Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2 amino 4h pyran 3 carbonitril

Giới thiệu về phản ứng đa thành phần Phản ứng nhiều thành phần multi-component reaction, MCR có thể được phân loại là một phản ứng đơn giản, trong đó ba hay nhiều thành phần kết hợp lạ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu trình bày trong luận án là trung thực và chưa được công bố ở bất kì một công trình nào khác

Tác giả

Đỗ Sơn Hải

LỜI CẢM ƠN

Những dòng đầu tiên của quyển luận án này, em xin được dành những lời cảm ơn sâu sắc, sự cảm phục và kính trọng gửi đến GS.TS Nguyễn Đình Thành, người đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuân lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Hóa học, các Thầy, các Cô trong bộ môn Hóa Hữu cơ nói riêng và các Thầy, Cô trong khoa Hóa học nói chung

đã quan tâm giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập

và nghiên cứu thực hiện luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, lãnh đạo Viện H57-Tổng cục IV-BCA, lãnh đạo P4-H57 cùng toàn thể cán bộ P4-H57 đã luôn động viên, tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành luận án nàỵ

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến gia đình, người thân và bạn bè đã luân sát cánh, động viên tôi những lúc tôi khó khăn

để tôi có thể phấn đấu trong học tập, trong công việc cũng như trong cuộc sống

Hà Nội, ngày 25 tháng 7 năm 2018

Đỗ Sơn Hải

MỤC LỤC

Trang

MỞ ĐẦU 10

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 12

1.1 TỔNG QUAN VỀ PYRAN 12

1.1.1 Giới thiệu chung về pyran 12

1.1.2 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của các dẫn xuất pyran 13

1.1.3 Tính chất hóa học của 2-amino-4H-pyran 15

1.1.4 Tổng hợp 2-amino-4H-pyran 16

1.2 TỔNG QUAN VỀ CHROMENE 19

1.2.1 Cấu trúc của chromene 19

1.2.2 Hoạt tính sinh học của các chromene 20

1.2.3 Tính chất hóa học của 2-amino-4H-chromene 23

1.2.4 Tổng hợp 2-amino-4H-chromene 25

1.3 GIỚI THIỆU VỀ CHẤT LỎNG ION 30

1.3.1 Giới thiệu chung 30

1.3.2 Cấu trúc của chất lỏng ion 31

1.3.3 Ứng dụng của chất lỏng ion 31

1.4 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK 32

1.4.1 Giới thiệu chung 32

1.4.2 Phản ứng click của azide và 1-alkyne 33

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 35

2.1 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1.1 Phương pháp tổng hợp hữu cơ 35

2.1.2 Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết 35

2.1.3 Phương pháp phân tích cấu trúc 35

2.1.4 Thăm dò hoạt tính sinh học 37

2.2 THỰC NGHIỆM 39

2.2.1 Tổng hợp propargyl acetoacetate 41

2.2.2 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide 41

2.2.3 Tổng hợp các hệ chất xúc tác đồng 42

2.2.4 Tổng hợp một số chất lỏng ion 44

2.2.5 Tổng hợp các hợp chất propargyl 4H-pyran-3-carboxylate thế 45

2.2.6 Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-pyran và D -glucose 47

2.2.7 Tổng hợp các hợp chất 7-hydroxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế 50

2.2.8 Tổng hợp các hợp chất 7-propargyloxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế52 2.2.9 Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-chromene và D-glucose 54

2.2.10 Tổng hợp các hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate thế 55

2.2.11 Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-(dichloromethyl)-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate thế 57

2.2.12 Tổng hợp các hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate thế 58

2.2.13 Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate thế 59

2.2.14 Tổng hợp các hợp chất ethyl 3-propargyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate thế 60

2.2.15 Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine và D-glucose 61

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 63

3.1 TỔNG HỢP PROPARGYL ACETOACETATE 63

3.2 TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL AZIDE 64

3.3 TỔNG HỢP CÁC HỆ CHẤT XÚC TÁC ĐỒNG 65

3.3.1 Chất xúc tác Cu(0) và CuNPS trên Montmorillonite K10 65

3.3.2 Chất xúc tác Cu@MOF-5 67

3.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION 68

3.5 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT PROPARGYL 4H-PYRAN CARBOXYLATE THẾ 69

3.5.1 Phổ IR 70

3.5.2 Phổ NMR 71

3.5.3 Phổ ESI-MS 76

3.5.4 Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X 77

3.6 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4H-PYRAN VÀ D-GLUCOSE 77

3.6.1 Khảo sát sử dụng chất xúc tác đồng cho phản ứng click 77

3.6.2 Phổ IR 79

3.6.3 Phổ NMR 80

3.6.4 Phổ MS 86

3.7 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-HYDROXY-4H-CHROMENE-3-CARBONITRILE THẾ 87

3.7.1 Phổ IR 88

3.7.2 Phổ NMR 89

3.8 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-PROPARGYLOXY-4H-CHROMENE-3-CARBONITRILE THẾ 92

3.8.1 Phổ IR 93

3.8.2 Phổ NMR 94

3.8.3 Phổ MS 98

3.8.4 Cấu trúc đơn tinh thể nhiễu xạ tia X 99

3.9 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4H-CHROMENE VÀ D-GLUCOSE 99

3.9.1 Phổ IR 100

3.9.2 Phổ NMR 101

3.9.3 Phổ MS 108

3.10 TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ ETHYL 4H-PYRAN-3-CARBOXYLATE THẾ 110

3.10.1 Tổng hợp các hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate thế 110

3.10.2 Tổng hợp các hợp chất 2-(dichloromethyl)-ethyl 4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate thế 115

3.10.3 Tổng hợp các hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate

thế 120

3.10.4 Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate thế 125

3.11 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-PROPARGYL-4H-PYRANO[2,3-d]PYRIMIDINE THẾ 129

3.11.1 Phổ IR 129

3.11.2 Phổ NMR 131

3.11.3 Phổ MS 133

3.11.4 Phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể 134

3.12 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4H-PYRANO[2,3-d]PYRIMIDINE VÀ D-GLUCOSE 135

3.12.1 Phổ IR 136

3.12.2 Phổ NMR 137

3.12.3 Phổ MS 141

3.13 HOẠT TÍNH SINH HỌC 142

3.13.1 Hoạt tính sinh học của các hợp chất 7a,c-h,j,m 142

3.13.2 Hoạt tính sinh học của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m 143

3.13.3 Hoạt tính sinh học của các hợp chất 20a,c,f,i,k 143

3.10.4 Hoạt tính chống oxy hóa của các dãy chất 1H-1,2,3-triazole 144

KẾT LUẬN 146

KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 147

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 148

TÀI LIỆU THAM KHẢO 150

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

η (%) Hiệu suất phản ứng

Ac2O Anhydride acetic

13C NMR 13C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt

DMSO Dimethyl sulfoxide

DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide được deuteri hoá

ESI Electrospray Ionization (Sự ion hoá bằng phun mù điện)

IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

MS Mass Spectrometer (Phổ khối lượng)

TLC Thin-layer chromatography (sắc kí lớp mỏng)

DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN

Trang

Bảng 2.1 Tổng hợp các hợp chất 5a-k,m 46

Bảng 2.2 Tổng hợp các hợp chất 7a,c-h,j,m 50

Bảng 2.3 Tổng hợp các hợp chất 9a-c,e-m 51

Bảng 2.4 Tổng hợp các hợp chất 10a,c,e-m 53

Bảng 2.5 Tổng hợp các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m 54

Bảng 2.6 Tổng hợp các hợp chất 14a-d,f-l 56

Bảng 2.7 Tổng hợp các hợp chất 15a,c,f,i 57

Bảng 2.8 Tổng hợp các hợp chất 16b,d,h,m 58

Bảng 2.9 Tổng hợp các hợp chất 18a,c,f,i,k 59

Bảng 2.10 Tổng hợp các hợp chất 19a,c,f,i,k 60

Bảng 2.11 Tổng hợp các hợp chất 20a,c,f,i,k 62

Bảng 3.1 Hiệu suất tổng hợp một số chất lỏng ion 69

Bảng 3.2 (trích) Số liệu phổ IR của các hợp chất 5a-k,m 70

Bảng 3.3 (trích) Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 5a-l 72

Bảng 3.4 (trích) Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 5a-l 72

Bảng 3.5 Các tương tác gần (HSQC) và xa (HMBC) của chất 5b 75

Bảng 3.6 (trích) Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 5a-k,m 76

Bảng 3.7 Kết quả khảo sát chất xúc tác cho việc tổng hợp hợp chất 7a 78

Bảng 3.8 (trích) Số liệu phổ hồng ngoại của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m 79

Bảng 3.9 (trích) Số liệu phổ 1H NMR của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m 81

Bảng 3.10 (trích) Số liệu phổ 13C NMR của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m 82

Bảng 3.11 Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 7d 85

Bảng 3.12 (trích) Số liệu phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m 86

Bảng 3.13 (trích) Số liệu phổ IR của các hợp chất 9a-c,e-m 88

Bảng 3.14 (trích) Số liệu phổ 1H NMR của hợp chất 9a-c,e-m 90

13

Bảng 3.16 (trích) Số liệu phổ IR của các hợp chất 10a,c,e-m 94

Bảng 3.17 (trích) Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 10a,c,e-m 95

Bảng 3.18 (trích) Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 10a,c,e-m 96

Bảng 3.19 (trích) Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 10a,c,e-m 98

Bảng 3.20 (trích) Số liệu phổ IR của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m 101

Bảng 3.21 (trích) Số liệu phổ1H NMR của các hợp chất a,c,e-g,i-k,m 102

Bảng 3.22 (trích) Số liệu phổ13C NMR của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m 103

Bảng 3.23 Các tương tác gần trong phổ HSQC và tương tác xa trong phổ HMBC của chất 11a 105

Bảng 3.24 (trích) Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m 109

Bảng 3.25 Kết quả khảo sát chất xúc tác đối với tổng hợp hợp chất 14c 110

Bảng 3.26 (trích) Số liệu phổ IR của các hợp chất 14a-d,f-l 111

Bảng 3.27 (trích) Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 14a-d,f-l 113

Bảng 3.28 (trích) Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 14a-d,f-l 114

Bảng 3.29 Số liệu phổ IR của các hợp chất 15a,c,f,i 116

Bảng 3.30 (trích) Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 15a,c,f,i 117

Bảng 3.31 (trích) Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 15a,c,f,i 118

Bảng 3.32 Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 15c 118

Bảng 3.33 Số liệu phổ MS-ESI của các hợp chất 15a,c,f,i 119

Bảng 3.34 Số liệu phổ IR của các hợp chất 16b,d,h,m 121

Bảng 3.35 (trích) Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 16b,d,h,m 122

Bảng 3.36 (trích) Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 16b,d,h,m 123

Bảng 3.37 Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 16b 123

Bảng 3.38 Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 16b,d,h,m 124

Bảng 3.39 Số liệu phổ IR của các hợp chất 18a,c,f,i,k 126

Bảng 3.40 (trích) Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 18a,c,f,i,k 127

Bảng 3.41 (trích) Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 18a,c,f,i,k 128

Bảng 3.42 Số liệu phổ IR của các hợp chất 19a,c,f,i,k 130

Bảng 3.43 (trích) Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 19a,c,f,i,k 131

Bảng 3.44 (trích) Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 19a,c,f,i,k 132

Bảng 3.45 Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 19a,c,f,i,k 134

Bảng 3.46 Số liệu phổ IR của các hợp chất 20a,c,f,i,k 136

Bảng 3.47 (trích) Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 20a,c,f,i,k 137

Bảng 3.48 (trích) Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 20a,c,f,i,k 138

Bảng 3.49 Các tương tác gần (HSQC) và xa (HMBC) của hợp chất 20a 140

Bảng 3.50 Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 20a,c,f,i,k 141

Bảng 3.51.Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của dãy chất 7a,c-h,j,m 142

Bảng 3.52 Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của dãy chất 11a,c,e-g,i-k,m 143

Bảng 3.53 Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất 20a,c,f,i,k 144

Bảng 3.54 Kết quả thăm dò hoạt tính quét gốc tự do DPPH của các hợp chất 1H-1,2,3-triazole 144

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN Trang Hình 1.1 Công thức cấu tạo của các pyran 12

Hình 1.2 Một số khung cấu trúc của benzopyran 20

Hình 1.3 Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazoli 31

Sơ đồ 2.1 Các phản ứng được sử dụng trong luận án 40

Hình 3.1 Phổ IR (ở dạng chất lỏng tinh khiết) của propargyl acetoacetate 63

Hình 3.2 Cấu trúc đơn tinh thể tia X của 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide 64

Hình 3.3 Phổ IR (KBr) của clay Montmorillonite K10 (m-K10), clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu(0) (m-K10-Cu) và clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu nano (m-K10CuNPs) 65

Hình 3.4 Giản đồ XRD của clay Montmorillonite K10 (m-K10), clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu(0) (m-K10-Cu) và clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu nano (m-K10CuNPs) 65

Hình 3.5 Ảnh TEM của chất xúc tác đồng trên Montmorillonite K10 66

Hình 3.6 Ảnh SEM của chất xúc tác đồng trên Montmorillonite K10 66

Hình 3.7 Phổ IR (KBr) của Cu@MOF-5 67 Hình 3.8 Giản đồ XRD của Cu@MOF-5 67 Hình 3.15 Cấu trúc của hợp chất 5i tính toán bằng phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.

MỞ ĐẦU

4H-Pyran và 4H-benzopyran (4H-chromene) là một trong các dị vòng quan

trọng, được các nhà khoa học dành sự quan tâm nhiều vì những hoạt tính sinh học đáng chú ý của chúng [38], như hoạt tính kháng khuẩn [1, 39], chống viêm [5, 52], chống ung thư [3, 71], chống oxy hoá [71], gây độc tế bào [49], chống HIV [14,

83], chống sốt rét [49],… Hơn thế nữa, các hợp chất chứa vòng 4H-pyran là cơ sở

hình thành cho một số loại thuốc đang được sử dụng trong điều trị các bệnh khác nhau, chẳng hạn như tăng huyết áp, hen suyễn, thiếu máu cục bộ và tiểu đường không tự chủ [51] Các phương pháp tổng hợp các hợp chất có chứa các hợp phần

2-amino-4H-pyran và 4H-chromene được các nhà tổng hợp hoá học hữu cơ lưu tâm

phát triển

Trong những năm gần đây, việc kết nối (lai hoá, hybrid) các vòng dị vòng

khác nhau, bằng các kĩ thuật tổng hợp, được chứng minh là một chiến lược đầy hứa hẹn trong việc tìm kiếm những sản phẩm mới có hoạt tính sinh học [34] Trong số các phản ứng để thực hiện việc lai hoá này, phản ứng click là một phương pháp thuận tiện [34] Quá trình hoá học click này, tạo ra các liên kết carbon-dị tố-carbon,

có thể xảy ra trong môi trường nước, với sự có mặt của chất xúc tác Cu(I) [34, 80]

Mặt khác, các dị vòng 1H-1,2,3-triazole có nhiều hoạt tính sinh học hữu ích, vì vậy

chúng đã và đang là mối quan tâm nghiên cứu của các nhà hoá học trong và ngoài

nước [10, 18, 39, 80, 89] Có nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng

1H-1,2,3-triazole có khả năng kháng lao và chống nấm rất tốt, đặc biệt khả năng chống nấm bội nhiễm, căn bệnh khá phổ biến ở những nước có khí hậu nóng ẩm như Việt Nam [10, 35, 39]

Việc kết nối carbohydrate nói chung, và monosaccharide nói riêng, cũng có thể đem lại các hoạt tính sinh học đáng chú ý, do đặc trưng có cực của cấu trúc này, giúp cho việc thâm nhập dễ dàng của hoạt chất qua màng tế bào, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp không có cực [2, 12, 62, 79] Nhằm góp

phần vào các nghiên cứu này, trong bản luận án về đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và

chuyển hóa một số hợp chất 2-amino-4H-pyran-3-carbonitril”, chúng tôi đã thực hiện

việc tổng hợp các dị vòng 4H-pyran và 4H-chromene [26, 33, 42] có chứa các nhóm

2-số tác nhân, nhằm gắn các nhóm chức có khả năng tham gia hoá học click, như nhóm azido, nhóm propargyl vào phân tử [10, 34] để tạo ra các hợp chất lai hoá giữa dị vòng

1,2,3-1H-triazole, 4H-pyran và 4H-chromene với D-glucose [79]

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ PYRAN

1.1.1 Giới thiệu chung về pyran

Pyran là hợp chất dị vòng không no 6 cạnh bao gồm năm nguyên tử carbon,

một nguyên tử oxy và hai liên kết đôi Thuật ngữ pyran cũng thường được dùng cho

các vòng no tương tự Tên IUPAC là tetrahydropyran (hay oxane) Các dẫn xuất pyran đại diện cho một bộ phận quan trọng của các hợp chất có một phổ rộng về hoạt tính sinh học, như kháng virus [78], chống ung thư [3], sốt rét [49], kháng bệnh lao và các tác nhân chống viêm [5, 52], kháng khuẩn [1, 36, 39, 40], v.v… Có hai

pyran đồng phân, khác nhau về vị trí của các liên kết đôi (Hình 1.1): ở 2H-pyran, carbon no ở vị trí 2, trong khi đó, ở 4H-pyran, carbon no nằm ở vị trí 4

CN

2-amino-4H-pyran-3-carbonitrile 4H-Pyran

2H-Pyran

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của các pyran

Các 2H-pyran chỉ được biết ở dạng các dẫn xuất thế của nó [41, 47, 63, 71] Các 4H-pyran là đơn vị cấu trúc của nhiều hợp chất thiên nhiên [78]. Nhiều hợp chất của chúng được báo cáo có nhiều hoạt tính dược lí như chống dị ứng, chống

ung thư và kháng khuẩn, đặc biệt là các 2-amino-4H-pyran-3-carbonitrile [72, 78] Hợp chất 4H-pyran lần đầu tiên được cô lập vào năm 1962 và mô tả bằng phản ứng nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-pyran Nó không bền trong không khí và tự

oxi hóa khử thành dihydropyran và ion pyryli [57]

Phản ứng của acetyl acetone với ethylene glycol để tạo thành acetoneyl-1,3-dioxolane, được tổng hợp theo sơ đồ sau [48]

2-methyl-2-O O

OH O

CH3OH

0.5 N HCl nhiệt độ phòng

Ph2O 230-2450C+

1.1.2 Hoạt tớnh sinh học và ứng dụng của cỏc dẫn xuất pyran

Vỡ 4H-pyran là một trong cỏc khung dị vũng quan trọng, cấu thành một loạt cỏc hợp chất thiờn nhiờn và cỏc hợp chất cú giỏ trị khỏc [2] Hiện nay, dẫn xuất 4H-

pyran đang được quan tõm đỏng kể do cỏc hoạt tớnh sinh học và dược lớ của nú, chẳng hạn, hoạt tớnh khỏng vi sinh vật [33, 51, 69], chống ung thư [3], v.v Dẫn

xuất 4H-pyran cũng cú tiềm năng đối khỏng calci cú cấu trỳc tương tự như hoạt tớnh sinh học 1,4-dihidropyridine Một số dẫn xuất 2-amino-4H-pyran được sử dụng làm

vật liệu quang hoạt, bột màu và khả năng phõn hủy sinh học húa chất nụng nghiệp

Chẳng hạn, cả ethyl

2-amino-[N-[6(4-methylphenyl)-4-(4-chlorophenyl)-4H-pyran-2-yl]−N-[(1E)-4-(dimethylaminophenylmethylene]-amin]-3-carboxylate (1) và

4-(4-

chlorophenyl)-2-{[E-(2,4)-dichlorophenyl)-methylidene]-amino}-6-(4-methyl-phenyl)-4H-pyran-3-carbonitrile (2) đều thể hiện hoạt tớnh khỏng nấm tốt đối với Candida

albicans khi so sỏnh với chất chuẩn fluconazol [58]

O Cl

O O

O Cl

(6R)-((4R)-hydroxy-6-phenyl-hex-2-enyl)-d]pyrimidine-2(5H)-one (3) thể hiện hoạt tính đầy hứa hẹn trong việc loại bỏ gốc tự

do, khả năng chống oxi hóa trong việc khử phức sắt và khả năng tạo càng trong phức kim loại [1, 69, 70]

H N

N H

d]thiazol-10-yl)amino)-6-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-4H-pyran-3,5-dicarbonitrile (5) thể hiện hoạt tính chống viêm loét mạnh và khi thử nghiệm độc

tính trên ấu trùng tôm thì không có độc tính [52]

NH2CN H

H H S

N NH

O

O

Cl NC

(naphthalen-2-yl)-8-(4-trifluromethyl)benzylidene)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrano-[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile (7) thể hiện hoạt tính ức chế sinh trưởng đáng kể đối

với các dòng tế bào ung thư ở người như ung thư đại trực tràng (HCT116), ung thư

cổ tử cung (HeLa) và ung thư phổi [14]

1.1.3 Tính chất hóa học của 2-amino-4H-pyran

Các 4H-pyran là dị vòng không no, không thơm (số electron π bằng 3), nên

chúng có đầy đủ tính chất của một dị vòng không no

1.1.3.1 Tính chất base

2-Amino-4H-pyran phản ứng với acid tạo thành muối [36, 40]

1.1.3.2 Phản ứng acyl hóa

Khi cho 2-amino-4H-pyran có nhóm amino bậc một hoặc bậc hai thì có khả

năng phản ứng với các tác nhân acyl hóa như (CH3CO)2O, R-CO-X tạo thành hợp chất amide [36, 40, 42]

1.1.3.3 Phản ứng với acid nitrous

Việc phản ứng với acid nitrous dẫn đến việc chuyển đổi nhóm amino thành nhóm carbonyl thông qua muối diazoni [36, 40]:

1.1.3.4 Phản ứng Friedlander

Phản ứng giữa 2-amino-3-cyano-4H-pyran A với hợp chất cycloalkanone B

khi sử dụng chất xúc tác AlCl3 trong 1,2-dichloroethan ở điều kiện hồi lưu dẫn đến

hợp chất C với hiệu suất ~63% [48]

1.1.3.5 Phản ứng tạo hợp chất pyridine

Việc đun nóng 2-amino-4H-pyran với acid acetic khi có mặt của ammoni

acetate trong 4 giờ sẽ chuyển hoá nó thành các hợp chất của pyridine [36, 40]

1.1.3.6 Phản ứng tạo hợp chất pyrimidine

Phản ứng giữa 2-amino-3-cyano-4H-pyran với chloroacetyl chloride trong 15

giờ sẽ thu được các pyrimidine [36, 40]

1.1.4 Tổng hợp 2-amino-4H-pyran

1.1.4.1 Giới thiệu về phản ứng đa thành phần

Phản ứng nhiều thành phần (multi-component reaction, MCR) có thể được

phân loại là một phản ứng đơn giản, trong đó ba hay nhiều thành phần kết hợp lại với nhau trong một hệ phản ứng duy nhất của một quá trình (one-pot operation) gồm nhiều giai đoạn để tạo thành sản phẩm cuối cùng chứa đựng hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu ban đầu [16, 43, 47] Phản ứng này do Strecker tìm

ra đầu tiên vào năm 1850, thông qua việc tổng hợp các amino acid, bằng cách hỗn hợp aldehyde, hydro cyanide và ammonia theo một phương pháp đơn giản dẫn đến một loạt các amino acid Với hơn 150 năm lịch sử và phát triển, gần đây, MCR được nghiên cứu và phát triển sâu hơn, một phần là do sự dễ dàng của phản ứng để tạo ra một loạt các hợp chất đa dạng về các nhóm chức hữu ích, đặc biệt là các dị vòng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ [16]

1.1.4.2 Tổng hợp 2-amino-4H-pyran

Có một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-amino-3-cyano-4H-pyran

khác nhau, trong đó phải kể đến phương pháp tổng hợp MCR với các phương thức như nghiền, khuấy hay sử dụng lò vi sóng, với nhiều loại chất xúc tác rắn, lỏng hay hỗn hợp lỏng rắn đã được ứng dụng phổ biến [68]

Năm 2009, Kumar D và đồng nghiệp [40] đã đưa ra qui trình “one-pot” để

tổng hợp các dẫn xuất của 2-amino-4H-pyran và 4H-chromene với chất xúc tác MgO bằng phương pháp nghiền ở nhiệt độ phòng

2-amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-trong vòng 25 phút, với hiệu suất 77−94% Các hợp chất này có hoạt tính kháng

khuẩn tốt với E coli, S aureus và P putida

Năm 2014, Zonouz A M và cộng sự [93, 94] đã đưa ra qui trình để tổng hợp

4H-pyran bằng phương pháp khuấy trong môi trường nước-ethanol ở nhiệt độ 55°C

Bằng cách chiếu xạ vi sóng, năm 2012, Sánchez A và các đồng nghiệp [68]

đã đề xuất qui trình tổng hợp 2-amino-3-cyano-4H-pyran sử dụng chất xúc tác

NH4OH trong ethanol Sản phẩm thu được có hiệu suất 45−98% trong 10 phút:

Năm 2013, Safaei-Ghomi J và đồng nghiệp [66] đã đưa ra phương pháp tổng

hợp 4H-pyran khi sử dụng chất xúc tác SnCl2/SiO2 nano trong điều kiện hồi lưu

trong dung môi ethanol với hiệu suất trên 90% Chất xúc tác có thể tái sử dụng với 8 lần thu hồi và tái sử dụng, hiệu suất giảm không đáng kể và vẫn đạt trên 90%

Bằng phản ứng “one-pot” của hỗn hợp bao gồm aldehyde, malononitrile và methyl acetoacetate (hoặc ethyl benzoylacetate) với chất xúc tác dibutylamin (2,5 mol%) và được khuấy ở nhiệt độ phòng Sản phẩm thu được không cần tách bằng cột sắc kí [38]:

Phương pháp tổng hợp khác cũng sử dụng phản ứng “one-pot” là việc trộn lẫn aldehyde, malononitrile và methylene diketone với hệ chất xúc tác base MgO/La2O3 Phản ứng cho hiệu suất cao, thời gian phản ứng ngắn, điều kiện êm dịu

và khả năng tái sinh cao của chất xúc tác [37, 38]

Peng và cộng sự [60] đã đưa ra phương pháp “one-pot” để điều chế các

2-amino-3-cyano-4H-pyran bằng phản ứng của aldehyde thơm, malononitrile và hợp

chất β-dicacbonyl khi sử dụng tetramethyl guanidin trong chất lỏng ion [Bmim]BF4

Khurana J M và các đồng nghiệp [42] đã đề xuất phương pháp tổng hợp sử dụng chất xúc tác [Bmim]OH, khá tương đồng với phương pháp tổng hợp của tác giả Peng:

Một phản ứng “one-pot” khác sử dụng Cu(II) oxymetasilicat làm chất xúc tác được Heravi và cộng sự đề xuất [24]:

Năm 2010, H Valizadeh và đồng nghiệp [82] đưa ra phương pháp tổng hợp

các 4H-pyran bằng hệ chất xúc tác ZnO/MgO trên chất mang ZnO và được khuấy

cùng với chất lỏng ion [Bmim]BF4

1.2 TỔNG QUAN VỀ CHROMENE

1.2.1 Cấu trúc của chromene

Chromene (hay benzopyran) cũng là một trong các thành phần cấu trúc quan trọng trong các hợp chất thiên nhiên, và được đặc biệt quan tâm bởi nhiều hoạt tính sinh học hữu ích của nó [1, 6, 9, 15] Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một

vòng benzene gắn với một vòng pyran Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc

như chroman, 2H-chromene và 4H-chromene (Hình 1.2) [31]

Hình 1.2 Một số khung cấu trúc của benzopyran

Mặc dù bản thân các chromene ít có ý nghĩa trong hóa học, song nhiều dẫn xuất của chúng lại là các phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn như các pyranoflavonoid [86]

1.2.2 Hoạt tính sinh học của các chromene

Việc phân lập 2H-chromene trong tự nhiên đã được công bố trong rất nhiều

công trình nghiên cứu Gần đây, các hợp chất được công bố bao gồm

O O

H

O C

O O

C

O C

chromene (10) là một ví dụ về 4H-chromene thiên nhiên, từ hoa của cây Wisteria

sinensis [11] Ngoài ra, trong tự nhiên còn có 4H-chromene là Uvafzlelin (11) được

phân lập từ thân cây Uvaria ufielii, có phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn

Gram dương

Hợp chất Conrauinone A (12) là một vòng chromene thiên nhiên, đã được

phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng được sử dụng để điều trị kí

sinh trùng đường ruột [19] Một hợp chất tự nhiên khác là Erysenegalensein C (13)

đã được phân lập từ vỏ cây Erythrina senegalensis và có tiềm năng sử dụng trong

điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu [84]

O O

OH

O H

C

Trong các nghiên cứu gần đây, các 2H-chromene, đặc biệt là các dẫn xuất

2,2-dimethylchromene được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali, có tác

dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp Cromakalim,

(R)-trans-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-1-benzo[b]pyran-3-ol (14) là một

thuốc hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali [4]

O

N O

Dihydropyrano[3,2-c]chromene (15) cũng là một dị vòng quan trọng có mặt trong

cấu trúc của một số thuốc điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ

liên quan đến hội chứng AIDS và bệnh Huntington cũng như để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ [65]

Nhiều nghiên cứu của Cai và cộng sự [85] nhận thấy rằng 4H-chromene (16)

với nhóm đẩy electron như nhóm dimethylamino ở C-7 (17) làm tăng hiệu quả trong

việc ức chế sự polime hóa tubulin trong khi nhóm hút electron ở vị trí này lại giảm hiệu quả ức chế

Cai và đồng nghiệp còn nhận thấy rằng 4-phenyl-4H-chromene 18 với vòng

pyrrol có hiệu quả hơn chính bản thân khung phân tử ban đầu Việc thay thế nhóm

amino tự do ở C-2 của 16 bằng succinimide hoặc ure dẫn đến việc làm giảm hoạt tính sinh học Mặt khác, việc thay thế nhóm amino ở C-2 của 16 bằng hydro lại làm

tăng hoạt tính sinh học Cho đến nay, việc nghiên cứu đã tạo ra hợp chất 9 như là tác nhân chống ung thư mạnh nhất trong nhóm hợp chất này [31, 32]

Một số 4H-chromene với sự thay thế ethyl cyanoacetate ở vị trí C-4 được

đánh giá có hoạt tính gây độc tế bào Xing và đồng nghiệp [15] nhận ra rằng C-4 ở

4-tert-butylphenyl chromene 20 có khả năng vượt qua sự kháng thuốc gây ra từ biểu

hiện chống tế bào tự chết protein BCL-2

N C

Một số dimer của 4H-chromene được đánh giá là có hoạt tính chống nấm

Chẳng hạn, sự kết hợp của 2H-chromene và 4H-chromene ở 21 có tiềm năng chống

lại loài nấm Aspergillus Một số dẫn xuất 4-phenyl-4H-chromene từ 2-naphthol

được đánh giá có hoạt tính kháng khuẩn Nói chung, hợp chất 22 cho hoạt tính

tương tự Ampicillin (thuốc kháng sinh β-lactam)[29]

H

1.2.3 Tính chất hóa học của 2-amino-4H-chromene

1.2.3.1 Phản ứng với acid formic

Sự ngưng tụ giữa 2-amino-chromene-3-carbonitrile (23) dẫn đến sự hình thành của pyrimidineon 24 và dihydrocoumarin 25 [30, 54, 67]

1.2.3.2 Phản ứng với phenyl isothiocyanate

Việc đun nóng hồi lưu chromene 23 với phenyl isothiocyanate trong pyridine cho sản phẩm là pyrimidinethion 26 [30, 54, 67]

NH Ph

S

1.2.3.3 Phản ứng với anhydride acetic

Hỗn hợp của chromene 23 với anhydride acetic và phosphoric acid được đun nóng hồi lưu trong nhiều giờ cho pyrimidine 27, đồng thời có thêm sản phẩm thủy phân là dihydrocoumarin 28 Mặt khác, khi thay phosphoric acid bằng pyridine thì sản phẩm thu được là oxazinone 29 [30, 54, 67]

CH3

23 27

28

29

Ac2O/H3PO4

1.2.3.4 Phản ứng với ure, thioure, semicarbazide, thiosemicarbazide

Sự kết hợp của chromene 23 với ure, thioure, semicarbazide và thiosemicarbazide tương ứng cho các aminopyrimidine 30 [30, 54, 67]

O

CN

H N

1.2.3.6 Phản ứng với cyclohexanon

Sự ngưng tụ của chromene 23 với cyclohexanon sẽ cho hợp chất pyridine 32

1.2.3.7 Phản ứng với carbon disulfide trong pyridine

Việc đun nóng hồi lưu của chromene 23 với CS2 trong pyridine; sau đó đóng vòng tiếp theo bằng cách đun nóng lâu hơn sẽ cho sản phảm cuối là thiazin 34 [30,

S

CS2/pyridine håi l­u

1.2.4 Tổng hợp 2-amino-4H-chromene

1.2.4.1 Đi từ phenol

Phản ứng ba thành phần bao gồm phenol giàu electron, aldehyde thơm và

malononitrile sẽ tạo thành 2-amino-3-cyano-4-phenyl-4H-chromene [20, 21, 26, 64]

Sự đa dạng của nhiều chất có tính acid/ base nhẹ làm chất xúc tác cho phản ứng nhiều thành phần này là phương pháp tiết kiệm nguyên tử (atom-economic) Trước hết, sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel được tạo thành từ malononitrile và aldehyde thơm Sau

đó, phản ứng click bao gồm phenol và sản phẩm ngưng tự Knoevenagel tạo ra

4H-chromene 36

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp 2-amino-4H-chromene từ cỏc phenol

Quỏ trỡnh MCR xảy ra ra dưới nhiều điều kiện mụi trường khỏc nhau [77,

90, 91, 92]

MgO (40 mol%) MeOH, hồi luu

1 giờ, 96% hoặc TBAB,

MW, 160 W

H2O, 80-85 0 C, 95%

CTAB (10 mol%)

H2O, siêu âm, nhiệt độ phòng, 92%

+

 Al2O3 (equiv)

H2O, hồi luu, 3 giờ, 98%

CTACl, H2O

1100C, 6 giờ 94%

O CN

O CN

O CN

CHO

CN CN

Trong mụi trường nước và một lượng chất xỳc tỏc tetrabutylammoni bromide

(TBAB), sử dụng chiếu xạ vi súng (MW, microwaves irradiation) nhận được 37

[59] Hỗn hợp phản ứng được khuấy dưới cỏc điều kiện siờu õm với chất xỳc tỏc

chuyển pha cetyltriethylammoni bromide (CATB) nhận được 40 [27] hoặc với cetyltriethylammoni chloride (CTACl) nhận được 39 [71] trong cỏc điều kiện

khụng-dung mụi, khi cú mặt dung dịch natri hydroxide Thậm chớ, cỏc base yếu như piperidine, triethylamin hoặc chất lỏng ion cú tớnh base cũng xỳc tiến cho quỏ trỡnh MCR Thờm nữa, iodin trong kali carbonat cũng được xỳc tiến cho MCR

Một phương thức MCR mới cú hiệu quả để tổng hợp 4H-chromene là phản

ứng bao gồm α-naphthol, ester của acid acetylenic và isocyanid cho hợp chất

thực hiện phản ứng ngưng tụ ba thành phần này thì rất có hiệu quả khi không dùng bất kì chất xúc tác nào ở nhiệt độ phòng [90, 91]

24 giê, 94%

41

Phản ứng ngưng tụ hai thành phần bao gồm phenol và propargyl alcohol

dưới chất xúc tác phức hệ ruthenium (Ru) tạo ra 4H-chromene với hiệu suất cao

Trong phản ứng cơ kim này, propargyl alcohol 46 phản ứng với chất xúc tác

ruthenium (Ru) [Cp*RuCl(µ2-SMe)2RuCp*Cl] ở đây Cp* = (η5−C5Me5) để tạo ra chất trung gian allenylidene Nó trải qua sự ngưng tụ có chọn lọc với 7-methoxy-2-

naphthol 14d giàu electron để tạo thành 4H-chromene [57]

Khám phá gần đây về phản ứng trao đổi đóng vòng olefin (RCM) được áp

dụng cho O-vinylated 2-allylphenol 48 tạo ra 4H-chromene 49 Otterlo và đồng

nghiệp [57] đã tiến hành một nghiên cứu chi tiết trong phạm vi của phản ứng này để

thực hiện một loạt các dẫn xuất 4H-chromene Chất xúc tác đầu tiên của Grubbs đã không hoạt động tốt, tuy nhiên, chất xúc tác thứ hai tạo ra phụ thuộc vào 4H-

chromene 49 trong khoảng hiệu suất gần với hiệu suất định lượng

có thể được giữ lại với thiophenol để tạo thành

2-amino-4-(phenylsulfanyl)-4H-chromene-3-carbonitrile 52 hoặc được khử với Hantzsch ester dihydropyridine thu

được 2-amino-3-cyano-4H-chromene không thế 53 [72]

Thấy rằng phản ứng nhiều thành phần (MCR) của 2-hydroxybenzaldehyde

18b được tiến hành với ethyl cyanoacetate 54 Sản phẩm 55 được tạo thành là một

hỗn hợp đồng phân lập thể dia MCR với ethyl cyanoacetate được nhận thấy tiến

hành hiệu quả với chất xúc tác dị thể như là SnMgAl, zirconium kali phosphat, hoặc rây phân tử (molecular sieves) dưới điều kiện dung môi tự do [92]

Sản phẩm ngưng tụ ban đầu của 3-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde 18c và

malononitrile 16 là sản phẩm trung gian 2-imin-2H-chromene, sau đó trải qua sự

dimer hoá từ hỗn hợp chất trung gian cho chromene 56 [52]

Base không có tính nucleophil như DABCO hay base Lewis như dimethylphenylphosphin được thúc đẩy phản ứng ngưng tụ liên kết đôi giữa salicylaldehyde hoặc salicyl N-tosylimin và methyl propiolat/diethyl

acetylendicarboxylat/ ester của acid allenic để tạo thành 4H-chromene tương ứng Cơ

chế của phản ứng được thông qua trung gian ion lưỡng tính tạo ra từ phản ứng của base

với ester của acid acetylenic 58 Sự tấn công từ nhóm phenolic ở 57 theo sau sự đóng

vòng và tách từ những kết quả cơ bản tạo thành 4H-chromene 59 [21, 75, 76]

1.2.4.3 Đi từ dị vòng khác

Coumarin 65 (2H-chromene-2-one) có thể chuyến hoá từ nhóm chức chromene 67 thông qua 2-hydroxycinnamat 66 Ví dụ, sự kết hợp thêm của ethyl

4H-cyanoacetate từ 2-hydroxucinnamat 66, tạo ra từ 65 cho một chất trung gian, nó trải

qua sự đóng vòng tạo ra ethyl 2-amino-3-ethoxycarbonyl-4H-4-chromeneylethanoat

71 và tiếp theo đó nó tách ra tạo ra 2-(perfluoroalkyl)-4H-chromene thế C-4 73 thông qua chất trung gian 72 [41]

Phản ứng ghép đôi nội phân tử gây ra bởi CuI trên ethyl (2-brombenzyl)

acetoacetate 74 tạo ra 4H-1-benzopyran 75 cho hiệu suất định lượng [17]

Sự tăng trưởng đều đặn của những công bố trong những năm gần đây đã chỉ

ra sự quan tâm ngày càng lớn trong tổng hợp 4H-chromene mang nhiều nhóm thế

khác nhau Gần đây, chúng tôi cũng đạt được một tổng hợp mới cho lớp hợp chất này được mô tả trong phần sau đây

1.3 GIỚI THIỆU VỀ CHẤT LỎNG ION

1.3.1 Giới thiệu chung

Một lĩnh vực nghiên cứu ngày càng thu hút sự quan tâm của cộng đồng các nhà hóa học là vấn đề thay thế các dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền thống bằng các dung môi xanh (green solvent), nhằm hạn chế các bất lợi do các dung môi hữu

cơ thông thường gây ra liên quan đến vấn đề cháy nổ và vấn đề an toàn cho người lao động, cũng như ảnh hưởng của việc sử dụng dung môi hữu cơ độc hại dễ bay hơi lên môi trường sống [20, 22, 25, 42, 74]

Một trong các dung môi được xem là xanh hơn so với các dung môi hữu cơ truyền thống đang được nghiên cứu là chất lỏng ion (IL-ionic liquid) Chất lỏng ion được định nghĩa là những chất lỏng chỉ chứa toàn bộ ion mà không có phân tử trung hòa, trong đó IL thường cấu tạo từ một cation hữu cơ và một anion hữu cơ hoặc vô cơ Một số IL hòa tan rất tốt trong nước, một số khác kỵ nước (hydrophobic) Chính vì thế, tùy theo lựa chọn, IL được sử dụng như dung môi cho nhiều phản ứng đặc biệt Nhiều phản ứng cổ điển vốn đã biết khi khảo sát sử dụng IL thì hiệu suất tăng lên đáng kể có khi đến 100% [25, 42, 73, 74]

1.3.2 Cấu trúc của chất lỏng ion

Các cation thường gặp trong cấu trúc chất lỏng ion là amoni; sulfoni; phosphoni; imidazoli; pyridini; pyrrolidini; thiazoli; oxazoli hay pyrazoli [25, 73, 87] Các anion thường gặp của chất lỏng ion ngoài một số ít các anion halide có thể

anion/cation, có hơn 250 chất lỏng ion khác nhau có thể có sẵn trên thị trường Hexafluorophosphate, tetrafluoroborate, alkyl sulfate, trifluoromethanesulfonate (triflate) và các halide là một số anion có thể có và được bán ở dạng thương phẩm

Muối dialkylimidazoli bất đối xứng có các nhóm thế alkyl R1 khác R3 (Hình

1.20) [30] được quan tâm nghiên cứu nhiều nhất vì có nhiệt độ nóng chảy thấp

cơ Các tính chất đặc trưng tổng quát của chất lỏng ion thường gặp là [25, 73, 87]:

- Các chất lỏng ion hoàn toàn không bay hơi và không có áp suất hơi Do đó, chúng không gây ra các vấn đề liên quan đến cháy nổ, an toàn cho người vận hành cũng như đối với môi trường sống - là các vấn đề thường gặp khi sử dụng các dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền thống

- Các chất lỏng ion có độ bền nhiệt độ cao và không bị phân hủy Vì vậy, có thể thực hiện các phản ứng đòi hỏi nhiệt độ cao trong chất lỏng ion một cách hiệu quả

- Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan một dãy khá rộng các chất hữu cơ, chất vô cơ cũng như các hợp chất cơ kim

- Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí như H2; O2; CO; CO2

Do đó, chúng là dung môi có nhiều hứa hẹn cho các phản ứng cần sử dụng pha khí như hydrogen hóa chất xúc tác, carbonyl hóa, hydroformyl hóa, oxy hóa bằng không khí…

1.4 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK

1.4.1 Giới thiệu chung

“Hóa học click” được K Barry Sharpless đặt ra vào năm 1998 và được Sharepless, Hartmuth Kolb và M.G Finn mô tả năm 2001 [34, 35, 89] Theo đó, các phản ứng có năng suất cao, phạm vi rộng, chỉ tạo ra những sản phẩm phụ có thể loại

bỏ được mà không cần sắc kí, đều có độ tinh khiết, đơn giản để thực hiện và có thể tiến hành dễ dàng là mục tiêu của Hóa học click Lĩnh vực nghiên cứu về phản ứng click gọi là Hóa học click, miêu tả các quá trình kết nối những cấu trúc nhỏ lại với nhau thành những cấu trúc lớn hơn bằng phản ứng hóa học Giống như các chu trình tổng hợp trong tự nhiên, các phân tử lớn đều được hình thành từ những phần nhỏ hơn, đây chính là ý tưởng hình thành nên phản ứng click

Trong những năm gần đây, việc tổng hợp các dược liệu có liên quan các phân

tử dị vòng bằng kĩ thuật tổ hợp được chứng minh là một chiến lược đầy hứa hẹn trong việc tìm kiếm những sản phẩm mới Phản ứng click là phản ứng mạnh mẽ để tạo liên kết carbon-dị tố-carbon trong môi trường nước với nhiều loại hóa chất khác nhau để tạo các chất có ứng dụng sinh học trong các lĩnh vực khác nhau [34, 35, 89]

Ưu điểm của phản ứng click [7, 18, 23, 28, 34, 35, 44, 45, 46, 53, 79, 89]:

- Sử dụng nguyên liệu và thuốc thử bắt đầu có sẵn

- Điều kiện phản ứng đơn giản (không nhạy với oxy hay nước)

- Phản ứng không dung môi hay dung môi ôn dịu (nước, methanol) hay dung môi dễ tách loại sau phản ứng

- Cô lập sản phẩm dễ dàng bằng kết tinh hay lọc

Yêu cầu để một phản ứng được gọi là click [34, 35, 53, 56, 89]:

- Phản ứng được ứng dụng linh động trong phạm vi rộng

- Cho hiệu suất phản ứng cao

- Chỉ tạo ra sản phẩm phụ không độc hại và dễ tách loại

- Phản ứng có tính chọn lọc lập thể

Ứng dụng: Phản ứng click có tính ứng dụng rất rộng rãi trong nhiều lĩnh vực như [23, 28, 34, 35, 44, 45, 46, 53, 79, 89]:

- Vật liệu polymer (tổng hợp các dendrimer- loại polymer giống như nhánh cây)

- Trong sinh học (tổng hợp ghép các mạch polymer lên các đại phân tử như enzyme hay protein tạo thành các loại vật liệu lai có chức năng và ứng dụng mạnh)

- Trong y học (tổng hợp các polymer chức năng thay đổi hình dạng theo điều kiện môi trường như pH hay nhiệt độ…) bằng các phương pháp “ghép from” hay

“ghép onto” lên các giá mang; trong công nghệ nano (quá trình biến tính bề mặt clay, silica, graphen)

Một số ứng dụng khác của phản ứng click [23, 28, 34, 35, 44, 45, 46, 53, 79, 89]: Khám phá sản phẩm tự nhiên, nghiên cứu chế tạo thuốc; sửa đổi DNA và nucleotide bằng phương pháp triazole; khoa học vật liệu, công nghệ nano, vật liệu sinh học…

1.4.2 Phản ứng click của azide và 1-alkyne

Trong số các kiểu phản ứng “click” để tạo ra dị vòng 1H-1,2,3-triazole thì

phản ứng của các alkyl đầu mạch với các azide, đặc biệt là các azide hữu cơ được các nhà tổng hợp hữu cơ quan tâm bởi vì sự dễ dàng xảy ra của phản ứng với hiệu suất cao

5 -10 mol-%, Natri ascorbat

+

Phản ứng click điển hình [23, 28, 34, 35, 44, 45, 46, 53, 79, 89] là phản ứng của azide với alkyl dưới chất xúc tác đồng (I) tạo ra sản phẩm là hai phân tử nối với nhau thông qua vòng triazole: Cu(I)-Cyclization Azide-Alkyne (CuAAC) Sự tổng

hợp triazole đầu tiên, từ dietyl acetylendicarboxylate và phenyl azide, được đề xuất bởi Arthur Michael vào năm 1893 [79] Sau đó, vào giữa thế kỷ XX, tất cả nghiên cứu về phản ứng tuần hoàn lưỡng cực 1,3 đã lấy tên Huisgen sau khi ông nghiên cứu về động học phản ứng và điều kiện của chúng Việc sử dụng chất xúc tác đồng trong nước là một cải tiến của phản ứng được sử dụng lần đầu bởiRolf Huisgen vào những năm 1970

Chất xúc tác hoạt tính Cu(I) có thể được tạo ra từ muối Cu(I) hoặc muối Cu(II)

sử dụng natri ascorbate làm chất khử [23, 28, 34, 35, 44, 45, 46, 53, 79, 89], MOF-5 [73, 81] Bổ sung một lượng natri ascorbate dư thừa để ngăn ngừa sự hình thành các sản phẩm oxy hoá Cơ chế phản ứng đầu tiên được đề xuất chỉ có một nguyên tử đồng làm chất xúc tác, nhưng các nghiên cứu đồng vị đã cho thấy sự đóng góp của hai nguyên tử đồng có chức năng khác biệt trong cơ chế CuAAC Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phản ứng là bậc thứ hai đối với Cu Người ta đã gợi ý rằng trạng thái chuyển đổi liên quan đến hai nguyên tử đồng Một nguyên tử đồng được liên kết với alkyne đầu mạch tạo thành acetylide giải phóng ra nguyên tử H+, trong khi nguyên tử

Cu khác lại hoạt động để tạo liên kết với azide Một kim loại đồng kết hợp tạo thành vòng sáu giả định Nguyên tử đồng thứ 2 góp phần làm bền hóa vòng 6 nói trên Sự

co dãn của mạch dẫn đến dẫn xuất triazoleyl-đồng bị phân cắt bởi H+, sinh ra sản phẩm triazole và kết thúc chu trình chất xúc tác

Ngoài các hợp chất kiểu O-, S- và N-glucoside của monosaccharide với các

amin dị vòng (indole, imidazole, quinoline, quinazoline, pyrimidine, pyridine ) [13, 61, 62], các glycosylamin đã được quan tâm nghiên cứu cả về mặt lí thuyết cũng như thực nghiệm Trong thời gian gần đây đã có một số công bố đề cập đến phản ứng click ở các monosaccharide, trong đó, natri azide được sử dụng làm hợp

phần azide thay vì azide hữu cơ thông thường, trong phản ứng với các O-propargyl glycoside [28, 88] Trên cơ sở này, luận án tập trung nghiên cứu tổng hợp 1H-1,2,3-

triazole chứa hợp phần đường D-glucose và dị vòng pyran hoặc chromene thế

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM

2.1 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.1 Phương pháp tổng hợp hữu cơ

Để hoàn thành mục đích của luận án, chúng tôi đã sử dụng các phương pháp tổng hợp theo truyền thống (như đun nóng hồi lưu, khuấy, gia nhiệt) và phương pháp phản ứng nhiều thành phần với hai kĩ thuật tiến hành phản ứng khác nhau: Kĩ thuật khuấy liên tục ở nhiệt độ phòng: phản ứng nhiều thành phần được khuấy ở nhiệt độ phòng với các dung môi thông dụng như: nước, ethanol… Kĩ thuật khuấy liên tục có điều khiển nhiệt độ: phản ứng nhiều thành phần được khuấy ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ phòng để rút ngắn thời gian phản ứng, đồng thời thu được sản phẩm theo cơ chế dự định

2.1.2 Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết

- Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng phương pháp đo mao quản trên máy đo

nhiệt độ nóng chảy Stuart SMP3 (Bibby Sterilin-Anh)

- Phương pháp kết tinh lại: các chất được làm sạch bằng cách kết tinh lại từ các dung môi hữu cơ thông thường như ethanol 96%, toluene…

- Sắc kí lớp mỏng (SKLM): trên bản mỏng silicagel tráng sẵn Silufol 60 F254 (Merk, Đức), dùng để theo dõi quá trình phản ứng, xác định thời điểm kết thúc phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết định tính của sản phẩm sau khi tinh chế bằng cách kết tinh lại Hệ dung môi triển khai phụ thuộc vào đặc điểm cấu trúc của từng dãy chất

2.1.3 Phương pháp phân tích cấu trúc

Các phương pháp phổ hiện đại (IR, NMR, MS và X-ray) được sử dụng để phân tích và xác định cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được Được đo tại khoa Hóa học, trường ĐH Khoa học Tự nhiên Địa chỉ: 19 Lê Thánh Tông, quận Hoàn Kiếm, TP Hà Nội

2.1.3.1 Phổ IR

Phổ IR được ghi trên máy phổ FT-IR Affinity-1S (Shimadzu, Nhật Bản) với

kĩ thuật ép viên mẫu với bột KBr trong vùng băng sóng 4000500 cm1, độ phân giải 4 cm1 Phổ IR xác định sự có mặt của các nhóm chức có mặt trong phân tử hợp

chất đã tổng hợp, từ đó cho biết sự thay đổi trong quá trình chuyển hoá các hợp chất của luận án

2.1.3.2 Phổ NMR

Phổ 1H NMR và 13C NMR được đo trên máy phổ Avance Spectrometer

AV500 (BRUKER, Đức), trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội là TMS ở nhiệt

độ phòng (300K) Phổ 1H NMR được đo ở tần số máy 500,13 MHz và phổ 13C NMR được đo ở tần số máy 125,77 MHz Một số hợp chất đại diện trong từng dãy chất đã tổng hợp được đo phổ 2D NMR (như COSY, HSQC và HMBC) Phổ 1H NMR cung cấp các dữ liệu về độ chuyển dịch hoá học H, tỉ lệ cường độ giữa các

tín hiệu cộng hưởng, độ bội và dạng tín hiệu cộng hưởng, hằng số ghép cặp J, tương

quan giữa các hằng số ghép cặp này, từ đó giúp cho việc khẳng định khung cấu trúc,

vị trí các nhóm thế trong phân tử Phổ 13C NMR cho biết trong phân tử hợp chất có bao nhiêu loại nguyên tử carbon, độ chuyển dịch hoá học C và bậc của các nguyên

tử carbon, và cùng với phổ 1H NMR để xác định cấu trúc của hợp chất cũng như vị trí của các nhóm thế

2.1.3.3 Phổ MS

Phổ MS được ghi trên máy phổ LTQ Orbitrap XL (Thermo Scientific, Mĩ) với phương pháp ion hoá là phun mù điện (ESI) Phổ MS cho biết số khối của ion phân tử hoặc ion “giả phân tử”, từ đó xác định được trọng lượng phân tử của hợp chất được ghi phổ phù hợp với trọng lượng phân tử của hợp chất dự kiến được tổng hợp Tuỳ theo phương thức phá mẫu (ESI+ hoặc ESI) mà ion ghi nhận được là ion dương hoặc ion âm Do năng lượng bắn phá nhỏ nên sự phân mảnh là không đáng

kể, song pic ion phân tử (M+) hoặc pic “giả phân tử” (M+H, M+Na hoặc MH) thường có cường độ tương đối khá lớn

2.1.3.4 Phương pháp X-ray đơn phân tử

Phương pháp X-ray đơn phân tử là phương pháp hiện đại nhất để xác định cấu trúc phân tử của một hợp chất hữu cơ Từ phương trình Bragg, người ta tính

toán độ dài của các cạnh tế bào cơ sở (a,b,c), chỉ số Miler (h,k,l), góc giữa các trục

tinh thể (α, β, γ), thể tích tế bào tinh thể cơ sở (V) và số lượng phân tử (n) xây dựng nên tế bào cơ sở Mặt khác, khi chiếu bức xạ tia X vào phân tử, ở mỗi trung tâm liên