TOM TAT LUAN AN nghiên cứu nhiễm viêm gan siêu vi b và c trên bệnh nhân sau ghép thận theo dõi tại bệnh viện chợ rẫy

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN XUÂN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY Ngành: Nội thận – Tiết niệu

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN XUÂN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C

TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN

THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

Ngành: Nội thận – Tiết niệu

Mã số: 62722020

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Người hướng dẫn khoa học:

1 GS.TS ĐẶNG VẠN PHƯỚC

2 PGS.TS TRẦN THỊ BÍCH HƯƠNG

Phản biện 1:

Phản biện 2:

Phản biện 3:

Luận án được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường, họp tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

Vào lúc giờ, ngày tháng năm 201

Có thể tìm hiểu luận án tại:

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ghép thận là một biện pháp điều trị thay thế thận mang lại đời sống tốt đẹp cho nhiều bệnh suy thận mạn giai đoạn cuối Ghép thận được triển khai trên nhiều quốc gia và là lĩnh vực có số bệnh nhân được thực hiện nhiều nhất trong lĩnh vực ghép tạng Các thuốc ức chế miễn dịch nhằm tránh tình trạng thải ghép cũng đưa bệnh nhân vào tình huống dễ mắc các bệnh cơ hội khác như nhiễm Cytomegalo virus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), hoặc bùng phát các bệnh lý tiềm tàng như lao, herpes zoster virus, viêm gan siêu vi B, C dẫn tới hạn chế hiệu quả ghép thận

Trên lĩnh vực viêm gan B, mặc dù tỉ lệ hiện mắc của người mang virus viêm gan B trên bệnh nhân ghép thận đang thấp dần, nhưng vẫn là đáng kể, đặc biệt là ở vùng lưu hành cao của HBV như tại Việt Nam Kết quả điều trị và việc kiểm soát HBV trên người ghép thận đã có thay đổi đáng kể trong một thập niên gần đây Trước đây nhiễm HBV đã có tác động bất lợi nghiêm trọng đến sống còn của bệnh nhân đến nỗi mà các trung tâm ghép thận đã từng đề cập HBsAg(+) xem như là chống chỉ định của ghép thận, hiện nay trong

kỷ nguyên của các thuốc kháng virus hiệu quả, tỉ lệ sống còn từ 8-10 năm của người nhận thận ghép có HBsAg(+) đang tiến tới gần bằng với người ghép không bị nhiễm HBV và thận ghép với HBsAg(+) có thể xem xét ghép cho những trường hợp nhất định Tuy nhiên, việc kiểm soát tình trạng kháng thuốc của HBV trên bệnh nhân ghép thận, cũng như tác động độc tính trên thận của một vài loại thuốc kháng virus viêm gan B, đặc biệt là tình trạng bùng phát men gan sau ghép vẫn còn là những thách thức hiện nay

Trên lĩnh vực viêm gan C cũng có những phát triển vượt bực về các loại thuốc kháng virus Trước năm 2013, việc điều trị viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận gặp nhiều bế tắc, do tác động có hại của thuốc kháng virus interferon trên tình trạng thải ghép thận quá cao Từ sau 2013 tới nay với sự ra đời của các thuốc kháng virus tác động trực tiếp (Direct Acting Antiviral = DAA) thế hệ mới đã làm thay đổi đáng

kể hiệu quả điều trị viêm gan C trên cả đối tượng ghép thận cũng như đối tượng không ghép Tới năm 2016 Chưa có các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của DAA trên các đối tượng ghép thận bị viêm gan C được báo cáo tại Việt Nam Chính vì vậy một nghiên cứu viêm gan siêu vi B và C trên đối tượng ghép thận tại Việt Nam là rất cần thiết

- Tỉ lệ viêm gan siêu vi B và C trên nhóm bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy cũng như đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết cục của những bệnh nhân ra sao? Tình trạng tái hoạt động của HBV và HCV sau ghép ra sao khi bệnh nhân ghép thận được sử dụng các phác

đồ thuốc ức chế miễn dịch? Hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều trị đặc hiệu HBV và HCV trên bệnh nhân ghép thận như thế nào? Độc tính trên thận của các phác đồ có chứa tenofovir trên bệnh nhân ghép thận? Đó chính là các câu hỏi nghiên cứu mà tôi mong tìm được câu trả lời khi thực hiện nghiên cứu này

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định tỉ lệ các dấu ấn nhiễm HBV và HCV trước ghép, tỉ

lệ HBV, HCV mắc sau ghép, tỉ lệ viêm gan tái hoạt động trên nhóm bệnh nhân đã ghép thận được theo dõi tại Bệnh viện Chợ Rẫy

2 Mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên từng nhóm bệnh nhân viêm gan siêu vi B và C trên bệnh nhân ghép thận

3 Đánh giá hiệu quả ban đầu của các thuốc kháng virus trực tiếp trên các bệnh nhân viêm gan siêu vi B (lamivudine, entecavir,

tenofovir) và bệnh nhân viêm gan siêu vi C (sofosbuvir/ledipasvirvà sofosbuvir/ribavirin) được dùng điều trị trên bệnh nhân theo dõi sau ghép thận tại bệnh viện Chợ Rẫy

TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI

- Viêm gan siêu vi trên bệnh nhân ghép thận làm tăng nguy cơ

tử vong ở người ghép thận do các biến chứng của bệnh gan mạn: xơ gan mất bù, ung thư gan Vì vậy việc sàng lọc viêm gan siêu vi trên các đối tượng cho thận và nhận thận ghép là cần thiết Tiêu chuẩn quốc gia hiện nay của Việt Nam về ghép thận còn quá chặt chẽ, chưa công nhận ghép trên bệnh nhân có nhiễm virus viêm gan như HBV/HCV chưa ổn định, đồng thời qui định người cho thận không bị nhiễm HBV/HCV Trong khi đó, theo tiêu chuẩn thế giới hiện nay có thể tiến hành ghép thận trên bệnh nhân có nhiễm viêm gan tùy theo từng trường hợp cụ thể

- Một số thuốc mới điều trị viêm gan có hiệu quả về kiểm soát nồng độ virus viêm gan B, C đã được dùng an toàn trên bệnh nhân ghép thận trên thế giới, chưa có báo cáo đánh giá tại Việt Nam

- Chính vì vậy, nhằm có những thông tin giúp mở rộng diện bệnh nhân được ghép có nhiễm HBV, HCV cũng như mở rộng diện người cho thận có nhiễm HBV, HCV đã điều trị ổn và đánh giá hiệu quả của các thuốc kháng virus viêm gan mới đang được sử dụng trên thế giới, chúng ta cần thực hiện nghiên cứu này

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN

- Tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B và C trên nhóm bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy cũng như đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ghép thận nhiễm virus viêm gan B và C

- Tình trạng tái hoạt động của HBV và HCV sau ghép trên bệnh nhân ghép thận được sử dụng các phác đồ thuốc ức chế miễn dịch

- Sự khác biệt về bùng phát men gan và tỉ lệ tử vong giữa nhóm ghép thận có nhiễm virus viêm gan và nhóm ghép thận không nhiễm virus viêm gan

- Hiệu quả của các phác đồ điều trị đặc hiệu đang dùng trên bệnh nhân viêm gan đã ghép thận Độc tính trên thận của các phác đồ

BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN

Luận án gồm 129 trang: đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu 3 trang, tổng quan 42 trang, phương pháp nghiên cứu 15 trang, kết quả

44 trang, bàn luận 22 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang Luận án có

77 bảng, 12 biểu đồ, 7 hình, 4 sơ đồ Luận án có 132 tài liệu tham khảo, trong đó có 20 tài liệu tiếng Việt và 112 tài liệu tiếng Anh

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.3 TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN

1.3.1 Tổng quan về viêm gan siêu vi B trên bệnh nhân ghép thận

1.3.1.1 Dịch tễ học viêm gan B trên bệnh nhân ghép thận

Ghép thận được thực hiện trên thế giới bắt đầu từ những năm của thập niên 1950 và ngày càng phát triển rộng khắp thế giới cho tới ngày nay

Trên thế giới, tần suất nhiễm HBV trong các ứng viên chờ ghép tạng rất thay đổi tùy theo dân số và vùng địa lý, ở các nước Tây Âu, với những quy định chặc chẽ trong thực hành kiểm soát nhiễm khuẩn

và chủng ngừa HBV trên bệnh nhân lọc máu đã dẫn tới việc giảm đáng

kể tần suất của viêm gan B mạn, hiện tại từ 0% đến 6,6% Ngược lại, trong một số nghiên cứu có báo cáo trên các bệnh nhân tại các quốc gia ở Châu Á –Thái Bình Dương cho thấy tần suất từ 1,3% đến 14,6% Tại Việt Nam, tỉ lệ viêm gan siêu vi B lưu hành tại cộng đồng còn cao (tỉ lệ 10%- 20%) Theo nghiên cứu năm 2010 tại Bệnh viện Chợ Rẫy, riêng trên cộng đồng bệnh nhân ghép thận, viêm gan siêu vi

B chiếm tỉ lệ 5,54% (24/433) trong nhóm bệnh nhân theo dõi sau ghép

1.3.1.2 Sự lây truyền HBV trong ghép thận – vấn đề sử dụng thận ghép từ người cho có HBsAg (+)

Sự phát triển nhanh chóng số lượng bệnh thận giai đoạn cuối đòi hỏi cần thúc đẩy vấn đề cho tạng và việc cấm sử dụng thận cho của người có HBsAg(+) đã được xem xét lại

Một số tác giả sau nghiên cứu đã gợi ý rằng, thận ghép đồng loại từ người cho có HBsAg(+) có thể sử dụng an toàn trên người nhận thận có tồn tại kháng thể HBsAb(+) từ mắc phải tự nhiên hoặc từ chủng ngừa Chú ý, tải lượng virus HBV phải được theo dõi, HBIG và /hoặc lamivudine hoặc các Nucleotite/ nucleoside phải được dùng tùy theo tình trạng người cho

Tuy nhiên, không tiến hành ghép thận có HBsAg(+) cho người nhận có đồng thời HBsAg(-) và HBsAb(-) do nguy cơ nhiễm HBV sau ghép và bùng phát viêm gan

1.3.2 Tổng quan về viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận

1.3.2.1 Dịch tễ học HCV trên bệnh nhân ghép thận

Sự lây truyền HCV chủ yếu qua tiếp xúc đường máu, vì vậy tỉ lệ nhiễm HCV cao hơn trong nhóm bệnh nhân lọc máu, ghép thận khi so với cộng đồng dân số chung Từ khi phát hiện được HCV năm 1989,

với kết quả tầm soát HCV trong những năm đầu thập niên 1990, tỉ lệ nhiễm HCV đã giảm rõ rệt Tuy nhiên ở các nước đang phát triển, là vùng lưu hành cao của HCV, việc lây truyền cộng đồng do lọc máu, truyền máu, tiêm chích không an toàn là một vấn đề quan trọng Thống kê 2001 theo tác giả Fabrizi, tại các nước phát triển; tỉ lệ hiện mắc HCV trong bệnh nhân ghép thì cao hơn bệnh nhân chạy thận nhân tạo, thay đổi từ 11%→49%

Tỉ lệ nhiễm HCV trên bệnh nhân ghép thận đã giảm đáng kể so với 2 thập kỷ trước tại các nước phát triển, theo tác giả Baid Agarwal

tỉ lệ năm 2014 là 1,8% đến 8 % Theo tác giả Baid Agarwal, hầu hết người nhận thận bị nhiễm HCV là do nhiễm trong quá trình lọc máu, việc lây truyền HCV do quá trình ghép tạng là rất hiếm, do sự chặc chẽ trong quá trình sàng lọc người cho thận

Tại Việt Nam, theo nghiên cứu tại bệnh viện Chợ rẫy năm 2011 cho thấy tỉ lệ nhiễm HCV trong bệnh nhân ghép thận là 7,72% Báo cáo tại bệnh viện Việt Đức, tỉ lệ nhiễm HCV trên bệnh nhân theo dõi sau ghép là 16,7% , tại bệnh viện 103 tỉ lệ là 1,7% Sự khác biệt về tỉ

lệ mắc phải giữa các trung tâm trong nước còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tiêu chuẩn chọn bệnh ghép, tần suất nhiễm HCV trong các đơn vị lọc thận, tỉ lệ bệnh nhân được ghép từ nước ngoài trên tổng số bệnh nhân theo dõi sau ghép tại các trung tâm

1.3.2.2 Kết quả ghép thận trên bệnh nhân HCV (+)

Theo dõi dài hạn và trên số lượng lớn bệnh nhân, các nghiên cứu đã cho thấy Anti HCV(+) là yếu tố nguy cơ đặc hiệu và độc lập của tử vong và suy thận sau ghép (RR = 1,79 và 1,56) Tuy nhiên, ghép thận trên nhóm suy thận mạn HCV(+) đã giúp cải thiện sống còn

của người suy thận mạn HCV(+) đang nằm trong danh sách chờ ghép, đồng thời kết quả sống còn của nhóm ghép thận HCV(+) không xấu hơn nhóm suy thận mạn HCV(+) đang chạy thận nhân tạo Vì vậy KDIGO 2008 đã khuyến cáo rằng HCV(+) không được coi là chống chỉ định của ghép thận

1.3.2.3 Liên quan giữa HCV và các thuốc ức chế miễn dịch

Tác giả Berenguer M trong nghiên cứu của mình đã cho thấy sự tăng rõ ràng nồng độ HCV RNA trong máu thường phát triển trong những tháng đầu tiên sau ghép gan thận, đã có liên quan chặt chẽ với liệu pháp ức chế miễn dịch mạnh làm gia tăng sự nhân đôi virus Năm 2000, Pelletier đã không tìm thấy mối liên quan giữa nồng độ HCV trong máu và tốc độ nhân lên virus trong gan ở giai đoạn sau ghép, điều này gợi ý rằng nồng độ HCV trong huyết thanh gia tăng rõ ràng sau ghép không phải là kết quả của gia tăng sự nhân đôi của HCV mà do độ thanh lọc HCV giảm trong quá trình dùng thuốc ức chế miễn dịch Cyclosporin và Mycophenolate mofetil (MMF) có thể ngăn chặn sự nhân đôi của HCV ở người không ghép, mặc dù chưa có bằng chứng lâm sàng nào thực hiện trong bệnh nhân ghép thận

Kháng thể dẫn nhập (OKT3, ATGAM hoặc Thymoglobuline chuột) hoặc kháng thể ức chế thụ thể tế bào T (tác nhân chẹn IL-2R)

đã không ảnh hưởng có hại đến sống còn của người nhận thận có nhiễm HCV

Theo KDIGO, tất cả những liệu pháp ức chế miễn dịch dẫn nhập hay duy trì hiện nay có thể được sử dụng trong những người được ghép thận có nhiễm HCV

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là tất cả các trường hợp ghép thận trước năm 2014 được theo dõi sau ghép tại Bệnh viện Chợ Rẫy

Dân số nghiên cứu: là tập hợp các trường hợp ghép thận trước

2014, theo dõi sau ghép tại Bệnh viện Chợ Rẫy có nhiễm hoặc không nhiễm siêu vi viêm gan B, C

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh

- Nhóm viêm gan: là những bệnh nhân ghép thận đang theo dõi sau ghép tại Bệnh viện Chợ Rẫy và được xác định là có nhiễm HBV hay HCV hoặc đồng nhiễm HBV và HCV

- Nhóm không viêm gan: là nhóm theo dõi sau ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy và được xác định là không nhiễm HBV, HCV

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân không có đủ các xét nghiệm để biện luận và xác định

là nhiễm hoặc không bị nhiễm siêu vi viêm gan B, C

Hoặc không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.3 Cỡ mẫu nghiên cứu

Chúng tôi giả định tỉ lệ phát hiện khoảng 10% đối với cả viêm gan B và C, với với độ tin cậy 95% và độ sai biệt 3% khi khảo sát dịch

tễ rộng lớn trên toàn dân số bệnh nhân ghép thận (bao gồm ghép thận tại Việt Nam và từ nước ngoài về theo dõi tại Việt Nam)

P)P(1

2/2)(1Zn





2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiền cứu mô tả, phân tích có đối chứng, kết hợp hồi cứu

2.2.2 Tiến trình nghiên cứu

Bước 1: Từ 2010 đến 5/2013 thống kê hồi cứu về tình hình viêm gan B, C trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Chợ rẫy, chọn bệnh nhân vào mẫu cho nghiên cứu tiến cứu kết hợp với hồi cứu từ 6/2013-12/2016

Bước 2: Nghiên cứu tiến cứu cắt ngang 6/2013-12/2013: khảo sát tình hình viêm gan B, C trong dân số nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân theo dõi sau ghép thận đều được làm bộ test xét nghiệm sau: HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, anti-HBc và Anti HCV Nếu HBsAg(+): và/hoặc IgM anti HBc(+), HBV DNA (+): chẩn đoán nhiễm HBV

Nếu Anti HCV(+): làm thêm bước 2 là HCV RNA test

Nếu HCV RNA+: chẩn đoán nhiễm HCV

Nếu HCV RNA (-): chẩn đoán nhiễm cũ HCV

Bước 3: Tiến cứu mô tả phân tích có nhóm chứng trong 2 năm 1/2014- 1/2016 Tiến hành phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm viêm gan So sánh về tình trạng tăng men gan và tỉ lệ tử vong giữa nhóm viêm gan và nhóm chứng ( không viêm gan) Phân tích đánh giá hiệu quả điều trị đặc hiệu HBV, HCV từ 1/2014 đến 12/2016

2.3 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM TIẾN HÀNH

Từ tháng 6/2013 đến tháng 12/2016 tại khoa ngoại tiết niệu và phòng khám ghép thận Bệnh viện Chợ Rẫy

2.7 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU

Nhập số liệu bằng phần mềm thống kê Excel 16.0

Kết quả được mã hóa và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong thời gian tiến hành nghiên cứu từ tháng 6/2013 đến tháng 12/2016 tại phòng khám ghép thận - khoa Ngoại tiết niệu Bệnh viện Chợ Rẫy trong số 440 bệnh nhân theo dõi sau ghép thận, có 72 bệnh nhân bị viêm gan siêu vi, với 28 bệnh nhân viêm gan siêu vi B, 40 bệnh nhân viêm gan siêu vi C và 4 bệnh nhân có viêm gan siêu vi B, C phối hợp Nhóm chứng không viêm gan có 368 bệnh nhân

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU (n=440) 3.1.1 Đặc điểm tổng quát của dân số tham gia nghiên cứu

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi, giới, phương pháp lọc máu trước ghép trên dân số nghiên cứu (n=440)

3.1.2 Đặc điểm về viêm gan của dân số tham gia nghiên cứu Bảng 3.3 Tỉ lệ viêm gan B, C trong dân số nghiên cứu

Số Trường hợp Tỉ lệ %