yếm khí)

➢vk đề kháng tự nhiên với vancomycin:

▪ Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus và Erysipelothrix.

▪ Vk gr (-)

▪ Mycobacter

48

GLYCOPEPTIDE & LIPOGLYCOPEPTIDE

❖VRE (E faecium, E feacalis)

▪ Thay đổi cấu trúc vị trí gắn của glycopeptide (d-ala-d-ala → a-ala-d-lactate/ d-ala-d-serin)→ giảm ái lực với glycopeptide

GLYCOPEPTIDE & LIPOGLYCOPEPTIDE

➢ ADME

❖Hấp thu kém/ đường uống → dùng tại chỗ → viêm ruột kết màng giả do C difficile

❖Phân bố:

▪ Vancomycin: CSF (viêm màng não) (7-30%); mật, màng phổi, màng ngoài tim, xoang, dịch báng

▪ Dalbavancin: phân bố kém vào CSF

GLYCOPEPTIDE & LIPOGLYCOPEPTIDE

Vancomycin Độc tính tai và độc tính thận → TDM

▪Hội chứng người đỏ/ phản ứng tiêm truyền

▪Đau bụng, buồn nôn (PO), viêm mạch, ức chế tủy (↓ bạch cầu trung tính, tiểu cầu) sốt do thuốc, p/ư da nghiêm trọng (SJS/TEN)

Telavancin vị kim loại, N/V, ↑Scr, tiểu bọt, nguy cơ kéo dài QT (tương tác thuốc)

Tử vong/ thai nhi→ thử thai trước khi điều trịĐộc thận

Làm thay đổi kết quả PT/INR mà ko gây xuất huyếtOritavancin &

LIPOPEPTIDE - DAPTOMYCIN

53

✓ Thay đổi điện tích bề mặt→ giảm gắn kết của daptomycin → dùng kết hợp b-lactam có thể đảo ngược

cơ chế đề kháng này→ kết hợp thuốc/ điều trị

❖ Hầu hết Gr (+), gồm cả MRSA, Enterococci và VRE (E feacium & E faecalis)

55

LIPOPEPTIDE - DAPTOMYCIN

❖ SSTI

❖ Nhiễm trùng huyết với MRSA gồm viêm nội tâm mạc tim phải

❖ Không dùng trong điều trị viêm phổi vì thuốc bị bất hoat bởi chất hoạt động bề mặt (surfactant)/ phổi

➢ SEs

❑ đau bụng, ngứa, đau ngực, phù, tăng HA, tổn thương thận cấp, ↑ PO4 , ↑LFT

❑ Độc tính trên cơ xương (đau cơ, ly giải cơ vân, ↑CPK)

❑ Viêm phổi bạch cầu ái toan (eosinophilic pneumoniae) – sốt, khó thở, ko đủ O2 hô hấp, thâm nhiễmphổi lan tỏa hay viêm phổi → ngưng thuốc, điều trị với steroid đường toàn thân

❑ Có thể gây thay đổi PT/INR (tăng giả) nhưng không gây xuất huyết

❑ Shock phản vệ

❑ Bệnh thần kinh ngoại biên

56