Bản trình bầy đánh giá hiệu quả của FSH tái tổ hợp và FSH nước tiểu tinh chế cao trong điều trị vô sinh bằng IUI

Vô sinh là một vấn đề lớn không chỉ ảnh hưởng đến hạnh phúc của các cặp vợ chồng mà còn ảnh hưởng đến xã hội và cần một nguồn lực lớn để giải quyết tình trạng này. Theo các nghiên cứu trên thế giới, tỷ lệ vô sinh có xu hướng ngày càng gia tăng, tỷ lệ vô sinh tùy theo từng quốc gia và từng nghiên cứu, dao động trong khoảng từ 3% đến 15%. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và cộng sự năm 2009 tại 8 vùng sinh thái trên cả nước cho thấy tỷ lệ vô sinh chung trên phạm vi toàn quốc ở mức trung bình so với các quốc gia khác chiếm 7,7% các cặp vợ chồng 1549 tuổi, trong đó vô sinh nguyên phát chiếm 3,9%, và vô sinh thứ phát chiếm 3,8% 1, 2. Điều trị vô sinh bằng kích thích buồng trứng (KTBT) kết hợp với bơm tinh trùng vào buồng tử cung (Intrauterine Insemination IUI) được đa số tác giả khuyến cáo vì làm tăng khả năng thụ thai. Phương pháp IUI có thể thực hiện ở nhiều trung tâm tuyến Trung ương và tuyến Tỉnh. Nhiều phác đồ kích thích buồng trứng khác nhau đã được sử dụng, từ Clomiphene Citrate (CC) đến gonadotropin tiêm (hMG, FSH) và sử dụng phối hợp các loại này, tuy nhiên hiệu quả của các phác đồ này khác nhau theo các nghiên cứu. Mặc dù CC có khả năng kích thích gây phóng noãn cao nhưng lại làm cho niêm mạc tử cung mỏng và làm cho tỷ lệ có thai thấp 3, 4. Các nhà khoa học không ngừng nghiên cứu và tìm ra các phác đồ KTBT có hiệu quả và an toàn, các cải tiến về kỹ thuật lọc rửa tinh trùng và kỹ thuật bơm IUI nhằm làm tăng tỷ lệ có thai bằng phương pháp IUI. Với những bệnh nhân thất bại với CC thì thuốc tiêm gonadotrophin được chọn lựa tiếp theo sẽ thu được nhiều hơn noãn do đó góp phần tăng tỷ lệ thành công trong điều trị vô sinh. Theo Đỗ Thị Hằng Nga năm 2012 tỷ lệ có thai của IUI với CC là 12,8%, với FSH là 31,2% 5. Hiện nay Gonadotropin được sử dụng để KTBT bao gồm FSH tái tổ hợp (recombinant FSH: rFSH) và FSH nguồn gốc nước tiểu. FSH tái tổ hợp được sử dụng cho cả IUI và IVF vì hoạt tính sinh học ổn định do có độ tinh khiết cao không chứa LH, loại trừ được các tạp chất và protein lạ nên được sử dụng rộng rãi ở Việt Nam từ năm 1998. FSH nước tiểu còn chứa protein do vậy chỉ còn dùng trong IUI và có ít trên thị trường. Gần đây, FSH nước tiểu tinh chế cao (highly purified urinary FSH: HPuFSH) được sản xuất, loại bỏ gần như hoàn toàn LH (chứa 0,1% LH) và không chứa protein trong nước tiểu mới gia nhập thị trường Việt Nam và được sử dụng cho IUI và IVF 6, 7, 8. Tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia, Bệnh viện Phụ sản Trung ương, hàng năm thực hiện khoảng 3000 chu kỳ IUI điều trị vô sinh, được KTBT với rFSH và HPuFSH. Tuy nhiên chưa có báo cáo nào khảo sát về hiệu quả của rFSH và HPuFSH trong điều trị vô sinh bằng IUI. Xuất phát từ cơ sở khoa học trên, tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả của FSH tái tổ hợp và FSH nước tiểu tinh chế cao trong điều trị vô sinh bằng bơm tinh trùng vào buồng tử cung” với hai mục tiêu: 1. So sánh hiệu quả kích thích buồng trứng của FSH tái tổ hợp với FSH nước tiểu tinh chế cao trong điều trị vô sinh bằng IUI. 2. Đánh giá kết quả có thai lâm sàng của FSH tái tổ hợp và FSH nước tiểu tinh chế cao trong điều trị vô sinh bằng IUI.

Người hướng dẫn khoa học:

TS NGUYỄN XUÂN HỢI

hợp IUI được đa sô tác giả

khuyến cáo vì làm tăng khả

năng thụ thai

ĐẶT VẤN ĐỀ

 Nhiều PĐ KTBT khác nhau đã được sử dụng

 Gonadotropin được SD để KTBT có 2 loại là: FSH tái tổ hợp

và FSH nguồn gốc nước tiểu

 Gần đây uFSH được SX dạng tinh chế cao (HP-uFSH) loại

bỏ gần như hoàn toàn LH và không chứa protein nên được

sử dụng trong điều trị VS

 Tại BVPSTƯ để KTBT trong IUI thì cả 2 loại rFSH và HP-uFSH đều được sử sụng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Mục tiêu:

So sánh hiệu quả KTBT của FSH tái tổ hợp với FSH nước tiểu tinh chế cao

trong điều trị VS bằng IUI

Đánh giá kết quả có thai lâm sàng của FSH tái tổ hợp và FSH nước tiểu tinh chế cao trong điều trị VS bằng IUI

1

2

TỔNG QUAN

Sinh lý sinh sản

TỔNG QUAN

Sinh lý sinh sản

TỔNG QUAN

Vô sinh và các nguyên nhân VS

• VS là tình trạng các cặp VC sau 12 tháng

chung sống QHTD ít nhất 2 lần/một tuần, không sử dụng biện pháp tránh thai nào mà không có thai

• Vô sinh nguyên phát; vô sinh thứ phát

• Vô sinh nam; vô sinh nữ

• Vô sinh không rõ nguyên nhân

TỔNG QUAN

Các thuốc KTBT trong IUI

 Nhóm làm tăng FSH nội sinh:

• Clomiphene citrat (kháng estrogen)

• Aromatase Inhibitor – AI (ức chế men thơm)

 Nhóm làm tăng FSH ngoại sinh

Chế phẩm Biệt dược Hoạt tính FSH (IU) Hoạt tính LH (IU) Đường tiêm hMG Menogon

IVF-M

75 75/150

75/300/450 75/150/225/300 50/100/300/600

0

0

0

Tiêm dưới da

TỔNG QUAN

 Việt Nam: Chƣa có NC nào

 Trên thế giới:

 Matorras R (2000): so sánh 139 CK rFSH và 155 CK HP-uFSH Tỷ lệ có thai trong mỗi CK là 18,1% và 15,4%,

với p > 0,05 Số ống FSH mỗi CK thấp hơn đáng kể

(19,2 ± 7,0 so với 23,8 ± 10,7; với p < 0,05)

 Pares P (2002): so sánh rFSH và HP-FSH, kết quả cho

thấy cần ít ống để KTBT trong nhóm rFSH so với

HP-uFSH cũng như ngày kích thích

Các NC so sánh rFSH và HP- uFSH để KTBT trong IUI

TỔNG QUAN

 Trên thế giới:

 Isaza V (2003): so sánh 118 CK rFSH và 106 CK HP-uFSH Kết quả trong nhóm rFSH liều thấp hơn trong

nhóm HP-uFSH (799,1 so với 1.293,0 IU, p < 0,05) Không có

sự khác biệt về số NN trưởng thành giữa 2 nhóm

 Gerli S (2004): so sánh rFSH và HP-FSH, kết quả cho

thấy phát triển NN, thời gian kích thích, mang thai và tỷ lệ

thai sống khác biệt không có ý nghĩa thống kê rFSH

lượng thuốc dùng ít hơn HP-uFSH

Các NC so sánh rFSH và HP- uFSH để KTBT trong IUI

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

1 Đối tượng nghiên cứu:

• Là những cặp vợ chồng có CĐ làm IUI tại trung tâm

• Tiêu chuẩn loại trừ:

• Viêm đường sinh dục, các bệnh lây nhiễm qua đường tình dục đang trong GĐ tiến triển

• TC có nhân xơ, dị dạng

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

2 Phương pháp nghiên cứu:

• Thiết kế nghiên cứu

• Thử nghiệm LS ngẫu nhiên có so sánh giữa 2 nhóm

• Các bệnh nhân được phân bố cho các nhóm NC trên

cơ sở của một bảng ngẫu nhiên

• Cỡ mẫu nghiên cứu:

• Lấy mẫu thuận tiện trong thời gian từ tháng 3-7/2014

• Mỗi nhóm 55 BN

 Thuốc được sử dụng trong NC:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

FSH tái tổ hợp (rFSH):

Follitrope TM 75 IU (sản xuất bởi LG Life Sciences, Korea)

FSH nước tiểu tinh chế

cao (HP-uFSH):

Fostimon 75IU

(IBSA, Switzerland)

Tư vấn, giải thích, ký kết tham gia và làm hồ sơ NC

Phân nhóm ngẫu nhiên

Phác đồ KTBT bằng rFSH Phác đồ KTBT bằng HP-uFSH

Theo dõi sự phát triển của nang noãn

Sử dụng hCG kích thích phóng noãn Lọc rửa tinh trùng bằng phương pháp thang nồng độ

Thực hiện kỹ thuật IUI Siêu âm thai & Theo dõi sự phát triển của thai

Đánh giá kết quả của hai phác đồ Kết quả kích thích buồng trứng Kết quả có thai lâm sàng

 Các bước tiến hành:

Bơm TT vào buồng TC (không quá 2h sau lọc rửa)

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

 Đánh giá kết quả

• Bao gồm: số ngày KTBT, tổng liều FSH, tỷ lệ tăng

liều, số nang noãn ≥ 18 mm, độ dầy nm TC, tỷ lệ quá kích BT và tỷ lệ thai lâm sàng, tỷ lệ đa thai

• IUI thành công: có thai trên LS khi sau bơm IUI 3

tuần XN hCG (+), sau 4 tuần SÂ có túi thai trong BTC

• IUI thất bại: 1 cặp vợ chồng VS đã thực hiện IUI mà

không có thai LS

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

 Một số tiêu chuẩn liên quan NC:

Tiêu chuẩn TDĐ bình thường theo WHO 2010:

Hội chứng QKBT: PL theo Golan 1989

• Kích thước buồng trứng < 12 cm

Độ III

(nặng)

• Bụng chướng căng nôn, buồn nôn, khó thở, có thể tràn dịch MP, màng tim, SA có nhiều dịch trong OB

• KT 2 buồng trứng

≥ 12 cm

• Hematocrit tăng

do cô đặc máu

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

• Xác định thai sinh hóa: là khi có thai xác định bằng  hCG ≥

5 IU/l nhưng không phát triển thành thai lâm sàng

• Thai lâm sàng: là khi có hình ảnh túi thai trên SA đường âm đạo sau IUI 4 tuần

Tỷ lệ thai LS/ chu kỳ = Số t/h có túi thai/Tổng số CK KTBT

• Tỷ lệ đa thai = số trường hợp ≥ 2 túi thai/số t/h có thai LS

• NC Được hội đồng Đề cương Trường Đại học Y Hà Nội

và hội đồng Y đức BVPSTƯ thông qua

• Mọi thông tin được giữ bí mật

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

Đặc điểm về nhóm tuổi của vợ

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Tuổi

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Đặc điểm về thời gian vô sinh

T/gian VS trung bình ở hai rFSH và HP-uFSH là tương đồng nhau

(3,8 ± 2,3 và 4,4 ± 3,0; p > 0,05)

0 10 20 30 40 50 60

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Đặc điểm về loại vô sinh

Đặc điểm về nguyên nhân vô sinh

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Đặc điểm về vòi tử cung

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Đặc điểm về số lần đã làm IUI

Số lượng nang noãn ≥ 18 mm trên mỗi chu kỳ

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Kết quả kích thích buồng trứng

2

Độ dầy niêm mạc tử cung

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Niêm mạc tử cung

5,85)

≤ 10 mm 17 30,9 30 54,5

Tổng 55 100 55 100

Số nang noãn, KT nang noãn ≥ 18 mm và độ dầy

niêm mạc TC trung bình

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Nhóm rFSH (n = 55)

Nhóm HP-uFSH

(n = 55)

p

Đặc điểm sử dụng thuốc

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Nhóm rFSH (n = 55)

Chi phí về thuốc của hai phác đồ

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Chi phí

(đơn vị: nghìn đồng)

Nhóm rFSH (n = 55)

Nhóm HP-uFSH

(n = 55)

Sự khác

biệt Chi phí mỗi ống 560 530 30

Chi phí mỗi chu kỳ 4.978,9 ± 1.169,0 5.910,9 ± 1.846,8 p = 0,002

Tỷ lệ có thai LS trên mỗi chu kỳ

Tỷ lệ đa thai

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

đôi, trong đó có 1 t/h vừa thai trong vừa thai ngoài

KẾT LUẬN

1 Hiệu quả KTBT của rFSH với HP-uFSH

• KTBT bằng rFSH cho kết quả thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với

(4.978,9 ± 1.169,0; 5.910,9 ± 1.846,8)

• KTBT bằng rFSH cho kết quả khác biệt không có ý nghĩa thống

tiêm hCG (11,5 ± 1,8; 10,7 ± 2,2)

KẾT LUẬN

2 Kết quả có thai LS của rFSH và HP-uFSH

KTBT bằng rFSH cho kết quả khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với HP-uFSH về:

• Tỷ lệ thai lâm sàng (25,5% so với 18,2%)

• Tỷ lệ đa thai (21,4% so với 20,0%)

• Tỷ lệ quá kích buồng trứng (9,1% so với 3,6%)

KIẾN NGHỊ

Lựa chọn rFSH có ưu điểm hơn HP-uFSH do kết quả KTBT được nhiều nang hơn, số ngày ngắn hơn, cũng và chi phí thấp hơn

Cần NC sâu hơn nữa, theo dõi đến giai đoạn thai sinh sống của các bệnh nhân sẽ đóng vai trò tiên lượng hiệu quả điều trị bằng các chế phẩm thuốc chính xác hơn, thực tế hơn

1

2

Người hướng dẫn khoa học:

TS NGUYỄN XUÂN HỢI