Mối liên hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính của các hoá chất 1 Định nghĩa: QSAR (Quantitative StructureActivity Relationships): Mối liên hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính của các hoá chất Y = f1(x1) + f2(x2)+…+fn(xn) Trong đó, Y: Biến đáp ứng (mang giá trị biểu thị tác dụng sinh học) x1,x2...xn: Các tham số đặc trưng cho cấu trúc. Được tính toán bằng các phần mềm (tự xây dựng hoặc thương mại) f1,f2,...fn : Các thuật toán thể hiện trọng số của tham số phân tử x, được tính toán bằng các phần mềm phân tích thống kê: Kỹ thuật xác xuất thống kê hay trí tuệ nhân tạo 2 Yêu cầu cơ bản trong nghiên cứu QSAR: Tất cả các hợp chất thuộc về một dãy đồng đẳng (congeneric compounds). Tất cả các hợp chất có cơ chế tác dụng tương tự nhau Ảnh hưởng của nhóm thế isosteric có thể dự đoán trước Ái lực liên kết có liên quan đến năng lượng tương tác. Hoạt tính sinh học tương quan đến ái lực liên kết. 3 Ứng dụng: Phân loại Chẩn đoán cơ chế tác dụng của thuốc B.A. = 0,94 logP+0,87, r = 0,97, n = 51 Dự đoán hoạt tính Tối ưu hóa hợp chất dẫn đường 4 Các bước xây dựng mô hình QSAR: 5 Các công cụ của QSAR: Hoạt tính sinh học MIC: nồng độ ức chế tối thiểu, hay nồng độ kiềm khuẩn tối thiểu của vi khuẩn (dùng trong vi sinh) MBC: nồng độ diệt khuẩn tối thiểu, là nồng độ thấp nhất làm giảm 99.9% lượng vi khuẩn. IC50: Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử hay còn gọi là hằng số MichaelisMenten EC50 (Effective Concentration): nồng độ 50% hiệu quả tối đa. ED50 (Effective Dose): liều tác dụng tối đa trên 50% đối tượng thử. GI50: nồng độ ức chế 50% sự tăng sinh tế bào (sự phân chia) cell proliferation, và thường được sử dụng cho các hợp chất cytostatic (trái ngược với cytotoxic) agents. SD50: liều tiêu diệt 50% đối tượng thử. LD50: liều gây chế 50% thú thử. TI: chỉ số trị liệu (TI càng lớn độ an toàn sử dụng càng cao) Hoạt tính hóa học: k: hằng số tốc độ phản ứng của các hóa chất trong một loại phản ứng. K: hắng số phân ly của các axit (tính axit) Độ chọn lọc Tính thân hạnh, thân điện tử... Các hoạt tính hóa học được quan sát bằng thực nghiệm hóa học. 6 Đánh giá mô hình QSAR: Có đích xác định (defined endpoint) Sử dụng một thuật toán rõ ràng (mô hình có thể được tái xây dựng lại cho những hợp chất mới), Có miền ứng dụng được xác định (sử dụng phương pháp đòn bẩy). Thỏa mãn các đánh giá nội trên tập TrS để kiểm tra mức độ khớp (goodnessoffit), độ mạnh và ổn định của mô hình (robustness) Các đánh giá nội bao gồm: –Đánh giá chéo (crossvalidation): Để một phần của tập TrS ở ngoài, xây dụng mô mình với phần còn lại. Kết quả là độ chính xác của mô hình hầu như không thay đổi, chứng tỏ mô hình khá ổn định trước những thay đổi của TrS và không phụ thuộc vào một nhóm chất nào. –Đánh giá ngẫu nhiên (randomizationtest): Thay đổi chỉ định của các chất (đánh lừa mô hình) tức là chất đang có hoạt tính được chỉ cho mô hình là không có hoạt tính và ngược lại. Kết quả là độ chính xác của mô hình giảm đáng kể khi số lượng các chất được thay đổi ngày càng lớn. Điều này chứng tỏ độ chính xác của mô hình không phụ thuộc vào sự tương quan ngẫu nhiên (chance correlation) giữa các biến độc lập hay sự lặp lại nhiều cấu trúc.
Trang 1Mối liên hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính của các hoá chất
1/ Định nghĩa:
QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships): Mối liên hệ định lượng giữa
cấu trúc và hoạt tính của các hoá chất
Y = f1(x1) + f2(x2)+…+fn(xn)
Trong đó,
- Y: Biến đáp ứng (mang giá trị biểu thị tác dụng sinh học) - x1,x2 xn: Các tham số đặc trưng cho cấu trúc Được tính toán bằng các phần mềm (tự xây dựng hoặc thương mại)
- f1,f2, fn : Các thuật toán thể hiện trọng số của tham số phân tử x, được tính toán bằng các phần mềm phân tích thống kê: Kỹ thuật xác xuất thống kê hay trí tuệ nhân tạo
2/ Yêu cầu cơ bản trong nghiên cứu QSAR:
- Tất cả các hợp chất thuộc về một dãy đồng đẳng (congeneric compounds)
- Tất cả các hợp chất có cơ chế tác dụng tương tự nhau
- Ảnh hưởng của nhóm thế isosteric có thể dự đoán trước
- Ái lực liên kết có liên quan đến năng lượng tương tác
- Hoạt tính sinh học tương quan đến ái lực liên kết
3/ Ứng dụng:
- Phân loại
- Chẩn đoán cơ chế tác dụng của thuốc B.A = 0,94 logP+0,87, r = 0,97, n = 51
- Dự đoán hoạt tính
- Tối ưu hóa hợp chất dẫn đường
4/ Các bước xây dựng mô hình QSAR:
5/ Các công cụ của QSAR:
Trang 2Hoạt tính sinh học
-MIC: nồng độ ức chế tối thiểu, hay nồng độ kiềm khuẩn tối thiểu của vi khuẩn (dùng trong vi sinh)
-MBC: nồng độ diệt khuẩn tối thiểu, là nồng độ thấp nhất làm giảm 99.9% lượng
vi khuẩn
-IC50: Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử hay còn gọi là hằng số
Michaelis-Menten
-EC50 (Effective Concentration): nồng độ 50% hiệu quả tối đa
-ED50 (Effective Dose): liều tác dụng tối đa trên 50% đối tượng thử
-GI50: nồng độ ức chế 50% sự tăng sinh tế bào (sự phân chia) cell proliferation, và thường được sử dụng cho các hợp chất cytostatic (trái ngược với cytotoxic) agents -SD50: liều tiêu diệt 50% đối tượng thử
-LD50: liều gây chế 50% thú thử
-TI: chỉ số trị liệu (TI càng lớn độ an toàn sử dụng càng cao)
Hoạt tính hóa học:
- k: hằng số tốc độ phản ứng của các hóa chất trong một loại phản ứng
- K: hắng số phân ly của các axit (tính axit)
- Độ chọn lọc
- Tính thân hạnh, thân điện tử
Các hoạt tính hóa học được quan sát bằng thực nghiệm hóa học
6/ Đánh giá mô hình QSAR:
- Có đích xác định (defined endpoint)
- Sử dụng một thuật toán rõ ràng (mô hình có thể được tái xây dựng lại cho những hợp chất mới),
- Có miền ứng dụng được xác định (sử dụng phương pháp đòn bẩy)
- Thỏa mãn các đánh giá nội trên tập TrS để kiểm tra mức độ khớp (goodness-of-fit), độ mạnh và ổn định của mô hình (robustness)
Các đánh giá nội bao gồm:
–Đánh giá chéo (cross-validation): Để một phần của tập TrS ở ngoài, xây dụng mô
mình với phần còn lại Kết quả là độ chính xác của mô hình hầu như không thay
Trang 3đổi, chứng tỏ mô hình khá ổn định trước những thay đổi của TrS và không phụ thuộc vào một nhóm chất nào
–Đánh giá ngẫu nhiên (randomization-test): Thay đổi chỉ định của các chất (đánh
lừa mô hình) tức là chất đang có hoạt tính được chỉ cho mô hình là không có hoạt tính và ngược lại Kết quả là độ chính xác của mô hình giảm đáng kể khi số lượng các chất được thay đổi ngày càng lớn Điều này chứng tỏ độ chính xác của mô hình
không phụ thuộc vào sự tương quan ngẫu nhiên (chance correlation) giữa các biến
độc lập hay sự lặp lại nhiều cấu trúc