Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 (Luận án tiến sĩ)

Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ BÍCH LIÊN

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU

KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS

TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP.HỒ CHÍ MINH, Năm2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ BÍCH LIÊN

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU

KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS

TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

i

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào

Tác giả luận án

Lê Bích Liên

ii

MỤC LỤC

Trang

Lời cam đoan i

Mục lục ii

Danh mục các chữ viết tắt iv

Danh mục đối chiếu các thuật ngữ nước ngoài và tiếng Việt vi

Danh mục các bảng viii

Danh mục các hình x

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 EBV và nhiễm trùng EBV 4

1.2 Hội chứng Thực bào máu 11

1.3 Thực bào máu kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) 22

1.4 Tổng quan các công trình nghiên cứu TBM-EBV 34

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42

2.1 Đối tượng nghiên cứu 42

2.2 Phương pháp nghiên cứu 43

2.3 Định nghĩa các biến số 53

2.4 Y đức 56

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58

3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị 58

3.2 Kết quả điều trị giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì 74

3.3 Xác định mối liên quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị 8 tuần 81

3.4 Xác định yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần) 83

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 87

4.1 Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị 87

4.2 Kết quả điều trị 110

4.3 Mối liên hệ giữa tải lượng EBV-DNA và đáp ứng điều trị 8 tuần 117

iii

4.4 Các yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần) 120KẾT LUẬN 134KIẾN NGHỊ 136DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu,

v

Ký hiệu,

vi

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU CÁC THUẬT NGỮ NƯỚC NGOÀI VÀ

TIẾNG VIỆT

Ký hiệu,

mạch

vii

Ký hiệu,

Liên quan sinh lý bệnh và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng 18Bảng 1.3

Phân độ lâm sàng TBM-EBV 27Bảng 1.4

Kỹ thuật đo cytokine tại Trung tâm Medic Hòa Hảo 44Bảng 2.1

Đặc điểm dân số học 59Bảng 3.1

Đặc điểm thời gian nhập viện, chẩn đoán, điều trị 60Bảng 3.2

Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân TBM-EBV 60Bảng 3.3

Tỉ lệ bất thường huyết học và tủy đồ 61Bảng 3.4

Các chỉ số xét nghiệm huyết học 62Bảng 3.5

Tỉ lệ bất thường các xét nghiệm sinh hóa 63Bảng 3.6

Chỉ số các xét nghiệm sinh hóa 63Bảng 3.7

Nồng độ cytokine INF- , IL-6 và IL-10 trong máu 64Bảng 3.8

Tỉ lệ bất thường chẩn đoán hình ảnh 65Bảng 3.9

Tải lượng EBV trước khi điều trị 66Bảng 3.10

Nhiễm trùng phối hợp ở bệnh nhân TBM-EBV 66Bảng 3.11

Đánh giá độ nặng TBM-EBV theo Imashuku 2010 67Bảng 3.12

Điều trị hóa miễn dịch giai đoạn 8 tuần 69Bảng 3.13

Đặc điểm bệnh nhân điều trị Rituximab 8 tuần đầu 70Bảng 3.14

Thay đổi lâm sàng trước và sau điều trị Rituximab 71Bảng 3.15

Thay đổi xét nghiệm trước và sau điều trị Rituximab 72Bảng 3.16

Điều trị hỗ trợ 73Bảng 3.17

Thời gian theo dõi các nhóm đáp ứng điều trị 74Bảng 3.18

Số cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm 75Bảng 3.19

Các cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm 75Bảng 3.20

x

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Chu trình nhiễm trùng EBV 6

Hình 1.2 Diễn tiến kháng thể trong máu ở bệnh nhân TBCĐNNT do EBV 7

Hình 1.3 Quan niệm mới về tính đa dạng của TBM 14

Hình 1.4 Cơ chế sinh bệnh TBM nguyên phát 16

Hình 1.5 Mạng lưới điều hòa cytokine trong cơ chế sinh bệnh TBM 17

Hình 1.6 Sơ đồ tác động LMP1 lên đường truyền tính hiệu ở tế bào T nhiễm EBV 24

Hình 1.7 Cơ chế tác động LMP1 thông qua TNF- α ở tế bào T nhiễm EBV 24

Hình 1.8 Phối hợp Rituximab với Dex/Etoposide/CSA điều trị TBM-EBV 31

Hình 2.1 Phác đồ điều trị Hội chứng thực bào máu theo HLH-2004 47

Hình 2.2 Sơ đồ điều trị và theo dõi bệnh nhân TBM-EBV 49

Hình 2.3 Quy trình thực hiện nghiên cứu 51

Hình 3.1 Sơ đồ chọn bệnh vào nghiên cứu 58

Hình 3.2 Sơ đồ kết quả điều trị 68

Năm 1979, Risdall và cộng sự ghi nhận có mối liên quan giữa TBM và tình trạng nhiễm siêu vi, sau đó các báo cáo của tác giả Nhật Bản, Trung Quốc, Đài Loan, Hàn quốc cho thấy Epstein-Barr virus (EBV) được lưu ý như là một tác nhân khởi phát bệnh thường gặp hơn cả [101], [117], [138], [202], [254] Từ năm 1994, Hiệp hội Mô bào thế giới đã thống nhất tiêu chuẩn chẩn đoán TBM và hướng dẫn điều trị áp dụng cho cả TBM nguyên phát và thể thứ phát nặng [95], sau đó được cập nhật trong phác đồ HLH-2004 [96] Nhờ đó, tỉ lệ tử vong TBM đã cải thiện một cách đáng kể [96]

Bệnh cảnh TBM kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) thường có diễn biến phức tạp,

có thể nhẹ nhưng thường là nặng, diễn tiến nguy kịch và đưa đến tử vong Với phác

đồ HLH-94, HLH-2004 nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân TBM-EBV nặng ở cả trẻ em và người lớn phần lớn đáp ứng tốt, do đó được đề nghị là điều trị chuẩn cho TBM-EBV [96], [111], [112], [206], [216] Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại chỉ ra rằng bệnh nhân TBM-EBV có thể vẫn tự hồi phục hoặc đáp ứng tốt với những điều trị bảo tồn gồm Corticosteroids hoặc IVIG hoặc Cyclosporine A [30], [35], [117], [147], [206], [217] Mặc khác việc điều trị TBM-EBV vẫn còn những quan điểm khác nhau trong việc sử dụng thuốc kháng virus, ghép tế bào gốc tạo máu, điều trị Rituximab Do đó, cho đến hiện nay thế giới vẫn chưa có sự thống nhất về phương thức điều trị tối ưu chuyên biệt cho TBM-EBV [44], [104], [147], [217] và các công thức vẫn còn đang nghiên cứu ở các nước khác nhau

2

Tại Việt Nam, y văn cho thấy từ những năm 2000 đến nay có các nghiên cứu

mô tả TBM, đặc biệt là ở trẻ em Bệnh cảnh thường gặp là sốt kéo dài, gan lách to, tổn thương đa cơ quan tương tự như nhiễm trùng huyết, sốc sốt xuất huyết, lao, nhiễm HIV với tỉ lệ tử vong 40 - 50% [1], [6], [9], [10], [11], [10], [16], [18], [56]

và EBV là tác nhân liên quan thường gặp nhất ở TBM trẻ em Việt Nam [4], [10], [11]

Mặc dù TBM-EBV là nhóm bệnh thường gặp nhất trong TBM và thế giới đã

có nhiều báo cáo nhưng tại Việt Nam chúng tôi thấy còn ít nghiên cứu tập trung vào nhóm bệnh nhân này Trong quá trình điều trị người bệnh, nhiều câu hỏi đặt ra cho chúng tôi như: bệnh nhân TBM-EBV có đặc điểm như thế nào? Tải lượng EBV-DNA bao nhiêu? Có cần thiết theo dõi động học tải lượng EBV không? Cũng là bệnh cảnh của cơn bão cytokine, làm sao để chẩn đoán phân biệt bệnh nhân TBM-EBV nặng với một số bệnh ký khác như Nhiễm trùng huyết, Kawasaki từ đó giúp chẩn đoán sớm? Về điều trị, trong hoàn cảnh chưa thực hiện được ghép tế bào gốc tạo máu thì phác đồ hóa trị liệu miễn dịch HLH-2004 hiệu quả ra sao? Yếu tố lâm sàng, xét nghiệm nào giúp tiên lượng sớm tình trạng nặng của bệnh từ đó lựa chọn thuốc điều trị cho phù hợp giúp giảm tử vong?

Bệnh viện Nhi Đồng 1 (BVNĐ1) là bệnh viện chuyên khoa Nhi tuyến cuối ở khu vực phía Nam nơi hàng năm tiếp nhận nhiều bệnh nhân TBM trong đó có TBM-EBV nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân TBM-EBV với mong muốn trả lời các câu hỏi trên nhằm mục đích góp phần nâng cao hiểu biết, tạo tiền đề cho những nghiên cứu tiếp theo, đồng thời hy vọng góp phần cải thiện kết quả điều trị

Luận án đầy đủ ở file: Luận án Full