Phân tích hiệu quả chi phí của các phương án nuôi cấy phôi trong điều trị vô sinh hiếm muộn

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG DUNG PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ CHI PHÍ CỦA CÁC PHƯƠNG ÁN NUÔI CẤY PHÔI TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH - HIẾM MUỘN LUẬN VĂN THẠC SĨ KINH TẾ TP... NGUYỄN THỊ PHƯƠNG DUNG PHÂN TÍCH HIỆ

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG DUNG

PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ CHI PHÍ CỦA CÁC PHƯƠNG ÁN NUÔI CẤY PHÔI TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH - HIẾM MUỘN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KINH TẾ

TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG DUNG

PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ CHI PHÍ CỦA CÁC PHƯƠNG ÁN NUÔI CẤY PHÔI TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH - HIẾM MUỘN

Chuyên ngành: Kinh tế và Quản trị lĩnh vực sức khỏe

án nuôi cấy phôi trong điều trị vô sinh - hiếm muộn” là công trình nghiên cứu

của chính tôi Các số liệu và kết quả trình bày trong luận văn là trung thực vàchưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Kết quả nghiên cứu của tôi có sử dụng các số liệu điều trị vô sinh hiếm muộn tại Đơn vị hỗ trợ sinh sản Bệnh viện An Sinh và được sự đồng ý của lãnh đạo

Ngày 12 tháng 9 năm 2018 Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Phương Dung

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

TÓM TẮT LUẬN VĂN

CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU 1

1.1 Đặt vấn đề 1

1.2 Mục tiêu nghiên cứu 3

1.2.1 Mục tiêu chung 3

1.2.2 Mục tiêu cụ thể 3

1.2.3 Câu hỏi nghiên cứu 4

1.3 Đối tượng nghiên cứu 4

1.4 Phạm vi nghiên cứu 4

1 5 Ý nghĩa nghiên cứu 5

1.6 Kết cấu của luận văn 5

CHƯƠNG 2 CƠ SỞ LÝ THUYẾT VÀ CÁC NGHIÊN CỨU TRƯỚC 6

2.1 Cơ sở lý thuyết 6

2.1.1 Thụ tinh trong ống nghiệm 6

2.1.2 Sự phát triển của phôi tiền làm tổ 8

2.1.3 Hệ thống nuôi cấy phôi trong IVF và ứng dụng nuôi cấy phôi kết hợp camera quan sát liên tục 10

2.1.4 Xu hướng nuôi cấy phôi dài ngày để chọn lựa phôi 12

2.1.5 Phân tích hiệu quả chi phí trong can thiệp y tế 13

2.1.5.1 Khái niệm 13

2.1.5.5 Phân tích độ nhạy 19

2.2 Tổng quan các nghiên cứu trước 19

CHƯƠNG 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

3.1 Khung phân tích 21

3.2 Phương pháp chọn mẫu khảo sát 23

3.3 Thu thập số liệu 23

3.4 Tổ chức và phân tích dữ liệu 24

3.5 Phương pháp phân tích 24

3.5.1 Định lượng hiệu quả chi phí 24

3.5.2 Phân tích hiệu quả chi phí gia tăng 26

3.5.3 Phân tích độ nhạy 28

CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29

4.1 Tổng quan địa bàn nghiên cứu 29

4.1.1 Hoạt động điều trị hiếm muộn của Đơn vị hỗ trợ sinh sản thuộc Bệnh viện Đa khoa An Sinh 29

4.1.2 Các phương án nuôi cấy phôi trong điều trị hiếm muộn tại IVFAS 29

4.2 Đặc điểm nền của chu kỳ điều điều trị trong nghiên cứu 31

4.3 Kiểm định sự khác biệt về đặc điểm nền giữa các nhóm quan sát với phương án điều trị được so sánh 33

4.3.1 Đặc điểm nền giữa nhóm nuôi phôi 3 ngày và 5 ngày không áp dụng TLM 33

4.3.2 Đặc điểm nền giữa nhóm nuôi phôi 3 ngày và 5 ngày có áp dụng TLM 35

4.3.3 Đặc điểm nền giữa nhóm nuôi phôi 3 ngày có và không áp dụng TLM 36

4.3.4 Đặc điểm nền giữa nhóm nuôi phôi 5 ngày có và không áp dụng TLM 37

4.4 Phân tích chi phí trong các phương án nuôi cấy phôi 39

4.5 Định lượng hiệu quả chi phí của các phương án nuôi cấy phôi 45

4.6 Hiệu quả chi phí gia tăng giữa các phương án nuôi phôi 47

4.7 Phân tích độ nhạy 50

4.8 Ý nghĩa và hàm ý chính sách 55

4.8.1 Ý nghĩa và hàm ý từ kết quả phân tích chi phí và hiệu quả 55

4.8.2 Ý nghĩa và hàm ý chính sách từ kết quả phân tích hiệu quả chi phí và hiệu quả chi phí gia tăng 56

4.8.3 Ý nghĩa và hàm ý chính sách từ kết quả phân tích độ nhạy 57

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 59

5.1 Kết luận 59

5.2 Kiến nghị 59

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

AMH Anti-Müllerian hormone

CEA Cost effectiveness analysis Phân tích hiệu quả chi phí CER Cost effectiveness ratio Tỉ số hiệu quả chi phí

ICEA Incremental cost effectiveness

IE Incremental effectiveness Hiệu quả gia tăng

TLM Time-lapse Monitoring Kỹ thuật quan sát phôi liên tục

Bảng 4.2 Đặc điểm nền giữa nhóm nuôi phôi 3 ngày và 5 ngày không áp dụng TLM 34 Bảng 4.3 Đặc điểm nền giữa nhóm nuôi phôi 3 ngày và 5 ngày có áp dụng TLM 35 Bảng 4 4 Đặc điểm nền giữa nhóm nuôi phôi 3 ngày có và không áp dụng TLM 36 Bảng 4 5 Đặc điểm nền giữa nhóm nuôi phôi 5 ngày có áp dụng kỹ thuật TLM

và không áp dụng kỹ thuật TLM 37 Bảng 4 6 Phân tích thành phần chi phí của các phương án nuôi cấy phôi 39 Bảng 4.7 Yếu tố khác biệt trong chi phí thủ thuật giữa các phương án nuôi phôi 41 Bảng 4.8 Hiệu quả chi phí của các phương án nuôi cấy phôi 46 Bảng 4.9 Hiệu quả chi phí gia tăng của nuôi phôi 5 ngày so với 3 ngày 47 Bảng 4.10 Hiệu quả chi phí gia tăng của nuôi phôi có áp dụng kỹ thuật TLM

so với không áp dụng kỹ thuật TLM 49 Bảng 4 11 Các yếu tố khảo sát trong phân tích độ nhạy 51 Bảng 4.12 Kết quả phân tích độ nhạy của các yếu tố trong mô hình nuôi cấy phôi 52

Hình 2.2 Sự hình thành và phát triển của phôi bên trong cơ thể 9

Hình 2.3 Các giai đoạn phát triển của phôi IVF theo thời gian 10

Hình 2.4 Tủ cấy phôi kết hợp camera quan sát phôi liên tục (TLM) Primo Vision 11 Hình 3.1 Khung phân tích của nghiên cứu 21

Hình 3.2 Mô hình cây quyết định chọn phương án nuôi cấy phôi 22

Hình 3.3 Mặt phẳng hiệu quả chi phí 27

Hình 4.1 Mô hình kết quả theo các phương án nuôi phôi 45

Biểu đồ 4.1 Phân bố phương án nuôi cấy phôi trong năm 2016 đến 2017 30

Biểu đồ 4 2 Phân bố phương án nuôi cấy phôi trong mẫu nghiên cứu 31

Biểu đồ 4.3 Thành phần chi phí của 4 phương án nuôi cấy phôi 40

Biểu đồ 4.4 Cơ cấu chi phí điều trị của 4 phương án nuôi cấy phôi 43

Biểu đồ 4.5 Mặt phẳng hiệu quả chi phí theo lựa chọn nuôi phôi dài ngày 48

Biểu đồ 4.6 Mặt phẳng hiệu quả chi phí theo lựa chọn áp dụng kỹ thuật TLM 50

Biểu đồ 4.7 Biểu đồ Tornado về thay đổi tỉ số hiệu quả chi phí theo các yếu tố thành phần 53

điều trị vô sinh - hiếm muộn” được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả chi phí của các phương án nuôi cấy phôi đang được áp dụng trong điều trị hiếm muộn vô sinh tại bệnh viện An Sinh Từ đó, kết quả nghiên cứu cung cấp thông tin thực tế giúp chuyên viên hỗ trợ sinh sản có thể tư vấn cho bệnh nhân lựa chọn phương án nuôi cấy phôi phù hợp Nghiên cứu hồi cứu 140 chu kỳ điều trị hiếm muộn vô sinh với 4 phương

án nuôi cấy phôi, bao gồm: (1) nuôi phôi 3 ngày_N3 (32 chu kỳ), (2) nuôi phôi 5 ngày_N5 (33 chu kỳ), (3) nuôi phôi có camera quan sát liên tục trong 3 ngày_TLM+N3 (34 chu kỳ) và (4) nuôi phôi có camera quan sát liên tục trong 5 ngày_TLM+N5 (41 chu kỳ)

Kết quả cho thấy tỉ lệ thai lâm sàng và chi phí điều trị lần lượt với 4 phương

án nuôi cấy phôi N3, N5, TLM+N3, TLM+N5 khác biệt nhau có ý nghĩa thống kê (65,6%; 81,8%; 55,9%; 85,4%; p-value=0,016 và 94,6 triệu đồng; 106,12 triệu đồng; 106,22 triệu đồng; 103,86 triệu đồng; p-value=0,019) Tổng chi phí điều trị hiếm muộn vô sinh bằng phương pháp TTTON dao động trong khoảng 60 đến 200 triệu đồng/ca, trung bình khoảng 100 triệu đồng/ca Trong đó, chi phí thủ thuật chiếm tỉ trọng lớn nhất (khoảng 50%), chi phí thuốc chiếm khoảng 30%, chi phí khám và chẩn đoán chiếm khoảng 15% và còn lại là các chi phí khác Hiệu quả chi phí điều trị hiếm muộn vô sinh lần lượt đạt được với 4 phương án nuôi cấy phôi N3, N5, TLM+N3 và TLM+N5 là 144,57; 128,67; 189,22 và 121,63 triệu đồng/ca có thai lâm sàng

Phương án nuôi cấy phôi 5 ngày cho thấy đạt hiệu quả chi phí hơn so với nuôi phôi 3 ngày khi không kết hợp TLM (chi phí tăng 690 nghìn đồng giúp tăng 1% tỉ lệ thai lâm sàng) và có kết hợp TLM (giảm 80 nghìn đồng giúp tăng 1% tỉ lệ thai lâm sàng)

Việc áp dụng TLM nuôi phôi 3 ngày không đạt hiệu quả chi phí so với nuôi phôi 3 ngày đơn thuần (tăng 1,17 triệu đồng trong khi giảm 1% tỉ lệ thai lâm sàng) Trong khi đó, áp dụng TLM nuôi phôi 5 ngày đạt hiệu quả chi phí hơn so với nuôi

CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU 1.1 Đặt vấn đề

Vô sinh hiếm muộn đã và đang trở thành mối quan tâm trong chăm sóc sức khỏe nói chung và sức khỏe sinh sản nói riêng Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), vô sinh

là bệnh liên quan chức năng sinh sản ở các cặp đôi nam nữ khi thất bại trong việc thụ thai sau ít nhất một năm có quan hệ tình dục đều đặn và không áp dụng bất cứ biện pháp ngừa thai nào Tình trạng vô sinh ngày càng gia tăng do tỉ lệ mắc bệnh lây nhiễm qua đường tình dục tăng và tình trạng trì hoãn việc sinh con cho đến khi qua độ tuổi sinh sản tối ưu (Zegers-Hochschild et al., 2009) Theo ước tính, vô sinh ảnh hưởng đến khoảng 80 triệu người trên toàn thế giới, trung bình 1/6 cặp đôi trong độ tuổi sinh sản gặp vấn đề trong sinh sản (Peddie and Porter, 2007) Tại Việt Nam, nghiên cứu trên toàn quốc do Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Đại học Y Hà Nội tiến hành trên 14.300 cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản (từ 15 đến 49 tuổi) ở 8 vùng sinh thái đã xác định tỉ lệ vô sinh của các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản là 7,7% (Thi Trân, 2017).Tình trạng không có hoặc muộn có con gây áp lực tâm lý lớn cho các cặp vợ chồngtrong xã hội Việt Nam (Wiersema et al., 2006) Hiện nay, thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là biện pháp hỗ trợ sinh sản điều trị hiệu quả cho các trường hợp

vô sinh hiếm muộn

Các phương án tiếp cận điều trị vô sinh hiếm muộn rất đa dạng, thuộc nhiều giai đoạn can thiệp từ lâm sàng đến khâu thụ tinh, tạo phôi trong phòng thí nghiệm Trong

đó, phương án nuôi cấy phôi liên quan đến việc nuôi dưỡng và chọn lựa phôi tiên lượng tốt để chuyển vào tử cung người mẹ nhằm đạt được kết cục mẹ mang thai và sinh bé khỏe mạnh Hiện nay, các phương án nuôi cấy và sử dụng phôi có thể áp dụng

là sự kết hợp của các lựa chọn nuôi cấy phôi trong tủ cấy thông thường hay tủ cấy có

hỗ trợ camera quan sát phôi liên tục (TLM_timelapse monitoring) và nuôi phôi 3 ngày hay phôi 5 ngày Sự khác nhau cơ bản của các phương án này là thiết bị, dụng

cụ sử dụng cho nuôi cấy phôi, thời gian nuôi cấy phôi bên ngoài cơ thể và cách sàng lọc phôi hữu dụng Thực tế, có khoảng 50% phôi sẽ ngưng phát triển trong thời gian

từ ngày 3 đến ngày 5 do phôi không tự hoạt hóa được bộ máy di truyền của phôi trong giai đoạn chuyển tiếp này (Kolibianakis and Devroey, 2002) Vì vậy, chọn phương

án nuôi phôi 3 ngày và áp dụng các biện pháp dự đoán có tiềm năng phát triển của phôi để chọn phôi chuyển vào cơ thể hay nuôi phôi 5 ngày để phôi tự chọn lọc rồi mới chọn phôi chuyển vào cơ thể là điều băn khoăn và còn nhiều tranh luận trong TTTON hiện nay Vấn đề đặt ra là chấp nhận việc tăng thời gian, chi phí nuôi cấy phôi, nguy cơ tiềm ẩn của nuôi phôi bên ngoài cơ thể và khả năng giảm số phôi hữu dụng khi nuôi cấy phôi kéo dài đến ngày 5 để chọn lựa phôi chính xác hơn so với chọn phôi tại thời điểm ngày 3 liệu có phải là giải pháp hợp lý và đạt hiệu quả chi phí trong điều trị vô sinh hiếm muộn hay không Đây là vấn đề đang được quan tâm trong điều trị vô sinh hiếm muộn không chỉ đối với bệnh nhân, nhân viên y tế khi ra quyết định điều trị ở từng trường hợp cụ thể mà đối với cả cơ sở điều trị khi ra quyết định cung cấp dịch vụ nuôi cấy phôi

Phân tích hiệu quả chi phí của các phương án nuôi cấy và chọn lựa phôi là việc làm cần thiết để định hướng giải pháp trong điều trị vô sinh hiếm muộn Đặc biệt là các can thiệp, ứng dụng mới khi áp dụng vào thực hành lâm sàng cần có bằng chứng

về an toàn và hiệu quả, bao gồm không chỉ hiệu quả lâm sàng mà còn hiệu quả chi phí Công nghệ quan sát phôi liên tục (TLM) là ứng dụng giúp ghi nhận thông tin phát triển của phôi, được giới thiệu và nhanh chóng áp dụng trên thế giới từ năm

2010 Đến năm 2014, TLM bắt đầu thử nghiệm đầu tiên ở Việt Nam tại bệnh viện đa khoa An Sinh Tuy vậy, cho đến nay hầu hết các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của ứng dụng TLM cũng như nuôi phôi ngày 3 hay ngày 5 trên thế giới đều chỉ đề cập đến hiệu quả lâm sàng mà chưa xem xét đến hiệu quả chi phí (Armstrong et al., 2014; Racowsky and Martins, 2017) Tại Việt Nam, các nghiên cứu ban đầu tại bệnh viện

An Sinh ghi nhận áp dụng TLM có thể tiên lượng khả năng phát triển của phôi đến ngày 5 ngay từ giai đoạn phôi ngày 3 (Nguyễn Thị Phương Dung và cộng sự, 2016)

và cải thiện kết quả thai (Nguyễn Huyền Minh Thụy, 2017) Trong khi đó, việc áp dụng TLM đến giai đoạn phôi ngày 3 hay phôi ngày 5 để phát huy hiệu quả sử dụng

công nghệ này trong khi vẫn đảm bảo chi phí gia tăng hợp lý cho bệnh nhân hiện vẫn chưa được nghiên cứu

Với yêu cầu cung cấp cơ sở dữ liệu tham khảo cho nhân viên y tế và bệnh nhân lựa chọn phương án nuôi cấy phôi phù hợp và hoàn cảnh thuận lợi gắn liền với điều

kiện công tác, tôi chọn chủ đề “Phân tích hiệu quả chi phí của các phương án nuôi cấy phôi trong điều trị vô sinh - hiếm muộn” làm đề tài luận văn

1.2 Mục tiêu nghiên cứu

1.2.1 Mục tiêu chung

Nghiên cứu nhằm phân tích hiệu quả chi phí của 4 phương án nuôi cấy phôi trong điều trị vô sinh hiếm muộn bằng phương pháp TTTON dưới quan điểm của bệnh nhân Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp thông tin thực nghiệm giúp chuyên viên hỗ trợ sinh sản có thể tư vấn cho bệnh nhân lựa chọn phương án nuôi cấy phôi phù hợp

1.2.2 Mục tiêu cụ thể

- Phân tích hiệu quả và chi phí của 4 phương án nuôi cấy phôi, bao gồm: nuôi phôi 3 ngày không áp dụng kỹ thuật TLM, nuôi phôi 5 ngày không áp dụng kỹ thuật TLM, nuôi phôi 3 ngày áp dụng kỹ thuật TLM và nuôi phôi 5 ngày áp dụng kỹ thuật TLM

- Phân tích hiệu quả chi phí gia tăng của phương án nuôi phôi 5 ngày so với phương án nuôi phôi 3 ngày trong cùng điều kiện nuôi cấy phôi là có áp dụng

kỹ thuật TLM hoặc không áp dụng kỹ thuật TLM

- Phân tích hiệu quả chi phí gia tăng của phương án nuôi phôi áp dụng kỹ thuật TLM so với không áp dụng kỹ thuật TLM trong cùng điều kiện về thời gian nuôi cấy phôi là 3 ngày hoặc 5 ngày

- Phân tích độ nhạy theo từng yếu tố chi phí và kết quả có thai để xác định mức

độ ảnh hưởng của từng yếu tố này đối với hiệu quả chi phí của mô hình nuôi cấy phôi

1.2.3 Câu hỏi nghiên cứu

Chi phí của điều trị vô sinh hiếm muộn với 4 phương án nuôi cấy phôi bình quân bao nhiêu và gồm những khoản mục nào?

Hiệu quả chi phí của 4 phương án nuôi cấy phôi như thế nào?

Phương án nuôi phôi 5 ngày có đạt hiệu quả chi phí cao hơn so với phương án nuôi phôi 3 ngày trong cùng điều kiện nuôi cấy phôi là có áp dụng kỹ thuật TLM hoặc không áp dụng kỹ thuật TLM?

Nuôi phôi áp dụng kỹ thuật TLM có đạt hiệu quả chi phí cao hơn so với nuôi phôi thường quy trong cùng điều kiện về thời gian nuôi cấy phôi là 3 ngày hoặc 5 ngày? Yếu tố nào có tác động lớn đến hiệu quả chi phí của mô hình nuôi cấy phôi?

1.3 Đối tượng nghiên cứu

Đề tài tập trung phân tích hiệu quả chi phí của các phương án nuôi phôi 3 ngày, nuôi phôi 5 ngày và nuôi cấy phôi áp dụng kỹ thuật camera quan sát phôi liên tục trong điều trị hiếm muộn vô sinh bằng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm Qua

đó, nghiên cứu cũng đánh giá mức độ tác động của các yếu tố thành phần đến hiệu quả chi phí của mô hình nuôi cấy phôi

1.4 Phạm vi nghiên cứu

Nội dung nghiên cứu tập trung phân tích hiệu quả chi phí của 4 phương án nuôi cấy phôi trong điều trị vô sinh hiếm muộn bằng TTTON, bao gồm nuôi phôi 3 ngày,

5 ngày và có hoặc không áp dụng kỹ thuật TLM

Về không gian, nghiên cứu phân tích dữ liệu điều trị vô sinh hiếm muộn bằng biện pháp TTTON tại bệnh viện đa khoa An Sinh thành phố Hồ Chí Minh Đây là cơ sở điều trị vô sinh hiếm muộn bằng phương pháp TTTON tư nhân lớn với đội ngũ nhân viên y tế nhiều kinh nghiệm, cơ sở vật chất hiện đại

Về thời gian, số liệu thứ cấp được thu thập từ 140 hồ sơ bệnh án điều trị TTTON tại Đơn vị Hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện đa khoa An Sinh (IVFAS) trong khoảng thời

gian từ tháng 5/2016 đến tháng 5/2017 và khung thời gian phân tích kết quả thai của mỗi bệnh nhân là 1 năm tính từ thời điểm thu nhận noãn.Thời gian thu thập dữ liệu thứ cấp từ tháng 4/2018 đến tháng 6/2018

1.5 Ý nghĩa của nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở tham khảo cho nhân viên y tế, bệnh nhân

về hiệu quả chi phí trong điều trị hiếm muộn bằng phương pháp TTTON với 4 phương

án nuôi cấy phôi hiện có trong dịch vụ điều trị Dựa vào đó, nhân viên y tế định hướng cho bệnh nhân lựa chọn phương án nuôi cấy phôi phù hợp Đồng thời, cơ sở điều trị hiếm muộn có thể tham khảo kết quả nghiên cứu này để định hướng việc triển khai dịch vụ nuôi phôi dài ngày hoặc kỹ thuật TLM Nghiên cứu này cũng mở ra hướng tiếp cận mới trên nền tảng kinh tế sức khỏe vào lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, bước cần thiết để cơ quan quản lý y tế phát triển chính sách bảo hiểm cho bệnh nhân vô sinh hiếm muộn

1.6 Kết cấu của luận văn

Luận văn gồm phần mở đầu và 5 chương, cụ thể:

- Chương 1 Giới thiệu

- Chương 2 Cơ sở lý thuyết và các nghiên cứu trước

- Chương 3 Phương pháp nghiên cứu

- Chương 4 Kết quả và thảo luận

- Chương 5 Kết luận và kiến nghị

CHƯƠNG 2 CƠ SỞ LÝ THUYẾT VÀ CÁC NGHIÊN CỨU TRƯỚC

2.1 Cơ sở lý thuyết

2.1.1 Thụ tinh trong ống nghiệm

Thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fertilization, viết tắt là IVF) là kỹ thuật hỗ

trợ sinh sản, ra đời từ sự kết hợp giữa y học và sinh học nhằm can thiệp vào các bước trong quá trình sinh sản tự nhiên, giúp tăng khả năng sinh sản Kỹ thuật IVF bao gồm nhiều bước Đầu tiên là kích thích buồng trứng để có nhiều nang noãn phát triển giúp tăng số lượng noãn thu nhận trong một chu kỳ điều trị Sau đó, chọc hút noãn được thực hiện dưới hình ảnh hướng dẫn từ máy siêu âm đầu dò âm đạo Noãn sau khi chọc hút sẽ được nuôi cấy với tinh trùng để thụ tinh tạo phôi Với những trường hợp tinh trùng kém, hoặc nghi ngờ có bất thường về thụ tinh, kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào

tương noãn (ICSI_Intra Cytoplasmic Sperm Injection) sẽ được áp dụng Phôi được

nuôi bên trong tủ cấy với điều kiện nghiêm ngặt đảm bảo môi trường phôi phát triển

mô phỏng theo cơ thể Sau thời gian nuôi cấy khoảng 2 đến 5 ngày, phôi sẽ được chuyển vào buồng tử cung Tùy theo chất lượng của phôi và tình trạng bệnh lý, 1 đến

3 phôi sẽ được chuyển vào tử cung người mẹ Các phôi còn dư và đủ tiêu chuẩn chất lượng sẽ được đông lạnh lại để có thể sử dụng sau đó Phôi sau khi chuyển vào buồng

tử cung có thể làm tổ và phát triển thành thai nhi bình thường Khoảng 14 ngày sau chuyển phôi, bệnh nhân thử thai để biết kết quả điều trị Việc theo dõi thai kỳ, tiền và hậu sản của thai sau IVF hoàn toàn như trường hợp thai tự nhiên Tuy nhiên, tỉ lệ đa thai (hơn một thai) thường cao hơn đối với những trường hợp có thai từ IVF (Hồ Mạnh Tường, 2017)

Nhu cầu điều trị vô sinh hiếm muộn bằng kỹ thuật IVF ngày càng gia tăng trên phạm vi toàn cầu Kể từ khi em bé IVF đầu tiên trên thế giới ra đời từ năm 1978 cho đến nay đã có hơn 6,5 triệu trẻ sinh ra từ IVF (Hamzelou, 2017) Nhu cầu tiếp cận với các biện pháp hỗ trợ sinh sản (điều trị vô sinh hiếm muộn) trên toàn thế giới ngày càng tăng, với tần suất vô sinh hiếm muộn dao động từ 6% đến 24% Theo thống kê,

8% đến 18% nam giới và 12% nữ giới cần can thiệp hỗ trợ sinh sản tại một thời điểm nào đó trong đời (Wu et al., 2014) “Người ta ước tính mỗi năm số trường hợp điều trị IVF trên thế giới tăng khoảng 10%” (Hồ Mạnh Tường và cộng sự, 2010, trang 3)

Số chu kỳ IVF gia tăng nhanh chóng qua các năm không chỉ bởi sự bùng nổ tình trạng vô sinh hiếm muộn mà còn bởi việc tăng tiếp cận điều trị IVF với chỉ định ngày càng mở rộng (Kamphuis et al., 2014) Ban đầu, IVF được thực hiện trên trường hợp tắt nghẽn cả 2 vòi trứng Đến năm 1992, chỉ định IVF được mở rộng trên trường hợp

có tinh trùng ít yếu nặng nhờ sự ra đời của kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI_intracytoplasmic sperm injection) Sau đó, IVF được chỉ định mở rộng trên các trường hợp hiếm muộn thứ phát (đã từng có thai tự nhiên nhưng sau đó không thể có thai lại) chưa rõ nguyên nhân, rối loạn phóng noãn, lạc nội mạc tử cung, bệnh

lý vòi trứng một bên, xin cho noãn hoặc tinh trùng, cần xét nghiệm di truyền phôi tiền làm tổ (trường hợp bố mẹ có bệnh lý di truyền cần ngăn ngừa di truyền sang đời con),…

Hình 2.1 Các bước trong quy trình thụ tinh trong ống nghiệm

Nguồn: Tác giả tổng hợp

Tại Việt Nam, IVF được triển khai đầu tiên tại bệnh viện Từ Dũ bởi bác sĩ Nguyễn Thị Ngọc Phượng và cộng sự vào năm 1997 Đến ngày 30 tháng 4 năm 1998,

3 em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật IVF Trải qua hơn 20 năm phát triển, cả nước hiện

có khoảng 30 trung tâm IVF và vẫn còn đang gia tăng nhanh chóng Hiện nay, các kỹ thuật điều trị IVF tại Việt Nam đã tiếp cận trình độ thế giới Số chu kỳ điều trị IVF tại Việt Nam hiện cao nhất Đông Nam Á trong khi chi phí điều trị rẻ hơn thế giới Hiện có hơn 40.000 trẻ sinh ra từ IVF tại Việt Nam Mỗi năm cả nước thực hiện gần 20.000 chu kỳ điều trị vô sinh hiếm muộn bằng kỹ thuật IVF (Hồ Mạnh Tường, 2018)

2.1.2 Sự phát triển của phôi tiền làm tổ

Sự phát triển phôi trong IVF diễn ra qua các giai đoạn tương tự như sinh lý tự nhiên Phôi bắt đầu phát triển từ một tế bào hợp tử, là kết quả thụ tinh giữa noãn với một tinh trùng, trải qua quá trình phân chia liên tục để tạo các tế bào nhỏ gọi là phôi

bào.Theo sinh lý tự nhiên, noãn sẽ thụ tinh với tinh trùng tại vòi trứng để hình thành hợp tử Hợp tử sẽ tiếp tục phát triển thành phôi qua các giai đoạn và di chuyển dần

về buồng tử cung để phôi làm tổ

Hình 2.2 Sự hình thành và phát triển của phôi bên trong cơ thể

Nguồn: Tác giả tổng hợp

Quá trình phát triển của phôi tiền làm tổ diễn ra tuần tự từ giai đoạn phôi phân cắt (cleaving embryo) vào ngày 1 đến ngày 4 sau thụ tinh cho đến giai đoạn phôi nang (blastocyst embryo) vào ngày 5 hoặc ngày 6 sau thụ tinh Ở giai đoạn phôi phân cắt,

số lượng tế bào gia tăng theo cấp số nhân theo thời gian Khi số phôi bào đạt khoảng

16 đến 32 phôi bào thì phôi bào bắt đầu nén chặt để hình thành phôi nang Phôi nang

có túi dịch tăng dần làm thể tích phôi nở rộng Theo thời gian, phôi nang thoát khỏi màng bảo vệ bên ngoài để tiếp xúc và làm tổ vào nội mạc tử cung Thời điểm phôi phát triển qua từng giai đoạn được thống kê và xây dựng chuẩn tham khảo trong quá

trình đánh giá chất lượng phôi (Hình 2.3)

Hình 2.3 Các giai đoạn phát triển của phôi IVF theo thời gian

Nguồn: Veeck và Zaninovic, 2003

2.1.3 Hệ thống nuôi cấy phôi trong IVF và ứng dụng nuôi cấy phôi kết hợp

camera quan sát liên tục

Hệ thống nuôi cấy phôi trong IVF tạo điều kiện thuận lợi cho phôi phát triển

tương tự như trong cơ thể mẹ “Hệ thống nuôi cấy phôi là phức hợp đa thành phần có

tác động trực tiếp và gián tiếp đến quá trình chuyển hóa và phát triển của phôi Một

hệ thống nuôi cấy phôi hoàn chỉnh thường bao gồm môi trường nuôi cấy, các yếu tố

xung quanh như nhiệt độ, ánh sáng, không khí, độ pH… Các thành phần của một hệ

thống nuôi cấy phôi có tác động lẫn nhau và ảnh hưởng đến sự phát triển của phôi ở

nhiều mức độ khác nhau” (Hồ Mạnh Tường và cộng sự, 2010, trang 243)

Sự phát triển của công nghệ giúp cải thiện hệ thống nuôi cấy phôi theo thời gian

Cụ thể như nhiều loại môi trường nuôi cấy phôi mới được phát triển và ứng dụng vào

lâm sàng; thời gian nuôi cấy phôi từ 2 hoặc 3 ngày có thể kéo dài sang 5 hoặc 6 ngày;

nuôi cấy phôi ở nồng độ O2 thấp… (Wu et al., 2016) Song song đó, công nghệ tủ nuôi cấy phôi cũng phát triển từ tủ cấy có dung tích lớn đến tủ cấy dung tích nhỏ, đơn ngăn giúp giảm sự dao động điều kiện nuôi cấy phôi Đặc biệt, hệ thống quan sát phôi liên tục được phát triển và đưa vào ứng dụng vào những năm 2010 đã mở ra bước ngoặt mới trong hỗ trợ việc theo dõi, đánh giá chất lượng phôi và nâng cao hiệu quả chọn lựa phôi

Hình 2.4 Tủ cấy phôi kết hợp camera quan sát phôi liên tục (TLM) Primo Vision

Nguồn: www.vitrolife.com

Hệ thống quan sát phôi liên tục (time-lapse monitoring_TLM) cho phép nuôi cấy phôi trong điều kiện ổn định suốt quá trình nuôi cấy mà vẫn đảm bảo việc ghi nhận thông tin liên tục về tiến trình phát triển của phôi TLM được ứng dụng vào IVF đầu tiên năm 2010 Cho đến nay có nhiều thiết bị TLM trên thị trường khác nhau về thiết

kế, bao gồm 2 dạng chính là dạng hệ thống quan sát liên tục kết hợp với tủ nuôi cấy phôi thường quy và dạng tủ nuôi cấy hiện đại tích hợp camera quan sát phôi Tuy nhiên, nguyên lý chung của ứng dụng này là camera sẽ chụp hình phôi đang được nuôi cấy trong thiết bị cứ mỗi khoảng thời gian nhất định (tối thiểu là 5 phút) Nhờ

đó, hệ thống TLM giúp ghi nhận khoảng 1.000 hình ảnh phát triển của phôi ở nhiều

mặt phẳng trong suốt 5 ngày nuôi cấy so với 2 đến 4 hình ảnh phôi quan sát được dưới kính hiển vi tại một số thời điểm nhất định khi đưa phôi ra khỏi tủ cấy như quy trình truyền thống Công nghệ ghi hình này đã thay đổi cơ bản việc đánh giá chất lượng phôi, từ việc quan sát phôi tại một vài thời điểm rời rạc sang quan sát liên tục tiến trình phát triển của phôi Sự tiến bộ này có được nhờ ứng dụng kính hiển vi hiện đại ghi nhận hình ảnh thực của tế bào và đáp ứng được yêu cầu an toàn cho phôi người (Pribenszky et al., 2010; Cruz et al., 2011; Racowsky and Martins, 2017) Thông tin ghi nhận từ TLM giúp chuyên viên phôi học tăng hiểu biết về động thái và hình học của phôi cũng như các bất thường trong tiến trình phát triển của phôi trong thời gian nuôi cấy Các thời điểm phát triển của phôi được xác định chính xác

và tương quan giữa các sự kiện, khoảng thời gian phát triển và tiềm năng phát triển thành phôi nang, khả năng làm tổ, sinh sống cũng như thời gian đến khi mang thai đã được nghiên cứu (Castelló et al., 2016; Ebner et al., 2017) Trên cơ sở đó, các mô hình lựa chọn phôi tiềm năng đậu thai dựa trên ứng dụng TLM cũng được phát triển, giúp phân loại phôi chi tiết hơn (Mesegueret al., 2011; Basile et al., 2014) Nhờ đó, TLM trở thành công cụ hỗ trợ chọn lựa phôi theo cách không xâm lấn một cách hiệu quả, giúp cải thiện kết quả thai lâm sàng, giảm tỉ lệ sẩy thai sau điều trị IVF (Pribenszky et al., 2017)

2.1.4 Xu hướng nuôi cấy phôi dài ngày để chọn lựa phôi

Bước ngoặt quan trọng trong điều trị hiếm muộn bằng phương pháp TTTON

là chuyển phôi từ điều kiện nuôi cấy ở phòng thí nghiệm vào tử cung người mẹ Thông thường, phôi sẽ được chuyển ở giai đoạn phân chia vào ngày 3 sau thời điểm thụ tinh Tuy nhiên, xu hướng chuyển phôi giai đoạn phôi nang vào ngày 5 hoặc ngày 6 ngày càng tăng trong suốt thập kỷ qua Tại Úc, tỉ lệ chuyển phôi ngày 5 tăng từ mức dưới 30% chu kỳ vào những năm 2004 đến 2007 lên hơn 60% chu kỳ điều trị vào năm

2013 Tương tự, tại Mỹ và Anh, hơn 1/3 chu kỳ hỗ trợ sinh sản trong năm 2012 thực hiện chuyển phôi ở giai đoạn phôi ngày 5 (Glujovsky and Farquhar, 2016)

Bên cạnh đó, xu hướng nuôi cấy phôi dài ngày gia tăng do nhiều thay đổi diễn

ra trong phôi học lâm sàng Đầu tiên là điều kiện nuôi cấy phôi trong phòng thí nghiệm ngày càng hoàn thiện giúp nuôi cấy phôi dài ngày hơn bên ngoài cơ thể nhằm ghi nhận thông tin chọn phôi sử dụng chính xác hơn Thứ hai là kỹ thuật đông lạnh phôi hoàn thiện hơn giúp cải thiện kết quả lưu trữ phôi ở giai đoạn phôi ngày 5 hoặc ngày 6 Từ đó, hiệu quả của phương án trữ phôi toàn bộ và chuyển phôi trữ ở giai đoạn ngày 5 hoặc ngày 6 được cải thiện Thứ ba là việc chuyển đơn phôi nhằm hạn chế tình trạng đa thai sau hỗ trợ sinh sản, tăng tính an toàn cho mẹ và em bé trở thành yêu cầu cấp thiết Đồng thời, xu hướng ứng dụng kỹ thuật xét nghiệm di truyền phôi tiền làm tổ để chọn lựa phôi tiềm năng, sàng lọc các bất thường di truyền ở phôi cũng đòi hỏi phải nuôi phôi đến giai đoạn phôi nang ngày 5 hoặc ngày 6 (Glujovsky and Farquhar, 2016)

Tuy vậy, xu hướng dịch chuyển sang nuôi cấy phôi dài ngày hiện vẫn còn nhiều vấn đề cần cân nhắc Chứng cứ về lợi ích giữa phương án nuôi phôi 3 ngày so với nuôi phôi kéo dài đến 5 hoặc 6 ngày vẫn chưa rõ ràng và còn nhiều tranh luận Hướng dẫn về sử dụng phôi trong hỗ trợ sinh sản của Hiệp hội y học sinh sản Mỹ và Anh đều đặt vấn đề nên cân nhắc áp dụng toàn bộ phương án nuôi cấy và chuyển phôi ở giai đoạn phôi nang Bởi lẽ, việc nuôi cấy phôi dài ngày hơn sẽ giảm số phôi sống sót còn lại để sử dụng cho chuyển phôi Đồng thời, việc nuôi cấy phôi dài ngày cũng gia tăng nguy cơ bệnh nhân không có phôi để sử dụng sau một chu kỳ điều trị, khoảng 6,7% so với 2,3% với nuôi phôi ngày 5 so với nuôi phôi ngày 3 (Langley et al., 2001)

2.1.5 Phân tích hiệu quả chi phí trong can thiệp y tế

2.1.5.1 Khái niệm

Do nguồn lực giới hạn, lượng giá kinh tế là yếu tố cần thiết trong trong hoạch định chiến lược y tế Trong các phương pháp lượng giá kinh tế, phân tích hiệu quả chi phí là một công cụ hữu dụng cơ bản để lượng giá và đánh giá hiệu quả của chương trình y tế hoặc can thiệp y tế (Tan-Torres et al., 2015)

Phân tích hiệu quả chi phí (Cost Effectiveness Analysis _ CEA) là phương pháp đánh giá kinh tế xem xét đến chi phí và kết quả của các phương án khác nhau nhằm

hỗ trợ việc ra quyết định lựa chọn phương án tối ưu với nguồn ngân sách có hạn Thông thường kết quả được biểu thị bằng chi phí/một đơn vị hiệu quả của từng phương án, và hiệu quả chi phí của các phương án này được so sánh với nhau Phương

án có “chi phí/một đơn vị hiệu quả” thấp nhất được coi là phương án có tính “hiệu quả chi phí” cao nhất (Lê Đăng Khoa, 2013, trang 10)

Phân tích hiệu quả chi phí có thể cung cấp bằng chứng để so sánh kết quả đầu ra bằng tiền của các quyết định được lựa chọn Tỷ số hiệu quả chi phí đo lường chi phí trên một đơn vị kết quả đầu ra Tỷ số này điều chỉnh chi phí tương ứng với kết quả đầu ra, và nó có thể được dùng để so sánh trong đánh giá hai chiến lược điều trị, chương trình dự phòng, hay hai phương pháp thay thế Phân tích hiệu quả chi phí giúp nhận định phương án điều trị nào có và không có hiệu quả chi phí hợp lý để tái phân

bổ hoặc đầu tư nguồn lực có hạn vào đâu Nói cách khác, nó giúp dịch chuyển nguồn lực trong điều kiện có hạn từ chỗ phương án không có hiệu quả chi phí sang phương

án có hiệu quả chi phí cao hơn, hỗ trợ hiệu quả phân bổ nguồn lực cho y tế Torres Edejer et al., 2015)

(Tan-Phân tích hiệu quả chi phí gồm hai phần chính: chi phí của can thiệp y tế và hiệu quả của can thiệp y tế Để mở rộng hơn,hiệu quả chi phí gia tăng và độ nhạy cũng khuyến khích phân tích thêm

2.1.5.2 Chi phí của can thiệp y tế

Phân tích chi phí của can thiệp y tế là một phép lượng giá kinh tế các nguồn lực được sử dụng trong can thiệp y tế và định lượng kết quả đầu ra của can thiệp y tế để xác định tổng chi phí và chi phí cho một đơn vị đầu ra của chương trình (Petitti, 2000) Đặc điểm của các can thiệp y tế là một tập hợp các hoạt động được triển khai bởi nhiều bộ phận và nhiều tổ chức trong nhiều khoảng thời gian khác nhau Mỗi chương trình hoặc can thiệp y tế có các hoạt động thường qui và các hoạt động trọng điểm hoặc chiến dịch Nguồn nhân lực bao gồm đội ngũ nhân viên chính thức và đội ngũ

nhân viên tạm thời Ngân sách của một can thiệp y tế từ nguồn của các cơ quan, tổ chức, và từ nguồn ngân sách riêng của chương trình (Levin and McEwan, 2003) Chi phí của can thiệp y tế bị ảnh hưởng bởi thiết kế nghiên cứu (mục tiêu, quan điểm, thời gian nghiên cứu, nguồn lực, ngân sách sử dụng, phân loại chi phí), xác định tổ chức

và hoạt động được bao gồm trong phân tích chi phí, đo lường và định giá trị của các nguồn lực sử dụng (Drummond et al., 2015)

➢ Quan điểm phân tích chi phí

Trong phân tích chi phí của can thiệp y tế, nhiều nhà nghiên cứu dựa trên nhiều quan điểm khác nhau cho ra nhiều kết quả khác nhau dưới nhiều gócđộ (Drummond

et al., 2015) Quan điểm được các nhà nghiên cứu trên toàn thế giới sử dụng nhiều nhất là quan điểm của chương trình (hoặc của nhà cung cấp) và quan điểm của xã hội (Muennig and Bounthavong, 2016) Sử dụng quan điểm của chương trình hoặc xã hội

có nhiều thuận lợi nếu mục tiêu nghiên cứu tập trung vào tính chi phí cho chương trình mục tiêu y tế quốc gia, trong đó hầu như các dịch vụ y tế đều miễn phí, do đó hầu hết các chi phí đều do hệ thống y tế gánh chịu Tuy nhiên, ước lượng chi phí theo quan điểm chương trình hoặc xã hội có thể bỏ sót một phần chi phí quan trọng là những chi phí vô hình, như chi phí gián tiếp phi y tế mà chủ yếu do bệnh nhân và gia đình họ gánh chịu Trong trường hợp nếu thành phần chi phí này đủ lớn thì nó có thể ảnh hưởng đáng kể đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân trong quá trình điều trị dài hạn, gián tiếp ảnh hưởng đến hiệu quả của can thiệp y tế Mặt khác, phân tích chi phí dựa trên quan điểm của can thiệp y tế có thể gây sai lệch cộng hưởng bởi can thiệp y

tế có thể giảm hoặc tăng chi phí (tiết kiệm hoặc mất tiền) của can thiệp y tế từ năm này sang năm khác về lâu dài (Petitti, 2000) Tuy vậy, vấn đề này có thể không tồn tại nếu phân tích chi phí cho chỉ một năm hoạt động của can thiệp y tế, và có thể bỏ qua nó

Bên cạnh đó, quan điểm của xã hội cũng được sử dụng phổ biến trong các hướng dẫn của Úc và Canada, cũng như trong nhiều bài báo khoa học đăng trên tạp chí của hiệp hội y học Mỹ (Russell et al., 1996; Walker, 2001) Tuy nhiên, sử dụng quan điểm

này trong phân tích chi phí của can thiệp y tế vẫn còn nhiều tranh cãi Có nhiều nhà nghiên cứu sử dụng cụm từ “quan điểm của xã hội”, nhưng thay vào đó, họ chỉ xem xét dựa trên quan điểm của người chi trả hoặc quan điểm của nhà cung cấp Trong phân tích hiệu quả chi phí, các nhà nghiên cứu phải làm rõ phương pháp phân tích chi phí mà họ sử dụng, chủ yếu liên quan đến quan điểm (Walker, 2001)

Nghiên cứu này tập trung trên quan điểm của bệnh nhân, người trực tiếp trả các chi phí, các gánh nặng liên quan đến quá trình điều trị vô sinh – hiếm muộn bằng phương pháp IVF

➢ Khung thời gian

Khung thời gian trong phân tích chi phí là giai đoạn hoạt động của chương trình được đưa vào phân tích Nó có thể là toàn bộ thời gian triển khai và hoạt động của chương trình, hoặc một khoảng thời gian đủ lâu để đánh giá hiệu quả hoạt động (Petitti, 2000) Thông thường, nhiều nhà nghiên cứu sử dụng toàn bộ thời gian hoạt động đối với những can thiệp ngắn hạn mà trong đó, chi phí và hiệu quả đầu ra chỉ

có thể được đánh giá khi chương trình kết thúc, hoặc khoảng thời gian một năm đối với những chương trình mục tiêu y tế quốc gia

Khung thời gian của nghiên cứu này là thời gian nghiên cứu tất cả cặp vợ chồng điều trị vô sinh hiếm muộn có áp dụng kỹ thuật nuôi cấy phôi có hoặc không kết hợp

hệ thống quan sát phôi liên tục tại bệnh viện An Sinh năm 2016 và 2017 Khung thời gian đánh giá hiệu quả chi phí là 1 năm tính từ thời điểm chọc hút thu nhận noãn và bệnh nhân phải có ít nhất 1 lần chuyển phôi

➢ Phân loại chi phí

Các khoản chi phí của can thiệp y tế có thể được chia thành nhiều loại, tùy thuộc mục tiêu của chi phí, quan điểm và thậm chí tùy thuộc tác giả Trong nghiên cứu này, chi phí phân tích dưới quan điểm của bệnh nhân được phân loại như sau:

Chi phí tổng và chi phí biên: Chi phí tổng là tổng tất cả các chi phí thành phần

Chi phí biên tại một đơn vị kết quả đầu ra là khoản chi phí tăng thêm để đạt được đơn

vị đầu ra đó

Chi phí trực tiếp và chi phí gián tiếp: Chi phí trực tiếp là các khoản chi phí gánh

chịu một cách trực tiếp do quá trình cung cấp dịch vụ y tế Chi phí gián tiếp là chi phí gánh chịu một cách gián tiếp, không do quá trình cung cấp dịch vụ y tế Chi phí gián tiếp có thể thay thế cho “chi phí năng suất lao động” bởi chi phí gián tiếp chủ yếu do bệnh nhân và người chăm sóc bệnh nhân gánh chịu vì giảm năng suất lao động do bệnh và quá trình điều trị

➢ Các hướng tiếp cận trong phân tích chi phí

Hiện có sáu cách tiếp cận trong phân tích chi phí phổ biến được khuyến khích sử dụng, bao gồm: phân tích chi phí vi mô (từ dưới lên), phân tích chi phí vĩ mô (từ trên xuống), phân tích chi phí gộp, tiếp cận tỷ lệ mới mắc, tiếp cận tỷ lệ hiện mắc, phân tích chi phí dựa trên hoạt động Nghiên cứu này thực hiện tại Đơn vị điều trị vô sinh hiếm muộn của một bệnh viện và đối tượng thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu không nhiều nên phương pháp phân tích chi phí vi mô được xem là phù hợp

Phân tích chi phí vi mô (từ dưới lên) là một phương pháp tiếp cận chủ yếu dựa

trên xác định và chuyên biệt hóa tất cả các nguồn lực được sử dụng cho một bệnh nhân Tất cả chi phí điều trị và dịch vụ y tế cho một bệnh nhân được phân bố cho từng trường hợp riêng biệt Trong phương pháp tiếp cận này, bởi vì các gói điều trị cũng như các dịch vụ có khác nhau ít nhiều nên các bệnh nhân trong tình trạng giống nhau

có thể gánh chịu chi phí khác nhau (Mills et al., 1993) Phương pháp tiếp cận này tương đối tốn thời gian và khó để điều chỉnh giá trị bằng tiền bởi nó cần đưa vào các bảng điều tra, liệt kê trực tiếp, và phân tích chi phí cho mỗi đầu vào được tiêu thụ (Petitti, 2000)

2.1.5.3 Hiệu quả lâm sàng của can thiệp y tế

Đối với các can thiệp y tế, hiệu quả có thể được xác định theo nhiều hướng khác nhau nên có nhiều hiệu quả đầu ra Đối với can thiệp y tế đơn lẻ, các hiệu quả đầu ra

có thể được xác định một cách đơn giản thông qua điều trị thành công (tỉ lệ khỏi bệnh,

tỉ lệ đáp ứng điều trị, tỉ lệ hồi phục sau điều trị,…) hoặc chất lượng cuộc sống của đối tượng nghiên cứu sau can thiệp (sức khỏe tinh thần)

Trong điều trị vô sinh hiếm muộn bằng kỹ thuật IVF, thành công sau điều trị được xem xét trên phương diện làm sao để bệnh nhân có thai (tỉ lệ thai sinh hóa, thai lâm sàng, thai diễn tiến, tỉ lệ làm tổ), sinh em bé khỏe mạnh (tỉ lệ sinh sống), giảm biến chứng (tỉ lệ đa thai, tỉ lệ thai ngoài tử cung, tỉ lệ sảy thai, tỉ lệ thai lưu, tỉ lệ sinh non, tỉ lệ quá kích buồng trứng) hoặc xa hơn nữa là chất lượng cuộc sống bệnh nhân

và gia đình sau điều trị Các hiệu quả đầu ra trên đòi hỏi nguồn lực, thời gian theo dõi

và đánh giá phức tạp và tốn kém Khi có sự đồng thuận về nhận thức, tiêu chuẩn chẩn đoán, điều trị… giữa các trung tâm và hệ thống y tế thì các chỉ số hiệu quả đầu ra được cập nhập đầy đủ để các cơ quan chức năng, bệnh nhân có thể tiếp cận dễ dàng

để phân tích và đưa ra các quyết định chọn lựa theo vai trò của mình Ngoài ra, các

cơ sở điều trị cũng có dữ liệu hiệu quả đầu ra đầy đủ phục vụ chương trình cải tiến chất lượng liên tục

Trong nghiên cứu này, hiệu quả lâm sàng được đánh giá là tỉ lệ bệnh nhân có thai sau 1 năm điều trị vô sinh hiếm muộn bằng kỹ thuật IVF

2.1.5.4 Tỉ số hiệu quả chi phí gia tăng

Phân tích hiệu quả chi phí gia tăng (ICEA_Incremental cost effectiveness analysis) hay đo lường tỷ số hiệu quả chi phí gia tăng (ICER _ Incremental cost effectiveness ratio) là một bước cao hơn trong phân tích hiệu quả chi phí (CEA _ cost effectiveness analysis) Đo lường tỷ số hiệu quả chi phí (CER_cost effectiveness ratio) nhằm lượng giá tác động của cả một can thiệp y tế Trong khi CER đo lường

sự khác biệt của chi phí liên quan với hiệu quả đầu ra giữa hai can thiệp y tế, ICER cung cấp sự khác biệt giữa chi phí tương ứng với sự khác biệt hiệu quả đầu ra của hai can thiệp y tế (Cantor and Ganiats, 1999; K Bambha, 2004) CER có thể phản ánh hiệu suất sản xuất trong điều kiện tất cả nguồn lực được sử dụng để sản xuất bằng cách đo lường lượng chi phí gánh chịu để đạt được một đơn vị đầu ra ICER có thể

phản ánh hiệu suất phân bổ trong điều kiện tất cả các nguồn lực đều được phân bổ để sản xuất sản phẩm cần thiết nhất bằng cách đo lường lượng chi phí tăng thêm gánh chịu và lượng đầu ra đạt được nếu một can thiệp mới được thêm vào dựa trên chương trình hoặc hệ thống có sẵn (Cantor and Ganiats, 1999; Petitti, 2000)

2.1.5.5 Phân tích độ nhạy

Phân tích độ nhạy được tiến hành sau khi xác định hiệu quả chi phí Trong phân tích này, các giả thiết then chốt và những ước tính được thay đổi và xem xét kết quả thay đổi như thế nào Phân tích độ nhạy cho thấy giả thiết cơ bản nào có ảnh hưởng

ý nghĩa nhất trên kết quả Phương pháp này có thể được sử dụng để ước tính các thông

số chắc chắn sẽ phải thay đổi bao nhiêu để thay đổi vị trí các phương án Trước đây,

ít có đánh giá kinh tế nào sử dụng phân tích độ nhạy trong lĩnh vực sức khỏe Ngày nay, phân tích độ nhạy là một đòi hỏi trong nghiên cứu

Để tiến hành phân tích độ nhạy, ta cần thực hiện các bước: (1) Xác định các thông

số không chắc chắn cần tiến hành phân tích độ nhạy với nó Việc xác định ranh giới dao động trên và dưới của các yếu tố không chắc chắn thường dựa vào tổng quan tài liệu, hỏi ý kiến chuyên gia, dùng một khoảng tin cậy cụ thể quanh giá trị trung bình (2) Tính kết quả nghiên cứu dựa vào sự kết hợp và điều chỉnh các dự đoán, cái gì cần bảo tồn nhất, cái gì không cần bảo tồn nhất (Nguyễn Thị Kim Cúc và cộng sự, 2012, trang 75)

2.2 Tổng quan các nghiên cứu trước

Nuôi cấy và chọn lựa phôi đóng vai trò quan trọng vào thành công của chu kỳ điều trị hiếm muộn bằng phương pháp TTTON Nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng của các phương án nuôi cấy phôi và chọn phôi trong điều trị hiếm muộn đã trở thành

đề tài nghiên cứu của một số tác giả được đăng trên tạp chí chuyên ngành sản phụ khoa hoặc báo cáo tại các hội nghị chuyên ngành (Nguyễn Thị Phương Dung và cộng

sự, 2016; Nguyễn Huyền Minh Thụy, 2017)

Nguyễn Thị Phương Dung và cộng sự (2016) đã nghiên cứu tìm mối liên hệ giữa các thông số hình thái động học phôi ghi nhận từ hệ thống nuôi cấy phôi kết hợp TLM

và khả năng phát triển thành phôi nang trên các chu kỳ điều trị hiếm muộn tại bệnh viện đa khoa An Sinh Nghiên cứu phân tích trên 568 phôi nuôi cấy với ứng dụng TLM cho thấy động học của phôi ghi nhận trong 3 ngày nuôi cấy đầu tiên có liên hệ với khả năng phát triển thành phôi nang Kết quả nghiên cứu này đã xây dựng được chuẩn tham khảo về thông số động học áp dụng trong nuôi cấy và chọn phôi với TLM tại bệnh viện đa khoa An Sinh Hiệu quả lâm sàng được đánh giá trong nghiên cứu này là khả năng phát triển của phôi đến giai đoạn phôi nang ở ngày 5

Nguyễn Huyền Minh Thụy (2017) nghiên cứu mối liên hệ giữa các thông số hình thái động học phôi ghi nhận từ hệ thống nuôi cấy phôi kết hợp TLM và khả năng đậu thai của phôi trong các chu kỳ điều trị hiếm muộn tại bệnh viện đa khoa An Sinh Kết quả phân tích trên 99 phôi 3 ngày tuổi và 145 phôi 5 hoặc 6 ngày tuổi cho thấy các thông số cc2 >11,07 giờ, s2 <1,17 giờ, tB <109,77giờ, h.Blas <113,21giờ có giá trị tiên lượng cho khả năng đậu thai của phôi Từ đó, các thông số này được sử dụng làm chuẩn tham khảo cho việc chọn phôi nuôi cấy với TLM Hiệu quả lâm sàng được đánh giá trong nghiên cứu này là khả năng phôi làm tổ khi chuyển vào tử cung mẹ

CHƯƠNG 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 Khung phân tích

Hình 3.1 Khung phân tích của nghiên cứu

Nguồn: Tác giả tổng hợp

Hình 3.1 thể hiện khung phân tích của nghiên cứu Để trả lời cho câu hỏi nghiên cứu 1, chi phí của của các phương án nuôi cấy phôi được lượng giá và tính toán dựa trên chi phí đầu vào (trực tiếp và gián tiếp) Hiệu quả của mỗi phương án nuôi phôi được thể hiện bằng tỉ lệ thai lâm sàng đạt được của mỗi bệnh nhân trong thời gian nghiên cứu là 1 năm sau thời gian thu nhận noãn Trên cơ sở đó, hiệu quả chi phí của

4 phương án nuôi cấy phôi được tính toán để trả lời cho câu hỏi nghiên cứu 2 Đồng thời, hiệu quả chi phí gia tăng giữa từng cặp 2 phương án nuôi cấy phôi được tính toán để trả lời cho câu hỏi nghiên cứu 3, 4 và 5 là phương án nuôi cấy phôi nào đạt hiệu quả chi phí tốt hơn ứng với từng điều kiện áp dụng Cuối cùng, phân tích độ nhạy được tiến hành bằng cách cho từng yếu tố chi phí đầu vào và tỉ lệ thai lâm sàng biến thiên tăng hoặc giảm 10% giá trị trung bình của mẫu để đánh giá mức độ tác động của từng yếu tố đó đối với hiệu quả chi phí của mô hình nuôi cấy phôi chung

trong điều kiện nghiên cứu Từ đó, kết quả nghiên cứu gợi ý hướng tiếp cận mô hình nuôi cấy phôi đạt hiệu quả chi phí

Bên cạnh đó, dựa trên quan điểm bệnh nhân và dữ liệu điều trị trong phạm vi nghiên cứu, phân tích tập trung vào giai đoạn thăm khám và quá trình điều trị hiếm muộn bằng phương pháp TTTON đến khi có kết quả thai lâm sàng Toàn bộ quá trình

phân tích được dựa theo mô hình cây quyết định (Hình 3.2)

Chú thích:

- Nút chặn 1tương ứng với lần chuyển phôi tươi

- Nút chặn 2,3,4 tương ứng với lần chuyển phôi trữ lạnh rã đông

- Bệnh nhân phải trải qua tiến trình ít nhất 1 nút chặn ứng với 1 lần chuyển phôi mới thỏa mãn điều kiện đưa vào nghiên cứu

- P1, P2, P3, P4 là tỉ lệ % có thai ở từng cột mốc điều trị trong 4 phương án nuôi cấy phôi

Hình 3.2 Mô hình cây quyết định chọn phương án nuôi cấy phôi

Thai (-)

Thai (+) 1- P4

P4

3.2 Phương pháp chọn mẫu khảo sát

Nghiên cứu thực hiện khảo sát trên các chu kỳ điều trị vô sinh hiếm muộn bằng phương pháp TTTON tại Đơn vị hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện đa khoa An Sinh (IVFAS) Đây là đơn vị điều trị hiếm muộn có triển khai phương án nuôi cấy phôi đa dạng cho bệnh nhân Trong đó, phương án nuôi cấy phôi ngày 5 kết hợp với TLM là dịch vụ mới áp dụng tại bệnh viện từ năm 2014 Việc chọn chu kỳ nghiên cứu dựa trên danh sách bệnh nhân điều trị hiếm muộn tại IVFAS trong thời gian từ tháng 4/2016 đến tháng 12/2017 thỏa các tiêu chuẩn nhận và loại như sau:

➢ Tiêu chuẩn nhận: chu kỳ TTTON bằng kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn, kích thích buồng trứng bằng phác đồ GnRH đối vận, tuổi vợ

<38 tuổi, số noãn thu nhận >11 noãn, có phôi hữu dụng và trải qua ít nhất

1 lần chuyển phôi, kết quả điều trị được ghi nhận tối thiểu đến lúc siêu âm thai 7 tuần, bệnh nhân cư trú tại khu vực lân cận thành phố Hồ Chí Minh

➢ Tiêu chuẩn loại: chu kỳ có xin cho noãn hoặc tinh trùng, sử dụng noãn hoặc tinh trùng đông lạnh, tinh trùng thu nhận từ phẫu thuật

3.3 Thu thập số liệu

Số liệu thứ cấp được thu thập từ các nguồn sau:

➢ Hồ sơ bệnh án điều trị hiếm muộn

Tiến hành khai thác dữ liệu từ phần mềm Tinasoft đang áp dụng tại IVFAS Đây

là phần mềm ghi nhận toàn bộ thông tin khám và điều trị hiếm muộn tại Bệnh viện

Đa khoa An Sinh và các cơ sở điều trị có liên kết như Phòng khám Ngọc Lan, Bệnh viện Mỹ Đức Hồ sơ điện tử và bệnh án gốc của 140 chu kỳ điều trị hiếm muộn được khảo sát để ghi nhận các thông số cần thiết làm nguồn dữ liệu thô phục vụ nghiên cứu, bao gồm: số lần khám, các loại xét nghiệm, siêu âm, kỹ thuật tạo và xử lý phôi, kết quả điều trị (có thai/không có thai)… cũng như các thông tin cơ bản của bệnh nhân (độ tuổi, nghề nghiệp, nơi cư trú…)

➢ Bảng giá điều trị niêm yết

Bảng giá dịch vụ điều trị vô sinh hiếm muộn, giá thuốc, xét nghiệm, chẩn đoán hình ảnh tại Bệnh viện Đa khoa An Sinh trong năm tài chính 2017 được sử dụng làm

cơ sở tính các loại chi phí mà bệnh nhân phải chi trả

➢ Thông tin giả định

Thu nhập bình quân của bệnh nhân được giả định theo điều tra thu nhập của đại diện từng nhóm ngành nghề của Fisrt Alliances năm 2018 Chi phí đi lại của bệnh nhân được giả định theo bảng giá dịch vụ Grab tại thời điểm tháng 6/2017 dựa trên phương tiện là xe máy và khoảng cách di chuyển từ địa bàn cư trú đến bệnh viện Sau cùng, dữ liệu được phân thành 4 nhóm can thiệp là (1) nuôi phôi 3 ngày đơn thuần (N3), (2) nuôi phôi 5 ngày đơn thuần (N5), (3) nuôi phôi áp dụng kỹ thuật TLM trong 3 ngày (TLM+N3) và (4) nuôi phôi áp dụng kỹ thuật TLM trong 5 ngày (TLM+N5)

3.4 Tổ chức và phân tích dữ liệu

Số liệu về chu kỳ điều trị hiếm muộn trong nghiên cứu được xuất từ phần mềm Tinasoft dưới dạng Excel và đưa vào phần mềm SPSS 16.0 để thực hiện các phân tích thống kê về đặc điểm quần thể nghiên cứu

Các cấu phần chi phí vi mô được tổng hợp bằng bảng tính Excel và phân tích bằng phần mềm SPSS 16.0 Phân tích phân tích độ nhạy được thực hiện bằng công

cụ Macro của phần mềm MS Excel 2007

3.5 Phương pháp phân tích

3.5.1 Định lượng hiệu quả chi phí

Hiệu quả chi phí của các phương án nuôi cấy phôi được phân tích dựa trên chi phí đầu vào và hiệu quả đầu ra Nghiên cứu thực hiện tại Đơn vị điều trị vô sinh hiếm muộn của một bệnh viện và đối tượng thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu không nhiều nên phương pháp phân tích chi phí vi mô được xem là phù hợp Chi phí định lượng trên quan điểm của bệnh nhân, người trực tiếp trả các chi phí, các gánh nặng liên quan đến quá trình điều trị hiếm muôn

3.5.1.1 Định lượng chi phí

Chi phí điều trị hiếm muộn được định lượng từ dữ liệu thu thập ở 3 nguồn đã đề cập ở mục 4.3 Các chi phí đặc biệt và chi phí chuyên biệt dựa trên các hoạt động của chương trình điều trị như chi phí vốn, nhân công, phí hao mòn vật tư, máy móc, môi trường… không được đề cập đến vì tất cả các chi phí này đã được chuyển hóa vào chi phí khám, xét nghiệm, điều trị mà bệnh nhân chi trả Nghiên cứu này đo lường các khoản chi phí tài chính hữu hình và chi phí kinh tế vô hình thông qua chi phí cơ hội sử dụng giá thị trường làm giả định Cấu phần chi phí cơ hội được đo lường gián tiếp thông qua số ngày công bị mất nếu bệnh nhân đi khám và điều trị thay vì làm việc Tất cả các chi phí được định giá bằng Đồng Việt Nam tại thời điểm năm 2017 Các khoản chi phí được định lượng trong nghiên cứu này được phân vào các nhóm chi phí trực tiếp và chi phí gián tiếp Các chi phí gián tiếp phát sinh trong suốt quá trình điều trị TTTON để giải quyết vấn đề lo lắng, đau đớn, phiền muộn… chưa thể lượng giá nên không được tính vào chi phí chung

Chi phí trực tiếp bao gồm những khoản chi phí y tế có liên quan trực tiếp đến quá trình cung ứng dịch vụ y tế trên khía cạnh lâm sàng (chi phí chẩn đoán phát hiện, các hoạt động xét nghiệm, điều trị, thuốc, viện phí ) và chi phí ngoài bảng viện phí nhưng

có liên quan trực tiếp đến quá trình cung ứng dịch vụ y tế (chi phí đi lại) Riêng chi phí ăn uống, sinh hoạt của bệnh nhân trong thời gian khám và điều trị chưa được cập nhập trong nghiên cứu này

Chi phí gián tiếp được tính thông qua chi phí do trì hoãn công việc của vợ và chồng khi khám và điều trị vô sinh hiếm muộn tại cơ sở y tế

CP trì hoãn công việc (triệu đồng) = (số giờ khám và điều trị) x (lương tháng)

30 x 8 (4.1)

Chi phí điều trị trên từng can thiệp được tính bằng tổng tất cả các chi phí thành phần Trong phạm vi đề tài này, các chi phí được đo lường trên các chu kỳ điều trị trong 2 năm 2016 và 2017 nhưng tất cả được quy về mức giá của năm tài chính 2017 trên cơ sở giả định bỏ qua tình trạng lạm phát theo thời gian

Chi phí trực tiếp (CPTT) = CP khám + CP xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh + CP thuốc + CP thủ thuật + CP lưu trữ phôi + CP đi lại (4.2) Chi phí gián tiếp (CPGT) = CP do trì hoãn công việc của vợ + CP do trì hoãn công việc của chồng (4.3) Chi phí điều trị (C) = CPTT + CPGT (4.4)

3.5.1.2 Đo lường hiệu quả

Hiệu quả điều trị được đánh giá trên kết quả thai lâm sàng sau chuyển phôi tươi hoặc phôi trữ lạnh rã đông Thai lâm sàng được xác định thông qua kết quả siêu âm hiện diện túi thai có tim thai vào tuần 6 đến tuần 8 của thai kỳ

Tỉ lệ thai cộng dồn được sử dụng để đánh giá hiệu quả đầu ra ở mỗi phương án nuôi cấy phôi, được tính theo công thức 4.5

Ei (%) = 𝑁𝑖

𝑃𝑖 x 100% (4.5) Trong đó:

Ei: Tỉ lệ thai cộng dồn (%)

Ni: số bệnh nhân có thai lâm sàng ở phương án i (bệnh nhân) Pi: Số bệnh nhân tham gia điều trị chọn phương án i (bệnh nhân)

3.5.1.3 Định lượng hiệu quả chi phí

Để trả lời cho mục tiêu 1, hiệu quả chi phí của từng phương án nuôi cấy phôi được ước tính bằng chi phí trên một trường hợp thành công như công thức 4.6

𝐶𝐸𝑖 =𝑇𝐶𝑖

𝑁𝑖 (4.6) Trong đó:

CEi là hiệu quả chi phí của phương án i (triệu đồng/ca có thai lâm sàng)

TCi là tổng chi phí của các ca điều trị theo phương án i (triệu đồng)

Ni là số bệnh nhân có thai lâm sàng khi điều trị với phương án i (bệnh nhân)

3.5.2 Phân tích hiệu quả chi phí gia tăng

Để trả lời cho mục tiêu 2 và 3, tiến hành phân tích hiệu quả chi phí gia tăng giữa các phương án nuôi cấy phôi Trong đó, chi phí gia tăng và hiệu quả gia tăng được dùng để tính tỷ số hiệu quả chi phí gia tăng Tỷ số hiệu quả chi phí gia tăng trong nghiên cứu này được tính theo công thức 4.7

𝐼𝐶𝐸𝑅𝑖𝑗 =ICij

IEij =𝐶𝑖−𝐶jEi−Ej (4.7) Trong đó:

- ICERij tỷ số hiệu quả chi phí gia tăng của phương án i so với phương án j (ICER _ Incremental cost – effectiveness ratio)

- ICij là chi phí gia tăng của phương án i so với phương án j (IC_Incremental cost)

- IEij là hiệu quả gia tăng của phương án i so với phương án j (IE_ Incremental effectiveness)

- Ci ,Cj và Ei ,Ejlần lượt là chi phí và hiệu quả của phương án i và j (C_cost, E_effectiveness)

Dựa vào mặt phẳng hiệu quả chi phí (cost-effectiveness plane) để lựa chọn phương án can thiệp theo biến thiên hiệu quả chi phí

Hình 3.3 Mặt phẳng hiệu quả chi phí

- Nếu ICER rơi vào góc phần tư III thì phương án điều trị có thể được sử dụng

vì chi phí giảm, hiệu quả giảm

- Nếu ICER rơi vào góc phần tư IV thì phương án điều trị không đáng sử dụng

vì chi phí tăng, hiệu quả giảm

3.5.3 Phân tích độ nhạy

Sau khi xác định hiệu quả chi phí, kết quả được xem xét sẽ thay đổi như thế nào khi các thông số thành phần của phương án điều trị biến thiên, bao gồm: tỷ lệ có thai lâm sàng, các loại chi phí trực tiếp và gián tiếp Bằng phương pháp phân tích độ nhạy một chiều, mỗi thông số trong mô hình được lần lượt thay đổi tăng và giảm 10% giá trị ban đầu của chúng để xem xét sự thay đổi tương ứng với hiệu quả chi phí của phương án nuôi cấy phôi Mức độ tác động trên từng thông số đối với hiệu quả chi phí của phương án nuôi cấy phôi được thể hiện trên biểu đồ Tornado Kết quả từ phân