1. Hóa học tổ hợp Tổng hợp tổ hợp: Là phương pháp tổng hợp hóa học được tiến hành nhằm tạo ra nhiều chất có cấu trúc khác nhau nhất có thể trong một khoảng thời gian ngắn nhất có thể. ứng dụng: sp thu được là hỗn hợp rất nhiều hợp chất, loạt chất này tạo nên một thư viện hóa học tổ hợp, giúp cho việc tìm kiếm những hợp chất mới hoặc HCDĐ. 2. Tổng hợp hữu cơ pha rắn Khái niệm: Tổng hợp hữu cơ pha rắn (SPOS) hay kỹ thuật tổng hợp sử dụng polymer được Merrifield nghiên cứu và công bố lần đầu tiên vào năm 1963 để tổng hợp các peptide. Các phản ứng được sử dụng là các phản ứng tổng hợp hữu cơ bình thường nhưng điểm đặc biệt là một đầu của chất phản ứng được gắn lên một giá mang rắn và giá mang này dễ dàng bị loại đi ở giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp để giải phóng sản phẩm Giá mang rắn được Merrifield sử dụng là copolymer styrenedivinyl benzene. Nhóm chloromethyl được thêm vào giúp cho polymer gắn với các aa + Ví dụ:Tổng hợp pha rắn một dipeptide: B1. Gắn aa1 đã được bảo vệ nhóm amino vào giá mang rắn B2. Loại nhóm bảo vệ khỏi aa1 B3. Ghép aa2 đã được bảo vệ nhóm amino vào aa1 B4. Cắt sản phẩm khỏi giá mang rắn và loại nhóm bảo vệ để thu được dipeptide Ưu nhược điểm: Ưu điểm Nhược điểm Sản phẩm đc gắn trên pha rắn nên tất cả chất phản ứng còn dư, chất xúc tác, sản phẩm phụ dễ dàng được loại bỏ bằng cách đơn giản là lọc thu lấy phức hợp resinsản phẩm và rửa resin bằng dm thích hợp. Pư phụ thường ít xảy ra hơn so với phản ứng thực hiện trong pha lỏng. Hiệu suất phản ứng thường rất cao (có thể đạt đến >99%). Trong pư nhiều giai đoạn, k cần tinh chế sp trung gian mà chỉ cần lọc loại bỏ tạp còn phức hợp resinchất trung gian lại có thể sd tiếp cho pư gđ tiếp theo. Sau qt tổng hợp có thể tái sd lại Resin. Tự động hóa được sd các thiết bị. Còn giới hạn qui mô nhỏ Tính đa dạng không cao Ứng dụng: ban đầu ứng dụng để tổng hợp các peptid, sau đó cung được ứng dụng để tổng hợp các phân tử hữu cơ khác (vd như Benzodiazepine) Giá mang rắn: Phải bảo đảm các yêu cầu: + Không tan trong dung môi, không phản ứng với các tác nhân sử dụng trong quá trình tổng hợp. + Polymer phải có cầu nối với nhóm chức phù hợp để có thể gắn được chất tham gia phản ứng lên polymer + Liên kết giữa chất phản ứng với polymer phải bền với các điều kiện phản ứng trong quá trình nhưng lại phải nhạy cảm với một điều kiện đặc hiệu để giúp cho giai đoạn cuối cùng tách sản phẩm ra. Hầu hết giá mang rắn ở dạng hạt nhỏ, trương nở trong dung môi tổng hợp. Phản ứng diễn ra cả trên bề mặt và bên trong tiểu phân giá mang (Một số loại giá mang rắn khác như thủy tinh dạng hạt, dạng phiến, dạng thanh,… không trương nở trong dung môi, phản ứng chỉ diễn ra trên bề mặt giá mang). Cấu tạo 2 phần: + Phần lõi: Có thể là polymer, thủy tinh, ceramic,…. Làm cho giá mang rắn không tan trong dung môi tổng hợp. Quyết định đặc tính trương nở của giá mang rắn. + Phần liên kết: Là phân tử hữu cơ, chứa các nhóm chức. Quyết định điều kiện của phản ứng gắn chất phản ứng vào giá mang và phản ứng loại giá mang khỏi sản phẩm. Chất phản ứng ban đầu được gắn vào giá mang rắn thông qua liên kết cộng hóa trị với phần liên kết. Các phân tử liên kết (linker) có chức năng kép: 1 nhóm gắn không thuận nghịch vào phần lõi của giá mang rắn gọi là « neo » (anchor), 1 nhóm tạo liên kết cộng hóa trị thuận nghịch với chất phản ứng ban đầu. Các loại giá mang rắn: + Polystyrene liên kết ngang: Loại giá mang rắn phổ biến nhất trong SPOS, dạng hạt nhỏ. Polystyrene liên kết ngang rất kỵ nước, chỉ trương nở trong các dung môi không phân cực. Kích thước hạt của giá mang rắn là yếu tố quan trọng. Kích thước hạt nhỏ làm tăng tốc độ phản ứng, hạt quá nhỏ có thể gây khó khăn cho việc lọc giữ hạt. Phần lõi là copolymer của styrene và divinylbenzene. Phần liên kết được thêm vào phần lõi bằng 1 trong 2 con đường: (1) Sử dụng styrene đã được gắn nhóm chức làm nguyên liệu cho phản ứng trùng hợp. (2) Gắn nhóm chức vào nhân thơm của polystyrene liên kết ngang sau trùng hợp. + Polystyrene liên kết ngang ghép polyethylene glycol: Phần lõi là polystyrene liên kết ngang 12% được ghép với PEG bằng liên kết cộng hóa trị tại nhân thơm. Chất phản ứng được gắn vào đầu tận của chuỗi PEG linh hoạt, có thể hoạt động gần như trong dung dịch > dễ tiếp cân hơn Chuỗi PEG làm tăng tính thân nước > giá mang trương nở tốt trong methanol và nước, kém trong ether và ethanol. + Giá mang vô cơ: Hạt thủy tinh và Ceramic + Giá mang không phải dạng hạt nhỏ Các loại nhóm liên kết: + Nhựa Merrifield: + Nhựa hydroxymethyl: + Nhựa Wang: + Nhựa trityl cloride: + Nhựa Aminoethyl: + Nhựa Rink amide: + Nhựa nhạy cảm với ánh sáng: + Nhựa traceless: 3. Tổng hợp hữu cơ pha lỏng Ưu nhược điểm: Ưu điểm Nhược điểm Thực hiện tổng hợp cho bất kì phản ứng hữu cơ nào. Có thể mở rộng ra quy mô lớn một cách dễ dàng và k quá tốn kém chi phí Tổng hợp pha lỏng thông thường, chất phản ứng ban đầu và các tác nhân phản ứng đều nằm trong dm lỏng nên khó khăn để tinh sạch sp trong một hỗn hợp sau phản ứng. Tốn nhiều thời gian do phải thực hiện từng phản ứng một, đôi khi rất phức tạp trong phản ứng nhiều giai đoạn vì phải phân lập và tinh chế sản phẩm của mỗi giai đoạn Hiệu suất thấp, nhiều tạp Khó tự động hóa Phương pháp khắc phục nhược điểm: Dendrimer: Polymer tổng hợp mạch ngắn, phân nhánh giống như cành cây, đầu mỗi nhánh có thể gắn phân tử liên kết. Trong tổng hợp pha lỏng, được sử dụng giống như giá mang. Dendrimer có kích thước phân tử lớn, sản phẩm phản ứng có thể tinh chế dễ dàng bằng sắc ký rây phân tử. Thuốc thử gắn giá mang rắn: Chất phản ứng ban đầu nằm trong dung môi lỏng trong khi tác nhân phản ứng khác được gắn vào giá mang rắn. Sản phẩm phụ tạo thành từ tác nhân phản ứng này sẽ gắn lên giá mang rắn và dễ dàng được loại khỏi hỗn hợp sau phản ứng bằng cách lọc. + Ví dụ: Acyl hóa amine bậc 2 bằng ester hoạt hóa gắn giá mang rắn: ester hoạt hóa còn thừa và sản phẩm phụ đều gắn với giá mang rắn và dễ dàng bị loại bằng cách lọc. Giá mang rắn dọn rác: Giá mang rắn được cho vào hỗn hợp sau phản ứng nhằm mục đích dọn rác. Các giá mang rắn này gắn với chất phản ứng ban đầu còn thừa, tác nhân phản ứng còn thừa hoặc các sản phẩm phụ, được loại khỏi hỗn hợp bằng cách lọc. + Ví dụ: Phản ứng giữa aldehyde và amine bậc 1 tạo amine bậc 2. Sử dụng giá mang rắn dọn rác là Formylpolystyrene để loại amine bậc 1 còn thừa khỏi hỗn hợp với sản phẩm. So sánh tổng hợp pha rắn và pha lỏng: Các tham số Tổng hợp pha rắn Tổng hợp pha lỏng Thuốc thử Dư thừa Tối ưu (trừ qt lọc) Quá trình lọc Dễ dàng Có thể khó khăn Tự động hóa Dễ Khó Phản ứng Phù hợp với một vài chất Phù hợp với bất kỳ pư hữu cơ nào Mở rộng quy mô Tốn kém Dễ và ít tốn kém hơn Sự phụ thuộc của qt diễn biến của pư Chủ yếu vào: + Support + Linkers Thời gian
Trang 11 Hóa học tổ hợp
- Tổng hợp tổ hợp: Là phương pháp tổng hợp hóa học được tiến hành
nhằm tạo ra nhiều chất có cấu trúc khác nhau nhất có thể trong một khoảng thời gian ngắn nhất có thể
- ứng dụng: sp thu được là hỗn hợp rất nhiều hợp chất, loạt chất này tạo
nên một thư viện hóa học tổ hợp, giúp cho việc tìm kiếm những hợp chất mới hoặc HCDĐ
2 Tổng hợp hữu cơ pha rắn
- Khái niệm:
Tổng hợp hữu cơ pha rắn (SPOS) hay kỹ thuật tổng hợp sử dụng polymer được Merrifield nghiên cứu và công
bố lần đầu tiên vào năm 1963 để tổng hợp các peptide
Các phản ứng được sử dụng là các phản ứng tổng hợp hữu cơ bình
thường nhưng điểm đặc biệt là một đầu của chất phản ứng được gắn lên
quá trình tổng hợp để giải phóng sản phẩm
Giá mang rắn được Merrifield sử dụng là co-polymer styrene-divinyl benzene Nhóm chloromethyl được thêm vào giúp cho polymer gắn với các aa
+ Ví dụ:Tổng hợp pha rắn một dipeptide:
Trang 2
B1 Gắn aa-1 đã được bảo vệ nhóm amino vào giá mang rắn
B2 Loại nhóm bảo vệ khỏi aa-1
B3 Ghép aa-2 đã được bảo vệ nhóm amino vào aa-1
B4 Cắt sản phẩm khỏi giá mang rắn và loại nhóm bảo vệ để thu được dipeptide
- Ưu nhược điểm:
-Sản phẩm đc gắn trên pha rắn nên tất cả chất
phản
ứng còn dư, chất xúc tác, sản phẩm phụ dễ dàng
được loại bỏ bằng cách đơn giản là lọc thu lấy
phức hợp resin-sản phẩm và rửa resin bằng dm
thích hợp.
-P/ư phụ thường ít xảy ra hơn so với phản ứng
thực hiện trong pha lỏng
Còn giới hạn qui mô nhỏ
Tính đa dạng không cao
Trang 3-Hiệu suất phản ứng thường rất cao (có thể đạt
đến >99%)
-Trong p/ư nhiều giai đoạn, k cần tinh chế sp
trung gian mà chỉ cần lọc loại bỏ tạp còn phức
hợp resin-chất trung gian lại có thể sd tiếp cho
p/ư gđ tiếp theo
-Sau qt tổng hợp có thể tái sd lại Resin
-Tự động hóa được sd các thiết bị
- Ứng dụng: ban đầu ứng dụng để tổng hợp các peptid, sau đó cung được
ứng dụng để tổng hợp các phân tử hữu cơ khác (vd như Benzodiazepine)
Giá mang rắn:
- Phải bảo đảm các yêu cầu:
+ Không tan trong dung môi, không phản ứng với các tác nhân sử dụng trong quá trình tổng hợp
+ Polymer phải có cầu nối với nhóm chức phù hợp để có thể gắn được chất tham gia phản ứng lên polymer
+ Liên kết giữa chất phản ứng với polymer phải bền với các điều kiện phản ứng trong quá trình nhưng lại phải nhạy cảm với một điều kiện đặc hiệu để giúp cho giai đoạn cuối cùng tách sản phẩm ra
Hầu hết giá mang rắn ở dạng hạt nhỏ, trương nở trong dung môi tổng hợp Phản ứng diễn ra cả trên bề mặt và bên trong tiểu phân giá mang (Một số loại giá mang rắn khác như thủy tinh dạng hạt, dạng phiến, dạng thanh,… không trương nở trong dung môi, phản ứng chỉ diễn ra trên bề mặt giá mang)
- Cấu tạo 2 phần:
+ Phần lõi: Có thể là polymer, thủy tinh, ceramic,…
Làm cho giá mang rắn không tan trong dung môi tổng hợp Quyết định đặc tính trương nở của giá mang rắn
+ Phần liên kết: Là phân tử hữu cơ, chứa các nhóm chức
Quyết định điều kiện của phản ứng gắn chất phản ứng vào giá mang và phản ứng loại giá mang khỏi sản phẩm
Chất phản ứng ban đầu được gắn vào giá mang rắn thông qua liên kết cộng hóa trị với phần liên kết Các phân tử liên kết (linker) có chức năng kép: 1 nhóm gắn không thuận nghịch vào phần lõi của giá mang rắn gọi
là « neo » (anchor), 1 nhóm tạo liên kết cộng hóa trị thuận nghịch với chất phản ứng ban đầu
Trang 4- Các loại giá mang rắn:
+ Polystyrene liên kết ngang:
Loại giá mang rắn phổ biến nhất trong SPOS, dạng hạt nhỏ Polystyrene liên kết ngang rất kỵ nước, chỉ trương nở trong các dung môi không phân cực
Kích thước hạt của giá mang rắn là yếu tố quan trọng Kích thước hạt nhỏ làm tăng tốc độ phản ứng, hạt quá nhỏ có thể gây khó khăn cho việc lọc giữ hạt
Phần lõi là co-polymer của styrene và divinylbenzene
Phần liên kết được thêm vào phần lõi bằng 1 trong 2 con đường:
(1) Sử dụng styrene đã được gắn nhóm chức làm nguyên liệu cho phản
ứng trùng hợp
(2) Gắn nhóm chức vào nhân thơm của polystyrene liên kết ngang sau
trùng hợp
+ Polystyrene liên kết ngang ghép polyethylene glycol:
Phần lõi là polystyrene liên kết ngang 1-2% được ghép với PEG bằng
liên kết cộng hóa trị tại nhân thơm
Chất phản ứng được gắn vào đầu tận của chuỗi PEG linh hoạt, có thể
hoạt động gần như trong dung dịch -> dễ tiếp cân hơn
Chuỗi PEG làm tăng tính thân nước -> giá mang trương nở tốt trong
methanol và nước, kém trong ether và ethanol
+ Giá mang vô cơ:
Hạt thủy tinh và Ceramic
+ Giá mang không phải dạng hạt nhỏ
- Các loại nhóm liên kết:
+ Nhựa Merrifield:
Anchor: -CH2Cl Gắn được với các acid carboxylic
Loại khỏi sản phẩm bằng HF
R-COO
CH2
Resin
+ R’-COOH
CH2 F
Trang 5+ Nhựa hydroxymethyl :
+ Nhựa Wang:
+ Nhựa trityl cloride:
+ Nhựa Aminoethyl:
Resin CH2 R’-COO
Anchor: -CH2OH Gắn được với các acid carboxylic hoạt hóa
Loại khỏi sản phẩm bằng HF
Gắn được với các acid carboxylic Liên kết ester tạo thành có độ bền cao trong suốt quá trình phản ứng
Loại khỏi sản phẩm sử dụng dung dịch TFA 95%
Gắn được với các acid carboxylic, alcohol, phenol, amine, thiol
Loại khỏi sản phẩm sử dụng dung dịch TFA 2-50%
Gắn được với các acid carboxylic Liên kết amide rất khó bị cắt đứt
Sử dụng trong các phản ứng mà sản phẩm tạo thành được khảo sát ở dạng không cần cắt đứt khỏi giá mang rắn
Trang 6+ Nhựa Rink amide:
+ Nhựa nhạy cảm với ánh sáng:
+ Nhựa traceless:
3 Tổng hợp hữu cơ pha lỏng
Ưu nhược điểm:
Gắn được với các acid carboxylic Sản phẩm được cắt ra khỏi nhựa dưới dạng carboxamide sử dụng dung dịch TFA loãng (1%)
Loại khỏi sản phẩm bằng cách chiếu xạ, không cần các tác nhân hóa học
Trong cấu trúc thường có nhóm hấp thụ tia UV như –NO2
Khi loại khỏi sản phẩm sẽ mang theo cả nhóm chức của chất phản ứng đầu tiên dùng
để gắn vào nhựa
R’H +
COOH Anchor
Resin
R’-COO Anchor
Resin
Trang 7-Thực hiện tổng hợp cho bất
kì phản ứng hữu cơ nào
-Có thể mở rộng ra quy mô
lớn một cách dễ dàng và k
quá tốn kém chi phí
-Tổng hợp pha lỏng thông thường, chất phản ứng ban đầu và các tác nhân phản ứng đều nằm trong dm lỏng nên khó khăn
để tinh sạch sp trong một hỗn hợp sau phản ứng
-Tốn nhiều thời gian do phải thực hiện từng phản ứng một, đôi khi rất phức tạp trong phản ứng nhiều giai đoạn vì phải phân lập và tinh chế sản phẩm của mỗi giai đoạn
-Hiệu suất thấp, nhiều tạp -Khó tự động hóa
Phương pháp khắc phục nhược điểm:
- Dendrimer:
Polymer tổng hợp mạch ngắn, phân nhánh giống như cành cây, đầu mỗi nhánh có thể gắn phân tử liên kết Trong tổng hợp pha lỏng, được sử dụng giống như giá mang Dendrimer có kích thước phân tử lớn, sản phẩm phản ứng có thể tinh chế dễ dàng bằng sắc ký rây phân tử
- Thuốc thử gắn giá mang rắn:
Chất phản ứng ban đầu nằm trong dung môi lỏng trong khi tác nhân phản ứng khác được gắn vào giá mang rắn Sản phẩm phụ tạo thành từ tác nhân phản ứng này sẽ gắn lên giá mang rắn và dễ dàng được loại khỏi hỗn hợp sau phản ứng bằng cách lọc
+ Ví dụ: Acyl hóa amine bậc 2 bằng ester hoạt hóa gắn giá mang rắn: ester hoạt hóa còn thừa và sản phẩm phụ đều gắn với giá mang rắn và dễ dàng bị loại bằng cách lọc
Trang 8- Giá mang rắn dọn rác:
Giá mang rắn được cho vào hỗn hợp sau phản ứng nhằm mục đích dọn rác Các giá mang rắn này gắn với chất phản ứng ban đầu còn thừa, tác nhân phản ứng còn thừa hoặc các sản phẩm phụ, được loại khỏi hỗn hợp bằng cách lọc
+ Ví dụ: Phản ứng giữa aldehyde và amine bậc 1 tạo amine bậc 2 Sử dụng giá mang rắn dọn rác là Formylpolystyrene để loại amine bậc 1 còn thừa khỏi hỗn hợp với sản phẩm
So sánh tổng hợp pha rắn và pha lỏng:
Các tham số Tổng hợp pha rắn Tổng hợp pha lỏng
Quá trình lọc Dễ dàng Có thể khó khăn
Phản ứng Phù hợp với một vài
chất
Phù hợp với bất kỳ p/ư hữu cơ nào
Mở rộng quy mô Tốn kém Dễ và ít tốn kém hơn
Trang 9Sự phụ thuộc của
qt diễn biến của
p/ư
Chủ yếu vào: + Support
+ Linkers
Thời gian