Tổng hợp và cấu tạo một số hợp chất dị vòng dẫn xuất của axit axetic

TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE...7 I.2- TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CÁC DẪN XUẤT HIDROXI CỦA PIRIMIDIN...12 I.2.1- CẤU TẠO, TÍNH CHẤT VÀ TẦM QUAN TRỌNG CỦA

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN 4

DANH MỤC CÁC BẢNG 5

DANH MỤC CÁC HÌNH 5

MỞ ĐẦU 6

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 7

I.1- TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CHUYỂN HÓA DỊ VÒNG PIRIDAZIN VÀ 1,3,4-OXADIAZOLE 7

I.1.1-TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIĐAZIN 7

I.1.2 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE 7

I.2- TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CÁC DẪN XUẤT HIDROXI CỦA PIRIMIDIN 12

I.2.1- CẤU TẠO, TÍNH CHẤT VÀ TẦM QUAN TRỌNG CỦA PIRIMIDIN 13

I.2.2-TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CÁC ANKOXIPIRIMIDIN, AXIT PIRIMIDYLOXIANKANOIC VÀ DẪN XUẤT

19

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 23

II.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIDAZIN VÀ 1,3,4-OXADIAZOLE 23

II.1.1-Tổng hợp 6-metyl-4,5-đihđropiriđazin-3(2H)-on (A1) 23

II.1.2 Tổng hợp 6-metylpiriđazin-3(2H)-on (A2) 23

II.1.3 Tổng hợp etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat (A3) 24

II.1.4 Tổng hợp (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazit (A4) 24

II.1.5 Tổng hợp

5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl]-1,3,4-oxađiazole-2-thiol (A5) 25

II.1.6 Tổng hợp axit {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4-oxađiazole-2-sunfonyl}axetic (A6) 25

II.1.7 Tổng hợp etyl {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4-oxađiazole-2-sunfonyl}axetat (A7) 26

II.1.8 Tổng hợp {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4-oxađiazole-2-sunfonyl}axetohiđrazit (A8) 26

II.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIMIDIN 27

II.2.1 Tổng hợp 4,6-đimetylpirimidin-2(1H)-on(B1) 27

II.2.2 Tổng hợp axit (4,6- đimetylpirimidin-2-yloxi)axetic (B2) 28

II.2.3 Tổng hợp etyl( 4,6- đimetylpirimidin- 2yloxi)axetat.(B3) 28

II.2.4 Tổng hợp (4,6-đimetylpirimidin- 2-yloxi)axetohidrazit (B4) 29

II.2.5 Tổng hợp N-aryliden(4,6-dimetylpirimidin-2-yloxo)axetohidrazit 29

II.3 XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CÁC TÍNH CHẤT PHỔ .30

II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 30

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 30

II.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 30

CHƯƠNG III: TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC 31

III.1 TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG PIRIDAZIN VÀ 1,3,4- OXADIAZOLE 32

III.1.1 Tổng hợp và cấu tạo 6-metyl-4,5-đihđropiriđazin-3(2H)-on (A1)32

III.2.2 Tổng hợp và cấu tạo 6-metylpiriđazin-3(2H)-on (A2) 33III.2.3 Tổng hợp etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat (A3) 34III.2.4 Tổng hợp (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazit (A4) 35III.2.5 Tổng hợp và cấu tạo 5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl]-1,3,4-

oxađiazole-2-thiol (A5) 38III.1.7.Tổng hợp và cấu tạo axit{5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl]

-1,3,4-oxađiazole-2-sunfonyl} axetic (A6) 42III.1.8.Tổng hợp và cấu tạo etyl {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl]

-1,3,4-oxađiazole-2-sunfonyl}axetat (A7) 44III.1.9 Tổng hợp {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4-oxađiazole-

2-sunfonyl}axetohiđrazit (A8) 47III.1.10- HOẠT TÍNH SINH HỌC 48III 2 TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT

CHỨA DỊ VÒNG CỦA PIRIMIDIN 48III.2.1- TỔNG HỢP VÀ CẤU TẠO 4,6-DIMETYLPIRIMIDIN- 2(1H)-ON

51III.2.2- TỔNG HỢP VÀ CẤU TẠO (4,6-DIMETYLPIRIMIDIN-2-YLOXI)

AXETIC 54III 2.3 – TỔNG HỢP VÀ CẤU TẠO ETYL (4,6-DIMETYLPIRIMIDIN

-2-YLOXI)AXETAT 56III.2.4- TỔNG HỢP VÀ CẤU TẠO (4,6-DIMETYLPIRIMIDIN-2-

YLOXO)AXETOHIDRAZIT 57III.2.5- TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ARYLIĐEN

(4,6-ĐIMETYLPIRIMIĐIN-2-YLOXI)AXETOHIĐRAZIT 59 KẾT LUẬN 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO 70

LỜI CẢM ƠN

Khóa luận này được hoàn thành tại Bộ môn Hóa học Hữu cơ, khoa Hóa học-Trường Đại học Sư phạm Hà Nội.

Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến TS Nguyễn Đăng Đạt đã trực

tiếp hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu.

Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các thầy giáo, cô giáo trong Bộ môn Hóa học Hữu cơ, Khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội, cùng các anh chị nghiên cứu sinh, các anh chị học viên cao học K22, các em sinh viên K61 đồng nghiệp và người thân đã luôn động viên, giúp đỡ tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khóa luận này.

Em xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 28 tháng 5 năm 2014

Sinh viên

Nguyễn Thị Ngát

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1: Số liệu về phổ IR của một số dẫn xuất thế 4,6-dimetylpirimidin 51

Bảng 2: Số liệu về một số dẫn xuất thế 4,6-dimetylpirimidin 60

Bảng 3: Số liệu tổng hợp về một số hidrazit N- thế 62

Bảng 4: Số liệu về phổ IR về một số hidrazit N- thế 65

DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1: Phổ IR chất A1 33

Hình 2: Phổ IR chất A2 34

Hình 3: Phổ IR chất A3 35

Hình 4: Phổ IR chất A4 37

Hình 5: Phổ IR chất A5 39

Hình 6: Phổ 1H chất A5 40

Hình 7: Phổ 13C-NMR chất A5 41

Hình 8: Phổ HSQC chất A5 42

Hình 9: Phổ IR chất A6 43

Hình 10: Phổ IR chất A7 45

Hình 11: Phổ 1H chất A7 46

Hình 12: Phổ IR chất A8 47

Hình 13: Phổ IR chất B1 54

Hình 14: Phổ 1H chất B1 55

Hình 15: Phổ IR chất B2 56

Hình 16: Phổ IR chất B3 58

Hình 17: Phổ IR chất B4 60

Hình 18: Phổ IR chất B5 68

Hình 19: Phổ IR chất B10 68

và khả năng chữa bệnh như bệnh ung thư, bệnh lao,…Chẳng hạn, axit

piriđazincacboxylic có khả năng chống vi khuẩn Dẫn xuất oxadiazole là chất chống oxi hóa, chống ăn mòn kim loại

2-Mercapto-1,3,4-Với mục đích tìm kiếm những chất mới, nghiên cứu cấu trúc, tìm ra mối liên

hệ giữa cấu trúc và tính chất chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và cấu tạo một số

hợp chất dị vòng dẫn xuất của axit axetic”

Ngoài phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, khóa luận này gồm 3 chương:

Chương I: Tổng quan

Chương II: Thực nghiệm

Chương III: Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc

● Tổng hợp vòng piriđazin từ các 4-xeto axit

Các hợp chất 4-xeto axit tương tác với hiđrazin sẽ tạo ra vòng piriđazin Phản ứng thường qua giai đoạn trung gian tạo thành dẫn xuất đihiđro rồi sau đó mới chuyển thành hệ thơm piriđazin bằng phản ứng oxi hóa:

R4O

R4O

Nếu đi từ các hợp chất axit 4-oxo α,β- không no ta thu được trực tiếp

vòng piriđazin mà không qua giai đoạn oxi hóa:

R3

R2

R1

R4NH-NH2-2H2O

O

N N

R O

X2

X1

RNH-NH2-2H2O

N N

R3

R2

R1

R4O

C6H5

C6H5Cl

N N Cl

H5C6

C6H5

H2N-NH2-2H2O

Theo Horning và Amstutz [36], để tổng hợp dị vòng piriđazin các tác giảcho anhiđrit 2,3-điankylmaleic phản ứng với hiđrazin theo sơ đồ:

O O

R NH2

N N

R

Cl

Cl R

H 2 N-NH 2

POCl3PCl5

● Tổng hợp vòng piriđazin từ hợp chất 1,2-đicacbonyl

Năm 1959, Jucker E [37] cho metylglyoxal ngưng tụ với

xianoaxetohiđrazit thu được sản phẩm là hai đồng phân của nhau:

H N O NC

N H2 O O

C H3

H

N N O

NC H

CH3

N N O

NC C H3

H

+ +

Các tác giả Schmidt và Druey [38] đã tổng hợp vòng piriđazin bằng cáchngưng tụ hợp chất 1,2-đicacbonyl với hiđrazin và dẫn xuất cacboxyl có chứa nhóm metylen hoạt động theo sơ đồ sau:

R1N

NH2O

R2

R3O

COOR

R1

R4N N O

R2

R3COOR

R1

R4N

NH2O

R1

O O

R2

R3

N N O

R1 O

R2

R3

Phương pháp tổng hợp dị vòng piriđazin quan trọng thứ hai là sắp xếp lại

cấu trúc của các hợp chất vòng Theo [39] cho γ-lacton thơm phản ứng với hiđrazin

thì thu được sản phẩm chứa dị vòng piriđazin:

O

O Cl

O

Cl

Cl

N N H

N N

H3COOC

COOCH3(H3C)3Si

COC6H5+

Ngoài ra còn có thể tổng hợp được dẫn xuất của piriđazin đi từ hợp chất 1,3-đien và đietyl azođicacboxylat:

b Chuyển hóa các dẫn xuất piridazin.

Theo [38], este etyl điazoaxetat tác dụng với piriđazin-3(2H)-on cho hai

sản phẩm ở sơ đồ sau:

N N

H O

N N

CH2-CO-O-C2H5

O

N N

H

C2H5-O-OC-H2C-O

+

N2CH2COOC2H5

Pollak [40] đã thực hiện phản ứng giữa etyl bromoaxetat với

6-metylpiriđazin-3(2H)-on trong môi trường kiềm ở điều kiện nhiệt độ thấp theo

phương trình phản ứng:

Cũng thực hiện phản ứng tương tự nhưng Freeman [41] đã thay etyl bromaxetat bằng dẫn xuất tương tự của các axit cao hơn rồi từ đó chuyển hoá thành các hiđrazit tương ứng:

N NH

O

C R

CO-NH-NH2 R = -CH3 , -C2H5, -C3H7

Các tác giả [40] còn cho dẫn xuất 3,6-đicloropiriđazin tác dụng với thioure để tạo thành dẫn xuất 6-cloro-3-thiolpiriđazin :

N H N Cl

Cl

N H N S

Cl

C NH2N

H

N H N SH

-Tác giả [42] đã thực hiện phản ứng chuyển hoá etyl

(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat thành amit tương ứng theo sơ đồ sau:

N N

C

H3 O

CH2 C O

O C2H5

N N

C

H3 O

CH2 C O

NH2

NH3

t 0

Về hoạt tính sinh học, các hợp chất chứa dị vòng piriđazin và đặc biệt là

các dẫn xuất của nó khả năng diệt nấm, diệt khuẩn, diệt cỏ và khả năng chữa bệnhnhư ung thư, lao, …

Các axit piriđazincacboxylic không thế có khả năng chống vi khuẩn Axit piriđazin-3-cacboxylic là chất làm ức chế sự trao đổi chất còn axit piriđazin-4-cacboxylic là chất kím hãm sự phát triển vi khuẩn Theo [39], 4-xianopiriđazin-

3(2H)-thion và 1-phenyl-2ankyl-5-anlylthiopiriđazinđion có hoạt tính làm giảm

đau

I.1.2 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA DỊ VÒNG

1,3,4-OXADIAZOLE.

1,3,4-Oxadiazole (4) là một hợp chất dị vòng chứa một nguyên tử oxy

và hai các nguyên tử nitơ trong một vòng năm cạnh Nó có nguồn gốc từ furan bằng sự thay thế của hai nhóm metylen (= CH) với hai nguyên tử nito loại pyridin

(-N =) Có ba đồng phân biết: 1,2,4-oxadiazole (1), 1,2,4-oxadiazole (2) và oxadiazole (3) Tuy nhiên,1,3,4-oxadiazole và 1,2,4-oxadiazole được biết đến

1,2,5-nhiều hơn, và nghiên cứu rộng rãi hơn các nhà nghiên cứu vì 1,2,5-nhiều tính chất hóa học và sinh học quan trọng của nó

(1) (2) (3) (4)

1,2,3-oxadiazole 1,2,4oxadiazole 1,2,5-oxadiazole 1,3,4-Oxadiazole

Theo S Guin, T Ghosh năm 2011 đã tổng hợp các dẫn xuất đối xứng và không đối xứng của 1,3,4 – oxadiazole thực hiện thông qua phản ứng sau:

Một tiếp cận trực tiếp để tổng hợp các hợp chất đối xứng và không đối xứng dẫn xuất ở vị trí 2,5 của [1,3,4]-oxadiazoles đã được thực hiện thông qua N-

arylidenhydrazitsử dụng một số xúc tác Cu (OTF) 2. Những phản ứng này có thể được thực hiện ngay trong không khí và được dùng nhiều trong tổng hợp hữu cơ

I.2- TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CÁC DẪN XUẤT

HIDROXI CỦA PIRIMIDIN.

I.2.1- CẤU TẠO, TÍNH CHẤT VÀ TẦM QUAN TRỌNG CỦA PIRIMIDIN.

Khi thay thế hai nhóm CH ở vị trí số 1 và số 3 trong phân tử benzen bằng nguyên tử N ta được dị vòng pirimidin, đây là một trong các dị vòng thơm điển hình Tính đối xứng phân tử, độ dài và góc của các liên kết, mật độ electron trên mỗi nghuyên tử trong dị vòng pirimidin thay đổi nhiều so với vòng benzen Tuy nhiên trong dị vòng pirimidin vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số 2

và 5( trục đối xứng 2,5); phân tử 4,6-dimetylpirimidin cũng vẫn chứa trục đối xứng 2,5 Phân tử pirimidin có chứa hệ thống 6 electron π trong vòng, nhưng được phân bố không đều trên các đỉnh Kết quả tính toán lượng tử theo thuyết VESCF cho các giá trị về độ dài của liên kết C-C và C-N, góc hóa trị và mật độ electron trên các nguyên tử C và N như sau [25]:

115o129,7 o

+0,007 +0,054

118,6 o

1,41Ao

Trục đối xứng 2,5 Độ dài các liên kết Góc liên kết Mật độ electron

Pirimidin là chất lỏng, không màu, dễ tan trong nước, etanol, sôi ở

124oC Trên phổ tử ngoại có hai cực đại hấp thụ tại các bước sóng 243 và 298 nm[8], trong khi đó trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ,ppm) của các proton và cacbon như sau[2]:

7,1

8,6

158,0

156,4 121,4 156,4

Độ chuyển dịch hóa học Độ chuyển dịch hóa học

của các proton của các nguyên tử cacbon

Pirimidin có tính bazơ yếu do ảnh hưởng qua lại giữa hai nguyên tử nito trong vòng Điều này thể hiện rõ với giá trị pKa của pirimidin là 1,3 và pKa của 4,6- dimetylpirimidin là 2,8 Như vậy dị vòng pirimidin bị proton hóa trong dung dịch axit Thí dụ:

N

N

NN

.HCl

Dị vòng pirimidin khá bền vững với tác dụng của các chất oxi hóa, tuy nhiên dưới tác dụng của các chất oxi hóa mạnh nó có thể chuyển thành mono- hoặc đi-N-oxit Trong phản ứng thế electronphin(SE), khả năng phản ứng của pirimidin kém piridin và nhất là so với benzen, nguyên nhân do sự có mặt hai nguyên tử nito lai hóa sp2 Điều này lại trái ngược đối với phản ứng thế

nucleophin (SN) của pirimidin, phản ứng này có thể xảy ra ở vị trí α

Pirimidin là một đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng của nó trong thực tiễn Dị vòng pirimidin có trong thành phần nhiều hợp chất thiên nhiên, đặc biệt tham gia vào thành phần các hệ thống dị vòng purin và ptecridin Trong thiên nhiên cũng gặp những chất chứa dị vòng pirimidin chưa ngưng tụ như axit orotic (vitamin B13), thiamin (vitamin B1),…

N

N O H

H

HOOC

N OH HOOC

HO

Axit orotic

Đáng chú ý nhất là các dẫn xuất của pirimidin tham gia vào thành phần các axit nucleoic đó là uraxin, xitozin và thimin:

H

NHO

O

H3C

5-Bromuaraxin là tác nhân hóa học gây biến đổi mạnh được sử dụng trong lĩnh vực đột biến tế bào; 5-fluorouraxin lại được dùng làm chất chống ung thư mà không gây ra phản ứng phụ Có những dược phẩm có tính chất gây ngủ là dẫn xuất của pirimidin như veronal và luminal:

O

I

OHO

OHIdoxuridin

NNHO

O

H3C

OHO

OH

AZT

NH

NHO

Một số hợp chất chứa dị vòng pirimidin được dùng làm thuốc trừ sâu như diaveridin; dimpylat,’Enheptin-P’, isocil, vixin và divixin(2,6-diamino-

hidroxipimidin-4(3H)-on), convixin và isouraxin 2,4(1H,3H)-dion), axit orotic (axit 2,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahidropirimidin-4-

(6-amino-5-hidroxipirimidin-cacboxylic)…

Trong số các dẫn xuất của pirimidin các dẫn xuất hidroxi được nhiều tác giả quan tâm đến, do khả năng tạo phức của các dẫn xuất này với các ion kim loại Có khá nhiều phương pháp tổng hợp các dẫn xuất này Chẳng hạn phương pháp đóng vòng từ axetylaxeton với ure, [26]:

Năm 1959, R.R Hunt[33] và các cộng sự đã điều chế được các dẫn xuất pirimidin-2(1H)-on, pirimidin-2(1H)-thion và một số dẫn xuất của chúng Năm

1960, Zheng, Zhizhan [10] đã điều chế được pirimidin-2(1H)-on và một số dẫn xuất, sau đó tác giả đã nghiên cứu tính chất của các chất này

Nhiều tác giả đã nghiên cứu sự tạo phức của các dẫn xuất này với các ion kim loại khác nhau Chẳng hạn năm 1995, Castro Jesus A và cộng sự [16] đã

tổng hợp được 4,6-dimetylpirimidin-2(1H)-on ,sau đó nghiên cứu tạo phức với

của chúng với Mn(11) Trong khi đó, Mikhajlov [18] đã nghiên cứu khả năng tạo

phức của 4,6-dimetylpirimidin-2(1H)-on với Pt(II)

Quá trình tautome hóa cúa các dẫn xuất này cũng là một đối tượng để nhiều tác giả quan tâm

Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất hidroxi phương pháp tổng hợp đi từ ure với hợp phần 1,3- đicacbonyl có thuận lợi vì các nguyên liệu ban đầu tương đối dễ kiếm, tương đối bền vững Tuy nhiên theo tài liệu mà các tác giả

đã nêu chúng tôi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gian phản ứng khá lâu (tài liệu [13] thực hiện phản ứng trong vòng 16 ngày), khi chuyển từ muối clohidrat sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến mất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh Trong khóa luận này chúng tôi tiến hành một số biện pháp khắc phục hạn chế này

I.2.2-TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CÁC

ANKOXIPIRIMIDIN, AXIT PIRIMIDYLOXIANKANOIC VÀ DẪN XUẤT

Để điều chế các axit hidroxiaxetic người ta thường cho ancolat phản ứngvới axit cloaxetic hoặc axit bromaxetic Tuy nhiên đối với các axit pirimidin -2-

yloxiaxetic người ta có thể cho pirimidin -2(1H)-on tác dụng với axit cloaxetic

trong nước, phản ứng xảy ra tương đối dễ dàng[33]

Năm 1998, Taran và cộng sự [23] đã tổng hợp được 2-

metoxi-4,6-dimetylpirimidin

Một số tác giả đã tổng hợp được các este của axit α-( oxi)ankanoic Năm 1989, david Phillip [11] đã điều chế được một số este của axit 2-( 4,6-dimetylpirrimidin-2-yloxi)axetic bằng phản ứng của 4,6-dimetylpirimidin-

pirimidin-2-yl-2(1H)-on với este metyl-2-brompropionat có mặt K2CO3 và thu được sản phẩm với hiệu suất 31% Sau đó chuyển hóa thành dạng axit tự do qua phản ứng thủy phân và nghiên cứu đặc tính của các hợp chất này Tác giả cũng đã thăm dò khả năng diệt cỏ và tác dụng ức chế sự phát triển cây lúa với các chất điều chế được

R=H, Me

Elingboe [27] đã điều chế axit primidin-2-ylaxetic bằng phản ứng của

pirimidin hoặc pirimidin- 2(1H)-on với etyl bromaxetat hoặc tert-butyl

bromaxetat, sau đó thủy phân este sinh ra Ngoài ra, các tác giả đã tìm hiểu

nghiên cứu về cấu trúc và hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được Kết quả cho thấy nhóm hợp chất này có khả năng kiềm chế quá trình đục thủy tinh thể khithí nghiệm trên loài chuột

Một số dẫn xuất của 4,6-đimetylpirimidin được Chen Fusheng và Yu Zongsheng [24] tổng hợp và nghiên cứu năm 1992:

Tiếp sau đó năm 1995, Baumann [15] đã điều chế được một số dẫn xuất của pirimidin có công thức sau:

N

N

R2YHCCO26CR

R3

R4

R5 Z

X= N, CH Y= O,SZ=CHO CO2H, CO2H thê

R2, R3= Hal, ankyl, ankoxyl, ankylthio

Một số dẫn xuất O- thế của 4,6- đimetylpirimidin -2(1H)-on đã được Kingge [12] tổng hợp và nghiên cứu vào năm 1997

Y= CO2H, CO2Me, CN

R1= Me, Et

R2= Me, OMe

Este của axit cacboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các

hidrazit thế axit bằng phản ứng giữa este với hidrazin hidrat ở các nồng độ khác nhau Tuy vậy chưa có tác giả nào tổng hợp và nghiên cứu hidrazit của axit (4,6- đimetylpirimidin-2-yloxi)axetic

Từ tình hình nêu trên, chúng tôi nhận thấy rằng:

1 Các dẫn xuất của dị vòng 1,3,4-oxađiazole và piriđazin có khả năng diệt nấm, diệt khuẩn, khả năng chữa bệnh và kích thích sự tăng trưởng của thực vật

2 Việc chuyển hóa axit levulinic thành một số dẫn xuất chứa dị vòng

1,3,4-oxađiazole và dị vòng piriđazin đến nay còn chưa được nghiên cứu hoặc nghiên cứu chưa có hệ thống

3 Các axit (4,6- đimetylpirimidin-2-yloxi)axetic cùng các este, hidrazit N- thế của chúng chưa được đề cập trong các tài liệu tham khảo

Để bổ sung vào khoảng trống đó, chúng tôi chọn đề tài: “ Tổng hợp và cấu tạo

một số hợp chất dị vòng dẫn xuất của axit axetic”.

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM.

II.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIDAZIN VÀ 1,3,4-OXADIAZOLE.

II.1.1-Tổng hợp 6-metyl-4,5-đihđropiriđazin-3(2H)-on (A1)

Hòa tan 11,6g (0.1mol) axit levulinic vào 24 ml etanol trong bình cầu dung tích 250ml, sau đó cho tiếp 14,5ml (0,15mol) hiđrazinhiđrat 50%(d=1,032g/ml) Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian 2-3 giờ đến khi có sản phẩm rắn màu trắng tách ra Để nguội, lọc tách sản phẩm, tinh chế sản phẩm trong dung môi etanol thu được 6-metyl-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on có nhiệt độ nóng chảy 81,50C, hiệu suất phản ứng đạt 80%

II.1.2 Tổng hợp 6-metylpiriđazin-3(2H)-on (A2)

Hòa tan 11,2g (0,1mol) 6-metyl-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on vào 30ml

dung dịch axit axetic đặc trong bình cầu dung tích 250ml, sau đó cho từ từ 5,2 ml

Br2 lỏng (d=3,102g/ml) vào hỗn hợp và lắc đều thấy xuất hiện một lớp bột màu trắng Đun hồi lưu hỗn hợp trong tủ hốt khoảng 4-5 giờ đến khi không còn khí HBr thoát ra nữa Đổ hỗn hợp thu được vào cốc đun đuổi bay hơi bớt dung môi,

để nguội thu được sản phẩm rắn kết tinh màu vàng, lọc tách chất rắn kết tinh lại

trong nước thu được 6-metylpiriđazin-3(2H)-on dạng hình kim màu trắng ngà,

nhiệt độ nóng chảy 125,50C, hiệu suất 65%

II.1.3 Tổng hợp etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat (A3)

Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 2,75g (0,025mol) 6-metylpiriđazin-3-on,thêm tiếp 3,45g (0,025mol) K2CO3 và 50ml toluen khan Lắp hệ thống hồi lưu tách nước, đun và khuấy liên tục trong vòng 2-3 giờ đến khi toluen thoát ra khôngcòn vẩn đục Cho từ từ từng giọt etyl cloroaxetat đã hòa tan trong toluen trong khoảng 30 phút Đun và khuấy tiếp khoảng 3-4 giờ đến khi toluen thoát ra không còn đục và sủi bọt khí Lọc nóng lấy nước lọc cho vào bình tam giác hút hết dungmôi thu được sản phẩm rắn hình nấm, màu trắng ngà Tinh chế bằng dung môi toluen đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu được sản phẩm là etyl(-6-metyl-

3oxopiriđazin-2-yl)axetat có nhiệt độ nóng chảy 790C, hiệu suất đạt 75%

II.1.4 Tổng hợp (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazit (A4)

Hòa tan 1,96g (0,01 mol) etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat bằng dung

môi etanol vừa đủ Cho tiếp 1g (0,02mol) hiđrazinhiđrat 50% lắc đều cho hỗn hợp đồng nhất, đun hồi lưu hỗn hợp trong khoảng 2 giờ Để nguội sau đó tiếp tục cho thêm 0,5 g hiđrazinhiđrat 50% và đun thêm 2 giờ nữa Đun đuổi bớt dung môi, để nguội sản phẩm rắn tách ra dưới dạng bột màu vàng Lọc tách sản phẩm rắn, tinh chế lại trong dung môi etanol thu được hiđrazit có nhiệt độ nóng chảy là

2010C, hiệu suất phản ứng đạt 85%

II.1.5 Tổng hợp 5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl]-1,3,4-oxađiazole-2-thiol (A5)

Hoà tan 0,91g (0,005 mol) (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazit bằng dung môi etanol vừa đủ ở nhiệt độ phòng Cho tiếp 2,8g KOH khuấy đều sau

đó thêm 25 ml CS2 lắc đều cho hỗn hợp đồng nhất, đun hồi lưu hỗn hợp trong khoảng 10 giờ Để nguội sản phẩm rồi trung hoà bởi dung dịch HCl loãng đến pH=4 Đun đuổi bớt dung môi, để nguội sản phẩm rắn tách ra dưới dạng bột màu trắng ngà Lọc tách sản phẩm rắn, tinh chế lại trong dung môi etanol-nước

tỉ lệ 1:2 thu được sản phẩm, hiệu suất phản ứng đạt 85%

II.1.6 Tổng hợp axit {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] 2-sunfonyl}axetic (A6).

Hoà tan 0,96g (0,004 mol) chất A5 và 0,16g NaOH, thêm tiếp vào bình cầu 10ml nước Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian khoảng 30 phút Cho vào cốc 50ml 0,56g (0,006mol) axit ClCH2COOH và 0,504g NaHCO3, thêm tiếp một lượng nước vừa đủ (pH=7-8) Tiến hành cho hỗn hợp trong cốc vào bình cầu Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian từ 2-3 giờ Đổ hỗn hợp vào một cốc khác, làm lạnh sau đó axit hóa bằng HCl loãng đến pH=2-3 Kết tủa tách ra ở dạng tinh thể nhỏ màu vàng nhạt Lọc tách kết tủa, tinh chể sản phẩm bằng nước cất Hiệu suất phản ứng đạt 80%

II.1.7 Tổng hợp etyl {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] 2-sunfonyl}axetat (A7)

Cách tổng hợp thứ nhất

Cho hỗn hợp 1,41g (0,005mol) A7 và 0,69g (0,015mol) etanol khan vào bình cầu đáy tròn 100ml, thêm 0,2ml H2SO4 đặc, đun hồi lưu hỗn hợp trong vòng 8-10 giờ Làm nguội hỗn hợp, để bay hơi tự nhiên este tách ra khỏi dung dịch dạng hình kim màu vàng nhạt Lọc tách kết tủa, tinh chế sản phẩm bằng etanol, hiệu suất 65%

Cách tổng hợp thứ hai

Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 1,12g (0,005mol) chất A6, thêm tiếp 0,69g (0,005mol) K2CO3 và 20 ml toluen khan Lắp hệ thống hồi lưu tách nước, đun và khuấy liên tục trong vòng 2-3 giờ đến khi toluen thoát ra không còn vẩn đục Cho từ từ từng giọt etyl cloroaxetat đã hòa tan trong toluen trong khoảng 30 phút Đun và khuấy tiếp khoảng 3-4 giờ đến khi toluen thoát ra không còn đục và sủi bọt khí Lọc nóng lấy nước lọc cho vào bình tam giác hút hết dung môi thu được sản phẩm rắn hình nấm, màu trắng ngà Tinh chế bằng dung môi toluen đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu được sản phẩm là chất A7, hiệu suất đạt 60%

II.1.8 Tổng hợp {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] sunfonyl}axetohiđrazit (A8)

Cho 1,475g (0,005mol) chất A8 và 0,01 mol hiđrazinhiđrat 50% vào bình cầu có chứa sẵn 15ml etanol tuyệt đối Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian 3-4 giờ, đổ hỗn hợp ra cốc để bay hơi tự nhiên Kết tủa tách ra ở dạng tinh thể hình ovan màu vàng , kết tinh lại trong cồn tuyệt đối, hiệu suất 85%.

II.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIMIDIN.

II.2.1 Tổng hợp 4,6-đimetylpirimidin-2(1H)-on(B1 ).

Sơ đồ phản ứng:

Hòa tan 18 gam ( ≈ 0,3 mol) ure vào 150 ml etanol rồi thêm 50ml HCl đặc và

30 gam (≈ 0,3 mol) axetylaxeton; thêm tiếp 1 gam nhôm clorua ( 0,3 gam bột nhôm) Khuấy kỹ cho ure tan hết rồi đun hồi lưu hỗn hợp trong vòng 20 phút Để nguội, lọc tinh thể tạo thành và rửa với etanol lạnh (2x10ml) rồi sấy khô thu được43,3 gam ( hiệu suấ 92%) hợp chất B1 HCl ở dạng tinh thể màu trắng, nếu để kết tinh từ từ được dạng tinh thể khối to

Chuyển hóa B1.HCl sang dạng B1 tự do bằng cách hòa tan 5 gam B1.HCl vào

12 ml nước nóng, để nguội và cho dần bột K2CO3 đến khi thấy xuất hiện nhiều chất rắn và bọt khí hầu như không nổi lên nữa (pH ≈ 7-8) Làm lạnh để kết tinh sau đó lọc và rửa với nước lạnh đến pH trung tính thu được 2,75 gam B1 (hiệu suất 75%) Sản phẩm ở dạng bột trắng hoặc vàng, nóng chảy ở 195-196oC

II.2.2 Tổng hợp axit (4,6- đimetylpirimidin-2-yloxi)axetic (B 2 )

Hòa tan 6 gam (≈ 0,05 mol) B1 vào 12 ml nước (chú ý không cho quá nước) và thêm vào 5 gam axit cloaxetic Đun sôi hồi lưu trong 45 phút Làm lạnh

để kết tinh, lọc và rửa bẳng rượu iso- propylic lạnh sau đó sấy khô được 6,2 gam (hiệu suất 65%) hợp chất B2 không màu hoặc hồng nhạt Kết tinh lại trong rượu iso- propylic thu được tinh thể không màu có nhiệt độ nóng chảy là 74-750C Để lâu trong không khí tinh thể này nhuốm màu hồng nhạt

II.2.3 Tổng hợp etyl( 4,6- đimetylpirimidin- 2yloxi)axetat.(B 3 )

Sơ đồ phản ứng:

CH3

CH3

NOCH2COOH

dịch dạng hình kim màu vàng nhạt Lọc tách kết tủa, tinh chế sản phẩm bằng etanol, hiệu suất 65%.

II.2.4 Tổng hợp (4,6-đimetylpirimidin- 2-yloxi)axetohidrazit (B 4 ).

Sơ đồ phản ứng:

CH3 CH3

NOCH2COOEt

Hòa tan 3,4 g (0,015 mol) B3 bằng dung môi etanol vừa đủ Cho tiếp 1g

(0,02mol) hiđrazinhiđrat 50% lắc đều cho hỗn hợp đồng nhất, đun hồi lưu hỗn hợp trong khoảng 2 giờ Để nguội sau đó tiếp tục cho thêm 0,5 g hiđrazinhiđrat 50% và đun thêm 2 giờ nữa Đun đuổi bớt dung môi, để nguội sản phẩm rắn tách

ra dưới dạng bột màu vàng Lọc tách sản phẩm rắn, tinh chế lại trong dung môi etanol thu được hiđrazit có nhiệt độ nóng chảy là 164-1650C, hiệu suất phản ứng đạt 85%

II.2.5 Tổng hợp N-aryliden(4,6-dimetylpirimidin-2-yloxo)axetohidrazit

Hòa tan 0,106g (5.10-4mol) A8 vào 15ml etanol khan trong bình cầu 50ml, 2ml đioxan , thêm vào đó một lượng hợp chất anđehit thơm ( đã hòa tan trong etanol) theo tỉ lệ mol (1:1) Đun hồi lưu trong vòng 8-12 giờ Để nguội, cho bay

hơi dung môi chất rắn tách ra được kết tinh lại nhiều lần trong dung môi thích hợp.

II.3 XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CÁC TÍNH CHẤT PHỔ II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy của các chất được đo trên máy GALLEMKAMP tại bộ môn Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của các chất được xác định bằng phương pháp ép viên với KBrkhan trên máy FTIR IMPACT tại Phòng hồng ngoại, Viện Hóa học, Viện Hàn lâmKhoa học và Công nghệ Việt Nam

II.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR, của các chất được xác định trong dung môi thích hợp trên máy Brucker Avance 500MHz tại Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

CHƯƠNG III: TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU

CẤU TRÚC.

III.1 TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG PIRIDAZIN VÀ 1,3,4- OXADIAZOLE.

Sơ đồ tổng hợp:

III.1.1 Tổng hợp và cấu tạo 6-metyl-4,5-đihđropiriđazin-3(2H)-on (A1).

Để tổng hợp 6-metyl-4,5-đihđropiriđazin-3(2H)-on (A1), chúng tôi cho axit

levulinic tác dụng với hiđrazin hiđrat trong dung môi etanol Ban đầu phản úng

xảy ra khá mạnh, tỏa nhiều nhiệt, do phản ứng axit-bazơ giữa axit levulinic và hiđrazin hiđrat.

Tiếp theo xảy ra phản ứng ngưng tụ ở nhóm cacbonyl tạo thành hiđrazon, sau

đó khép vòng tạo thành dị vòng đihiđropiriđazinon

Hỗn hợp axit levulinic và hiđrazin hiđrat được lấy theo tỉ lệ mol (1:2) và đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian 3 giờ Sản phẩm tạo thành chất rắn màu trắng, đem kết tinh trong dung môi etanol tinh khiết đến nhiệt độ nóng chảy ổn định Nhiệt độ nóng chảy đo được là 81,50C, hiệu suất là 80%

Hình1: Phổ IR của hợp chất A1

Trên phổ IR, xuất hiện các pic đặc trưng cho cấu trúc của phân tử như: NH: 3191

cm-1, C=0: 1671 cm-1, C=N: 1637 cm-1 , C=C: 1485 cm-1, Csp2-H: 3099 cm-1, Csp3-H: 2952; 2808 cm-1

III.2.2 Tổng hợp và cấu tạo 6-metylpiriđazin-3(2H)-on (A2)

Các đihiđropiriđazinon là những chất có khả năng phản ứng cao do trong dị

vòng có hai nhóm metylen linh động Trong đề tài này chúng tôi thực hiện phản ứng oxi hóa dị vòng đihiđropiriđazinon thành dị vòng piriđazinon Tác nhân oxi hóa có thể dùng là SeO2 hoặc Br2/CH3COOH nhưng cũng có thể dùng axit m- nitrobenzensunfonic hoặc m-nitrobenzensunfonat làm chất oxi hóa Trong đề tài

này, chúng tôi đã tiến hành phản ứng oxi hóa sản phẩm

6-metyl-4,5-đihiđropiriđazin -3(2H)-on(A1) bằng Br2/CH3COOH

Sản phẩm thu được là chất rắn màu trắng Tinh chế bằng nước đến nhệt độ nóng chảy ổn định thì thu được chất rắn màu trắng hình kim nhiệt độ nóng chảy 125,50C

Hình2: Phổ IR của hợp chất A2

Trên phổ IR, xuất hiện các pic đặc trưng cho cấu trúc của phân tử như: NH: 3115

cm-1, C=0: 1658 cm-1, C=N: 1602 cm-1 , C=C: 1553 cm-1, Csp2-H: 3091cm-1, Csp3-H:

2872 cm-1

III.2.3 Tổng hợp etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat (A3)

Etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat có thể tổng hợp được theo hai cách khác nhau: gián tiếp (cho 6-metylpiriđazin-3(2H)-on phản ứng với axit monocloroaxetic; sau đó este hóa) và trực tiếp (cho 6-metylpiriđazin-3(2H)-on tácdụng với etyl cloroaxetat) Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp etyl (6-metyl-3-

oxopiriđazin-2-yl)axetat theo phương pháp trực tiếp bằng cách cho

6-metylpiriđazin-3(2H)-on tác dụng với etyl cloroaxetat trong dung môi toluen khan có mặt K2CO3 làm chất xúc tác Phản ứng tổng hợp este này dựa trên cơ sở