BAI TIEU LUAN KIEM NGHIEM VIEN NANG CUNG BROWN BURK

Được sự giúp đỡ của trường Đại Học Công Nghệ Miền Đông và đặc biệt là thầy ThS. DS VÕ SỸ NHẬT bộ môn kiểm nghiệm, nên chúng em đã có được những quãng thời gian học tập bổ ích. Chúng Em xin được gửi lời cám ơn đến Nhà trường và Thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ chúng em trong suốt quá trình học tập vừa qua.Trong thời gian học tập vừa qua, do chúng em còn thiếu những kinh nghiệm thực tế nên không thể tránh khỏi những thiếu sót. Vì vậy chúng em kính mong nhận được sự chỉ dạy và giúp đỡ của các thầy để em hoàn thành tốt hơn bài báo cáo của mình, cũng như sau này khi ra đời bước vào nghề chúng em được trang bị một hành trang kiến thức vững vàng và một kỹ năng hành nghề vững chắc.Một lần nữa chúng em xin chân thành cảm ơn

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ MIỀN ĐÔNG

KHOA DƯỢC

TIỂU LUẬN CHUYÊN ĐỀ

MÔN KIỂM NGHIỆM

“QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG CEPHALEXIN TRONG

VIÊN NANG CỨNG BROWN BURK”

ĐỒNG NAI, Ngày 19 Tháng 04 Năm 2018

Được sự giúp đỡ của trường Đại Học Công Nghệ Miền Đông và đặc biệt là thầy ThS DS VÕ

SỸ NHẬT bộ môn kiểm nghiệm, nên chúng em đã có được những quãng thời gian học tập bổ ích Chúng Em xin được gửi lời cám ơn đến Nhà trường và Thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ chúng em trong suốt quá trình học tập vừa qua

Trong thời gian học tập vừa qua, do chúng em còn thiếu những kinh nghiệm thực tế nên không thể tránh khỏi những thiếu sót Vì vậy chúng em kính mong nhận được sự chỉ dạy và giúp

đỡ của các thầy để em hoàn thành tốt hơn bài báo cáo của mình, cũng như sau này khi ra đời bước vào nghề chúng em được trang bị một hành trang kiến thức vững vàng và một kỹ năng hành nghề vững chắc

Một lần nữa chúng em xin chân thành cảm ơn !

DANH SÁCH NHÓM SINH VIÊN THỰC HIỆN TIỂU LUẬN

1.

2.

3.

4.

5.

6.

MỤC LỤC

A TRẢ LỜI 10 CÂU HỎI KIỂMNGHIỆM 1

B QUY TRÌNH ĐỊNH TÍNH VÀ ĐỊNH LƯỢNG CEPHALEXIN TRONG VIÊN NANG CỨNG BROWN BURK 3

I TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG 3

1 Điều kiện sắc ký 3

2 Tiến hành 3

II ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂNTÍCH 4

1 Tóm tắt kết quả thẩm định 4

2 Báo cáo kết quả thẩm định 5

A TRẢ LỜI 10 CÂU HỎI KIỂM NGHIỆM

Câu 1: Có cần phải thẩm định các Quy Trình Phân Tích xác định giới hạn chất

bảo quản? Nếu có thì có cần phải thẩm định đầy đủ các chỉ tiêu như đối với quy trình định lượng của dược chất?

Có, vì lượng chất bảo quản rất nhỏ nên khi thẩm định lại giới hạn phát hiện thường phải nhỏ hơn giới hạn chất phân tích

Câu 2: Phương pháp HPLC xác định hàm lượng dược chất trong chỉ tiêu độ

hòa tan và chỉ tiêu định lượng chỉ khác 1 trong các thông số thể tích tiêm mẫu hoặc bước song phát hiện, dung môi pha mẫu có cần thiết tiến hành thẩm định Quy Trình Phân Tích riêng đối với từng quy trình?

Nếu lượng thay đổi  50%, phải bắt buộc cần tiến hành thẩm định QPT riêng đối với từng quy trình

Câu 3: khi sử dụng mẫu tự tạo gồm dược chất + tá dược để thẩm định độ đúng

của các quy trình định lượng, có thể sử dụng dược chất dưới dạng nguyên liệu thay cho chất chuẩn dược chất để chuẩn bị mẫu tự tạo? nếu được có cần cung cấp COA của lô nguyên liệu dược chất đã dùng?

Theo quy định phải dùng chất chuẩn, nhưng hiện nay, cũng có khi các phòng thí nghiệm hoặc công ty dùng nguyên liệu thay cho chất chuẩn và bắt buộc phải có COA

Câu 4: Khi thẩm định qui trình thử độ hòa tan, tiến hành trên mẫu tự tạo và xử

lý mẫu trong bình định mức mà không hòa tan mẫu trong thiết bị thử độ hòa tan có được không? Có thể thay đổi lượng cân hoặc độ pha loãng mẫu nhưng vẫn đảm bảo nồng độ dung dịch đem phân tích theo đúng qui định trong Quy Trình Phân Tích được không?

Không được

Câu 5: Thẩm định Quy Trình Phân Tích bằng sắc ký lớp mỏng có yêu cầu nộp

ảnh chụp sắc ký đồ thu được, nếu cơ sở không có thiết bị chụp ảnh sắc ký đồ thì có thể chụp bằng máy ảnh được không?

Chụp hình bằng máy ảnh được

Câu 6: Thuốc thành phẩm có chứa 03 dược chất quy trình định lượng được xây

dựng để định lượng đồng thời 03 dược chất Để thẩm định độ đặc hiệu của Quy Trình Phân Tích này, mẫu giả dược chỉ bao gồm các thành phần tá dược

có đủ không? Có cần phải đánh giá ảnh hưởng giữa các dược chất với nhau trong quy trình định lượng đồng thời các dược chất này không?

Để làm độ đặc hiệu phải làm 3 mẫu:

1/ giảdược, 2/ dượcchất,

3/ 3dượcchất + tádược

Không cần làm ảnh hưởng của dược chất với nhau trong quá trình định lượng đồng thời các dược chất này

Câu 7: Khoảng xác định của phương pháp có thể được suy ra từ tính tuyến tính

và độ đúng được không hay là phải thực hiện phân tích lặp lại một dung dịch

6 lần ở các nồng độ qui định ( ví dụ : định lượng là tiêm lặp lại 6 lần mẫu thử

ở các nồng độ 80% và 120%)?

Có thể suy ra từ tính tuyến tính và độ đúng

Câu 8: Có cần phải thẩm định thêm chỉ tiêu nào cho quy trình phát hiện vết nội

tiết tố không? Nếu phương pháp này tương tự phương pháp định lượng dược chất trong thành phẩm?

Có, vì giới hạn phát hiện nội tiết tố có khi nhỏ hơn giới hạn phát hiện dược chất

Câu 9: Hai thuốc thành phẩm có công thức tương tự nhau, chỉ khác nhau tá

dược màu bao phim Tiêu chuẩn thành phẩm của thuốc 2 áp dụng cùng một Quy Trình Phân Tích thì có thể sử dụng chung một số liệu thẩm định Quy Trình Phân Tích cho cả 2 thành phẩm này không? Biết rằng sắc ký đồ thu được từ các dung dịch thử của 2 thuốc này giống hệt nhau

Không thể sử dụng chung 1 số liệu thẩm định quy trình phân tích Bắt

áp dụng phải làm riêng mỗi thành phẩm

Câu 10: Có thể sử dụng kết quả thẩm định độ đúng được tiến hành ở 03 mức

nồng độ của mẫu tự tạo, mỗi mức nồng độ lặp lại 03 lần để đánh giá độ lặp lại của Quy Trình Phân Tích được không? Nếu được, cần đánh giá kết quả như thế nào?

Được, Có thể sử dụng kết quả thẩm định độ đúng được tiến hành ở 3 mức

độ của mẩu tự tạo, mức độ nồng độ lặp lại 03 lần để đánh giá độ lặp lại của QTPT

2

B QUI TRÌNH ĐỊNH TÍNH VÀ ĐỊNH LƯỢNG CEPHALEXIN 250mg TRONG VIÊN NANG CỨNG BROWN BURK

I TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG

Định lượng: hàm lượng cephalexin (C16H17N3O4S) phải từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn Số tiêu chuẩn (TC : 08 – Z8 – 07 – 18)

1 Điều kiện sắc ký: Máy HPLC HITACHI CHROMASTER

+ Pha động: Hòa tan 1,0 g natri pentansulfonat trong 1015 ml hỗn hợp nước, acetonitril, methanol và triethylamin (850 : 100 : 50: 15), điều chỉnh tới pH 3,0 ± 0,1 bằng acid phosphoric (TT)

+ Detector: UV 254nm

+ Cột phenomenex C18: 25cm x 4,6mm, 5 µm

+ Tốc độ dòng: 1,2 ml/phút

+ Thể tích tiêm: 20µl

2 Tiến hành:

2.1 Hóa chất, chất chuẩn:-

Kali dihydrophosphat (TT)

- n-Hexan (TT)

- Tetradecan (TT)

- Acid citric (TT)

- Aceton (TT)

- Dinatri hydrophosphat (TT)

- Ninhydrin (TT)

- Methanol (HPLC)

- Acetonitril (HPLC)

- Triethylamin (TT)

- Pentasulfonat (TT)

- Acid phosphoric (TT)

- Chuẩn viện kiểm thuốc Thành Phố Hồ Chí Minh: CEPHALEXIN

Lô: QT006 140916, Hàm lượng nguyên trạng: 92,8%

- Chuẩn 1-hydroxybenzotrazol

2.2 Thiết bị, dụng cụ:

- Máy Agilent technologies Infility II với detector DAD

- Cột Phenomenex C18 : 25cm x 4,6 mm, 5µm

- Cân phân tích METTLER TOLEDO AB204 – S

- Các dụng cụ thuỷ tinh chính xác: bình định mức, pipet…

2.3 Đối tượng nghiên cứu:

Mẫu thử:Viên nang cứng Brown Burk Cephalexin 250 mg (Đỏ – Vàng):

Lô:010318 NSX: 290318 HD: 290320

Trung bình bột thuốc trong viên: 402,7mg

Công thức bào chế của viên nang cứng Brown Burk Cephalexin 250 mg (đỏ – vàng):

Thành phần cho một đơn vị thành phẩm 1 nang

Cephalexin monohydrat (cephalexin)

262,95mg (250 mg)

Mẫu placebo: được chuẩn bị như mẫu thử nhưng không có thành phần

cephalexin monohydrat (khoảng 137,05mg /viên)

II ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂNTÍCH

1 TÓM TẮT KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH:

1. Định tính

+ Định tính

Phương pháp

sắc mỏng

+ Vết chính trên sắc ký đồ dung dịch thử và dung dịch đối chiếu giống nhau về vị trí, màu sắc và kích thước

+ Sắc ký đồ dung dịch placebo không cho vết tại ví trí vết chính trên sắc ký đồ dung dịch chuẩn

Phương pháp

sắc kí lỏng

+ Sắc ký đồ dung dịch thử cho pic chính có thời gian lưu 5,387 phút tương ứng thời gian lưu 5,386 phút của pic cephalexin trên săc ký đồ dung dịch chuẩn

+ Sắc ký đồ mẫu trắng và dung dịch placebo không cho

pic trong khoảng thời gian lưu của pic cephalexin

2 Định lượng cephalexin (phương pháp HPLC)

Tính đặc hiệu Xem kết quả mục định tính “phương pháp sắc ký lỏng”.

Tính tương thích hệ thống

6 lần tiêm sắc ký dung dịch chuẩn RSD-Q c

RSD-thời gian lưu

Độ phân giải

Hệ số tương đồng R F của chuẩn cephalexin

Tính tuyến tính Phương trình hồi qui y =

Hệ số tương quan r

% y-intercept

Độ chính

xác:

+ Độ lặp lại

KNV 1 Hàm lượng (%)

RSD (%)

KNV 2 Hàm lượng (%)

RSD (%)

+ Độ chính xác

trung gian 2 KNV

Hàm lượng

Trung bình RSD (%) Giá trị F-test F tn

F c

Độ đúng

TLPH (%)

RSD (%) Nồng độ 80%

Nồng độ 100%

Nồng độ 120%

3 mức nồng độ

4

Khoảng xác định 80% -120% so với nồng độ định lượng

3.Độ hòa tan (phương pháp HPLC)

Tính đặc hiệu

Tính tương thích hệ thống

6 lần đo độ hấp thụ dung dịch chuẩn RSD

Hệ số tương đồng R F của chuẩn cephalexin

Tính tuyến tính Phương trình hồi qui y =

Hệ số tương quan r

% y-intercept

Độ chính

xác:

+ Độ lặp lại KNV 1

Hàm lượng (%) RSD (%)

KNV 2 Hàm lượng (%)

RSD (%)

+ Độ chính xác

trung gian 2 KNV

Hàm lượng

Trung bình RSD (%) Giá trị F-test F tn

F c

Độ đúng

TLPH (%)

RSD (%)

Nồng độ 60%

Nồng độ 80%

Nồng độ 100%

Nồng độ 120%

4 mức nồng độ

Khoảng xác định 60% -120% so với nồng độ định lượng

*Ghi chú: TLPH: Tỉ lệ phục hồi.

2 BÁO CÁO KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH:

2.1 ĐỊNH TÍNH:

2.1.1 Phương pháp sắc ký lớp mỏng:

- Bản mỏng: Silica gel, không có chất kết dính, được chuẩn bị như sau:

Đặt bản mỏng trong bình sắc ký có chứa hỗn hợp dung môi n-hexan và

tetradecan (95 : 5) ngập khoảng 1 cm, để dung môi di chuyển theo chiều dài

của bản mỏng, sau đó lấy bản mỏng ra khỏi bình sắc ký và để dung môi bay hơi

- Dung môi khai triển: Dung dịch acid citric 0,1 M - dung dịch dinatri hydrophosphat 0,1 M - dung dịch ninhydrin trong aceton có nồng độ 1 g trong

15 ml (60 : 40 : 1,5)

- Chuẩn bị mẫu:

Bảng 1: Lượng cân mẫu dùng khảo sát:

placebo

64,6mg chuẩn cephalexin 48,3mg bột thuốc

- Kết quả:

1 Dung dịch thử

2 Dung dịch đối chiếu

3 Dung dịch placebo

- Nhận xét: Trên sắc ký bản mỏng thu được:

+ Dung dịch placebo không cho vết tại vị trí vết chính trên sắc ký đồ dung dịch chuẩn + Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử và dung dịch đối chiếu giống nhau về vị trí, màu sắc, hình dáng và kích thước

- Kết luận: phương pháp sắc ký lớp mỏng có tính đặc hiệu.

2.1.2 Phương pháp sắc ký lỏng:

* Điều kiện sắc ký: Máy HPLC HITACHI CHROMASTER.

- Chuẩn bị mẫu:

Bảng 2:chuẩn bị dung dịch dùng khảo sát:

Lượng cân 55,1 mg mẫuplacebo 107,9mg chuẩn cephalexin 162,0 mg bộtthuốc Nước

- Kết quả:

Hình 2: Sắc ký đồ mẫu trắng Hình 3: Sắc ký đồ dung dịch mẫu placebo.

Hình 4: Sắc ký đồ dung dịch chuẩn Hình 5: Sắc ký đồ dung dịch thử

- Nhận xét:

+ Sắc ký đồ dung dịch thử cho pic chính có thời gian lưu 5,387 phút tương ứng thời gian lưu 5,386 phút của pic cephalexin trên săc ký đồ dung dịch chuẩn

+ Sắc ký đồ mẫu trắng và dung dịch placebo không cho pic trong khoảng thời gian lưu

6

của pic cephalexin.

- Kết luận: phương pháp sắc ký lỏng có tính đặc hiệu.

2.2 ĐỊNH LƯỢNG:

* Điều kiện sắc ký: Máy HPLC HITACHI CHROMASTER

+ Pha động: Hòa tan 1,0 g natri pentansulfonat trong 1015 ml hỗn hợp nước, acetonitril, methanol và triethylamin (850 : 100 : 50: 15), điều chỉnh tới pH 3,0 ± 0,1 bằng acid phosphoric (TT)

+ Detector: UV 254nm

+ Cột phenomenex C18: 25cm x 4,6mm, 5 µm

+ Tốc độ dòng: 1,2 ml/phút

+ Thể tích tiêm: 20µl

a Tính đặc hiệu: : xem mục định tính “2.1.2 phương pháp sắc ký lỏng”.

b Tính tương thích hệ thống:

Bảng 3: Kết quả 6 lần tiêm sắc ký thu được từ chuẩn (1):

Lượng cân chuẩn: 107,9 mg

Chuẩn

Độ phân giải

Tỉ số Q c =

S c / S nc

Diện tích pic (S c )

Thời gian lưu (phút)

Diện tích pic (S nc )

Thời gian lưu (phút)

Trung

RSD

Bảng 4: Kết quả 3 lần tiêm sắc ký thu được từ chuẩn (2):

Lượng cân chuẩn: 107,8 mg

Chuẩn

1-Độ phân giải

Tỉ số Q c =

S c / S nc Diện tích

pic (S c )

Thời gian lưu (phút)

Diện tích pic (S nc )

Thời gian lưu (phút)

Trung

RSD

- Hệ số tương đồng:

+ Chuẩn Cephalexin: R F=

S C 2×m C 1

S C 1×m C 2=

41290167×53 ,9 41101244×53 , 9=1 , 005

*Kết luận: hệ thống sắc ký đã chọn phù hợp cho việc định tính và định lượng cephalexin,

với kết quả thu được theo Bảng 5:

Bảng 5: Tóm tắt kết quả khảo sát tính tương thích hệ thống:

6 lần tiêm sắc ký dung dịch chuẩn

RSD-thời

gian lưu

Độ phân giải pic chuẩn và pic chuẩn nột 14,28- 14,32

Hệ số tương đồng

c Tính tuyến tính:

Bảng 6: Kết quả khảo sát tính tuyến tính:

Nồng độ cephalexin (mg/ml) 0,1997 0,2999 0,4002 0,5004 0,5999

Diệ

n

tích

pic

Cephalexin (S c )

Lần

1 3670,54 5527,95 7306,81 9106,61 10910,26 Lần

2 3671,75 5531,97 7301,58 9109,7

7

10916,2 7 Trun

g bình 3671,15 5529,96 7304,20 9108,19 10913,27

1-hydroxybenzotriaz

ol (S nc )

Lần

1 2661,68 2653,55 2658,35

2656,4

Lần

2 2662,43 2656,52 2658,21 2658,94 2663,04 Trun

g bình 2662,06 2655,04 2658,28 2657,71 2661,94

Tỉ số Q c = S c / S nc 1,379 2,083 2,748 3,427 4,100

Phương trình hồi quy tuyến tính y = 6,7805x + 0,0350

Hệ số tương quan: r = 0,9999 (R 2 = 0,9999 → r = 0,9999).

%y-intercept = 0,0350/ 2,748 * 100 = 1,27%.

8

0.1500 0.2000 0.2500 0.3000 0.3500 0.4000 0.4500 0.5000 0.5500 0.6000 0.6500

0.000

0.500

1.000

1.500

2.000

2.500

3.000

3.500

4.000

4.500

f(x) = 6.78 x + 0.04 R² = 1

TÍNH TUYẾN TÍNH - CEPHALEXIN

Nồng độ cephalexin (mg/ml)

Hình 6: Đồ thị biểu diễn sự tương quan tuyến tính giữa tỉ số Qc và nồng độ cephalexin.

- Kết luận: Kết quả khảo sát tính tuyến tính cho các thông số đáp ứng yêu cầu, kết quả

thu được theo bảng 7:

Bảng 7: Tóm tắt kết quả khảo sát tính tuyến tính:

d Độ chính xác:

d.1: Độ lặp lại:

Bảng 8: Kết quả khảo sát độ lặp lại:

Kiểm nghiệm viên 1 - Ngày thực hiện: 05/04/2018.

Nồng độ dung dịch chuẩn: 0,4005 mg cephalexin/ml Diện tích pic: 7364,37.

Mẫu

thử

Lượn

g cân

thử

(mg)

lượn g (%)

Tỉ số

QT =

Sc / St

5 1 1 5

Trun

g

RSD

d.2 Độ chính xác trung gian: thực hiện trên kiểm nghiệm viên 2 với cùng điều kiện

sắc ký, chất chuẩn như kiểm nghiệm viên 1

* Khảo sát tính tương thích hệ thống:

Bảng 9: Kết quả 3 lần tiêm sắc ký thu được từ chuẩn (1) của kiểm nghiệm viên 1:

Lượng cân chuẩn: 107,7mg.

Chuẩn

Độ phân giải

Tỉ số Q c =

S c / S nc

Diện tích

pic (S c )

Thời gian lưu (phút)

Diện tích pic (S nc )

Thời gian lưu (phút)

Trung

RSD

Bảng 10: Kết quả 3 lần tiêm sắc ký thu được từ chuẩn (2) của kiểm nghiệm viên 1:

Lượng cân chuẩn: 107,6 mg

Chuẩn

Độ phân giải

Tỉ số Q c

= S c / S nc

Diện tích pic

(S c )

Thời gian lưu (phút)

Diện tích pic (S nc )

Thời gian lưu (phút)

Trung

RSD

- Hệ số tương đồng:

+ Chuẩn Cephalexin: R F=

S C 2×m C 1

S C 1×m C 2=

41036515×53 , 7 41359266×53 ,8=0 , 994

* Nhận xét: Hệ thống sắc ký đã chọn phù hợp cho việc định tính và định lượng

10

cephalexin, kết quả thu được theo bảng 11:

Bảng 11: Tóm tắt kết quả khảo sát tính tương thích hệ thống:

6 lần tiêm sắc ký dung dịch chuẩn

RSD-thời gian

lưu

Độ phân giải giữa pic chuẩn và pic chuẩn

nội

12,41- 12,46

Hệ số tương đồng

* Khảo sát độ lặp lại:

Bảng 12: Khảo sát độ lặp lại trên kiểm nghiệm viên 2:

Kiểm nghiệm viên 2 - Ngày thực hiện: 06/04/2018

Nồng độ dung dịch chuẩn: 0,3998 mg cephalexin/ml Diện tích pic: 7468,09.

Mẫu

thử

Lượng

cân thử (mg)

Diện tích pic

Hàm lượng (%)

Q T =

Sc / St

Trung

RSD

* Khảo sát độ chính xác trung gian:

Hàm lượng cephalexin F-Test Two-Sample for Variances

Mẫu thử ngiệm viênKiểm

1

Kiểm nghiệm viên 2

tn

P(F<=f) one-tail 0,2399683

trung bình

(n =12)

RSD

5,0503290

6 →Giá trị F c

* Kết luận: phương pháp có độ chính xác trung gian tốt, kết quả thu được theo Bảng 15:

Bảng 15: Tóm tắt kết quả khảo sát độ chính xác trung gian:

2 kiểm nghiệm viên

e Độ đúng:

Bảng 16: Kết quả khảo sát độ đúng:

Mẫu

Lượ ng cân plac ebo (mg)

Lượ ng cân chuẩ n (mg)

Diện tích (mAU.s)

Cephalexin (Sc) hydroxybenzotriaz

1-ol (Snc) Tỉ sốQt =

Sc / Snc

Lượ ng tìm lại (mg )

Tỉ lệ phục hồi (%) Lần 1 Lần2 Trung

Bình

Lần

1 Lần2

Trun g Bình

80

%

Mẫ

u 1 55,4 86,1 5816,65 5812,10 5814,38 2668,01 2666,92 2667,47 2,180 85,2 99,0 Mẫ

u 2 54,9 86,4

5891,1 9

5902 ,90

5897 ,05

2668 ,29

2675 ,10

2671 ,70 2,207

86,

Mẫ

u 3 55,1 86,0 5899,88 5900,12 5900,00 2688,48 2686,80 2687,64 2,195 85,8 99,8

100

%

Mẫu

1

55, 7

107, 4

7415,4 0

7413 ,48

7414 ,44

2659 ,30

2659 ,60

2659 ,45 2,788

109 ,0 101,5 Mẫu

2 55,0 107,0 7343,38 7337,65 7340,52 2664,10 2663,65 2663,88 2,756 107,7 100,7 Mẫu

3 55,2 107,2 7380,54 7382,02 7381,28 2664,62 2663,80 2664,21 2,771 108,3 101,0

120

1 54,9 129,5 8819,04 8818,05 8818,55 2648,67 2648,10 2648,39 3,330 130,2 100,5

12