Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và kết quả của một số phác đồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do helicobacter pylori kháng kháng sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung Ương_2

Tình trạng kháng kháng sinh và phân tích một số yếu tố liên quan đến tình trạng kháng kháng sinh ở bệnh nhi viêm, loét dạ dày tá tràng do H.. 113 4.2 Xác định mức độ kháng và một số yế

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG  ƯƠNG

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG  ƯƠNG

Người  hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS LÊ THANH HẢI

2 TS HOÀNG THỊ THU HÀ

HÀ NỘI - 2016

LỜI  CAM  ĐOAN

Tôi   xin   cam   đoan   đây   là   công   trình   nghiên   cứu của riêng tôi, không trùng lặp với bất kì một công trình nghiên cứu khoa học nào khác Các số liệu nghiên cứu là trung thực  và  chưa  được công bố Tôi xin chịu trách nhiệm về lời  cam  đoan  này

Hà Nội, ngày      tháng        năm  2016

Tác giả

Nguyễn Thị Út

LỜI  CÁM  ƠN Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết  ơn  sâu  sắc  đến PGS.TS Lê Thanh Hải,  người  đã  tận  tình  hướng dẫn,  giúp  đỡ và  động viên tôi trong suốt quá

trình học tập,  cũng  như  trong  quá  trình  thực hiện luận án

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết  ơn  sâu  sắc  đến Tiến  sĩ  Hoàng  Thị Thu

Hà,  là  người trực tiếp  hướng dẫn tôi các qui trình lấy bệnh phẩm, bảo quản, phân

tích, giúp tôi nuôi cấy các mảnh sinh thiết, tìm vi khuẩn  làm  kháng  sinh  đồ, phân tích  và  đọc kết quả giúp  tôi  để có kết quả làm luận  văn  chính  xác,  đồng thời cũng  là người chia sẻ và  giúp  đỡ tôi rất nhiều trong quá trình tìm kiếm tài liệu và viết luận văn

Tôi cũng  xin  bày  tỏ lòng kính trọng và biết  ơn  sâu  sắc tới:

- Ban giám  đốc,  Phòng  sau  đại học và các thầy cô Bộ môn dịch tễ Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung  ương  đã  tạo  điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập tại Viện

- Đảng ủy,  Ban  giám  đốc  cũng  như  khoa  Tiêu hóa, khoa Khám bệnh, khoa Nội soi, khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Nhi Trung ương  đã  tạo  điều kiện tốt nhất  để tôi nghiên cứu và hoàn thành luận án

- Khoa Vi khuẩn Viện Vệ sinh Dịch tễ trung   ương   đã   giúp   đỡ tôi trong quá trình thu thập bệnh phẩm, phân tích và trả kết quả

- Quỹ NAFOSTED,  đã  hỗ trợ kinh  phí  để đề tài  được tiến hành thuận lợi Tôi  xin  được gửi lời cảm  ơn  đến các bệnh  nhân  và  gia  đình  bệnh  nhân,  đã   đóng  góp  phần không nhỏ cho sự thành công của luận án của tôi

Cuối cùng, tôi xin cảm  ơn  những tình cảm, lời  động viên cùng những hy sinh của   gia   đình   mẹ, chồng   và   các   con   để cho tôi có những   điều kiện thuận lợi nhất trong những tháng ngày học tập và nghiên cứu

Hà Nội,  ngày   …tháng   …năm  2016

NCS Nguyễn Thị Út

Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition

H pylori Helicobacter pylori

KSĐ

KS

Kháng  sinh  đồ Kháng sinh

LDDTT Loét dạ dày tá tràng LTNDDTQ Luồng  trào  ngược dạ dày thực quản MTZ Metronidazole

NASPGHAN North American Society for Pediatric

Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition

OM Omeprazole PCR- RFLP Restriction fragement lenght polymorphism

PCR-RAPD Random amplified polymorphic PPI Proton pump inhibitor

PPI-AN PPI- amoxicillin- nitroimidazole PPI-CA PPI- clarithromycin – amoxicillin

RUT Rapid urease test

VacA Vacuolating cytotoxin A VDD

VLDDTT

Viêm dạ dày Viêm, loét dạ dày tá tràng

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN  ĐỀ 1

CHƯƠNG  1 TỔNG QUAN 3

1.1  Đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng viêm, loét dạ dày do H pylori và H pylori kháng kháng sinh 3

1.1.1  Định  nghĩa: 3

1.1.2 Lịch sử nghiên cứu 3

1.1.3 Một số đặc  điểm dịch tễ học viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori 4

1.1.4 Sinh bệnh học 11

1.1.5 Miễn dịch học 13

1.1.6 Các biểu hiện lâm sàng 14

1.1.7  Phương  pháp  chẩn  đoán  viêm,  loét  dạ dày tá tràng do H pylori 18

1.2 Vi khuẩn H pylori, kháng kháng sinh và các yếu tố nguy  cơ  kháng   kháng sinh của viêm, loét dạ dày do H pylori 23

1.2.1 Vi khuẩn H pylori 23

1.2.2 Khái niệm kháng kháng sinh 25

1.2.3  Cơ  chế gây kháng thuốc của H pylori 26

1.2.4  Kháng  kháng  sinh  và  độc lực vi khuẩn 28

1.2.5 Tỉ lệ kháng kháng sinh của H pylori và các yếu tố nguy  cơ 31

1.3  Điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori 38

1.3.1 Chỉ định  điều trị 38

1.3.2 Thuốc  điều trị 38

1.3.3 Phác  đồ điều trị 42

1.3.4 Các yếu tố ảnh  hưởng  đến hiệu quả diệt H pylori 44

CHƯƠNG  2  ĐỐI  TƯỢNG  VÀ  PHƯƠNG  PHÁP  NGHIÊN  CỨU 48

2.1 Đối  tượng nghiên cứu 48

2.1.1  Đối  tượng nghiên cứu 48

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 48

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu 48

2.2 Địa  điểm nghiên cứu 49

2.3 Thời gian nghiên cứu 49

2.4  Phương  pháp  nghiên  cứu 49

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 49

2.4.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu nghiên cứu 49

2.4.3 Các biến số, chỉ số nghiên cứu 51

2.4.4 Kỹ thuật thu thập số liệu 53

2.4.5 Phương  pháp  quản lý, xử lý và phân tích số liệu 63

2.4.6 Khống chế sai số 65

2.5 Khía cạnh  đạo  đức trong nghiên cứu 67

CHƯƠNG  3  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 68

3.1 Một số đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng của viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori kháng kháng sinh ở trẻ em tại bệnh viện  Nhi  Trung  ương  từ tháng  10  năm   2011 - tháng  11  năm  2013 68

3.1.1 Một số đặc  điểm dịch tễ của viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori kháng kháng sinh ở trẻ em 68

3.1.2    Đặc  điểm lâm sàng và cận lâm sàng của VLDDTT do H pylori kháng kháng sinh 75

3.2 Tình trạng kháng kháng sinh và phân tích một số yếu tố liên  quan  đến tình trạng kháng kháng sinh ở bệnh nhi viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori 78

3.2.1 Mức  độ kháng KS của các chủng H pylori 78

3.2.2 Tình trạng kháng chung với các loại KS của H pylori 78

3.2.3 Sự kháng  đa  kháng  sinh  của chủng H pylori phân lập  được 79

3.2.4 Kháng kháng sinh theo các yếu tố 80

3.2.5 Các yếu tố dịch tễ liên quan tới kháng 1 kháng sinh và không kháng kháng sinh 81

3.2.6 Các yếu tố dịch tễ học liên quan tới  kháng  đa  kháng  sinh 84

3.2.7 Đặc  điểm dịch tễ học theo tình trạng kháng và không kháng clarithromycin 87

3.2.8  Đặc điểm dịch tễ học theo tính kháng và không kháng metronidazole 88

3.2.9 Liên quan giữa sự kháng kháng sinh và những gen cagA và vacA của những chủng H pylori kháng kháng sinh 89

3.3 Mô tả kết quả diệt H pylori của một số phác  đồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori kháng kháng sinh tại Bệnh viện  Nhi  Trung  ương 94 3.3.1  Đặc  điểm nhóm nghiên cứu 94

3.3.3 Liên quan giữa kết quả điều trị của  phác  đồ 4 thuốc và kháng kháng sinh 98

3.3.4 Tác dụng phụ của thuốc  điều trị 104

CHƯƠNG  4  - BÀN LUẬN 105

4.1 Một số đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng của viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori kháng kháng sinh ở trẻ em tại Bệnh viện  Nhi  Trung  ương 105

4.1.1 Một số đặc  điểm dịch tễ của viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori kháng kháng sinh ở trẻ em 105

4.1.2 Triệu chứng lâm sàng 113

4.2  Xác  định mức  độ kháng và một số yếu tố liên  quan  đến tình trạng kháng kháng sinh ở bệnh nhi viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori 118

4.2.1 Mức  độ kháng kháng sinh của các chủng H pylori 118

4.2.2 Tỉ lệ kháng kháng sinh chung của H pylori 119

4.2.3 Sự kháng  đa  kháng  sinh 123

4.2.4 Sự kháng kháng sinh theo các yếu tố 124

4.2.5 Các yếu tố dịch tễ học lâm sàng liên quan tới  kháng  đơn  kháng  sinh 124

4.2.6 Các yếu tố dịch tễ học lâm sàng liên quan tới  kháng  đa  kháng  sinh 125

4.2.7 Mối  liên  quan  giữa  đặc  điểm  dịch  tễ  học  với  tình  trạng  kháng   clarithromycin 126

4.2.8 Mối  liên  quan  giữa  đặc  điểm  dịch  tễ  học  với  tình  trạng  kháng   metronidazole 130

4.2.9 Liên quan giữa sự kháng kháng sinh và những gen cagA và vacA của những chủng H pylori kháng kháng sinh 131

4.3 Mô tả kết quả diệt H pylori của một số phác  đồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori kháng kháng sinh tại Bệnh viện  Nhi  Trung  ương 134

4.3.1  Đặc  điểm chung 134

4.3.2 Hiệu quả diệt H pylori của  phác  đồ 4 thuốc 134

4.3.3 Phân tích các yếu tố ảnh  hưởng  đến hiệu quả diệt H pylori 139

4.3.4  Đánh  giá  sự cải thiện triệu chứng  lâm  sàng  sau  điều trị 140

4.3.5.Tác dụng phụ khi  điều trị 142

4.4 Hạn chế của  đề tài 142

KẾT LUẬN 144

KIẾN NGHỊ 146 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tỉ lệ nhiễm H pylori trong VDDTT ở trẻ em một số nước 8

Bảng 1.2 Kháng KS tiên phát ở một số nước từ năm  2000 36

Bảng 2.1 Các mồi sử dụng cho phản ứng H pylori - PCR  đa  mồi 58

Bảng 3.1 Tỉ lệ kháng từng kháng sinh phân theo giới 70

Bảng 3.2 Phân bố ca bệnh  đến Bệnh viện  Nhi  TƯ  theo  khu  vực 71

Bảng 3.3 Một số đặc  điểm  gia  đình  của  đối  tượng nghiên cứu 72

Bảng 3.4 Đặc  điểm  gia  đình  của đối  tượng nghiên cứu 73

Bảng 3.5 Thói quen sinh hoạt của  đối  tượng nghiên cứu 73

Bảng 3.6 Thành  viên  gia  đình  và  tuổi trung bình 74

Bảng 3.7 Triệu chứng  đau  bụng 75

Bảng 3.8 Mức  độ nhiễm H pylori trên nội soi của VLDDTT do H pylori kháng KS 77

Bảng 3.9 Đặc  điểm tổn  thương  trên  mô  bệnh học của VLDDTT do H pylori kháng kháng sinh 77

Bảng 3.10 Tỉ lệ kháng từng loại KS của H pylori 78

Bảng 3.11 Tỉ lệ kháng  đa  kháng  sinh  của H pylori 79

Bảng 3.12 Tỉ lệ kháng KS phân bố theo giới 80

Bảng 3.13 Tỉ lệ kháng KS phân bố theo nhóm tuổi 80

Bảng 3.14 Liên quan giữa tuổi, giới  và  nơi cư  trú  với tình trạng kháng một loại KS 81

Bảng 3.15 Liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng với tình trạng kháng 1 KS 82

Bảng 3.16 Liên quan giữa tiền sử gia  đình, tiền sử dùng KS với tình trạng kháng 1 KS 83

Bảng 3.17 Liên quan giữa  trình  độ học vấn bố mẹ, hoàn cảnh  gia  đình  với tình trạng kháng 1 KS 83

Bảng 3.18 Liên quan giữa tuổi, giới  và  nơi  cư  trú  với tình trạng  kháng  đa kháng sinh 84

Bảng 3.19 Liên quan giữa triệu chứng lâm sàng, mức  độ nhiễm với tình trạng  kháng  đa  KS 85

Bảng 3.20 Liên quan giữa tiền sử gia  đình  có  người bị bệnh DDTT và dùng KS với tình trạng  kháng  đa  KS 86

Bảng 3.21 Liên quan giữa  trình  độ học vấn bố mẹ, số người  trong  gia  đình  

với tình trạng  kháng  đa  KS 86

Bảng 3.22 Một số yếu tố liên quan tới kháng clarithromycin 87

Bảng 3.23 Một số yếu tố liên quan tới kháng metronidazole 88

Bảng 3.24 Tỉ lệ mang gen cagA(+), vacA m1(+), vacA s1(+) và các chủng kháng kháng sinh 93

Bảng 3.25 Đặc  điểm chung của nhóm nghiên cứu 94

Bảng 3.26 Triệu chứng lâm sàng của nhóm nghiên cứu 95

Bảng 3.27 Tổn  thương  dạ dày tá tràng trên nội soi 95

Bảng 3.28 Vị trí tổn  thương  nội soi của nhóm nghiên cứu 96

Bảng 3.29 Tổn  thương  dạ dày, tá tràng trên mô bệnh học 96

Bảng 3.30 Mức  độ kháng KS của 195 chủng H pylori 97

Bảng 3.31 Liên quan giữa kết quả điều trị của  phác  đồ 4 thuốc và kháng kháng sinh 98

Bảng 3.32 Kết quả diệt H pylori theo từng cặp kháng sinh nhạy cảm 98

Bảng 3.33 Kết quả diệt H pylori theo từng cặp kháng sinh nhạy cảm 99

Bảng 3.34 Liên quan giữa kết quả diệt H pylori và sự cải thiện triệu chứng lâm sàng nói chung 100

Bảng 3.35 Sự cải thiện triệu chứng lâm sàng của  các  phác  đồ 101

Bảng 3.36 Liên quan giữa sự cải thiện một số triệu chứng lâm sàng và kết quả diệt H pylori 101

Bảng 3.37 Liên quan giữa kết quả diệt H pylori theo nhóm tuổi 102

Bảng 3.38 Liên quan giữa  đặc  điểm chung của trẻ với kết quả diệt H pylori 103

Bảng 3.39 Tác dụng phụ của thuốc  điều trị 104

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Sơ  đồ cơ  chế viêm, loét dạ dày do H pylori 13

Hình 1.2 Vi khuẩn H pylori 23

Hình 1.3 Độc lực của vi khuẩn H pylori 25

Hình 2.1 Sơ  đồ nghiên cứu 66

Hình 3.1 Phân tích kiểu gien của các chủng H pylori phân lập từ bệnh nhi

và  thành  viên  gia  đình 74

Hình 3.2 Kết quả xác  định các gen vacA s1, vacA s2, vacA m1, vacA m2, cagA bằng PCR  đa  mồi 93

DANH MỤC BIỂU  ĐỒ

Biểu  đồ 3.1 Phân bố các  trường hợp nhiễm H pylori kháng kháng sinh trong

nhóm trẻ viêm, loét DDTT tại Bệnh viện  Nhi  TƯ   68

Biểu  đồ 3.2 Tỉ lệ kháng kháng sinh chung theo loại KS 69

Biểu  đồ 3.3 Phân bố VLDDTT do H pylori kháng KS theo nhóm tuổi 69

Biểu  đồ 3.4 Phân bố các  trường hợp VLDDTT do H pylori kháng KS theo giới 70

Biểu  đồ 3.5 Tiền sử gia  đình  có  người bị bệnh lý dạ dày tá tràng 71

Biểu  đồ 3.6 Tiền sử dùng  KS  điều trị bệnh khác 72

Biểu  đồ 3.7 Triệu chứng lâm sàng VLDDTT do H pylori kháng KS 75

Biểu  đồ 3.8 Hình ảnh tổn  thương  trên  nội soi 76

Biểu  đồ 3.9 Định khu tổn  thương  dạ dày tá tràng trên nội soi 76

Biểu  đồ 3.10 Mức  độ kháng KS của các chủng H pylori 78

Biểu  đồ 3.11 Nhóm tuổi của  đối  tượng nghiên cứu 89

Biểu  đồ 3.12 Phân bố về giới của nhóm nghiên cứu 89

Biểu  đồ 3.13 Tỉ lệ kháng với 3 loại kháng sinh 90

Biểu  đồ 3.14 Tỷ  lệ  và  phân  bố  các  type  gen  cagA, vacA  của  các  chủng 90

Biểu  đồ 3.15 Tỷ lệ kháng amoxicillin theo các gen 91

Biểu  đồ 3.16 Tỷ lệ kháng clarithromycin theo các gen 91

Biểu  đồ 3.17 Tỷ lệ kháng metronidazole theo các gen 92

Biểu  đồ 3.18 Tỉ lệ sạch H pylori của  phác  đồ 4 thuốc 97

gene)  được coi là những gen có liên quan tới yếu tố độc lực chủ yếu gây bệnh

và  đặc  trưng  của vi khuẩn H pylori [49] Do tỷ lệ kháng thuốc  tăng  cao  trên  

toàn thế giới  đặt ra nhiều vấn  đề liên quan, một số nghiên cứu  đã  tìm  thấy mối liên quan giữa tính kháng thuốc và các nhân tố di truyền của vi khuẩn Kháng

metronidazole ở nhóm cagA (-) cao   hơn   có   ý   nghĩa   thống kê so với nhóm cagA (+) (nghiên cứu  trên  người lớn Ireland) [199] Kháng clarithromycin có biểu hiện gen vacA s2/m2 (-) và cagA (-) hơn  những chủng nhạy cảm (Agudo,

2010) [27]

Phác  đồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori hiện nay còn

nhiều  khó  khăn  phức tạp, hiệu quả điều trị của các phác  đồ 3 thuốc gồm sự kết hợp hai thuốc kháng sinh và một thuốc ức chế bơm  proton có hiệu quả thấp trong những nghiên cứu gần  đây (phác  đồ 3 thuốc với clarithromyxin và metronidazole là 62,1% và 54,7%),  phác  đồ tuần tiến  cũng  có  hiệu quả thấp 51,6% [13], [162] Hiệu quả điều trị của  các  phác  đồ phụ thuộc vào tình trạng

kháng kháng sinh, tuy nhiên tỉ lệ kháng thuốc của H pylori hiện nay rất cao

được chỉ ra trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Việt Hà, clarithromycin là

50,9%, metronidazole là 65,3% và amoxicillin 0,5% [10], [162] Với tỉ lệ

kháng thuốc cao và hiệu quả điều trị của   các   phác   đồ đều thấp   dưới mong

muốn (<80%) [13], [162] Việc tìm ra một  phác  đồ có khả năng  diệt H pylori

cao là yếu tố quan trọng  trong  điều trị viêm, loét dạ dày ở trẻ em  đặc biệt khi

hiệu quả diệt H pylori của những  phác  đồ chuẩn hiện nay rất thấp [121] Phác

đồ điều trị theo  kháng  sinh  đồ (KSĐ)  cho  thấy tỉ lệ thành công cao với OAC (omeprazole, amoxicillin, clarithromycin) 92% và AME (amoxicillin, metronidazole, esomeprazole) là 93% (Arenz T.,  Đức) [32] cũng  như  hiệu quả phác  đồ 4 thuốc (amoxicillin, metronidazole, bismuth, omeprazole)  được tìm thấy có hiệu quả diệt khuẩn cao 84% [34] Việc hiểu biết về đặc  điểm dịch tễ,

lâm   sàng   cũng   như   hiệu quả điều trị của viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori kháng  kháng  sinh  có  ý  nghĩa  giúp  cho  các  bác  sĩ  lâm  sàng  cũng  như  các  

nhà quản lý có biện pháp phòng ngừa   và   điều trị có hiệu quả hơn, nhất là trong bối cảnh hiện nay sự kháng thuốc  ngày  càng  gia  tăng

Cho  đến nay, ở Việt Nam  chưa  có  nghiên  cứu  nào  đề cập  đến  đặc  điểm

dịch tễ,  lâm  sàng,  độc lực của vi khuẩn H pylori và hiệu quả các biện pháp điều trị trên trẻ em viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori kháng kháng sinh

Vì thế, chúng tôi tiến  hành  đề tài  “Đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng và kết quả của một số phác   đồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do Helicobacter pylori kháng kháng sinh ở trẻ em tại Bệnh viện  Nhi  Trung  ương”  nhằm các mục

tiêu cụ thể:

1 Mô tả một số đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng của viêm, loét dạ dày tá tràng do

H pylori kháng kháng sinh ở trẻ em tại Bệnh viện   Nhi   Trung   ương   từ

tháng  10  năm  2011  đến  tháng  11  năm  2013

2 Xác  định mức  độ kháng và một số yếu tố liên  quan  đến tình trạng kháng

kháng sinh ở bệnh nhi viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori

3 Mô tả kết quả diệt H pylori của một số phác  đồ điều trị viêm, loét dạ dày

tá tràng do vi khuẩn kháng kháng sinh ở trẻ em

Loét dạ dày-tá tràng (peptic ulcer) là hệ quả cuối cùng của quá trình viêm do mất cân bằng giữa các yếu tố tấn công và các yếu tố bảo vệ niêm mạc

dạ dày và tá tràng Bệnh sinh viêm, loét dạ dày tá tràng phức tạp, do nhiều yếu

tố tham gia cùng dẫn   đến   tăng   tiết dịch vị vượt quá khả năng  chống   đỡ của niêm mạc dạ dày-tá tràng Các tổn  thương  dạ dày-tá tràng có thể thấy  được qua nội soi Viêm dạ dày mạn  thường thể hiện  dưới dạng  tăng  sinh  tổ chức hạt gây viêm dạng hạt (granular gastritis) vùng hang và thân vị Khi tổn  thương  ăn  sâu  qua lớp  cơ  niêm  dạ dày hoặc tá tràng sẽ dẫn  đến loét (peptic ulcers) [81]

1.1.2 Lịch sử nghiên cứu

Năm  1981,  Marshall  quan  sát  thấy một bệnh nhân viêm hang vị dạ dày được  điều trị bằng tetracycline,  sau  đó  các  triệu chứng hoàn toàn biến mất, nội soi và kiểm tra mô học thấy sự biến mất của các tế bào viêm cùng các xoắn

khuẩn H pylori đã   đuợc phân lập thành   công,   được Marshall và Warren chính thức công bố lần  đầu trên tạp chí The Lancet (1984) [142] Việc phát hiện ra mối liên quan giữa H pylori và bệnh lý dạ dày  tá  tràng  đã  mở ra một

kỉ nguyên mới cho việc  điều trị bệnh lý này Trong những  năm  gần  đây,  vai  

trò của H pylori trong sinh bệnh viêm, loét dạ dày tá tràng và tình trạng

kháng  kháng  sinh  đã  được  đề cập tại nhiều hội nghị quốc tế và khu vực

Trên thế giới: Nhiều nghiên cứu về tình trạng kháng kháng sinh của

H pylori trên trẻ em viêm, loét dạ dày   tràng   được tiến   hành   đa   trung   tâm  

Châu Âu của Koletzo, nhiều nghiên cứu của Megraud về dịch tễ kháng thuốc

và ảnh  hưởng lâm sàng, nghiên cứu của Seo Ji Hyun trên trẻ em Hàn Quốc, nghiên cứu của Liu trên trẻ Trung Quốc, Iran, Áo…[207], [74], [189], [122], [133], [148]

Việt Nam: Các tác giả Nguyễn Hồng Thúy (năm  1997), Nguyễn  Văn  

Ngoan (năm  2004) nghiên cứu tỉ lệ viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori ở

những bệnh nhân có biểu hiện bệnh lý dạ dày tá tràng nội soi tại bệnh viện Nhi  Trung  ương [20], [23]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Việt Hà (năm  2006) về tỉ lệ kháng KS trên

những bệnh nhi viêm, loét dạ dày tá tràng tá tràng do H pylori [10]

1.1.3 Một số đặc  điểm dịch tễ học viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori

1.1.3.1.Căn  nguyên  và  nguồn truyền bệnh

H pylori là vi khuẩn gram âm có hình cong vặn, là nguyên nhân chính

gây viêm dạ dày mạn tính hoạt  động, loét dạ dày  và  nguy  cơ  gây  ung  thư  dạ dày

Nguồn truyền nhiễm của H pylori chủ yếu  là  người Kết quả của các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ nhiễm H pylori cao ở những   gia   đình   có   người mang vi khuẩn hoặc bị bệnh dạ dày tá tràng do nhiễm H pylori Tỉ lệ huyết thanh   dương   tính   với H pylori cao ở những   người ngủ chung   giường, sinh

hoạt cùng phòng, sống   trong   điều kiện   đông   đúc   như   trại mồ côi,   gia   đình  đông  người chật chội [2], [135]

Một số lý do gây ra tính kháng ở vi khuẩn H pylori:  (1)  đặc  điểm vốn

sẵn  có  liên  quan  đến  các  đột biến nằm trên các gen trên nhiễm sắc thể, (2) thu nhận gen bên ngoài nằm trên nhân tố di truyền di động,  (3)  thường xuyên sử dụng kháng sinh (áp lực chọn lọc), vì thế vi khuẩn sống  sót  trong  môi  trường khắc nghiệt  và  sau  đó  có  thể làm lây truyền các gen kháng nhờ vào nhân tố di truyền  di  động [111], [101]

1.1.3.2 Phương  thức lây truyền

Đường miệng – miệng: Vi khuẩn từ dạ dày theo chất nôn hay chất trào ngược lên khoang miệng Miệng trở thành ổ chứa vi khuẩn,  nước bọt có thể là

nguồn truyền vi khuẩn H pylori Nghiên cứu tại  Anh  năm  2002  tìm  thấy 68% trẻ nhiễm H pylori có H pylori ở cao răng [1], [2], [30], [135]

Đường phân - miệng: Một số nghiên cứu   dùng   phương   pháp   PCR   để

phát hiện H pylori trong phân [132] Nghiên cứu của Laporte 2004, trong vụ dịch viêm dạ dày do H pylori ở những cộng  đồng  người trẻ tuổi bằng  phương  

pháp ELISA phát hiện kháng nguyên trong mẫu   phân   đã   chứng   minh   được

đường lây truyền H pylori qua   đường phân miệng [131] Các nghiên cứu

khác bằng   phương   pháp   PCR   đã   chứng   minh   được   đường lây truyền của

H pylori qua  đường phân miệng  đặc biệt  trong  điều kiện vệ sinh kém [2]

Đường dạ dày - miệng:   đường lây dạ dày- miệng   là   đường lây truyền quan trọng bởi vì việc nôn trớ các chất tiết trong dạ dày  ra  ngoài  môi  trường

là  phương  tiện  để lây nhiễm hay gặp ở trẻ em [2] 62% mẫu dịch dạ dày nuôi

cấy thấy H pylori trong dịch vị dạ dày sau khi lấy 2 giờ, 42% sau 6 giờ và

10% sau 24 giờ [83] Thói quen vệ sinh kém cùng với chất nôn có chứa vi khuẩn  là  phương  tiện  để lây truyền [2], [83], [167]

Sự lây truyền  trong  gia  đình  đã  được tìm thấy trong nhiều nghiên cứu Chủng H pylori được phân lập từ 2   gia   đình   người   Mĩ   gốc Phi ở Houston nghiên cứu   đặc   điểm genotype của những chủng vi khuẩn về CagA, VacA Trong khi chủng H pylori phân lập từ những  đứa trẻ và mẹ chúng có cùng

kiểu  gen,  nhưng  chủng phân lập từ những  đứa trẻ và bố chúng lại có kiểu gen khác  nhau  Đặc  điểm này nhấn mạnh vai trò quan trọng của việc tiếp xúc gần gũi   giữa mẹ và những   đứa con trong việc lây truyền vi khuẩn [136] Một

nghiên cứu khác kiểm tra toàn bộ bộ gen của H pylori bằng   phương   pháp  

PCR  cơ  bản,  kĩ  thuật khuyếch  đại ngẫu  nhiên  đa  hình  DNA,  trong  32  thành  

viên của 11  gia  đình  biểu hiện tính thuần nhất về gen [82] Nghiên cứu  này  đã  

xác  định mối liên quan mật thiết những chủng H pylori liên quan trong gia đình  và  ủng hộ mạnh mẽ cho giả thuyết lây truyền của H pylori từ người sang

người hay từ những nguồn hay gặp [124]

1.1.3.3 Khối cảm nhiễm

H pylori có thể hơi  giống vi khuẩn  chí  đường ruột  thông  thường bởi vì

vi khuẩn này có thể tồn tại cùng vật chủ trong hàng thập kỉ mà không có biểu

hiện gì Khi nhiễm H pylori có thể gây ra tình trạng viêm dạ dày cấp tính, nếu

không  được điều trị trở thành mạn tính, nó có thể tồn tại hàng thập kỉ và có khi cả đời sau khi bị nhiễm từ thời niên thiếu [53]  Người bệnh có thể phát

triển thành viêm dạ dày liên quan tới H pylori trong  trường hợp  acid  được bài

tiết ở vùng thân vị của dạ dày và dễ phát triển thành loét dạ dày  và  cũng  có  thể tiến triển bệnh nặng  hơn  như  ung  thư  dạ dày [125], [126]  Đặc  điểm quan trọng trong sự phát triển  thành  ung  thư  được cho là mất những tế bào bài tiết acid do sự thay  đổi cấu trúc mô tế bào do quá trình viêm mạn tính của thân vị

dạ dày   Ngược lại những cá thể phát triển viêm ở vùng hang vị và hành tá tràng có thể phát triển loét hành tá tràng, do quá trình viêm này không làm tổn thương  vùng  bài  tiết acid của dạ dày  dường  như  có  vai  trò  bảo vệ chống lại sự phát triển  ung  thư  [203] Bệnh  nhân  được  phơi  nhiễm với kháng sinh là yếu tố

thúc  đẩy sự kháng thuốc của các chủng H pylori ra  tăng  Bệnh nhân có thể

không có tiền sử phơi  nhiễm  kháng  sinh  nhưng  có  thể lây những chủng kháng thuốc từ mẹ sang [108]

1.1.3.4  Đặc  điểm dịch tễ viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori và H pylori kháng kháng sinh

- Mặc dù tỉ lệ nhiễm H pylori giảm dần ở những   nước   đã   phát   triển, nhưng  vẫn còn rất cao ở những  nước  đang  phát  triển  nơi  mà  nhiễm H pylori

bị rất sớm từ giai  đoạn trẻ nhỏ Rất nhiều nghiên cứu gần  đây  đã  đề cập  đến

yếu tố nguy  cơ  tăng  nhiễm là tình trạng kinh tế xã hội thấp,  trình  độ học vấn của bố mẹ, sống   trong   gia   đình   đông   anh   chị em, thu nhập   gia   đình,   ngủ chung  giường và dùng nguồn  nước  chưa  được xử lý là yếu tố nguy  cơ  chính  

gây  tăng  nhiễm H pylori [2], [135], [174]

-Tỉ lệ viêm dạ dày do H pylori rất khác nhau tùy theo từng quốc gia và

quần thể sinh cùng lứa tuổi, tỉ lệ thường cao ở những  nước  đang  phát  triển và thấp ở những  nước  đã  phát  triển Những nghiên cứu  trước  đây  cũng  cho  thấy viêm dạ dày  cũng  khá hay gặp ở trẻ em Tỉ lệ mắc mới của viêm dạ dày có đặc  điểm theo nhóm tuổi và tỉ lệ viêm trong quần thể chung có thể giải thích bằng những ảnh  hưởng theo lứa tuổi  Xu  hướng theo thời gian tỉ lệ viêm dạ

dày do H pylori giảm ở những  nước  đã  phát  triển, sự giảm này do sự giảm

tần suất mắc phải ở trẻ nhỏ  Đặc  điểm dịch tễ của loét dạ dày tá tràng cũng  giống  như  viêm  dạ dày Tỉ lệ ung  thư  dạ dày giảm cùng với sự giảm của tỉ lệ

viêm dạ dày do H pylori ở những  nước  đã  phát  triển [2], [135], [174]

1.1.3.5 Tần xuất mắc bệnh

Tần xuất viêm, loét dạ dày-tá tràng ở trẻ em khoảng 1-1,5% thấp   hơn  nhiều so với khoảng 5% ở người lớn Viêm, loét dạ dày tá tràng ở trẻ em thường tiên phát, chủ yếu là mạn tính và khu trú ở tá tràng mà nguyên nhân

chủ yếu là do nhiễm H pylori (khoảng 80%) hoặc không rõ nguyên nhân

(khoảng 20%) [15], [182], [185] Nguyễn  Văn  Ngoan  nghiên  cứu tỉ lệ nhiễm

H pylori chiếm 67,5% trên những trẻ em viêm dạ dày mạn tính [20] và H pylori tìm thấy ở 90% bệnh nhân loét hành tá tràng ở trẻ em 10-15%  người nhiễm H pylori phát triển thành loét dạ dày tá tràng, sự phát triển thành loét

phụ thuộc vào yếu tố vi khuẩn, vật chủ và   môi   trường và 1% những  người

nhiễm H pylori có thể phát triển thành  ung  thư  dạ dày [79], [140]

Nghiên cứu của Kato (2004) trên 283 trẻ em Nhật thấy tỉ lệ viêm dạ dày không phải dạng hạt, viêm dạ dày dạng hạt, loét hành tá tràng và loét dạ dày

do H pylori chiểm tỉ lệ 28,8%, 98,5%, 83% và 44,2% [110] Nghiên cứu của

Ugras trên 357 trẻ em Thổ Nhĩ  Kỳ viêm, loét dạ dày thấy tỉ lệ loét dạ dày có

nhiễm H pylori 85,2% ( 23/27) và 76,9% loét tá tràng có H pylori (+) [204]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Việt Hà trên 238 trẻ viêm, loét dạ dày tá

tràng do H pylori thấy tỉ lệ loét dạ dày tá tràng là 12,6% [8]

Bảng 1.1 - Tỉ lệ nhiễm H pylori trong VDDTT ở trẻ em một số nước

Tên tác giả,  nước,  năm  công  bố Số bệnh nhân

nghiên cứu

Tỉ lệ nhiễm (%)

Nguyễn Hồng Thúy, Việt Nam - 1997 [23]

Nguyễn  Văn  Ngoan,  Việt Nam – 2004 [20]

- Hiện  tượng tái nhiễm  sau  khi  điều trị tiệt trừ H pylori thấp ở các  nước

phát triển  và  cao  hơn  nhiều ở các  nước nghèo Sự hồi phục của vi khuẩn hay gặp  hơn  là  sự tái nhiễm, cần phân biệt bằng  xác  định  genotype    trước và sau điều trị Nghiên cứu của Nguyễn Thị Việt Hà cho thấy tỷ lệ này  lên  đến 25%

ở Việt Nam tức  có  đến  ¼  người  điều trị tiệt trừ thành công mắc lại  trong  năm  đầu,  nguy  cơ  tái  nhiễm 55,4% ở trẻ 3 - 4 tuổi và 13% ở trẻ 9 - 10 tuổi, yếu tố nguy  cơ  của sự tái nhiễm là tuổi và tình trạng kinh tế xã hội [162] Tại các nước phát triển tỷ lệ này chỉ khoảng  1%/người/năm, tỉ lệ chiếm 2,3% ở Tây Ban Nha và  Đức [75], [37] Sự tái nhiễm  tăng  cao  trong  cộng  đồng làm gia tăng  tình  trạng kháng kháng sinh là một vấn  đề nghiêm trọng cho các nhà lâm sàng phải  đối mặt  khi  điều trị [122], [27]

- Sự thoái triển của nhiễm H pylori hiếm xảy ra, nghiên cứu Duque

trong  5  năm  tại Mexico thấy tỉ lệ thoái triển  4,7%/năm,  cao   ở những trẻ có thiếu máu và thấp ở những trẻ nhà  có  ≥  2  anh  em [67]

-Với tần suất mắc, tái nhiễm cao việc  điều trị VLDDTT do H pyori trở nên   khó   khăn   hơn   và tình trạng kháng kháng sinh của H pylori là nguyên

nhân chính gây thất bại  điều trị Tỉ lệ kháng  kháng  sinh  ngày  càng  tăng  trên  toàn thế giới và rất khác nhau theo từng vùng miền, tỉ lệ kháng kháng sinh cao

ở các   nước   đang   phát   triển   hơn   những   nước   đã   phát   triển (Megraud 2004) [148] Kháng  clarithromycin  >  20%  được tìm thấy ở Mĩ,  các  nước phát triển như  châu  Âu  và  châu  Á Tỉ lệ kháng  metronidazole  ≥  80%  được tìm thấy ở châu  Phi,  Nam  Mĩ  và  châu  Á  Kháng  quinolone  tiên  phát  trên  10%  đã  được ghi nhận ở các  nước  đã  phát  triển ở châu Âu và châu Á Kháng amoxicillin tiên  phát  dao  động từ 0-<2% ở châu Âu tới 6-59% ở châu Phi, châu Á và Nam Phi Tỉ lệ kháng  clarithromycin  và  ciprofloxacin  tăng  cũng  như  tỉ lệ kháng  đa  kháng phát hiện 0-5% ở châu  Âu  và  tăng  cao  hơn  (14,2%)   ở Brazil  là  điều đáng  lo  ngại Sự phát triển kháng thuốc song song với sự tiêu thụ kháng sinh của quốc gia và có thể rất khác nhau ở các nhóm bệnh nhân theo tùy theo từng vùng, miền, tuổi, giới, loại bệnh,  nơi  sinh,  nhiễm trùng khác và những

yếu tố khác [41]

- Nghiên cứu 4  năm  trên  153  trẻ em Áo nhiễm H pylori tỉ lệ kháng tiên

phát của clarithromycin chiếm 34%, metronidazole 22,9%, cả 2 chủng clarithromycin và metronidazole là 9,8%, không tìm thấy sự khác biệt về tuổi, giới   cùng   như   nguồn gốc   nơi   sinh   Kháng   metronidazole   có   khuynh   hướng cao  hơn  ở trẻ trai, kháng clarithromycin ở trẻ có nguồn gốc  người  Áo  cao  hơn  3,2 lần khi so với trẻ có nguồn gốc từ Trung  Đông  và  Asian  (95%CI:  1,23-

8,54) [207]

Nghiên cứu Prechtl theo dõi   trong   8   năm   ở trẻ em Áo thấy kháng clarithromycin   và   metronidazole   có   xu   hướng  tăng   theo   thời gian và những bệnh nhân không có tiền sử di   cư   từ vùng   khác   đến có tỉ lệ kháng metronidazole   cao   hơn [176] Nghiên cứu của Boyanova nghiên cứu tình

trạng kháng kháng sinh của H pylori qua   20   năm   thấy tỉ lệ kháng

clarithromycin   tăng   hằng   định theo thời gian ở những bệnh nhân có triệu chứng, tỉ lệ kháng  tăng    nhanh  hơn  ở trẻ em (5,1 lần)  so  người lớn (2,7 lần) [47]  Tăng  tỉ lệ kháng  clarithromycin  liên  quan  đến tình trạng  tăng  lượng tiêu thụ macrolide ở bệnh nhân ngoại trú từ 0,34 DIDs   năm   1999   tới 1,0 DIDs năm  2004  và  1,8 DIDs  năm  2006  Tương  tự như  nghiên  cứu ở Hàn Quốc tỉ lệ kháng  clarithromycin  tăng  4,9  lần  trong  vòng  10  năm,  Nhật Bản  tăng  2,4  lần trong  vòng  2  năm  và  Italia  2,1  lần  trong  vòng  15  năm [62], [70], [119]

Trong khoảng thời gian từ 1990-1995 tỉ lệ kháng tetracycline 0%, tuy nhiên từ 1996-1999 tỉ lệ tăng   ≥3%   điều này có thể liên   quan   đến sử dụng tetracycline cao  năm  1999  (4,2 DIDs) [39], [42] Kháng ciprofloxacin có xu hướng  gia  tăng  gần  đây,  tỉ lệ kháng ciprofloxacin chung cả trẻ em và  người lớn   tăng   từ 0% (1990 - 1995) lên 7,7 lần   so   năm   2007-2009, sự gia   tăng  kháng này có liên quan tới  tăng  sử dụng quilonone ở bệnh nhân ngoại trú từ 0,034  DIDs  (1999)  lên  2,03  DIDs  năm  2007 [47]

Nghiên cứu Kalach theo dõi tỉ lệ kháng thuốc  qua  11  năm  ở trẻ em Pháp thấy tỉ lệ kháng  clarithromycin  22,8%  không  thay  đổi theo thời gian, trong khi

đó   metronidazole   giảm theo thời gian từ 43,3% (1994-1998) xuống 32%

(1999 -2005) [105]

Tại Việt nam, nghiên cứu của Nguyễn Thị Việt Hà (2006) trên 222

chủng H pylori tại viện  Nhi  Trung  ương  tìm  thấy tỉ lệ kháng clarithromycin,

metronidazole và amoxicillin lần   lượt là 50,9%, 65,3% và 0,5% Kháng clarithromycin giảm dần theo tuổi 62,7% ở nhóm 3-6 tuổi, 54% ở nhóm 7-10

tuổi và 31,7% ở nhóm 11-15%  (p=  0,0013)  và  cao  hơn   ở nhóm trẻ sống tại thành thị (71,1%) so với khu vực  nông  thôn  (26,7%)  Ngược lại tỉ lệ kháng metronidazole  tăng  dần theo tuổi từ 53,3%  đến  73,6%  (p=0,0023)  và  cao  hơn  trẻ sống ở khu vực nông thôn (74,3%) so với thành thị (57,9%) (p=0,01) Không có sự khác biệt về tỉ lệ kháng clarithromycin theo giới   nhưng   tỉ lệ

kháng metronidazole ở trẻ trai  cao  hơn  trẻ gái [10]

1.1.4.Sinh bệnh học

Sau khi xâm nhập vào dạ dày, nhờ có hình xoắn và các lông roi ở một đầu, vi khuẩn có thể xâm nhập vào lớp nhày bao phủ niêm mạc dạ dày Nhờ có các yếu tố bám dính, vi khuẩn bám dính vào tế bào biểu mô niêm mạc dạ dày Nhờ có khả năng  tiết ra nhiều men urease có tác dụng phân hủy ure trong dạ dày thành amonia gây kiềm  hóa  môi  trường xung quanh vi khuẩn  Môi  trường này có tác dụng giúp cho vi khuẩn tồn tại  được trong lớp nhày của dạ dày  đồng thời  tránh  được sự tấn công của axit HCl, pepsin luôn có trong lòng dạ dày [6]

Amonia cùng với nhiều yếu tố có khả năng  gây  bệnh của H pylori như  

các   độc tố tế bào,   các   men   tiêu   protein,   phospholipase   đã   phân   hủy các thành phần của chất nhày bao phủ niêm mạc dạ dày giúp cho axit HCl và pepsin tấn công vào niêm mạc tổn  thương  viêm  Mặt khác, các yếu tố có khả

năng  gây  bệnh của H pylori như  urease,  chất bám dính, LPS, CagA, VacA,

protease, lipase gây tổn  thương  niêm  mạc dạ dày,  đồng thời giải phóng ra hàng loạt các chất trung gian hóa học có khả năng  phát  động quá trình viêm như:   các   Interleukin   (IL1-6-8 ), yếu tố gây hoại tử khối u (TNF-α), các leucotriene

Các yếu tố IL 1,6,8 có tác dụng  tăng  cường quá trình bám dính của bạch cầu vào thành mạch,  tăng  cường hoạt  động xuyên mạch của bạch cầu và có tác dụng thu hút bạch cầu tới vùng viêm Ngoài ra IL1,8 còn có tác dụng thu hút các tế bào  lympho  T,  tăng  cường chuyển dạng các tế bào T thành tế bào T

giúp   đỡ có khả năng   sinh   ra   các   Interleukin   trong   đó   có   IL   1,6,8 Các

Interleukin, các yếu tố gây bệnh của H pylori còn có tác dụng hoạt hóa hệ

thống bổ thể Hệ thống này cùng với Leukotriene có tác dụng góp phần thu hút bạch cầu  đặc biệt là các lympho B có chức  năng  sản xuất globulin miễn dịch   đặc hiệu IgG, IgA   Quá   trình   đáp   ứng miễn dịch dịch thể sinh ra các

kháng thể chống H pylori cũng   gây   ra   phản ứng chéo với các thành phần

kháng  nguyên  tương  tự trên các tế bào biểu mô dạ dày [53]

Viêm dạ dày do nhiễm H pylori diễn biến  qua  2  giai  đoạn

Giai  đoạn cấp tính: Quá trình nhiễm H pylori có thể chia làm hai giai

đoạn   Giai   đoạn cấp tính, vi khuẩn xâm nhập, nhân lên và gây hiện   tượng viêm niêm mạc, giảm tiết acid và một số triệu chứng dạ dày tá tràng xuất hiện Sau vài tuần,  giai  đoạn viêm mạn tính bắt  đầu với hiện  tượng giảm các đáp  ứng viêm, pH dạ dày trở về bình  thường  và  người nhiễm trở nên không có

triệu chứng [188] Sự xâm nhập của vi khuẩn H pylori ở niêm mạc dạ dày

dẫn  đến sự xâm nhập các bạch cầu trung tính và mono ở cả hang vị và thân vị, dẫn  đến quá trình viêm mạn tính và loét

Giai  đoạn mạn tính: trong  giai  đoạn viêm cấp, nếu  điều trị H pylori sẽ

được tiệt trừ, tình trạng viêm có thể chấm dứt  nhanh  chóng  Nhưng  phần lớn

các  trường hợp chuyển sang viêm mạn tính do H pylori tồn tại lâu dài ở niêm

mạc dạ dày  Giai  đoạn này các triệu chứng lâm sàng có thể giảm  đi  hoặc mất nhưng  về mô bệnh học quá trình viêm mạn tính biểu hiện rõ với những biến đổi mô, có hiện  tượng bong tróc niêm mạc và xâm nhập nhiều tế bào viêm [182], [185]

Nhiễm H pylori dẫn  đến quá trình viêm niêm mạc dạ dày, quá trình này

nếu  không  được  điều trị sẽ diễn biến ngày càng nặng  Trên  cơ  sở niêm mạc viêm, hàng rào bảo vệ niêm mạc bị phá hủy, kết hợp với sự tấn công của acid

HCl và pepsin dẫn  đến trợt rồi loét Các tổn  thương  do  nhiễm H pylori làm

cho chức  năng  của tế bào D bị giảm, dẫn tới giảm tiết somatostatin là chất ức chế bài tiết gastrin và kiểm soát HCl Giảm somatostatin sẽ làm   tăng   tiết gastrin dẫn tới  tăng  tiết HCl quá mức,  đây  là  yếu tố tấn công quan trọng gây loét

Hậu quả của  tăng  tiết acid quá mức ở dạ dày làm cho pH ở hành tá tràng giảm mạnh gây nên tình trạng dị sản niêm mạc dạ dày ở hành tá tràng Dị sản

dạ dày chế tiết nhày kiểu hang vị giúp cho H pylori có thể khu  trú  được ở

hành tá tràng và gây viêm Quá trình viêm mạn tính kết hợp với  tăng  tiết acid quá mức dẫn  đến trợt rồi loét [15], [19], [20], [87]

Nhiễm H pylori

Cơ  thể sản xuất  IgE  đặc hiệu

Hoạt hóa các thực bào

Tiết cytokin và yếu tố hóa ứng động:  IL,  TNFα,  PAF,  INF…

H pylori sản sinh các yếu tố

gây bệnh (urease, LPS, các Protease,  vacA,  cagA…)

Viêm dạ dày, tập trung bạch cầu Tác  động  đến vận mạch tại

chỗ gây phù nề HCl, Pesin

Loét dạ dày

1.1.5 Miễn dịch học

Sau khi nhiễm H pylori cơ  thể vật chủ sẽ có những  đáp  ứng miễn dịch

toàn thân và tại chỗ rất mạnh Mặc dù có những  đáp  ứng miễn dịch  như  vậy

nhưng  nhiễm trùng vẫn tồn tại suốt cuộc  đời Mặc  dù  cơ  chế mà vi khuẩn H pylori tránh  được sự tiêu diệt vẫn  chưa  được biết, bằng chứng  là  tích  lũy    của

sự tương  tác  phức tạp giữa vi sinh vật và vật chủ Ví dụ , một số chủng có khả

năng   phá   hủy   cơ   chế thực bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh H pylori

cũng  có  thể liên quan tới sự tự chết  và  thay  đổi sự tăng  sinh  cuả tế bào biểu

mô và có thể gây ra những tác  động không phù hợp với  đáp  ứng của tế bào T IL8  huy  động những bạch cầu  đa  nhân  trung  tính  và  bạch cầu lympho bằng hóa  hướng  động  sau  đó  hoạt hóa chúng Mức  độ nặng của tổn  thương  niêm  

mạc dạ dày trong viêm dạ dày do H pylori liên quan trực tiếp tới phạm vi mà thâm nhiễm bạch cầu  đa  nhân  trung  tính  và  H pylori được chứng minh trong

ống nghiệm kích thích sản xuất ra IL8 và trong tế bào biểu mô dạ dày trong

cơ  thể Việc sản xuất  IL8  được  tăng  cường bởi CagPAI của những chủng H pylori và  đặc biệt bởi sự có mặt của CagE Trên trẻ em những chủng CagE

dương  tính  thường  liên  quan  đến sự phát triển bệnh loét dạ dày tá tràng Tuy nhiên những yếu tố vi khuẩn   không   liên   quan   đến CagE cũng   có   thể ảnh

hưởng  đến việc sản xuất IL8 [53]

1.1.6 Các biểu hiện lâm sàng

Nhiễm H pylori có thể gây các biểu hiện tại  đường tiêu hóa hoặc ngoài

đường tiêu hóa [182], không có nghiên cứu  nào  đề cập  đến triệu chứng lâm

sàng của nhiễm chủng H pylori kháng kháng sinh

1.1.6.1 Biểu hiện tại  đường tiêu hóa

- Đau  bụng tái diễn:  Đau  bụng tái diễn  được  định nghĩa  là  có  ít  nhất 3 cơn  đau  làm  ảnh  hưởng  đến các hoạt  động  bình  thường của trẻ, xuất hiện tái

đi  tái  lại trong khoảng thời  gian  3  tháng  trong  năm [202]

Đau  bụng tái diễn là dấu hiệu lâm sàng hay gặp nhất,  đau  bụng có thể khu trú ở vùng  thượng vị hoặc  đau  bụng quanh rốn  kéo  dài  và  liên  quan  đến bữa  ăn  là  dấu hiệu gợi ý quan trọng của viêm dạ dày Trong một số nghiên cứu về lâm sàng tại  Mĩ, các tác giả nhận thấy đau  bụng chiếm 40% số trẻ có

nhiễm H pylori và 9% số trẻ làm nội   soi   đường   tiêu   hóa   trên   Cũng   trong   nghiên cứu này, 100% số trẻ nhiễm H pylori mắc viêm dạ dày mạn tính Việc tiệt trừ H pylori làm hết triệu chứng ở 80% số bệnh nhân, các tác giả cũng  đi   đến kết luận nhiễm H pylori và viêm dạ dày mạn tính có liên quan rõ rệt tới

đau  bụng ở trẻ em [183] Trong một nghiên cứu khác ở Nga, các tác giả thấy

triệu chứng  đau  rát  thượng vị gặp ở 40%  các  trường hợp trẻ nhiễm H pylori, đau  bụng về đêm  gặp 26% ở những trẻ có nhiễm H pylori [164] Nghiên cứu

của Nguyễn Hồng   Thúy   năm   1997   thấy triệu chứng   đau   bụng tái diễn 96%, chậm  tiêu  đầy bụng chiếm 64,5% [23]

87-Mất  máu  cũng  là  dấu hiệu phổ biến, có thể dẫn tới thiếu  máu,  đa  số các trường hợp chỉ biểu hiện thiếu máu nhẹ hoặc vừa Có thể biểu hiện xuất huyết tiêu hóa cấp với nôn ra máu hoặc  đi  ngoài  phân  đen,  đây  là  hai  dấu hiệu phổ biến ở trẻ nhỏ Trong nghiên cứu của Nguyễn  Văn  Ngoan  thấy tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa chiếm 10,5% và thiếu máu chiếm 9,1% trên bệnh nhi viêm dạ dày

mạn tính do H pylori [20]

Nôn và buồn nôn là hai dấu hiệu  thường gặp và có thể là dấu hiệu lâm sàng duy nhất ở trẻ nhỏ dưới 3 tuổi Ở trẻ lớn,  đặc biệt là những trẻ có viêm

dạ dày  liên  quan  đến H pylori, có khi trên lâm sàng trẻ chỉ có biểu hiện  đầy

tức, khó thở,  chướng bụng, cảm giác khó chịu trong suốt bữa  ăn  thường làm cho trẻ ngừng  ăn

Cảm  giác  nóng  rát  thượng vị biểu hiện ở 75%  các  trường hợp viêm dạ

dày kết hợp với H pylori [8], [22]

Loét dạ dày tá tràng: H pylori được xem là tác nhân chính gây loét dạ

dày tá tràng ở người lớn Loét dạ dày  tá  tràng  được  định  nghĩa  là  tổn  thương  khuyết niêm mạc với  đường kính ít nhất  là  0,5cm  Tương  tự như  ở người lớn,

trẻ em nhiễm H pylori thường không có triệu chứng, chỉ có một phần nhỏ trẻ

bị loét dạ dày tá tràng H pylori được tìm thấy ở 90% bệnh nhi có loét dạ dày

tá tràng và mối quan hệ nhân quả giữa nhiễm H pylori và loét dạ dày tá tràng được chứng minh ở hiệu quả làm lành ổ loét  sau  khi  điều trị nhiễm H pylori

[125], [129]

Nghiên cứu của Võ Thị Thu Thủy trên trẻ em loét dạ dày tá tràng thấy 36,4% trẻ có biểu hiện xuất huyết tiêu hóa, 21,2% trẻ biểu hiện nôn máu ỉa phân  đen,  biểu hiện ỉa  phân  đen  đơn  độc chiếm 15,2%, tỉ lệ đau  bụng chiếm 84,8% và nôn chiếm 60%, tỉ lệ thiếu máu nặng cao chiếm tới 24,2% [22]

Luồng  trào  ngược dạ dày thực quản: Mối liên quan giữa nhiễm H pylori

và luồng  trào  ngược dạ dày thực quản là vấn  đề còn nhiều tranh cãi không chỉ

ở người lớn mà còn ở trẻ em Các nghiên cứu trên trẻ em cho các kết quả không thống nhất về sự liên quan giữa nhiễm vi khuẩn và bệnh  lý  trào  ngược

Nijevitch nghiên cứu trên 42 trẻ bị hen thông báo hiệu quả bảo vệ của H pylori với bệnh  nhân  trào  ngược [165] Mối quan hệ nhân quả giữa nhiễm H pylori và bệnh  lý  trào  ngược ở trẻ em  được thông báo trong nghiên cứu của

Gold [86]  Ngược lại, nghiên cứu của Elitsur và cộng sự trên 150 trẻ không

tìm thấy mối liên quan giữa nhiễm H pylori và luồng  trào  ngược dạ dày thực

quản ở trẻ em [69]

Ung  thư  dạ dày tá tràng: Mối liên quan giữa nhiễm H pylori và  ung  thư  

dạ dày tá tràng ở người lớn  đã  được chứng minh trong nhiều nghiên cứu Tỉ lệ

ung  thư  dạ dày tá tràng cao gấp 6 lần ở nhóm bệnh nhân có nhiễm H pylori

so với nhóm không có nhiễm H pylori [125], [126]  Ung  thư  dạ dày tá tràng

là bệnh ít gặp ở lứa tuổi   trước 40 nên bệnh   lý   ung   thư   dạ dày tá tràng do

nhiễm H pylori được  coi  như  không  gặp ở trẻ em Tuy nhiên, nhiễm H pylori

từ giai  đoạn niên thiếu có thể dẫn  đến hiện  tượng viêm teo niêm mạc dạ dày, dẫn  đến  tăng  nguy  cơ  ung  thư  dạ dày ở lứa tuổi muộn  hơn [177] Nghiên cứu

của Kuipers (2006) thấy  1%  người nhiễm H pylori phát triển  thành  ung  thư  

và  chưa  có  số liệu  nào  đề cập  đến tỉ lệ ung  thư  dạ dày có thể được phòng ngừa

bởi việc diệt H pylori từ thời niên thiếu [127]

1.1.6.2 Biểu hiện  ngoài  đường tiêu hóa

Do nhiễm H pylori gây   ra   các   đáp   ứng miễn dịch hệ thống, mối liên quan gữa nhiễm H pylori và thiếu máu thiếu sắt, xuất huyết giảm tiểu cầu tự

miễn,  suy  dinh  dưỡng  đã  được  đưa  ra  ở nhiều nghiên cứu [123]

- Mối liên quan giữa nhiễm H pylori và thiếu máu thiếu sắt  đã  được chứng minh bằng sự cải thiện tình trạng thiếu máu thiếu sắt   sau   điều trị nhiễm H pylori Mặc   dù   cơ   chế của thiếu máu thiếu sắt trong bệnh lý nhiễm H pylori

chưa  rõ  ràng,  nhiều giả thuyết về việc  tăng  sử dụng sắt trong chuyển hóa của vi

khuẩn H pylori khi xâm nhập  vào  cơ  thể vật chủ đã  được  đưa  ra [36]

- Mối liên quan giữa nhiễm H pylori và xuất huyết giảm tiểu cầu tiên

phát lần   đầu   tiên   được mô tả bởi   Gasbarrini   trên   người lớn [84] Mối liên

quan chặt chẽ giữa nhiễm H pylori và xuất huyết giảm tiểu cầu  đã  được xác

nhận trong một  đa  phân  tích  trên  người lớn Sự bình  thường hóa số lượng tiểu

cầu  sau  điều trị nhiễm H pylori cũng  được thông báo trong nhiều nghiên cứu

ở trẻ em [84], [93], [154] Những khuyến cáo của Maastricht III-2007

Censensus  Report  đưa  ra  quyết  định tìm hiểu  và  điều trị tình trạng nhiễm H pylori ở những bệnh nhân thiếu máu thiếu sắt mạn   tính   không   tìm   được

nguyên nhân và xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn [137]

- Có nhiều biểu hiện  ngoài  đường  tiêu  hóa  được cho là có liên quan tới

nhiễm H pylori như  viêm  tai  giữa,  viêm  đường hô hấp trên, bệnh  quanh  răng,  

dị ứng thức  ăn,  hội chứng chết  đột tử và chậm phát triển thể chất Tuy nhiên các bằng chứng gần  đây  không  đủ để khẳng  định  điều này

1.1.7  Phương  pháp  chẩn  đoán  viêm,  loét  dạ dày tá tràng do H pylori

1.1.7.1.Phương  pháp  chẩn  đoán  H pylori

Phương  pháp  chẩn  đoán  không  xâm  nhập

+ Xét nghiệm huyết thanh Các   phương   pháp   xét   nghiệm huyết thanh chẩn   đoán   nhiễm H pylori

thường là miễn dịch hấp phụ men (ELISA), miễn dịch thấm (Immunoblot) ELISA  là  phương  pháp  thường sử dụng nhất  Độ chính xác của ELISA phụ thuộc vào kháng nguyên sử dụng trong test, bệnh cảnh  lâm  sàng,  phương  

pháp so sánh tham chiếu và tỷ lệ nhiễm H pylori tại cộng  đồng  Độ nhậy và

độ đặc hiệu của ELISA trong một nghiên cứu đa  phân  tích  ở trẻ em là 79.2%

và 92.4% Hiện  nay  các  phương  pháp  chẩn  đoán  huyết thanh chủ yếu áp dụng cho các nghiên cứu dịch tễ, không áp dụng  để chẩn  đoán  và  điều trị tại  các  cơ  sơ  

y tế [4], [15], [86]

+ Test thở (UBT)

Trong số các test chẩn  đoán  không  xâm  nhập, test thở được xem là một phương  pháp  chẩn  đoán  có  độ chính xác rất  cao  đặc biệt ở trẻ em trên 6 tuổi

Test thở cho  phép  xác  định tình trạng  đang  nhiễm H pylori dựa vào khả năng  

thủy phân urea của vi khuẩn  Carbon  đánh  dấu có thể sử dụng C13    Độ chính xác của test thở giảm khi bệnh  nhân  đã  được sử dụng các thuốc ức chế bơm  proton, antacid hoặc bismuth Nên dừng thuốc ức chế bơm  proton  ít  nhất hai tuần, antacid và bismuth ít nhất 4 tuần  trước khi làm test thở [166], [216] Test thở C13 không có hoạt tính phóng xạ nên   test   này   được sử dụng không chỉ ở người lớn mà áp dụng cho cả trẻ em và phụ nữ đang  mang  thai  Độ nhạy  và  độ đặc hiệu của test là 96-98% và 96-99% (25-27) ở trẻ trên 5 tuổi, tuy

vậy  độ chính xác của test giảm  hơn  khi  thực hiện ở trẻ nhỏ,  đặc biệt là trẻ dưới

2 tuổi

+ Test phát hiện kháng nguyên trong phân

Test phát hiện kháng nguyên trong phân có thể sử dụng kháng thể đơn  hoặc  đa  dòng  Độ chính xác của test sử dụng kháng thể đơn  dòng  cao  hơn  so  với test sử dụng kháng thể đa  dòng  Độ nhạy của test phát hiện kháng nguyên trong  phân  là  98%  và  99%  Phương  pháp  này  có  giá  trị khi sử dụng ở trẻ dưới

2 tuổi do khả năng  hợp tác của trẻ làm test thở còn chưa  tốt [162]

Test phát hiện kháng nguyên trong phân chủ yếu  được áp dụng trong các điều kiện nghiên cứu do giá thành còn cao

Phương  pháp  chẩn  đoán  xâm  nhập

+ Nội soi

Nội soi dạ dày  tá  tràng  là  phương  pháp chẩn  đoán  có  giá  trị cao  vì  phương  pháp này không chỉ cung cấp hình ảnh tổn  thương  dạ dày tá tràng mà còn cho phép lấy mảnh sinh thiết  để làm  các  thăm  dò  khác  Nội  soi  để xác  định tình

trạng viêm dạ dày H pylori qua hình ảnh  đại thể (bình  thường, viêm nốt lần

sần, loét chợt nông, loét sâu mới,  đang  chảy  máu  hay  loét  cũ,  sẹo loét Nội soi cho phép tìm hiểu   nguyên   nhân   đau   bụng và lấy mảnh sinh thiết làm kháng sinh  đồ, một xét nghiệm  có  ý  nghĩa  trong  điều trị, nhất là với những bệnh nhân điều trị không hiệu quả hoặc tái phát nhiều lần Hình ảnh tổn  thương  trên  nội

soi khi nhiễm H pylori thường là viêm lần sần dạng hạt Tuy nhiên khoảng

50%  các  trường hợp viêm dạ dày ở trẻ em không có hình ảnh tổn  thương  đại thể trên nội soi

+ Test nhanh Urease (RUT) Test  nhanh  urease  cho  phép  xác  định sự có mặt của vi khuẩn H pylori

Mảnh sinh thiết dạ dày   được   cho  vào   môi   trường chứa urea và chất chỉ thị màu  (đỏ phenol) Kết quả chính  xác  khi  đọc trong vòng 1 giờ  Độ nhạy  và  độ

đặc hiệu của RUT là 91.4% - 93.3% và 99.4% - 100%  Độ chính xác của RUT

bị ảnh  hưởng bởi việc sử dụng các thuốc kháng sinh, thuốc ức chế bơm  proton  

và bismuth trong vòng 4 tuần  trước khi thử test [92], [151], [202]

+ Mô bệnh học

Hình thái vi khuẩn có thể phát hiện khi nhuộm Giemsa, Hematoxylin eosine (HE), Genta, Bạc Mô bệnh học không chỉ phát hiện vi khuẩn mà còn cho phép  đánh  giá  các  tổn  thương  của niêm mạc dạ dày tá tràng: viêm cấp tính, viêm teo, quá sản, loạn sản Mô bệnh học  là  phương  pháp  có  giá  trị chẩn  đoán  cao tuy  nhiên  độ chính xác của test phụ thuộc vào vị trí sinh thiết và kinh nghiệm của người  đọc tiêu bản    Độ nhạy,  độ đặc hiệu của xét nghiệm là 82% - 95% và 99%

- 100% [121], [151]

+ Nuôi cấy vi khuẩn

Nuôi cấy  được  coi  là  phương  pháp  chẩn  đoán  đặc hiệu nhất  (độ đặc hiệu

là 100%) mặc   dù   độ nhậy của xét nghiệm   thay   đổi theo từng phòng xét

nghiệm [92] H pylori được   xác   định là vi khuẩn gram âm, sinh urease,

oxidase  và  catalase  Độ chính xác của xét nghiệm phụ thuộc  vào  môi  trường

giữ và vận chuyển bệnh phẩm Vi khuẩn H pylori là vi khuẩn khó nuôi cấy,

thời  gian  để mọc khuẩn lạc  dài  do  đó  nuôi  cấy vi khuẩn  không  được xem là

xét nghiệm  thường quy trong chẩn  đoán  nhiễm H pylori Nuôi cấy là  phương   pháp chuẩn  để xác minh sự có mặt của H pylori trong bệnh phẩm dựa trên

các mảnh sinh thiết dạ dày-tá tràng được chỉ định khi việc  điều trị thất bại, bệnh nhân tái nhiễm nhiều lần và cần   xác   định tính kháng kháng sinh của chủng vi khuẩn [121], [151]

+ Thử nghiệm nhạy cảm  kháng  sinh  đối với H pylori [11]

- Phương   pháp  khuyếch tán: Hỗn dịch vi khuẩn 108 CFU/ml   được cấy láng  lên  đĩa  môi  trường thạch Mueller-Hinton 10% máu ngựa,  sau  đó  đặt các khoanh giấy kháng sinh với  các  hàm  lượng nhất  định lên bề mặt  đĩa  Các  đĩa  

thạch  này  được ủ ở 36,5oC/3  ngày  trong  điều kiện vi hiếu khí (5% O2, 10%

CO2, 85% N2) Kết quả được  tính  theo  đường kính vòng vô khuẩn tạo ra xung quanh khoanh giấy   kháng   sinh   và   được   xác   định theo tiêu chuẩn NCCLS [161], [172] Đây   là   phương   pháp   đơn   giản, có thể tiến   hành   được ở các phòng thí nghiệm thuộc tuyến tỉnh, và không yêu cầu nhiều trang thiết bị đắt tiền Tuy nhiên, kỹ thuật này chỉ xác  định  được  độ nhạy cảm của vi khuẩn với nhiều  kháng  sinh  khác  nhau  (định tính) [168]

- E-test: Sử dụng những dải  plastic  đặc biệt một mặt  đánh  dấu thang chia

nồng  độ để đọc nồng  độ ức chế tối thiểu (MIC), mặt kia tẩm kháng sinh theo gradient nồng  độ tương  ứng, các nồng  độ khác nhau của kháng sinh theo thứ

tự tăng  hoặc giảm dần  tương  ứng vị trí ghi mặt  trước Khi dải E-Test  được  đặt lên mặt   đĩa   thạch   đã   cấy vi khuẩn kháng sinh sẽ khuyếch tán ra theo tỉ lệ nồng độ [39] Ưu  điểm của  phương  pháp: độ chính xác cao, dễ làm,  xác  định được nồng  độ kháng sinh nhỏ nhất ức chế được sự phát triển của vi khuẩn giúp các nhà lâm sàng lựa chọn và tính toán liều kháng sinh phù hợp  cho  điều trị  Hơn  nữa,  phương  pháp  này  còn  được áp dụng trong giám sát/nghiên cứu dịch tễ học nhằm  đánh  giá  tình  hình  kháng  thuốc của vi khuẩn  qua  đó  đưa  ra  các biện pháp nhằm khống chế và  ngăn  chặn sự lây lan của vi khuẩn kháng thuốc trong bệnh viện và cộng  đồng Nhược  điểm:  đắt tiền, cần  người có kinh nghiệm   đọc kết quả,   thường thực hiện ở các phòng thí nghiệm tuyến trung ương  [168]

+Phương  pháp  sinh  học phân tử (PCR)

- Phương  pháp PCR: sử dụng  để phát hiện vi khuẩn H pylori từ các mẫu

bệnh phẩm  như  mảnh sinh thiết, phân, dịch dạ dày,  nước bọt  Độ nhạy  và  độ đặc hiệu của PCR là 85% - 98% và 100% PCR áp dụng chủ yếu cho các trường hợp vi khuẩn chuyển dạng không hoạt  động nên không nuôi cấy  được hoặc mẫu bệnh phẩm bị nhiễm các vi khuẩn khác không phân lập  được PCR

còn  được áp dụng  để chẩn  đoán  tình  trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn do phát hiện  các  đột biến  điểm [219]

+ RAPD (Random Amplified Polymorphic DNA) – phương  pháp  phân  tích  đa  dạng ADN khuếch  đại ngẫu nhiên RAPD  giúp  xác  định sự khác biệt giữa các chủng vi khuẩn khác nhau Mồi  được sử dụng trong kỹ thuật RAPD

là những sợi oligonucleotide gồm 10-mer có trình tự sắp xếp ngẫu nhiên Các sản phẩm  RAPD  được phân tích bằng  cách  điện di trên gel agarose Hệ gen của hai chủng vi khuẩn khác nhau sẽ cho những   đoạn   băng   trên   gel   khác  nhau, từ đó  có  thể so sánh sự đa  dạng sinh học của vi khuẩn [92]

1.1.7.2 Chẩn  đoán  viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori

Tiêu chuẩn chẩn  đoán  viêm, loét dạ dày tá tràng do H pylori

+ Chẩn  đoán  loét  dạ dày tá tràng dựa vào nội soi

+ Chẩn  đoán  viêm  dạ dày dựa vào mô bệnh học

Chẩn  đoán  nhiễm H pylori: khi có một trong những  điều kiện sau:

- Mô bệnh học có vi khuẩn H pylori (+) và Test Urease (+)

- Nuôi cấy mảnh sinh thiết dạ dày có vi khuẩn H pylori (+)

- Nếu chỉ 1 trong 2 xét nghiệm mô bệnh học và test urease (+), tiến hành làm thêm test thở hoặc test phân (mọi lứa tuổi), nếu test thở hoặc test

phân  dương  tính  xác  định có nhiễm H pylori [121]

Hiện  nay,  phương  pháp  chẩn  đoán  được lựa chọn và có giá trị chẩn  đoán  cao là nội soi tiêu hóa trên, cho phép quan sát từ thực quản  đến các phần của dạ dày và tá tràng và phát hiện các tổn  thương,  đồng thời sinh thiết  để chẩn  đoán  

mô bệnh học tổn  thương  và  phân  loại viêm, loét dạ dày tá tràng Cách phân loại

được chấp nhận rộng rãi nhất hiện nay là hệ thống phân loại Sydney [58]

Định khu tổn  thương:  Viêm  thân  dạ dày, viêm hang vị, viêm toàn bộ dạ dày

Mô tả tổn  thương  (Hình  ảnh tổn  thương  cơ  bản):

Phù nề, sung huyết, tiết dịch: Niêm mạc dạ dày mất tính nhẵn bóng, hơi  lần sần, có từng mảng sung huyết, dễ chảy máu khi chạm  đèn  soi

Trợt phẳng: Niêm mạc dạ dày có nhiều chỗ trợt nông trên có giả mạc bám hoặc những vết trợt nông trên niêm mạc

Trợt lồi: Có những mắt nổi gồ lên trên bề mặt niêm mạc dạ dày, ở đỉnh hơi  lõm  xuống hoặc niêm mạc dạ dày phù, nền  phì  đại trên có trợt

Nodule (hình hạt) Chảy máu: có những chấm xuất huyết hoặc  đám  xuất huyết trên bề mặt niêm mạc dạ dày hoặc bầm tím do chảy máu trong niêm mạc

1.2.Vi khuẩn H pylori, kháng kháng sinh và các yếu tố nguy   cơ   kháng   kháng sinh của viêm, loét dạ dày do H pylori

1.2.1 Vi khuẩn H pylori

1.2.1.1  Đặc  điểm vi khuẩn học

H pylori là vi khuẩn gram âm có hình cong vặn, hiếu  khí,  kích  thước dày

0,5  đến 1,0 µm và dài 2,5 tới 4,0 µm), có 4-6 lông có vỏ bọc mọc ra từ một  đầu cực Nhờ cấu trúc hình xoắn và các lông này vi khuẩn di chuyển dễ dàng trong lớp nhày dạ dày  Điều kiện  lý  tưởng cho vi khuẩn phát triển  là  môi  trường có 5%O2, 10% CO2, 85% N2, nhiệt  độ 35-37oC  và  có  độ ẩm cao H pylori có thể

tồn tại  được  12  tháng  trong  môi  trường quản ở nhiệt  độ -70oC [6], [149]

Hình 1.2 – Vi khuẩn H pylori

1.2.1.2 Các yếu tố liên  quan  đến  độc lực của H pylori

Lông và khả năng  di  động

Vi khuẩn H pylori có hình thái cong xoắn nhẹ, kết hợp với lực  đẩy của

lông ở một  đầu tận cùng tạo nên chuyển  động dạng  mũi  khoan  nên  dễ dàng xâm nhập qua lớp mucin của dạ dày và lách vào các tế bào của niêm mạc dạ dày

Urease

Enzyme này có trọng  lượng phân tử 550 kDa bao gồm 3 tiểu  đơn  vị là 26,5kDa (ure A), 61 kDa (ure B) và 13 kDa (ure C) Urease rất cần thiết cho

H pylori để tạo ra và duy trì vi môi  trường pH trung tính bao quanh H pylori,

mang tính quan trọng sống  còn  đối với vi khuẩn

Ngoài urease, còn có các  yếu  tố  liên  quan  đến  bệnh  bao  gồm  gen  cagA, gen vacA CagA (cytotoxin Associated gene): CagA là một protein có trọng lượng phân tử 120-140  Kda  được mã hoá bởi gen CagA, gen  này  được  định vị trong các chuỗi ADN của hệ gen H pylori, vị trí của nó ở vùng tiểu  đảo sinh

bệnh (PAI: pathogenicity island) VacA (Vacuolating  cytotoxin  gene):  Là  độc

tố gây rỗng tế bào do H pylori sản xuất ra được mã hoá bởi gien VacA , có

trọng   lượng phân tử 87 kDa Gen   này   được sản xuất bởi khoảng 60% các

chủng H pylori và gần 100% các chủng H pylori ở bệnh nhân loét hành tá

tràng [35]

Hình 1.3 Độc lực của vi khuẩn H pylori 1.2.2 Khái niệm kháng kháng sinh

1.2.2.1 Kháng kháng sinh tiên phát của H pylori:

Là tình trạng trẻ chưa   được diệt H pylori trước   đó,   tình   trạng kháng

kháng sinh là hậu quả của việc chỉ định  điều trị kháng sinh chữa các bệnh lý khác cho bệnh nhân ví dụ như  dùng  clarithromycin  trong  điều trị nhiễm khuẩn

hô hấp,  levofloxacin  trong  điều trị nhiễm  trùng  đường tiểu và metronidazole trong  điều trị nhiễm trùng tiết niệu và sinh dục Trong những  trường hợp này

kháng  sinh  điều trị đơn  liệu không thể diệt  được H pylori và gây tình trạng  đề kháng của H pylori với kháng sinh Một số ít  trường hợp  được truyền chủng

H pylori kháng thuốc từ người khác sang, ví dụ được truyền chủng vi khuẩn

H pylori từ bố mẹ sang [149]

1.2.2.2 Kháng kháng sinh thứ phát của H pylori

Là tình trạng kháng kháng sinh của những chủng H pylori ở những bệnh nhân  đã  được  điều trị diệt H pylori trước  đó  [149] Việc kháng kháng sinh ngày  càng  gia  tăng  của H pylori dẫn  đến sự thất bại  trong  điều trị và  đưa  đến

gánh nặng về kinh tế không những chỉ cho  người bệnh,  gia  đình  mà  còn  cả xã

hội Tỉ lệ kháng thuốc của H pylori thay  đổi tùy theo từng vùng

1.2.3  Cơ  chế gây kháng thuốc của H pylori

1.2.3.1 Nhóm macrolide

Nhóm  macrolide  tác  động tới vòng peptidyl transferase ở vùng 5 của 23S

ribosomal RNA (rrn) và gây cản trở sự kéo dài peptide H pylori kháng

clarithromycin dẫn   đến làm giảm gắn của kháng sinh vào ribosome của vi

khuẩn Tính kháng cuả H pylori xảy   ra   do   đột biến,   đặc biệt ở vị trí 2142

(A2142G,  A2142C)  và  2143  (A2143G),  điều này có thể dẫn  đến  thay  đổi sự cấu hình của vị trí  đích  và  giảm sự cố định Những sự đột biến này dẫn  đến

kháng chéo giữa tất cả các macrolide Mặc dù thực tế H pylori chứa 2 hệ

thống  điều hòa gen rRNA, dị hợp tử hiếm khi xảy ra Những sự đột biến có thể xảy ra ngẫu nhiên và vi khuẩn  được chọn lọc  khi  phơi  nhiễm với kháng sinh Những  đột biến  thường gặp 23S ARNtt kháng clarithromycine bao gồm: A2143G  (70%;;  dao  động từ 53-95%), A2142G (11,7%) và A2142C (2,6%)

Ở một số nghiên cứu  người ta thấy  các  đột biến  clarithromycin  thường gặp ở A2143G tạo nên tính kháng của clarithromycin chỉ tạo ra mức kháng tối thiểu MIC có giá trị thấp  hơn  là  đột biến A2142G [41], [94] Những  đột biến khác cũng  được ghi nhận ở những chủng kháng clarithromycin ở Banglades, Trung Quốc…   tuy   nhiên  sự đóng   góp  của một  vài  đột biến hiếm gặp   đối với tính kháng clarithromycin còn là vấn   đề tranh   cãi,   vì   sau   đó   những   đột biến A2115G,   G2142A,   và   T2717C   không   được xác nhận   đồng thời   đột biến T2182C   cũng   được phát hiện ở những chủng nhạy cảm với clarithromycin [41], [94]

1.2.3.2 Nhóm nitroimidazole

H pylori kháng với   metronidazole   là   do   đột biến gen rdxA (men

nitroreductase không nhạy cảm với oxy) và có thể tăng  mức  độ đột biến bởi

gen frxA Các chủng kháng metronidazole biểu hiện  đột biến ở cả 2 gen hoặc

1 trong 2 gen hoặc  không  đột biến ở gen  nào,  điều  đó  gợi ý cho ta thấy, tính kháng có thể liên  quan  đến sự trao  đổi chất phức tạp  hơn  là  sự thay  đổi chỉ liên  quan  đến những  đột biến  đã  được  đề cập ở trên  Cơ  chế bơm  thuốc  ngược dòng và chuyển  đổi tự nhiên  cũng  có  thể làm tính kháng thuốc phát triển [41]

1.2.3.3 Amoxicillin

H pylori kháng amoxicillin là do những  liên  quan  đến  đột biến ở gen mã

hóa cho protein gắn vào penicillin (PBP)-1A (Ser414Arg), và dẫn tới ái lực đối với   β-lactams bị giảm Sự thay   đổi của những protein gắn penicillin

(PBPs) – PBP1  (được mã hóa bởi gen pbp-1a), PBP2, PBP3 Những  đột biến

PBP1 và PBP3 liên quan với  kháng  amoxillin  cao  hơn  so  với  đột biến PBP1

và PBP2, hoặc chỉ đột biến  PBP  Kháng  amoxicilline  cũng  liên  quan  đến thiếu PBP-D (dung nạp với amoxicilline), phối hợp với sự thay thế acid amin, trong protein porin HopB và HopC, và những ghi nhận gần  đây  TEM-1-β  lactamase [57], [151]

vị trí 965-967 của 16S rRNA mới biểu hiện sự kháng tetracycline của H pylori Điều này có thể giải thích cho tỉ lệ kháng tetrcycline của H pylori rất

thấp Tuy nhiên một vài những chủng kháng thuốc mà không có những  đột biến  đề cập ở trên  là  do  cơ  chế bơm  thuốc  ngược dòng gây sự kháng thuốc