ĐÁNH GIÁ SỰ BIẾN ĐỔI KHOẢNG QT VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN NAM GIỚI XƠ GAN DO RƯỢU

Một số nghiên cứu ở nước ngoài cho thấy: khoảng QT ở bệnh nhân bệnh gan do rượu dài hơn ở những người không uống rượu và có liên quan đến tỷ lệ đột tử ở những bệnh nhân này. Nghiên cứu của Campbell R.W.F và Day C.P ở các BN bệnh gan do rượu cho thấy: khoảng QT ở những bệnh nhân viêm gan rượu dài hơn so với những người khỏe mạnh (QTc 450ms so với 439ms). Trong số những bệnh nhân bị bệnh gan do rượu thì 14 người chết có khoảng QT dài hơn những người sống sót (QTc 471ms so với 446ms). Trong số 14 người chết thì 6 người đột tử tim mạch có khoảng QT dài hơn (493ms) so với 8 người còn lại

cơ thể và từ những rối loạn này dẫn đến tình trạng bệnh lý ở một số cơ quankhác trong đó có tim mạch Bệnh cơ tim do rượu và rối loạn dẫn truyền làcác bệnh lý hay gặp ở nhóm bệnh nhân này Trong nhiều trường hợp, bấtthường của khoảng QT là dấu hiệu của rối loạn nhịp tim và nguy cơ đột tử.Một số nghiên cứu ở nước ngoài cho thấy: khoảng QT ở bệnh nhân bệnh gan

do rượu dài hơn ở những người không uống rượu và có liên quan đến tỷ lệđột tử ở những bệnh nhân này Nghiên cứu của Campbell R.W.F và Day C.P

ở các BN bệnh gan do rượu cho thấy: khoảng QT ở những bệnh nhân viêmgan rượu dài hơn so với những người khỏe mạnh (QTc 450ms so với439ms) Trong số những bệnh nhân bị bệnh gan do rượu thì 14 người chết cókhoảng QT dài hơn những người sống sót (QTc 471ms so với 446ms) Trong

số 14 người chết thì 6 người đột tử tim mạch có khoảng QT dài hơn (493ms)

so với 8 người còn lại [8] Ở Việt Nam, vấn đề này chưa được quan tâm vàtrên lâm sàng ít có bác sỹ đánh giá khoảng QT ở bệnh nhân xơ gan để tiênlượng và điều chỉnh các yếu tố nguy cơ

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm hai mục tiêu:

1 Đánh giá sự biến đổi khoảng QT ở bệnh nhân xơ gan do rượu.

2 Xác định một số yếu tố liên quan đến sự biến đổi khoảng QT ở bệnh nhân xơ gan do rượu.

Chương 1: TỔNG QUAN

1.1 Bệnh xơ gan do rượu

1.1.1 Dịch tễ và các yếu tố nguy cơ

Từ lâu, rượu và các thức uống chứa cồn đã trở thành một thành phần văn hóa quan trọng không thể thiếu trong cuộc sống của loài người Rượu từng

là thức ăn, thức uống tiêu khiển, chất gây cảm hứng và cũng là một loạithuốc chữa bệnh Uống rượu vừa phải có tác dụng tốt trên hệ tim mạch vì nó

có khả năng làm giảm 20% nguy cơ bệnh mạch vành cũng như nguy cơ nhồimáu cơ tim Lượng rượu vừa phải hàng ngày không nên vượt quá 20 gramrượu nguyên chất (tương đương với 0,5 lít bia hoặc 0,2 lít rượu vang) đốivới nam giới và 10 gram rượu nguyên chất đối với phụ nữ Ngược lại, việclạm dụng nhiều rượu có khả năng gây nên tổn thương ở tất cả các cơ quantrong cơ thể, đặc biệt là gan, thực quản, dạ dày, ruột, tuyến tụy và não bộ.Đồng thời nó cũng làm tăng nguy cơ ung thư khoang miệng, hầu họng, thựcquản, gan, ruột và ung thư vú Qua đó, để lại những tác hại to lớn, không chỉcho sức khỏe, tính mạng con người mà còn ảnh hưởng đến quan hệ xã hộicũng như nền kinh tế quốc dân

Người ta chưa thể biết chính xác tổng lượng rượu uống vào bao nhiêu thì

sẽ gây bệnh Nhưng thực tế cho thấy rằng những người uống nhiều hơn 50g/ngày trong thời gian hơn 5-10 năm là có nguy cơ tiến triển thành bệnhgan rượu [6] Nữ giới uống rượu sẽ có nguy cơ mắc bệnh dễ hơn nam giới,tuổi thường gặp là 40 – 50 tuổi, bệnh thường xuất hiện trước tuổi 60

30-1.1.2 Sinh lý bệnh học

Tổn thương gan do rượu là một quá trình bệnh lý rất phức tạp và do nhiều

yếu tố khác nhau tham gia Trong những năm vừa qua nhờ vào các nghiên

cứu trên thực nghiệm mà quá trình này dần được sáng tỏ Có nhiều cơ chếkhác nhau đã được biết đến:

- Sự thay đổi của hệ thống ôxy hóa khử tại gan do quá trình chuyển hóarượu gây nên

- Tổn thương gan do Acetaldehyde hoặc các tự kháng thể

- Quá trình giải phóng các chất trung gian phản ứng viêm (Cytokine)

- Kích thích tác nhân ôxy hóa

- Thiếu ôxy nhu mô gan cũng như quá trình hoạt hóa các tế bào Kuffer tạigan

Ở những người uống nhiều rượu, niêm mạc ruột bị tổn thương làm giảmchức năng rào cản của ruột và tạo điều kiện cho sự phát triển quá mức của vi

khuẩn (bacterial overgrowth) trong lòng ruột Do đó thành phần nội độc tố

của vi khuẩn gram âm trong lòng ruột có thể theo hệ tĩnh mạch cửa đến gan.Nội độc tố này sẽ hoạt hóa các tế bào Kuffer (là tế bào đại thực bào cư trú tạigan) Các tế bào này lại giải phóng ra một loạt các cytokine gây viêm nhưTNFα, IL-1, IL-6 và IL-8 Các cytokine này gây nên một phản ứng viêm tạigan và phát tín hiệu hóa ứng động huy động thêm nhiều các tế bào đa nhântrung tính cũng như tế bào lympho T từ dòng máu đi vào gan Các cytokinegiải phóng từ tế bào Kuffer gây cảm ứng tế bào gan Tế bào gan sẽ sản xuấtthêm các cytokine viêm nữa Các tế bào viêm này sẽ giải phóng các gốc ôxy

tự do hoạt động mạnh có khả năng tấn công và gây tổn thương tất cả cácthành phần của tế bào gan như màng tế bào, ADN, hệ thống enzyme và cácprotein cấu trúc

Acetaldehyde (CH3CHO) là sản phẩm chuyển hóa của Ethanol có tínhđộc cao gấp 10 lần so với ethanol, nó gây độc đối với tế bào vì nó có khảnăng gắn chặt với các protein cũng như với ADN và làm tổn thương chứcnăng của tế bào gan Ngoài ra các thành phần của tế bào gan cũng biến đổi

nhiều đến mức chúng được hệ thống miễn dịch nhận dạng như là nhữngkháng nguyên lạ và do đó tạo nên phản ứng tự miễn dịch Phản ứng này gâytổn thương cho tế bào gan thông qua kháng thể Chính vì vậy, ở những ngườiuống rượu, thường có thể thấy tự kháng thể [7].

Quá trình giáng hóa Ethanol thông qua Cytochrom P450 và giáng hóaAcetaldehyde thông qua Xanthinoxidase và Aldehydoxidase làm sinh ra cácgốc ôxy hóa tự do Các gốc ôxy hóa tự do này lại càng phát huy tác hại khi

mà cơ chế phòng vệ của cơ thể đã bị phá vỡ do rượu làm giảm glutathion –một chất thu nhận gốc tự do quan trọng nhất trong cơ thể

1.1.3 Các giai đoạn tổn thương gan

Quá trình tổn thương gan do rượu trải qua 3 giai đoạn: gan nhiễm mỡ,

viêm gan rượu và xơ gan Ở giai đoạn gan nhiễm mỡ nếu bệnh nhân dừnguống rượu thì có thể tự khỏi

1.1.4 Biến chứng tim mạch ở bệnh nhân xơ gan do rượu

Tổn thương tim do rượu hay gặp nhất là bệnh cơ tim và rối loạn dẫn

truyền Những người uống rượu đã có suy tim thì tiên lượng xấu, chưa tới1/4 số họ có thể sống quá 3 năm Ở những người uống rượu thường có sựthiếu hụt vitamin B1, nhưng người ta thấy rằng, bệnh tim do rượu vẫn kếthợp với một tình trạng giảm cung lượng tim và co mạch toàn thể Điều nàytrái ngược với bệnh tim do thiếu hụt vitamin B1 là cung lượng tim tăng vàgiảm sức cản ngoại vi Do vậy mà thiếu hụt vitamin B1 không phải là yếu tố

rõ ràng gây ra bệnh cơ tim do rượu [1] Theo các tác giả Aberle, Duan,Eriksson thì acetaldehyde đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinhcủa bệnh cơ tim do rượu [7] Một biểu hiện khác của bệnh tim do rượu là rốilọan nhịp tim như nhịp nhanh trên thất, rung nhĩ và các hiện tượng khử cựcsớm của thất [1]

1.2 Sinh lý chu chuyển tim

Tim co bóp đều đặn, nhịp nhàng có tính chất chu kỳ tạo nên chu chuyển

tim Hoạt động của tim được duy trì nhờ các tổ chức mô đặc biệt có tính tựđộng và dẫn truyền cao là nút xoang, nút nhĩ thất, bó His và mạng lướiPurkinje Ở người bình thường, tần số tim khoảng 70 ck/phút, tương ứng vớimột chu chuyển tim dài 0,8 giây Chu chuyển tim gồm các giai đoạn sau:

- Giai đoạn nhĩ thu: kéo dài 0,1 giây

- Giai đoạn thất thu: kéo dài 0,3 giây, gồm hai thời kỳ:

+ Thời kỳ co đồng thể tích: 0,05 giây

+ Thời kỳ tống máu: 0,25 giây, mỗi lần thất thu, có khoảng 60ml máuđược tống vào động mạch gọi là thể tích tâm thu

- Giai đoạn tâm trương: kéo dài 0,4 giây

1.3 Khoảng QT trên điện tim

1.3.1 Ý nghĩa của khoảng QT

Khoảng QT chính là thời kỳ tâm thu điện học của thất, bao gồm cả quátrình khử cực và tái cực của cơ thất Trên điện tim nó kéo dài từ điểm bắtđầu của phức bộ QRS đến cuối sóng T Ở người bình thường với nhịp timkhoảng 70 ck/phút thì khoảng QT là 0,36s (ở nam) và 0,37s (ở nữ) Nhiềunhà lâm sàng đã quan tâm nghiên cứu khoảng QT, mô tả hội chứng QT kéodài bẩm sinh và vai trò của khoảng QT trong cơn nhịp nhanh thất do ảnhhưởng của thuốc Khoảng QT được nghi nhận là có liên quan đến rối loạnnhịp nhanh thất vì nó liên quan với tái cực thất và do đó có liên quan đếnthời gian trơ của thất

Gần đây người ta nhận thấy rằng khoảng QT dài là dấu hiệu gợi ý của sựgia tăng nguy cơ đột tử trên bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ, cácbệnh tim mạch và nhiều bệnh lý khác

1.3.2 Cơ sở điện học của khoảng QT

Bình thường,ở trạng thái nghỉ ngơi tế bào có tình trạng phân cực với

điện thế ngoài màng dương hơn so với phía trong màng tế bào do sự chênhlệch về nồng độ của các ion Na+, Ca++, K+… Do vậy, luôn tồn tại một hiệu

điện thế qua màng khoảng - 90mV

Hoạt động điện của thất có thể chia làm hai giai đoạn:

- Giai đoạn khử cực: bao gồm phức bộ QRS và được gọi là pha đầu Bảnchất điện học của giai đoạn này là Na+ ồ ạt thấm vào trong tế bào cơ tim làmtụt giảm hiệu điện thế qua màng xuống 0mV, thậm chí điện thế trong màngtrở nên dương hơn 20mV so với bên ngoài màng

- Giai đoạn tái cực: bao gồm ST và sóng T(và cả sóng U nếu có) và đượcgọi là pha cuối (gồm tái cực chậm – pha 1,2, tái cực nhanh – pha 3 và trạngthái phân cực – pha 4) Bản chất điện học của giai đoạn này là Na+ vào chậmdần và dừng hẳn, K+ bắt đầu ra ngoài cho đến khi thăng bằng điện thế quamàng được thiết lập lại [4]

Trong đó:

Đoạn ST tương ứng với pha 2 bình nguyên của hoạt động điện, thờikhoảng của nó phụ thuộc vào tần số tim, độ tập trung canxi và catecholaminngoại bào

Sóng T tương ứng với pha 3, pha nhanh của hoạt động điện học, thờikhoảng, biên độ và hình thái của nó bị ảnh hưởng bởi các bệnh lý cơ tim, hệthần kinh tự động, độ tập trung kali và một số loại thuốc

Hình 1.1: Hoạt động của Na + , K + , điện thế hoạt động màng và điện tim

- Ở những bệnh nhân có khoảng QT kéo dài, người ta cho rằng có liênquan đến sự ra vào tế bào một cách bất thường của các ion natri, kali

+ Khoảng QTc được tính theo công thức của Bazett : QTc = QT/ RR

+ QTcmax : là khoảng thời gian QT đo được lớn nhất trong 12 đạo trình + QTcmin : là khoảng thời gian QT đo được nhỏ nhất trong 12 đạo trình + QTcmean : QT trung bình của 12 đạo trình

+ QTc dispersion = QTcmax – QT cmin

1.3.4 Các nguyên nhân chính gây biến đổi khoảng QT

- QT dài bẩm sinh

- Rối loạn điện giải (K+, Ca++ )

- Do tác dụng của thuốc: digitalis, chẹn kênh canxi…

- Một số bệnh tim, bệnh chuyển hóa, bệnh thần kinh…

1.4 Các nghiên cứu trong và ngoài nước về khoảng QT

1.4.1 Nghiên cứu nước ngoài

- Procki Z và cộng sự nghiên cứu khoảng QT ở bệnh nhân suy thận mạntính cho thấy: sự biến đổi khoảng QT có liên quan chặt chẽ đến tình trạngđột tử ở các bệnh nhân này

- Day CP và cộng sự nhận thấy biến đổi khoảng QT là một dấu hiệu báotrước của loạn nhịp thất và một số bệnh lý cấp cứu khác ở BN suy thận mạntính

- Nghiên cứu của Campbell R.W.F và Day C.P ở các BN bệnh gan dorượu cho thấy: Khoảng QT ở những bệnh nhân viêm gan rượu dài hơn so vớinhững người khỏe mạnh (QTc 450ms so với 439ms, p = 0,016) Trong sốnhững bệnh nhân bị bệnh gan do rượu thì 14 người chết có khoảng QT dàihơn những người sống sót (QTc 471ms so với 446ms, p = 0,007) Trong số

14 người chết thì 6 người đột tử tim mạch có khoảng QT dài hơn (493ms) sovới 8 người còn lại [8]

- Một nghiên cứu khác của Cuculi F và Kobza R ở các bệnh nhân có hộichứng cai rượu nhập viện cho thấy: Ở những BN khoảng QT dài có tuổi caohơn, tỷ lệ co giật và cơn cuồng sảng rượu cao hơn những BN có khoảng QTbình thường

- Nghiên cứu của Kimidis K (2003), cho thấy khoảng QTc ở BN xơ gan

do rượu dài hơn khoảng QTc ở BN xơ gan do virus (471ms và 461ms, tươngứng) [9]

- Nhgiên cứu của Hasnain M (2014) cho thấy các thuốc chống loạn thần

và chống trầm cảm thế hệ hai có liên quan đến khoảng QT kéo dài và xoắnđỉnh Trong đó có 75% ca xuất hiện xoắn đỉnh ở liều điều trị [14]

- Nghiên cứu của Haugaa KH và cộng sự (2014), khi theo dõi 181 BN cóphì đại thất trái và khoảng QTc dài trong thời gian 217 ngày cho thấy tỷ lệchết là 13%, trong đó, những BN có khoảng QTc ≥ 500ms có tỷ lệ chết caonhất [15]

1.4.2 Nghiên cứu trong nước

Ở Việt Nam, hiện đã có vài nghiên cứu về khoảng QT

- Nghiên cứu của Dương Quang Huy về khoảng QTc trên các BN xơ gancho thấy khoảng QTc ở các BN xơ gan dài hơn nhóm chứng và tỷ lệ BN xơgan có khoảng QTc dài là 30%

- Nghiên cứu biến đổi khoảng QT ở BN đái tháo đường týp 2 của tác giảNguyễn Đức Công, Phùng Quang Thành

- Nghiên cứu biến đổi khoảng QT ở BN THA của tác giả Nguyễn ĐứcCông, Đặng Trung Thành

Các tác giả đều nhận thấy có sự thay đổi rõ rệt khoảng QT ở hai nhóm

BN này

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Nhóm bệnh

* Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm bệnh

- Bệnh nhân điều trị tại khoa Nội Tổng hợp Bệnh viện Đa khoa tỉnh Ninh

Bình trong thời gian từ tháng 04 năm 2013 đến tháng 09 năm 2014

- Bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan do rượu

- Tuổi bệnh nhân từ 18 trở lên

- Bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân (trong trường hợp bệnh nhân rốiloạn tri giác) đồng ý tham gia nghiên cứu

* Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân xơ gan do nguyên nhân khác : virus, nhiễm độc, ứ mật tiên

phát…

- BN có bệnh lý tim mạch trước khi bị bệnh xơ gan rượu: Nhồi máu cơtim, bệnh cơ tim, bệnh tim bẩm sinh

- Những trường hợp có rung nhĩ

- Những BN đang dùng thuốc có ảnh hưởng đến khoảng QT

- Những BN đang có biến chứng XHTH, viêm phổi, suy thận, đái tháođường

2.1.2 Nhóm chứng

* Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng

Gồm 30 bệnh nhân nam giới:

- Không có bệnh gan mật (do rượu và không do rượu), tim mạch, hô hấp,đái thái đường, suy thận

- Có tuổi tương đương với nhóm bệnh

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Tiến cứu, cắt ngang mô tả

2.2.2 Cỡ mẫu

Cỡ mẫu thuận tiện

2.2.3 Phương pháp tiến hành (Có mẫu bệnh án nghiên cứu kèm theo)

* Khám lâm sàng

- Tiền sử: bệnh tim mạch, thời gian uống rượu

- Triệu chứng: toàn thân, tim mạch, tiêu hóa…

- Siêu âm Doppler tim: đánh giá các thông số

+ Chức năng tâm thu thất trái (EF%)

+ Khối lượng cơ thất trái (LVM)

- Điện tim: làm vào buổi sáng

+ QTc dispersion = QTcmax – QTcmin.

+ Khoảng QTc được tính theo công thức của Bazett : QTc = QT/ RR

2.2.4 Các tiêu chuẩn chẩn đoán

* Chẩn đoán xơ gan

- Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa: có 3/5 dấu hiệu sau

- Hội chứng suy chức năng gan

+ Mệt mỏi, chán ăn, rối loạn tiêu hóa, sao mạch, phù, xuất huyết dưới

da,niêm mạc…

+ Xét nghiệm: giảm protein, albumin máu, tỷ lệ prothrombim giảm…

* Phân loại xơ gan theo Child – Pugh[2]

1 điểm 2 điểm 3 điểm Child - Pugh

1 Bilirubin TP (µmol/l) < 35 35 - 51 > 51 A: 5-6 điểm

B: 7-9 điểmC: 10 -15 điểm

+ TSTSd: là chiều dày thành sau thất trái cuối tâm trương

+ VLTd: là chiều dày vách liên thất cuối tâm trương

Nhận xét: Độ tuổi trung bình của nhóm BN nghiên cứu là 51,6 ± 6,6 tuổi,

độ tuổi trung bình của nhóm chứng là 52,7 ± 6,8 tuổi Độ tuổi của hai nhóm

là tương đương nhau (p > 0,05)

Bảng 3.2: Thời gian uống rượu của đối tượng nghiên cứu.

Nhận xét: Thời gian uống rượu của các BN nghiên cứu thường gặp nhất là

≤ 10 năm và từ 10 đến 15 năm, với tỷ lệ 35% và 33,3%

Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo địa dư

Nhận xét: Trong số các BN nghiên cứu, có 39 BN hạ Na máu, chiếm tỷ lệ

65% Không có trường hợp nào tăng Na máu

Bảng 3.5: Phân bố BN theo các mức nồng độ K + máu

Nồng độ Kali máu (mmol/l) Số BN Tỷ lệ (%)

Nhận xét: Trong số 60 BN nghiên cứu, có 32 BN hạ K máu, chiếm tỷ lệ

53,3%, không có BN nào tang K máu

Bảng 3.6: Phân bố BN theo các mức nồng độ Canxi máu

Nhận xét: Có 29/60 BN hạ Ca máu, chiếm tỷ lệ 48,3%, chỉ có một BN tăng

Ca máu, còn lại có Ca máu bình thường

3.2 Đặc điểm sự biến đổi khoảng QT

Bảng 3.7: Khoảng QT, QTc và tần số tim trung bình

Nhận xét: Tần số tim trung bình ở nhóm nghiên cứu là 85,7 ± 15,3ck/phút,

cao hơn tần số tim trung bình của nhóm chứng (70,8 ± 7,6 ck/phút), sự khácbiệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Khoảng QTc trung bình ở các BN nghiên