Thông tin đầy đủ, chính xác và cập nhật nhất về nhóm thuốc Glucocorticoid và thuốc Betamethason, đem lại cho các bạn cái nhìn rõ ràng hơn, đầy đủ hơn về nhóm thuốc này. Qua đó lựa chọn thuốc để sử dụng 1 cách hợp lý và hiệu quả.
Trang 1Bộ Y tế Trường Đại học Dược Hà Nội
Bộ môn Hóa Dược
Tiểu luận
Đại cương về nhóm thuốc Glucocorticoid
Thuốc Betamethason
Tổ 6- Lớp A4K71 GVHD: Đỗ Thị Thanh Thủy
Trang 21 Đại cương về nhóm thuốc Glucocorticoid
O
CH3
CH3O
OHO
Biệt dược: Corlan – Anh, Ef-Corlan, Efcorlin, Ef- cortelan soluble,
Hydrocortison intraveineux- Pháp, Solu- cortef( 100mg), Sopolcorcirt H
-Dealta cortison Biệt dược: Cortancil, Prednison
-Deltahydrocortisol Biệt dược: Prednisonol, Hydrocortacyl-Triamcinolon Biệt dược: Arcortyl, Cinonide- Mỹ,…-Dexamethasol ( corticoid tổng hợp ) Biệt dược: Decadron, Detancyl,…
Trang 3B, phân loại theo thời gian tác dụng:
Chia làm 4 loại:
1 Tác dụng ngắn giờ ( 1h )Hydrocortison, Cortison hemasucinat
2 Tác dụng trung bình ( 18-36h )Prednisonol , Prednison, methylprednisonol
3 Tác dụng dài ( 36-48h )Dexamethason, Decadron, Betamethason
4 Tác dụng chậm Depo- medrol, Kenacort( có nhiều tác dụng phụ )
2 Tác dụng chung
1 Chống dị ứng, kháng viêm và ức chế miễn dịch
2 Tác dụng lên chuyển hóa protein, glucid, lipid
3 Tác dụng trên chất điện giải và cân bằng nước
4 Tác dụng lên tim mạch
5 Tác dụng lên cơ vân
6 Tác dụng lên hệ thân kinh trung ương
Làm giảm sự tập trung của bạch cầu tại ổ viêm như neutrophil, đại thực bào
và giảm cả hoạt tính của các bạch cầu này
GC còn làm giảm chức năng của nguyên bào sợi, do đó làm giảm sản xuất collagen và glycosaminglycan do đó giảm sự hình thành mô liên kết Điều
Trang 4này góp phần ức chế quá trình viêm mạn tính nhưng cũng làm chậm lành vết thương.
Ức chế các men tiểu thể,các gốc tự do,làm giảm hoạt động của các chất hóa ứng động các chất hoạt hóa của colagenlasel,eslatase,
4 Chỉ định
1 Điều trị thay thế khi thiếu hormon
-Dùng khi vỏ thượng thận không tiết đủ cortisol do thiểu năng vỏ thượng thận cấphoặc mạn tính
2 Điều trị với mục đích không phải thay thế hormon
Trang 5-Điều trị các bệnh liên quan đến cơ chế bệnh sinh do miễn dịch như lupus ban đỏ
hệ thống, viêm mao mạch dị ứng, viêm khớp dạng thấp
-Bệnh liên quan đến cơ địa dị ứng như: hen phế quản,dị ứng,…
- Dùng để chống viêm, chống thải ghép, điều trị ung thư,đặc biết trong ung thư bạchcầu
-Dùng để điều trị một số bệnh về da nhờ tác dụng tiêu sừng,làm mỏng da và biểu
bì hoặc ức chế miễn dịch
5 Tác dụng không mong muốn
Loãng xương nhất là các xương cột sống, hậu quả là dễ bị gãy xương, lúnxẹp cột sống
Giữ nước và muối gây phù và tăng huyết áp, nhất là huyết áp tâm thu
Rối loạn dung nạp glucose hoặc đái tháo đường
Viêm loét dạ dày, một số trường hợp bị chảy máu dạ dày
Dễ bị nhiễm khuẩn do thuốc corticoid ức chế hệ miễn dịch của cơ thể
Suy thượng thận: khi điều trị corticoid liều cao và kéo dài (trên 2 tuần), sẽ
ức chế sự sản xuất ACTH của tuyến yên theo cơ chế feedback ngược Hậuquả là tuyến thượng thận ngừng hoạt động
Da mỏng, dễ bị xuất huyết dưới da khi tiêm truyền hoặc va đập
Các vết loét, vết mổ khó liền do glucocorticoid ức chế quá trình liền vếtmổ
Những tác dụng phụ khác có thể gặp là mất ngủ, rối loạn tâm thần, đục thuỷtinh thể…
Trang 66 Cấu trúc liên quan tác dụng
Các nhóm chức cần cho hoạt tính cortisol: 11-ceton hoặc 11-OH;
17alpha,21-OH
Các nhóm chức cần cho cả hoạt tính aldosteron và cortisol: 4-en, 3,20-dion
Dẫn chất có nối đôi ở vị trí số 1 thường làm tăng tác dụng chống viêm gấp
4 lần
Dẫn chất gắn thêm –CH3, -F ở vị trí số 6: tăng tác dụng chống viêm
Dẫn chất gắn thêm -F, -Cl ở vị trí số 9: tăng cả chống viêm và aldosterol
Dẫn chất có -OH, -CH3 ở vị trí 16: hơi làm giảm tác dụng chống viêm nhưng làm giảm tác dụng aldosteron Nếu ester hoá 17,21-OH hoặc
acetonid hoá 16,17-OH sẽ làm tăng tác dụng tại chỗ
Cụ thể: Presnisolon (1-en, OH) có hoạt tính gấp 4 lần Pred ( 1-en, on) Methyl prednisolon có tác dụng kéo dài (1-en, 6-CH3) Hydrocortisol acetat có hoạt tính gấp 1,25 lần cortison (ester hoá 21-OH) Desamethason (1-en, 9-floro, 16-CH3) có hoạt tính gấp 9 lần Pred, gấp 25 lần
11-Hydrocortisol, gấp 5 lần methyl pred
7 Một số thông tin khác
Các lưu ý khi sử dụng thuốc
1 Để tránh suy vỏ thượng thận do uống thuốc kéo dài, chỉ nên uống thuốc vàobuổi sáng ( khoảng 8h ) , đều đặn hoặc cách ngày, uống sau khi ăn no
2 Không dừng thuốc đột ngột mà phải giảm từ từ: liều tấn công củng cố duytrì
3 Nguyên tắc sử dụng
Dùng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất, ưu tiên các cách dùng íttác dụng phụ mà vẫn hiệu quả như bôi ngoài da, hít mũi
Về liều dùng:
Trang 7- Liều sinh lí: prednisonol 5mg
- Liều trên sinh lí trung bình : 0.5mg/kg/ngày
- Liều trên sinh lí cao : 1-3 mg/kg/ngày
- Liều trên sinh lí rất cao : 15-30 mg/kg/ngày
Cách dùng trong lâm sàng:
- Liều cao: 1 lần/ ngày vào buổi sáng hoặc 2/3 liều buổi sáng + 1/3 buổichiều áp dụng cho bệnh nhân nặng, phải dùng thuốc kéo dài, dựa vào nhịpsinh lí ngày đêm của nồng độ corticoid trong huyết tương
- Liều nhỏ, đợt ngắn ( dưới 2 tuần )
- Liều trung bình cách ngày 1 lần/ ngày vào buổi sáng
- Tăng liều khi có stress
- Chế độ liều cách ngày khi dùng thuốc kéo dài
Về hoạt lực của GC:
So sánh lực và liều dùng của một số GC thường dùng:
gianbánhủy(h)
Thờigiantácdụng(h)
Tácdụngchốngviêm
Tácdụnggiữ Na
Liềusinh lí(mg)
Liềuchốngviêm(mg)
Trang 8Methylprednisonol thời gian tác dụng trung bình,ít giữ muối, nước, ít gâynhược cơ.
Để hạn chế tác dụng phụ, cần kiểm tra bệnh sử, thăm khám kĩ và cân nhắc trướckhi sử dụng ngoài ra cần tư vấn, dặn dò bệnh nhân kĩ cách sử dụng
Thực trạng sử dụng thuốc hiện nay: số lượng, tỉ lệ bệnh nhân sử dụng GC không theo chỉ định của bác sĩ mà tự ý mua hoặc chỉ dẫn sơ sài của người bán thuốc chiếm tỉ lệ cao
Tình trạng báo động về lạm dụng GC, đã gây ra rất nhiều hậu quả nghiêm trọng, đặc biệt đối với các trường hợp mắc gout, hen,…
1 CTCT, Tên khoa học, tên khác
Công thức cấu tạo
Tên IUPAC
8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-Fluoro- 10,13,16-trimethyl- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- 3H-cyclopenta [a]
11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-phenanthren-3-on
Trang 9hydroxyandrostenedione (9 - OH AD) Một số công ty dược lớn trên thế giới đã đưa ra thị trường một số dược phẩm steroid được bán tổng hợp từ sterol thông qua 17-
ketosteroid trung gian
b, Phương pháp điều chế chính:
Bán tổng hợp
- Phương pháp cũ: đi từ diosgenin và solasodin có trong dioscorea và solanum
- Phương pháp mới: đi từ phytosterol 9-hydroxyandrostenedione (9- OH AD)
(nhờ vi sinh vật) betamethasone
+ Điều kiện phản ứng: 1: H 3 PO 4 85%, CHCl 3 2: KCN, MeOH, AcOH, toptn hoặc
Me2C(CN)OH, MeOH, OH- /36-40oC ; 3: Me 2 C(CH 2 OH) 2 , (EtO) 3CH, p-TSA, 0-5 o C hoặc C 2 H 4 (OH) 2 , 21 (MeO) 3CH, p-TSA, 40o C
Trang 10g: SeO 2 , t-BuOH, Py, hồi lưu;
h: I2, MeOH, OH- , CaCl2, 40oC;
i: AcOK, AcOH, DMF, acetone, hồi lưu;
j: NBS, THF, HClO4, H2O, 0oC hoặc Dibromantin, acetone, HClO4, H2O, 10oC;
k: NaOH 1M, H 2 O, MeOH, CHCl 3 , 0-5 o C;
l: HF hoặc HCl;
m: I 2 , MeOH, OH- , CaCl 2 , 40 o C;
n: AcOK, AcOH, DMF, acetone, hồi lưu;
o: SeO 2 , t-BuOH, Py, hồi lưu
Trang 11- Có nhiều C bất đối -> xác định [a]D ( có thể giúp để thử tinh khiết)
- Có nối đôi liên hợp điện tử -> hấp thụ UV (có thể giúp thử tinh khiết)
- Phản ứng với H2SO4 đặc cho màu huỳnh quang đặc trưng
b, Định lượng
- Có nối đôi liên hợp điện tử -> hấp thụ UV
Trang 12Định tính BETAMETHASON Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau: Nhóm I: A, C Nhóm II: B, C, D, H ,
A Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phùu hợp với phổ
hấp thụ hồng ngoại của betamethạson chuẩn Nếu phổ hồng ngoại của mẫu thử
và mẫu chuẩn ở trạng thái rắn khác nhau, thi hòa tan riêng biệt chế phẩm và betamethason chuẩn trong một lượng tối thiểu methylen clorid (TT), bốc hơi đến khô trên nồi cách thủy Ghi phổ mới của các cắn thu được
B Hòa tan 10,0 mg chế phẩm trong ethanol (TT) và pha loãng thành 100,0 ml
với cùng dung môi Lấy 2,0 ml dung dich cho vào ống nghiệm có nút mài, thêm 10,0 ml dung dịch phenylhydrazin trong acid sulfuric (TT), trộn đều và đun trong
cách thủy ở 60 °C trong 20 min Làm nguội ngay Độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của
dung dịch thu được đo ở bước sóng 419 nm không được lớn hơn 0,10
C Phương pháp sắc kỷ lớp mỏng(
Bản mỏng: Silica gel GF254
Dung môi khai triển: Butanol đã bão hòa với nước – toluen ether (5 : 10: 85) Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong hỗn hợp methanog – methylen cgorid (1 : 9) và pha loãng thành 10 ml với cùng hỗn hợp dung môi
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 20 mg betamethason chuẩn trong hỗn hợp methanol – methylen clorid(1 : 9) và pha loãng thành 20 ml với cùng hỗn hợp dung môi
Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 10 mg dexamethason chuẩn trong dung dịch đối chiếu (1) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi
Cách tiến hành: Triển khai sắc kí sau đó quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ờ bước sóng 254 nm Phun lên bản mỏng dung dịch acid sulfuric trong ethanol (TT)Yêu cầu: vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương tự về vị trí, kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1)
D So sánh màu
Trộn khoảng 5 mg chế phẩm với 45 mg magnesi oxyd nặng (TT) và nung trong chén nung đến khi cắn hầu như trắng hoàn toàn (thường ít hơn 5 min) Để nguội, thêm 1 ml nước 0,05 ml dung dịch phenolphtalein (TT1) và khoảng 1 ml dung dịch acid hydrocloric 1 loãng (TT) để làm cho dung dịch mất màu Lọc Thêm
Trang 131,0 ml dịch lọc vào một hỗn hợp mới pha gồm 0,1 ml dung dịch alizarin S (TT)
và 0,1 ml dung dịch zinconyl nitrat (TT) Trộn đều, để yên 5 min và so sánh màu của dung dịch thu được với màu của mẫu trắng được chuẩn bị trong cùng
Góc quay cực riêng Hòa tan 0,125 g chế phẩm trong methanol (77) và pha
loãng thành 25,0 ml với cùng đung môi
YC: Góc quay cực riêng phải từ + 118° đên +126°, tính theo chế phẩm khan
(Phụ lục 6.4)
Tạp chất liên quan: Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3)
Pha động A: Trong một bình định mức dung tích 1000 ml trộn 250 ml acetonitril (TT) với 700 ml nước và để cân bằng, điều chỉnh thể tích đến 1000 ml bằng nước
và lại trộn đều
Pha động B: Acetonitril (TT) Dung dịch thử: Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong một hỗn hợp đồng thể tích acetonitril (TT) và methanol (77) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 2 mg betamethason chuẩn và 2 mg
methylprednisolon chuẩn trong pha động A và pha loãng thành 100,0 ml với cùng pha động
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với pha động A
Giới hạn: Trong sắc ký đồ thu được của dung dịch thử: Diện tích của bất kỳ pic
phụ nào, ngoài pic chính không được lớn hơn diện tích pic chính trong sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) (1,0 %) và chỉ được phép có 1 pic có diện tích lớn hơn một nửa diện tích pic chính trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5 %) Tổng diện tích các pic, ngoài pic chính không được lớn hơn hai lần diện tích của pic chính trong sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (2,0
Trang 14%) Bỏ qua pic tương ứng với mẫu trắng và pic nào có diện tích nhỏ hơn 0,05 lầndiện tích của pic chính trong sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2)
Mất khối lượng do làm khô: Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6) (0,500 g,
100 °c đến 105 °C)
Định lượng Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong ethanol 96 % (TT) và pha loãng
thành 100,0 ml với cùng dung môi Pha loãng 2,0 ml dung dịch này thành 100,0
ml với ethanol 96 % (TT) Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại 238,5 nm Tính hàm lượng C22H29FO5, lấy giá trị A (1 %, 1 cm) ở bước sóng 238,5 nm là 395
4 Dược động học
Betamethason dễ được hấp thu qua đường tiêu hóa Thuốc cũng dễ được hấp thụ khi dùng tại chỗ Khi bôi, đặc biệt nếu băng kín hoặc khi da bị rách hoặc khi thụt trực tràng, có thể có một lượng betamethason được hấp thu đủ cho tác dụng toàn thân Các dạng betamethason tan trong nước được dùng tiêm tĩnh mạch để cho đáp ứng nhanh, các dạng tan trong lipid tiêm bắp sẽ cho tác dụng kéo dài hơn
Betamethason phân bố nhanh chóng vào tất cả các mô trong cơ thể Thuốc qua nhau thai và có thể bài xuất vào sữa mẹ với lượng nhỏ Trong tuần hoàn, betamethason liên kết rộng rãi với các protein huyết tương, chủ yếu là với globulin còn với albumin thì ít hơn Các corticosteroid tổng hợp bao gồm betamethason, ít liên kết rộng rãi với protein hơn so với hydrocortison Nửa đời của chúng cũng có chiều hướng dài hơn; betamethason là một
glucocorticoid tác dụng kéo dài Các corticosteroid được chuyển hóa chủ yếu ở
Trang 15gan nhưng cũng cả ở thận và bài xuất vào nước tiểu Chuyển hóa của các corticosteroid tổng hợp, bao gồm betamethason, chậm hơn và ái lực liên kết protein của chúng thấp hơn, điều đó có thể giải thích hiệu lực mạnh hơn so với các corticosteroid tự nhiên.
5 Tác dụng
Betamethason có tác dụng chống viêm, chống thấp khớp và chống dị ứng Thuốc dùng đường uống, tiêm, tiêm tại chỗ, hít hoặc bôi để trị nhiều bệnh cần chỉ định dùng corticosteroid, trừ các trạng thái suy thượng thận thì ưa dùng hydrocortison kèm bổ sung fludrocortison
Do ít có tác dụng mineralocorticoid, nên betamethason rất phù hợp trong những trường hợp bệnh lý mà giữ nước là bất lợi Dùng liều cao, betamethason
Cơ chế tác dụng của Corticosteroid liên quan đến rất nhiều quá trình sinh
lý bao gồm đáp ứng stress, đáp ứng miễn dịch, viêm, chuyển
hóacarbohydrate, quá trình dị hóaprotein, các mức chất điện giải trong máu, và hành vi
chất béo, và protein, và là chất kháng viêm bằng cách ngăn phóng
thích phospholipid, giảm hoạt động của bạch cầu hạt ái toan và một số cơ chế khác.[1]
Trang 16Các corticoid khoáng như là aldosterone kiểm soát các mức chất điện giải
và nước, chủ yêu bằng cách tăng tái hấp thu muối ở thận
7. Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng không mong muốn của betamethason liên quan cả đến liều
và thời gian điều trị Giống như với các corticosteroid khác, các tác dụng không mong muốn bao gồm: các rối loạn về nước và điện giải, cơ xương, tiêu hóa, da, thần kinh, nội tiết, mắt, chuyển hóa và tâm thần
Thường gặp, ADR > 1/100
Chuyển hóa: Mất kali, giữ natri, giữ nước
Nội tiết: Kinh nguyệt thất thường, phát triển hội chứng dạng Cushing, ức chế sự tăng trưởng của thai trong tử cung và của trẻ nhỏ, giảm dung nạp glucose, bộc lộ đái tháo đường tiềm ẩn, tăng nhu cầu insulin hoặc thuốc hạ đường huyết ở người đái tháo đường
Cơ xương: Yếu cơ, mất khối lượng cơ, loãng xương, teo da và dưới da, áp
xe vô khuẩn
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Tâm thần: Sảng khoái, thay đổi tâm trạng, trầm cảm nặng, mất ngủ
Mắt: Glôcôm, đục thể thủy tinh
Tiêu hóa: Loét dạ dày và có thể sau đó bị thủng và chảy máu, viêm tụy, trướng bụng, viêm loét thực quản
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Da: Viêm da dị ứng, mày đay, phù thần kinh mạch
Thần kinh: Tăng áp lực nội sọ lành tính
Khác: Các phản ứng dạng phản vệ hoặc quá mẫn và giảm huyết áp hoặc tương tự sốc
Trang 178. Chỉ định
Dùng trong nhiều bệnh như thấp khớp, bệnh colagen, dị ứng, bệnh ngoài da, bệnh nội tiết, bệnh ở mắt, hô hấp, máu, ung thư và nhiều bệnh khác có đáp ứng với liệu pháp corticosteroid
Các bệnh thấp khớp: Viêm khớp dạng thấp, viêm bao hoạt dịch cấp và bán cấp,viêm mỏm lồi cầu, viêm bao gân cấp không đặc hiệu, viêm cơ, viêm mô xơ, viêm gân, viêm khớp vảy nến
Các bệnh colagen: Luput ban đỏ toàn thân, bệnh xơ cứng bì, viêm da cơ
Các trạng thái dị ứng: Cơn hen, hen phế quản mạn, viêm mũi dị ứng theo mùa
hoặc quanh năm, viêm phế quản dị ứng nặng, viêm da dị ứng, phản ứng quá mẫn với thuốc và vết côn trùng đốt (cắn)
Các bệnh da: Thương tổn thâm nhiễm khu trú, phì đại của liken (lichen)
phẳng, ban vảy nến, sẹo lồi, luput ban dạng đĩa, ban đỏ đa dạng (hội chứng Stevens - Johnson), viêm da tróc vảy, viêm da tiếp xúc
Các bệnh nội tiết: Suy vỏ thượng thận tiên phát hoặc thứ phát (dùng phối hợp
với mineralocorticoid), tăng sản thượng thận bẩm sinh, viêm tuyến giáp không mưng mủ và tăng calci huyết do ung thư
Các bệnh mắt: Các quá trình viêm và dị ứng ở mắt và phần phụ, thí dụ viêm
kết mạc dị ứng, viêm giác mạc, viêm màng mạch nho sau và màng mạc mạch lan tỏa, viêm dây thần kinh thị giác
Các bệnh hô hấp: Bệnh sarcoid triệu chứng, tràn khí màng phổi, xơ hóa phổi.
Các bệnh máu: Giảm tiểu cầu tự phát hoặc thứ phát ở người lớn, thiếu máu tan
máu mắc phải (tự miễn), phản ứng truyền máu
Các bệnh tiêu hóa: Các bệnh viêm gan mạn tính tự miễn và các bệnh đại tràng,
đợt tiến triển của bệnh Crohn và viêm loét đại trực tràng chảy máu
Các bệnh ung thư: Ðiều trị tạm thời bệnh bạch cầu và u lympho ở người lớn và
bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em