MỞ ĐẦU Bắt đầu được biết đến từ năm 1939, hội chứng thực bào máu (hemophagocytic syndrome) là một bệnh cảnh lâm sàng nặng, có tỷ lệ tử vong cao. Bệnh là hậu quả của giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T gây độc, đưa đến hoạt hóa hệ miễn dịch mạnh mẽ nhưng không hiệu quả, làm tổn thương tế bào, suy đa cơ quan [85]. Bệnh được ghi nhận ở nhiều nơi trên thế giới. Số trường hợp hội chứng thực bào máu (HCTBM) mới mắc ước tính hàng năm ở Nhật Bản là 1/800.000 người [67]; ở Ý, Thụy Điển, Mỹ từ 1 đến 10 trên 1 triệu trẻ em [99]. Theo tác giả Manuel Ramos-Casals, tỷ lệ tử vong lên đến 41% trong số 1109 trường hợp HCTBM ở người lớn [99]. Nghiên cứu của tác giả Tseng Y.T. [131] ở Đài Loan trong 7 năm (2000-2007) có 96 bệnh nhân người lớn bị hội chứng này, trong đó 30 trường hợp là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong do nguyên nhân nhiễm trùng chiếm 47%. Ở Việt Nam, một nghiên cứu trên 72 bệnh nhi trong 6 năm cho thấy tỷ lệ tử vong chiếm 54,16% [10]. Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi; mặc dù vậy, hầu hết các nghiên cứu về hội chứng này được thực hiện ở bệnh nhân trẻ em. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Hội mô bào thế giới (Histiocyte Society) trước đây dựa trên kết quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 15 tuổi [57], hay gần đây, dựa trên kết quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi, chủ yếu mắc HCTBM nguyên phát [56]. HCTBM ở người lớn thường thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng chiếm khoảng 50% các trường hợp [37]. Trong những trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, HCTBM liên quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV) thường gặp nhất và có tiên lượng xấu nhất [85]. Chẩn đoán xác định nhiễm EBV chủ yếu dựa vào xét nghiệm sinh học phân tử; tuy nhiên, xét nghiệm này chỉ được thực hiện ở nước ta trong vài năm gần đây. Do vậy, nồng độ EBV trong máu ban đầu cũng như theo dõi động học của vi rút trong quá trình điều trị giúp ích như thế nào trong chẩn đoán và trị liệu còn nhiều vấn đề cần được tìm hiểu. Tại Việt Nam, hầu hết các nghiên cứu về HCTBM được thực hiện ở các bệnh viện chuyên khoa nhi, trên đối tượng bệnh nhân dưới 15 tuổi [4],[10],[11]. Đối với bệnh nhân người lớn, chẩn đoán và phân bố các nhiễm trùng nói chung hay nhiễm EBV liên quan tới hội chứng này như thế nào vẫn chưa được nghiên cứu nhiều. Về điều trị, HCTBM hiện nay được xử trí dựa chủ yếu vào kết quả nghiên cứu của Hội mô bào thế giới năm 2004 [56]. Theo đó, bên cạnh hồi sức tích cực, điều trị còn bao gồm hóa trị toàn thân nhiều đợt: tấn công, củng cố với các thuốc etoposide, dexamethasone, cyclosporine A và cuối cùng là ghép tủy xương. Tuy nhiên, khuyến cáo trên dựa vào nghiên cứu ở người bệnh dưới 18 tuổi và chủ yếu áp dụng cho HCTBM nguyên phát. Ở người lớn, với HCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm trùng, việc điều trị nguyên nhân rất quan trọng. Nhiều tác giả cho rằng chỉ điều trị đặc hiệu nhiễm trùng không đủ để chữa lành bệnh, trừ HCTBM liên quan đến Leishmania được điều trị khỏi với amphotericin B [30],[51]. Một số tác giả khác báo cáo điều trị thành công một số trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bằng thuốc điều trị đặc hiệu và hồi sức tích cực [94],[127]. Như vậy, đối với HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn, ngoài điều trị đặc hiệu, trường hợp nào cần sử dụng hóa trị liệu và kết quả điều trị như thế nào chưa có những khuyến cáo xử lý thích hợp. Bệnh viện Bệnh nhiệt đới là bệnh viện tuyến cuối về lĩnh vực bệnh nhiễm trùng và truyền nhiễm ở các tỉnh thành phía Nam nước ta, thường nhận những bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân chuyển đến từ nhiều cơ sở y tế khác nhau. Trong số những bệnh nhân này, chúng tôi đã gặp nhiều trường hợp HCTBM liên quan đến các loại tác nhân nhiễm trùng khác nhau. Nhiễm trùng nào là nhiễm trùng dẫn đến HCTBM? và kết quả điều trị những trường hợp này như thế nào? là những câu hỏi mà chúng tôi mong muốn trả lời qua thực hiện nghiên cứu này, nhằm đóng góp kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân người lớn. 2. Xác định tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu ở người lớn. 3. Phân tích diễn biến và kết quả điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào máu người lớn theo tác nhân nhiễm trùng.
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
********
LÊ BỬU CHÂU
HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁULIÊN QUAN
ĐẾN NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN
TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
TP.HỒ CHÍ MINH - Năm 2018
Trang 2MỞ ĐẦU
Bắt đầu được biết đến từ năm 1939, hội chứng thực bào máu(hemophagocytic syndrome) là một bệnh cảnh lâm sàng nặng, có tỷ lệ tử vongcao Bệnh là hậu quả của giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên và tếbào lympho T gây độc, đưa đến hoạt hóa hệ miễn dịch mạnh mẽ nhưng khônghiệu quả, làm tổn thương tế bào, suy đa cơ quan [85]
Bệnh được ghi nhận ở nhiều nơi trên thế giới Số trường hợp hội chứngthực bào máu (HCTBM) mới mắc ước tính hàng năm ở Nhật Bản là1/800.000 người [67]; ở Ý, Thụy Điển, Mỹ từ 1 đến 10 trên 1 triệu trẻ em[99] Theo tác giả Manuel Ramos-Casals, tỷ lệ tử vong lên đến 41% trong số
1109 trường hợp HCTBM ở người lớn [99] Nghiên cứu của tác giả T s e n gY.T [131] ở Đài Loan trong 7 năm (2000-2007) có 96 bệnh nhân người lớn bị hộichứng này, trong đó 30 trường hợp là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong do nguyênnhân nhiễm trùng chiếm 47% Ở Việt Nam, một nghiên cứu trên 72 bệnh nhitrong 6 năm cho thấy tỷ lệ tử vong chiếm 54,16% [10]
Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi; mặc dù vậy, hầu hết các nghiên cứu về hộichứng này được thực hiện ở bệnh nhân trẻ em Hướng dẫn chẩn đoán và điều trịcủa Hội mô bào thế giới (Histiocyte Society) trước đây dựa trên kết quả nghiêncứu ở những bệnh nhân dưới 15 tuổi [57], hay gần đây, dựa trên kết quảnghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi, chủ yếu mắc HCTBM nguyênphát [56] HCTBM ở người lớn thường thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh
tự miễn hoặc bệnh lý ác tính, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng chiếm khoảng50% các trường hợp [37] Trong những trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễmtrùng, HCTBM liên quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV) thường gặp nhất và cótiên lượng xấu nhất [85] Chẩn đoán xác định nhiễm EBV chủ yếu dựa vào xétnghiệm sinh học phân tử; tuy nhiên, xét nghiệm này chỉ được thực hiện ở nước
ta trong vài năm gần đây Do vậy, nồng độ EBV trong máu ban đầu cũng nhưtheo dõi động học của vi rút trong quá trình điều trị giúp ích như thế nào trongchẩn đoán và trị liệu còn nhiều vấn đề cần được tìm hiểu Tại Việt Nam, hầu hết
22
Trang 3các nghiên cứu về HCTBM được thực hiện ở các bệnh viện chuyên khoa nhi,trên đối tượng bệnh nhân dưới 15 tuổi [4],[10],[11] Đối với bệnh nhân ngườilớn, chẩn đoán và phân bố các nhiễm trùng nói chung hay nhiễm EBV liên quantới hội chứng này như thế nào vẫn chưa được nghiên cứu nhiều.
Về điều trị, HCTBM hiện nay được xử trí dựa chủ yếu vào kết quả nghiêncứu của Hội mô bào thế giới năm 2004 [56] Theo đó, bên cạnh hồi sức tíchcực, điều trị còn bao gồm hóa trị toàn thân nhiều đợt: tấn công, củng cố với cácthuốc etoposide, dexamethasone, cyclosporine A và cuối cùng là ghép tủyxương Tuy nhiên, khuyến cáo trên dựa vào nghiên cứu ở người bệnh dưới
18 tuổi và chủ yếu áp dụng cho HCTBM nguyên phát Ở người lớn, vớiHCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm trùng, việc điều trị nguyên nhân rất quantrọng Nhiều tác giả cho rằng chỉ điều trị đặc hiệu nhiễm trùng không đủ để
chữa lành bệnh, trừ HCTBM liên quan đến Leishmania được điều trị khỏi với
amphotericin B [30],[51] Một số tác giả khác báo cáo điều trị thành công một
số trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bằng thuốc điều trị đặc hiệu
và hồi sức tích cực [94],[127] Như vậy, đối với HCTBM liên quan đến nhiễmtrùng ở bệnh nhân người lớn, ngoài điều trị đặc hiệu, trường hợp nào cần sử dụnghóa trị liệu và kết quả điều trị như thế nào chưa có những khuyến cáo xử lý thíchhợp
Bệnh viện Bệnh nhiệt đới là bệnh viện tuyến cuối về lĩnh vực bệnh nhiễmtrùng và truyền nhiễm ở các tỉnh thành phía Nam nước ta, thường nhận nhữngbệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân chuyển đến từ nhiều cơ sở y tế khác nhau.Trong số những bệnh nhân này, chúng tôi đã gặp nhiều trường hợp HCTBM liênquan đến các loại tác nhân nhiễm trùng khác nhau Nhiễm trùng nào là nhiễmtrùng dẫn đến HCTBM? và kết quả điều trị những trường hợp này như thế nào?
là những câu hỏi mà chúng tôi mong muốn trả lời qua thực hiện nghiên cứu này,nhằm đóng góp kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị HCTBM liên quan đếnnhiễm trùng
33
Trang 4MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu
Trang 51952, Farquhar JW cho rằng thuật ngữ trên mô tả tổn thương tế bào tronghạch lympho, không thể hiện được bản chất tổn thương các cơ quan của cơthể cũng như quá trình đưa đến các tổn thương này nên đề nghị đổi tên thànhbệnh hệ lưới thực bào máu mang tính chất gia đình (familial haemophagocyticreticulosis) [48] Thuật ngữ "HCTBM liên quan đến nhiễm trùng" được sửdụng từ thập niên 70 của thế kỷ XX như HCTBM liên quan đến vi rút (virus–associated haemophagocytic syndrome) [103], HCTBM liên quan đến vikhuẩn (bacteria-associated hemophagocytic syndrome) [102] Hiện nay thuật
ngữ "hemophagocytic syndrome" hay "hemophagocytic lymphohistiocytosis"
(viết tắt HLH) được sử dụng rộng rãi để chỉ HCTBM [85]
HCTBM là tập hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng do giảmhoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên (natural killer T-cells) và tế bào
T gây độc (cytotoxic T lymphocyte) Trong HCTBM, hệ miễn dịch hoạt hóaquá mức nhưng không hiệu quả dẫn đến gia tăng nồng độ các cytokin trongmáu, gia tăng dữ dội hiện tượng viêm, gây tổn thương tế bào và rối loạn chứcnăng đa cơ quan Ngoài ra, sự tăng sinh và hoạt hóa đại thực bào với quá trìnhthực bào tế bào máu trong hệ võng nội mô, gây ra giảm các dòng tế bào máu
và gan, lách, hạch to [85]
1.1.1 Phân loại hội chứng thực bào máu
HCTBM được chia làm 2 loại chính: HCTBM nguyên phát hay còn gọiHCTBM do rối loạn di truyền (bảng 1.1) và HCTBM thứ phát (bảng 1.2)
55
Trang 61.1.1.1 Hội chứng thực bào máu nguyên phát
HCTBM nguyên phát được chia thành 2 nhóm nhỏ: HCTBM mang tínhchất gia đình (familial HLH) và HCTBM ở trẻ thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh(bảng 1.1) Đây là bệnh di truyền lặn do các bất thường về gen nằm trênnhiễm sắc thể thường hoặc nhiễm sắc thể giới tính X, gặp chủ yếu ở trẻ dưới 1tuổi, chiếm tỷ lệ 70-80% [18] Tuy nhiên, cũng có trường hợp bệnh khởi pháttrễ hơn, ở trẻ lớn và người lớn [35]
Bảng 1.1: Các loại hội chứng thực bào máu nguyên phát
Loại HCTBM Gen biến đổi Protein
biến đổi
Vị trí đột biến trên nhiễm sắc thể
Hội chứng thực bào máu di truyền
Không rõ Perforin Munc13–4 Syntaxin11 Munc18–2
9q21.3-22 10q21-22 17q25 6q24 19p13.2-3
Hội chứng thiếu hụt miễn dịch
Lyst Rab27a SAP XIAP
1q42.1-q42.2 15q21
xq25 xq25
XLP: Hội chứng tăng sinh lympho liên kết với nhiễm sắc thể X (X-linked lymphoproliferative syndrome), HPS-2: Hội chứng Hermansky-Pudlak 2 (Hermansky-Pudlak syndrome 2), SCID: Bệnh thiếu hụt miễn dịch tổ hợp trầm trọng (severe combined immunodeficiency), ITK: interleukin-2-inducible T-cell kinase.
"Nguồn: Janka GE, 2012" [71].
Trang 71.1.1.2 Hội chứng thực bào máu thứ phát
Bên cạnh HCTBM nguyên phát, ở trẻ lớn và người lớn có thể xuất hiệnHCTBM thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh lý ác tính hay bệnh tự miễn.Thuật ngữ "thứ phát" có thể gây hiểu nhầm là một bệnh cảnh riêng biệt nhưngthực tế hầu hết các trường hợp HCTBM nguyên phát đều bộc lộ sau nhiễmtrùng Các nguyên nhân liên quan đến HCTBM thứ phát được trình bày trongbảng 1.2
Bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến hội chứng thực bào máu thứ phát
HCTBM thứ phát Tác nhân/bệnh liên quan
Liên quan đến nhiễm trùng
Vi rút: - Nhóm Herpes: Herpes simplex virus,
varicella-zoster virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6, human herpesvirus 8.
- Vi rút khác: HIV, adenovirus, hepatitisviruses, parvovirus, influenza
Vi khuẩn: Vi khuẩn sinh mủ, lao, xoắn khuẩn
Liên quan bệnh tự miễn - Hội chứng hoạt hóa đại thực bào.
(Macrophage activation syndrome)
"Nguồn: Janka GE, 2012" [71].
Ghi chú: Talaromyces marneffei có tên cũ là Penicillium marneffei
Trang 8HCTBM thứ phát có thể gặp ở tất cả các lứa tuổi, trên người trước đóhoàn toàn khỏe mạnh Tác nhân nhiễm trùng kích hoạt hội chứng này đa số là
vi rút, ít gặp hơn là vi khuẩn, đơn bào (protozoa) và vi nấm Nhiễm trùngcũng là nguyên nhân kích hoạt hầu hết các trường hợp HCTBM nguyên phát.Ngoài nhiễm trùng, HCTBM còn thứ phát sau bệnh lý ác tính như ung thưhạch hoặc sau bệnh lý miễn dịch Một nghiên cứu ở Mỹ [95] trên 62 ngườilớn mắc HCTBM thứ phát đa số có liên quan đến bệnh lý ác tính (52%), tiếptheo là nhiễm trùng (34%), rối loạn miễn dịch (8%), và một số nguyên nhân
vô căn khác (6%) Nghiên cứu khác ở Pháp cũng cho kết quả tương tự: bệnh
ác tính chiếm 60%, nhiễm trùng chiếm 25% và các rối loạn miễn dịch chiếm3% [104] Năm 2014, tác giả Manuel Ramos-Casals và cộng sự đã tổng kết
2197 trường hợp HCTBM ở người lớn trong 37 năm (từ năm 1974 đến năm2011) ở nhiều quốc gia trên thế giới cho thấy HCTBM liên quan đến nhiễmtrùng và bệnh lý ác tính chiếm tỷ lệ gần tương đương nhau lần lượt là 50,4%
và 47,7% [99] HCTBM cũng có thể xảy ra trước, trong quá trình điều trị mộtbệnh nhiễm trùng mà không rõ yếu tố khởi phát
1.1.2 Sinh bệnh học hội chứng thực bào máu
Khởi đầu HCTBM được cho là do mất khả năng loại bỏ tác nhân nhiễmtrùng ở người suy giảm miễn dịch [44] Tuy nhiên, những mô tả về HCTBM
ở người có miễn dịch bình thường đã bác bỏ giả thuyết này Gần đây dựa vàomột số đột biến gen được phát hiện trong HCTBM nguyên phát, người ta chorằng tất cả các dạng HCTBM đều liên quan đến các khiếm khuyết về chứcnăng của tế bào lympho T gây độc và các tế bào giết tự nhiên Tuy vậy, vẫncòn nhiều điều chưa rõ trong cơ chế sinh bệnh học của HCTBM thứ phát [70].Khi cơ thể mất khả năng loại bỏ các kháng nguyên kích thích đáp ứng miễndịch, đáp ứng viêm bị rối loạn, đưa đến hiện tượng tăng cytokin quá mức vàgây ra các rối loạn ở bệnh nhân thực bào máu [53] Đáp ứng miễn dịch bình
Trang 9thường và đáp ứng miễn dịch không hiệu quả đưa đến các triệu chứng củaHCTBM được minh họa trong hình 1.1.
Kể từ năm 1999, nhiều tổ hợp gen liên quan đến hoạt động của perforin
và hạt granzyme được đề cập đến trong HCTBM nguyên phát Hoạt động gâyđộc tế bào của các tế bào giết tự nhiên và lympho TCD8+ qua cơ chế phóngthích các hạt chứa một lượng lớn các chất như perforin, granzymes, một sốprotease giống serin gây ly giải tế bào thông qua synap miễn dịch tới tế bàomục tiêu [83] Điều này giải thích đặc tính quan trọng của bệnh là sự suygiảm hoặc mất chức năng của tế bào tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho Tgây độc Trong HCTBM nguyên phát, nhiều đột biến gen làm cho hoạt độnggây độc tế bào của các tế bào lympho T và tế bào giết tự nhiên bị suy giảm,đồng thời làm mất khả năng điều chỉnh hoạt động và bài tiết các cytokin củacác tế bào này Hầu hết các đột biến ảnh hưởng đến giảm thành lập các hạttrong bào tương của các tế bào gây độc hoặc giảm khả năng vận chuyển cáchạt này đến màng tế bào [83] Sự suy giảm này thường không có triệu chứngcho đến khi hệ thống cytokin bị kích hoạt, khi đó tác động của dòng tháccytokin tiết ra quá mức từ tế bào lympho gây độc, tế bào giết tự nhiên và đạithực bào giải thích hầu hết các triệu chứng của HCTBM (hình 1.2)
Trang 10a Đáp ứng miễn dịch bình thường b Đáp ứng miễn dịch trong HCTBM
Kích hoạt (trigger) Kích hoạt (trigger) Hoạt hóa (activation) Hoạt hóa (activation)
Trưởng thành Phân cực
Không tiêu hủy được
tế bào đích
Bám dính
Tế bào
bào T gây độc và tiết Cytokins
Khe miễn dịch
Khởi động Hòa màng
Tế bào bị
Thoát hạt
(Perforin, Granzymes)
Hoạt hóa quá mức đại thực bào
Hình 1.1: Đáp ứng miễn dịch ở người bình thường và ở bệnh nhân HCTBM.
(a) Đáp ứng miễn dịch ở người bình thường; (b) Đáp ứng miễn dịch ở bệnh nhân HCTBM Perforin và granzymes được bài tiết thông qua các hạt gây độc tế bào, đưa đến chết tế bào mục tiêu theo chương trình Quá trình hình thành và phóng thích các hạt gây độc tế bào trải qua nhiều bước: trưởng thành, phân cực, bám dính, khởi động và hòa màng.
"Nguồn: Janka GE, 2012" [71].
Trang 11KÍCH HOẠT
Cytotoxic T lymphocyte (CTL)
Sốt
Giảm các dòng tế bào
Tăng triglyceride máu
Giảm hoạt động tế bào NK
Rối loạn thần kinh
Hoại tử tế bào gan
Thâm nhiễm tế bào lympho
Đại thực bào
Tế bào NK
Hình 1.2: Cơ chế bệnh học trong hội chứng thực bào máu
Hoạt hóa tế bào lympho T gây độc (CTL) gây ra tăng sinh tế bào giết tự nhiên, tăng tiết các cytokin đã hoạt hóa Sự phối hợp tác dụng của TNF-α và các cytokin khác gây ra sốt và các triệu chứng toàn thân TNF-α và IFN-γ hoạt hóa trở lại đại thực bào gây tình trạng thực bào máu.
"Nguồn: Créput C, 2008" [37].
Trong HCTBM thứ phát, cơ thể mất khả năng loại bỏ các tế bào bịnhiễm trùng, từ đó làm hoạt hóa quá mức các tế bào gây độc, nhiều cytokinđược tạo ra, các cytokin này hoạt hóa không kiểm soát các đại thực bào.Những cytokin được tạo ra từ tế bào gây độc và đại thực bào gây ra tổnthương tế bào và các cơ quan như hoại tử tế bào gan, rối loạn hệ thần kinhtrung ương, giảm các dòng tế bào máu, giảm fibrinogen và đông máu nộimạch lan tỏa [37]
Thực bào máu Giảm các dòng tế bào
Ức chế tủy Hoại tử tế bào gan Tiền đông máu
Sốt Suy thận Thâm nhiễm tế bào lymphoSốt
Giảm các dòng tế bào máu Hoại tử tế bào gan
Rối loạn thần kinh Giảm fibrinogen và DIC
SUY GIẢM MIỄN DỊCH
Trang 121.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng thực bào máu
Do biểu hiện tổn thương nhiều cơ quan khác nhau và rối loạn sinh họcchủ yếu liên quan đến sản xuất quá mức cytokin nên chẩn đoán HCTBMthường khó khăn do không có các triệu chứng đặc hiệu Hầu hết các biểu hiệncủa bệnh tương tự các triệu chứng nhiễm trùng toàn thân hoặc biểu hiện rốiloạn về số lượng các dòng tế bào máu Trước năm 1991, chẩn đoán HCTBMchủ yếu dựa vào đặc tính mô học của các mẫu sinh thiết hoặc tử thiết lấy từtủy xương, gan, lách, hạch [48],[89],[103] Từ năm 1991, Hội mô bào thế giới
đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM khi bệnh nhân có đầy đủ 5 triệu chứnglâm sàng và cận lâm sàng sau đây [57]:
1 Sốt
2 Lách to
3 Giảm 2 trong 3 dòng máu ngoại biên: (hemoglobin < 9 g/L, tiểucầu < 100.000/mm3, số lượng bạch cầu đa nhân trung tính < 1000/mm3)
4 Tăng triglyceride máu (triglyceride máu lúc đói 2 mmol/L hoặc 3
SD giá trị bình thường theo tuổi), và/hoặc giảm fibrinogen máu (fibrinogen 1,5 g/L hoặc 3 SD)
5 Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương hoặc trong lách, hạch.Không kèm bằng chứng bệnh ác tính khác
Sau thời gian đó người ta nhận thấy vẫn có một số bệnh nhân HCTBM
có các triệu chứng âm ỉ, không điển hình hoặc không có đầy đủ 5 tiêu chí nêutrên Mặt khác, nhiều trường hợp HCTBM nhưng các triệu chứng xuất hiệnmuộn, khi có đủ các tiêu chí chẩn đoán thì bệnh đã đến giai đoạn trầm trọng.Với các phát triển về sinh học phân tử, một số đột biến gen liên quan tớiHCTBM như các đột biến gen tại vị trí 9q21.3-22, gen PRF1, gen UNC13D,gen STX11, và gen STXBP2 được nhận diện cho phép chẩn đoán sớm cabệnh Vì vậy, Hiệp hội đã có những thay đổi và bổ sung tiêu chuẩn chẩn đoánnhư sau:
Trang 13Tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM theo Hội mô bào thế giới năm 2004 (HLH-2004) [56].
HCTBM được chẩn đoán khi có ít nhất 1 trong 2 nhóm tiêu chuẩn sau:
* Nhóm tiêu chuẩn về sinh học phân tử: Người bệnh được chẩn đoán
HCTBM nguyên phát khi phát hiện có đột biến một trong số các gen đặc hiệu:PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 mà không nhất thiết thỏa tất cả các tiêuchí chẩn đoán về lâm sàng và cận lâm sàng khác
* Nhóm tiêu chuẩn về lâm sàng và xét nghiệm: Khi triệu chứng lâm sàng và
xét nghiệm thỏa ít nhất 5 trong 8 tiêu chí sau:
1 Sốt
2 Lách to
3 Giảm 2 trong 3 dòng máu ngoại biên (hemoglobin< 9 g/L, tiểu cầu
<100.000/mm3, số lượng bạch cầu hạt trung tính< 1000/mm3)
4 Tăng triglyceride máu (triglyceride máu lúc đói 3 mmol/L hay ≥
265 mg/dL) và/hoặc giảm fibrinogen máu (fibrinogen 1,5 g/L)
5 Ferritin >500 ug/L.
6 Tế bào giết tự nhiên giảm hoặc mất hoạt tính
7 CD25 hòa tan (Interleukin-2 receptor) ≥ 2400 IU/ml
8 Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương hoặc trong lách, hạch.Không kèm bằng chứng bệnh ác tính khác
So sánh với tiêu chí chẩn đoán năm 1991, tiêu chí năm 2004 [56] cómột số điều chỉnh như sau:
- Tiêu chí về triglycerid máu thay đổi, nâng từ 2 mmol/L lên thành 3mmol/L
- Bổ sung thêm 3 tiêu chí mới: hoạt tính của tế bào giết tự nhiên giảmhoặc mất, ferritin máu trên 500 mg/L (độ nhạy 84%) và CD25 hòa tan trên
2400 IU/ml (độ nhạy 93%)
Trang 14Như vậy, từ năm 2004, chẩn đoán HCTBM được mở rộng hơn dựa vàotiêu chuẩn chẩn đoán về sinh học phân tử, hoặc bệnh nhân có đủ 5 trong 8 tiêuchí nêu trên Nhờ đó, giảm thiểu bỏ sót các trường hợp HCTBM không điểnhình và tăng khả năng phát hiện sớm các trường hợp triệu chứng xuất hiệnmuộn.
Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004 dựa chủ yếu vào các nghiên cứu vềHCTBM di truyền ở trẻ em Đối với bệnh nhân người lớn, trong 8 tiêu chíchẩn đoán này có nhiều triệu chứng gặp trong cả nhiễm khuẩn huyết và sốcnhiễm khuẩn như sốt, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảmfibrinogen máu và tăng triglyceride máu [140]
1.2 Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM
Triệu chứng lâm sàng của HCTBM thường không đặc hiệu, với biểuhiện cấp tính hoặc bán cấp kéo dài từ 1 đến 4 tuần Nổi bật nhất là sốt cao liêntục trên 38,50C và gan, lách, hạch to Sốt thường là triệu chứng đầu tiên, đôikhi kéo dài, không tìm ra nguyên nhân, được xếp vào nhóm sốt không rõnguyên nhân [72] Một phần tư các trường hợp HCTBM ở người lớn có triệuchứng không đặc hiệu ở da như hồng ban, phù, mảng hoặc chấm xuất huyết[99] Một nửa số bệnh nhân có tổn thường nhiều cơ quan nội tạng, tiến triểnđến suy đa cơ quan, cần phải điều trị ở khoa Hồi sức tích cực Gần 60% sốbệnh nhân có thay đổi chức năng gan với các triệu chứng như vàng da, bángbụng, bệnh não gan Tổn thương phổi thường gây ra các triệu chứng như ho,khó thở, suy hô hấp, nhất là những trường hợp HCTBM liên quan đến vi rút.Triệu chứng đường tiêu hóa trong HCTBM cũng không đặc hiệu, chiếm 18%,gồm tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng hoặc xuất huyết tiêu hóa Các triệuchứng ở hệ thần kinh như hôn mê, co giật, viêm màng não, viêm não-tủy, xuấthuyết não chiếm 25% các trường hợp HCTBM Trong một nghiên cứu đoàn
hệ về HCTBM, bất thường về thần kinh gặp ở 37% bệnh nhân với các biểuhiện đa dạng từ liệt các dây thần kinh sọ đến rối loạn tri giác và biểu hiện này
Trang 15có ý nghĩa tiên lượng xấu [59] Tổn thương thận thường gặp là suy thận cấp hoặc hội chứng thận hư [99] Triệu chứng của bệnh nhân HCTBM rất đa dạng, phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, quan trọng nhất là triệu chứng của bệnh nền, các nhiễm trùng liên quan và các biến chứng của HCTBM Sau đây (bảng 1.3) là tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng thường gặp của 775 bệnh nhân HCTBM ở người lớn [99]
Bảng 1.3: Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM
Triệu chứng lâm sàng Tỷ lệ %
Sốt 96
Lách to 69
Gan to 67
Hạch to 33
Phát ban 25
Triệu chứng thần kinh 25
Triệu chứng đường tiêu hóa 18
Tổn thương thận 16
Triệu chứng hô hấp 42
Triệu chứng cận lâm sàng Thiếu máu, Hb<9 g/dl 67
Giảm tiểu cầu<100.000/mm3 78
Giảm bạch cầu hạt <1000/mm3 42
Tăng Triglyceride>3 mmol/L 42
Giảm fibrinogen máu<1,5 g/L 48
Giảm Na+ máu< 135 mmol/L 78
Tăng men Transaminase (AST và ALT)>40 IU/L 57
Tăng lactate dehydrogenase >500 IU/L 78
Tăng ferritin máu>500 ug/L 90
Tủy đồ có hình ảnh thực bào máu 85
"Nguồn: Ramos-Casals M et al, 2014" [99].
Trang 16Mặc dù HCTBM có nhiều biểu hiện khác nhau nhưng không phải tất cảcác triệu chứng nêu trên đều nằm trong tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM Mô tảcác triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trong HCTBM ở bệnh nhân ngườilớn ở từng loại nhiễm trùng khác nhau chẳng những giúp chẩn đoán HCTBM
và còn giúp chẩn đoán các nguyên nhân liên quan đến hội chứng này
1.3 Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân HCTBM
Hơn một thập kỷ vừa qua, các nghiên cứu trong lĩnh vực di truyền vàsinh lý bệnh về HCTBM đã tăng thêm nhiều hiểu biết về bệnh lý này Qua đógóp phần cải thiện đáng kể dự hậu của bệnh [133] Có nhiều kiểu đột biến genkhác nhau (bảng 1.1), nhưng tất cả đều đưa đến một kiểu hình phổ biến là suygiảm chức năng của tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T gây độc, từ đótạo điều kiện thuận lợi cho việc xuất hiện HCTBM Chức năng của các tế bàogây độc suy giảm càng nặng thì bệnh xuất hiện càng sớm và lâm sàng càngtrầm trọng [110]
HCTBM nguyên phát có thể chia làm 2 phân nhóm: HCTBM mangtính gia đình (Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis, viết tắt FHL):đây là bệnh di truyền lặn và hội chứng thiếu hụt miễn dịch gồm hội chứngChediak-Higashi, hội chứng Griscelli 2 và hội chứng hội chứng tăng sinhlympho liên kết với nhiễm sắc thể X (bảng 1.1) Đối với HCTBM có tính giađình, biểu hiện chủ yếu là triệu chứng của HCTBM Trong khi đó hội chứngthiếu hụt miễn dịch, triệu chứng của HCTBM không phải lúc nào cũng hiệndiện mặc dù đây có thể là triệu chứng khởi phát bệnh [71]
Hiện tại có bốn đột biến gen đã được xác định liên quan HCTBMnguyên phát và một locus gen nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 9, cóliên quan nhưng chưa xác định được gen cụ thể (bảng 1.1) Với việc xác địnhđột biến các gen PRF1, UNC13D, STX11 và STXBP2 trong HCTBM nguyênphát, chẩn đoán bệnh lý của gen có thể lên đến 40%-80% số bệnh nhân
Trang 17HCTBM [72],[122] Tỷ lệ phát hiện các đột biến gen giảm dần theo lứa tuổimắc bệnh Trong số các bệnh nhân HCTBM ở Bắc Mỹ, tỷ lệ đột biến gen pháthiện cao nhất ở trẻ sơ sinh 45%, tỷ lệ này giảm dần và chỉ còn 6% ở trẻ trên 2tuổi (bảng 1.4) [72].
Bảng 1.4: Đột biến gen liên quan đến HCTBM theo tuổi ở bệnh nhân Bắc Mỹ Tuổi bệnh
Bảng 1.5: Phân bố đột biến gen theo chủng tộc ở bệnh nhân Bắc Mỹ
Người da trắng 74 20 (27%) 35 (47%) 16 (22%) 1 (2%) 2 (3%) Người gốc Tây Ban
Nha và Bồ Đào Nha
58 41(71%) 10 (17%) 1 (2%) 4 (7%) 2 (3%)
Người gốc Ả Rập 22 8 (36%) 6 (27%) 4 (18%) 2 (9%) 2 (9%) Khác/ Không rõ 25 22 (88%) 1 (4%) 1 (4%) 0 (0%) 1 (4%)
"Nguồn: Jordan MB, 2011" [72].
Đột biến đầu tiên được phát hiện là đột biến gen sản xuất perforin(PFR1) gây HCTBM có tính gia đình loại 2 (FHL-2) (bảng 1.1) vào năm 1999[124] Đây là bệnh di truyền lặn, gen nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số
10 (10q21-22) [124] Gen PRF1 có 3 exon, mã hóa cho 376 amino acid và
Trang 18protein có tên là perforin Perforin là một thành phần chính được bài tiết từcác tế bào gây độc, cùng với granzymes làm khởi động cho quá trình gây chết
tế bào đích theo chương trình Ngoài ra, chất này còn đóng một vai trò quantrọng trong việc duy trì cân bằng nội môi miễn dịch [124] Bằng kỹ thuật PCR
và giải mã trình tự trực tiếp gen PRF1, người ta có thể phát hiện 99% đột biếngen này Đột biến perforin hiện diện từ 13% đến 58% các trường hợpHCTBM có tính gia đình, tùy thuộc vào nguồn gốc dân tộc Đột biến nàychiếm khoảng 30% bệnh nhân Thổ Nhĩ Kỳ, 40% bệnh nhân Nhật Bản và gần50% ở bệnh nhân Bắc Mỹ [52] Kiểu đột biến gen PRF1 cũng không giốngnhau ở các quốc gia Những bệnh nhân người Mỹ gốc Phi có xu hướng mangcùng một kiểu đột biến perforin là 50delTA Tại Nhật Bản, kiểu đột biếnperforin thường thấy nhất là 1090-1091delCT (chiếm 62,5%), kế đó là207delC (chiếm 37,5%) (hình 1.3) [135]
Hình 1.3: Kiểu đột biến 1090-1091delCT gen perforin ở bệnh nhân HCTBM
"Nguồn: Nagafuji K, 2007" [87].
Một số kiểu đột biến khác của gen PRF1 như Trp374X ở bệnh nhânHCTBM Thổ Nhĩ Kỳ liên quan với khởi phát bệnh sớm [52] Tác giả Zhizhuo
Trang 19H và cs năm 2012 nghiên cứu trên 67 bệnh nhi HCTBM có nhiễm EBV, kếtquả phát hiện 4 bệnh nhi có đột biến gen PRF1, tập trung vào 3 dạng đột biếnsai nghĩa là: c.83G>A, c.503G>A và c.632C>T [152].
Tại Việt Nam, đột biến gen PRF1 cũng được phát hiện ở bệnh nhân nhiHCTBM [8] Kết quả giải trình tự gen ở báo cáo này cho thấy bệnh nhânmang đột biến dị hợp tử c.1168C>T, thay đổi nucleotide C thành nucleotide T(Arg390stop) và đột biến dị hợp tử c.1284G>A Giải trình tự gen của cha và
mẹ bệnh nhân cho thấy người cha mang đột biến dị hợp tử c.1168C>T và mẹmang đột biến dị hợp tử c.1284G>A Như vậy bệnh nhân mang hai đột biếntrên là hai đột biến di truyền từ cha và mẹ Một nghiên cứu khác ở Bệnh việnNhi Đồng 1, thành phố Hồ Chí Minh trên 33 bệnh nhi HCTBM, chỉ phát hiệnđược 01 trường hợp có đột biến ở exone 2 của gen PRF1 với sự thay thếnucleotide 10CT (R4C) Tuy nhiên, thay đổi này không có ý nghĩa rõ ràngnên nhiều khả năng đây chỉ là đột biến điểm (Single NucleotidePolymorphism) Một khảo sát khác về HCTBM có tính gia đình trên 124 bệnhnhân với 63 đột biến khác nhau, một lần nữa người ta thấy rằng các đột biếngen chuyên biệt có liên quan chặt chẽ đến nguồn gốc chủng tộc [71],[132]
Có nhiều tranh cãi về vai trò của biến đổi perforin đa hình C272T(A91V) thường gặp ở những bệnh nhân HCTBM có tính gia đình khởi phátmuộn Từ đó, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng thay thế acid amin dẫn đến chứcnăng perforin bất thường [139] Đột biến perforin cũng có liên quan đến bệnh
tự miễn và nhạy cảm với bệnh lý hạch ác tính [34] Một theo dõi đoàn hệ 23trường hợp trong y văn, đột biến perforin với 2 allen, trong đó có ít nhất 1 độtbiến sai nghĩa, có 11 người diễn tiến đến bệnh lý hạch ác tính Tỷ lệ bệnh áctính cao trong nghiên cứu đoàn hệ này ủng hộ cho vai trò của perforin tronggiám sát bệnh ung thư [71]
Trang 20Gen đột biến trong FHL-3, FHL-4, và FHL-5 có liên quan đến quá trìnhphóng thích các hạt gây độc tế bào Đột biến gen UNC13D (FHL-3) chiếmkhoảng 10-32% các trường hợp HLH di truyền [49] Gen này nằm trên cánh
dài nhiễm sắc thể số 17(17q25) Đây là gen khá lớn, có 32 exons và 31
introns, mã hóa cho 3273 amino acid, protein tạo ra là Munc13–4 bình thường
có vai trò chủ yếu trong quá trình tiết ra các hạt gây ly giải tế bào Đột biếntrên gen UNC13D gây cản trở quá trình hoạt động bình thường của các hạtnày, có thể kèm theo thực bào tế bào máu Một nghiên cứu kiểu gen-kiểu hìnhdựa trên các chức năng của protein được biểu hiện của 84 bệnh nhân cho thấyrằng bệnh nhân có hai đột biến mất đoạn, tuổi khởi phát bệnh trẻ hơn đáng kể
so với 2 đột biến sai nghĩa nhưng lớn tuổi hơn so với bệnh nhân FHL-2 Tổnthương hệ thần kinh trung ương thường gặp ở bệnh nhân FHL-3 hơn ở bệnhnhân FHL-2 [114] Gen thứ 3 được phát hiện bị đột biến ở bệnh nhân FHL làSYNTAXIN 11 (STX11) (FHL-4)[123] Hầu hết bệnh nhân có đột biến genSTX11 là người Thổ Nhĩ Kỳ/Gốc người Kurd, và đa số các trường hợp nàybệnh đều khởi phát muộn Gen STX 11 chỉ có 1 exon, nằm trên nhánh dài củanhiễm sắc thể số 6 (6q24) Gần đây gen STXB2 (syntaxin-binding protein -2),
mã hóa protein Munc18-2, được xác định là gen thứ tư gây HCTBM có tínhgia đình (FHL-5) [121] Đột biến mất một phần chức năng các gen PRF1,UNC13D, và STXBP2 chiếm 14% người lớn mắc HCTBM [151]
Trang 21Có thể tóm tắt cơ chế các loại HCTBM theo hình sau:
Tế bào lympho
T gây độc Tế bào đích
Chết tế bàotheo chươngtrình
Loại FHL Cơ chế
FHL2: Đột biến gen perforin 1 Sự hình thành chưa hoàn chỉnh các hạt
chứa perforin và granzym Hội chứng Hermansky-Pudlak type 2
Hội chứng Griscelli type 2 2 AP3 giúp các hạt trưởng thành, chúng bám lên các vi ống qua trung gian protein
Rab27a FHL3, FHL4, FHL5 3 Sự phóng thích các hạt qua trung gian
của Munc 13-4, bộc lộ các hạt cùng với syntaxin 11 và Munc18-2, bộc lộ trên màng
tế bào Rối loạn tăng sinh lympho liên kết với
nhiễm sắc thể X (X-linked
lymphoproliferative disorder)
4 Protein SAP điều chỉnh sự phân cực các hạt thích hợp và các protein độc tế bào được phóng thích tại các synap
FHL2—Đột biến gen perforin 5 Perforin chèn vào màng tế bào đích tạo
ra lổ nhỏ
6 Granzyme đi vào tế bào đích qua các lổ nhỏ và gây ra chết tế bào theo chương trình
Hình 1.4: Các cơ chế gây hội chứng thực bào máu
Ở tế bào gây độc: Đóng gói các hạt gây độc tế bào (bước 1), vận chuyển (bước 2), hòa màng (bước 3) và phóng thích ra khỏi tế bào (bước 4).
Ở tế bào đích: hình thành các lổ nhỏ do perforin chèn vào (bước 5) và xâm nhập vào tế bào đích các loại hạt khác nhau gây độc tế bào (bước 6).
"Nguồn: Rosado FG, 2013" [105].
Trang 22Trong một thời gian dài, trong bệnh lý HCTBM, người ta chỉ quan tâmđến đột biến ở đoạn exon của gen gây bệnh Gần đây, đột biến ở đoạn intron
và đột biến đảo ngược ở gen UNC13D đã được xác định ở bệnh nhânHCTBM Những đột biến này là nguyên nhân hàng đầu của FHL tại nhiềuquốc gia Châu Âu [82] Trên bệnh nhân người lớn, khảo sát các đột biến gencho thấy FHL khởi phát trễ ngày càng được chú ý Tác giả Zhang K và cs(2011) đã nghiên cứu trên 175 bệnh nhân trên 18 tuổi, kết quả có đến 14%hiện diện đột biến một trong 3 gen PRF1, MUNC13-4 và STXBP2, trong đókiểu genotype A91V-PRF1 là phổ biến nhất [150]
Qua các số liệu nêu trên, chúng ta thấy rằng trong số các đột biến genđược phát hiện, xác xuất gặp đột biến của 2 gen PRF1 và UNC13D chiếm tỷ
lệ cao nhất dù bệnh nhân đến từ các chủng tộc khác nhau, từ các lứa tuổi khácnhau Trong điều kiện ở các cơ sở y tế hiện nay, khảo sát đột biến gen là xétnghiệm chưa được thực hiện rộng rãi, giá thành còn cao, nên các nghiên cứutrước đây ở nước ta chỉ khảo sát 2 đột biến gen thường gặp nhất là PRF1 vàUNC13D Đối với người lớn, HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, tác nhânnhiễm trùng chiếm tỷ lệ cao nhất và cũng có tiên lượng bệnh xấu nhất làEBV Tìm hiểu sự hiện diện của các đột biến này ở bệnh nhân HCTBM liênquan đến vi rút Epstein-Barr (EBV-HLH) sẽ cung cấp thêm dữ liệu giúp xử tríhội chứng này hiệu quả hơn
1.4 Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu
HCTBM nguyên phát và thứ phát thường được kích hoạt sau nhiễmtrùng Đối với HCTBM thứ phát, nhiễm trùng và bệnh ác tính là 2 nhómnguyên nhân quan trọng Tổng hợp 1108 trường hợp HCTBM liên quan đếnnhiễm trùng của tác giả Manuel Ramos-Casals (2014) [99] cho thấy vi rút lànhóm tác nhân nhiễm trùng kích hoạt HCTBM thường gặp nhất, chiếm68,8% Vi rút có thể gây nhiễm lần đầu ở người khỏe mạnh hoặc tái hoạt ở
Trang 23bệnh nhân suy giảm miễn dịch Trong các trường hợp HCTBM liên quan đến
vi rút, EBV-HLH chiếm tỷ lệ cao nhất: 43,3%; kế đó là HIV chiếm 22,7%;các vi rút khác như adenovirus, sởi, quai bị, rubella, dengue, hantavirus chiếm
tỷ lệ khá thấp, dưới 10% (bảng 1.6) [85],[99]
Bảng 1.6: Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM (n=1108)
Trang 24Nhóm tác nhân nhiều thứ 2 liên quan đến HCTBM là vi khuẩn chiếm18,6% Trong số này HCTBM liên quan đến lao chiếm tỷ lệ cao nhất: 37,9%.Hơn một nửa các trường hợp lao xảy ra ở bệnh nhân có bệnh nền từ trước vàhơn 80% là lao ngoài phổi Đây là bệnh cảnh nặng, tỷ lệ tử vong gần 50%[29] Ngoài lao, các vi khuẩn khác cũng liên quan đến HCTBM nhưng với tỷ
lệ thấp hơn: Rickettsia spp, Staphylococcus spp, Escherichia coli, Campylobacter, fusobacterium, mycoplasma, chlamydia, legionnella, Salmonella, Brucella, Ehrlichia, và một số nhiễm trùng ít gặp khác [85],[99].
Bên cạnh nhóm tác nhân vi rút và vi khuẩn, các nhóm tác nhân như ký sinhtrùng và vi nấm chiếm tỷ lệ khá thấp, tương ứng là 4,8% và 3,3% Trong y
văn, hai loại vi nấm gồm nấm hạt men như Candida spp, Cryptococcus spp, Pneumocystis spp và nấm sợi như Histoplasma spp, Aspergillus spp, Fusarium spp đều có thể là tác nhân liên quan đến HCTBM Các trường hợp
này thường xảy ra ở bệnh nhân có bệnh nền như AIDS, ung thư hạch, sử dụngcorticoid kéo dài và người được ghép tạng [85]
Các nhiễm trùng liên quan đến HCTBM được đề cập trong y vănthường là những nhiễm trùng do từng loại tác nhân riêng lẻ Tuy nhiên, khicác dòng tế bào máu giảm, nhất là dòng bạch cầu hạt giảm hoặc bệnh nhân cóbệnh lý nền suy giảm miễn dịch thì cùng một thời điểm bệnh nhân có thểnhiễm trùng cùng lúc nhiều loại tác nhân khác nhau Nghiên cứu về cácnhiễm trùng này giúp thầy thuốc lâm sàng có hướng xử trí thích hợp cáctrường hợp được chẩn đoán HCTBM
1.4.1 Hội chứng thực bào máu liên quan đến vi rút
HCTBM liên quan đến vi rút lần đầu tiên được đề cập vào năm 1979 doRisdall mô tả một loạt 19 trường hợp [103] Trong số các vi rút được báo cáo
có liên quan đên HCTBM, vi rút thường gặp nhất liên quan đến HCTBM là
Trang 25EBV [26],[67],[85],[143] Ở các quốc gia Đông Á, EBV được xác định là tácnhân liên quan đến 74% trường hợp HCTBM xảy ra ở trẻ em [105].
1.4.1.1 Hội chứng thực bào máu liên quan đến EBV
EBV thuộc họ Herpesviridae (human herpes virus 4 hay HHV-4), phânnhóm -herpesvirinae với cấu tạo gồm lõi DNA được bao bọc bởinucleocapsid và lớp vỏ có chứa glycoproteins Có 2 týp EBV 1 và 2 lưu hànhrộng rãi trong tự nhiên, tuy vậy không thể phân biệt 2 loại này bằng xétnghiệm huyết thanh
Nhiễm EBV xảy ra trên phạm vi toàn thế giới Lứa tuổi thường gặpnhất là trẻ em nhỏ và thanh niên Ở người lớn, hơn 90% đã từng bị nhiễm và
có kháng thể chống lại với loại vi rút này EBV có thể gây bệnh cảnh tăngđơn nhân nhiễm trùng có kháng thể heterophile với các triệu chứng như sốt,đau họng, hạch to, tăng bạch cầu lympho không điển hình Ngoài ra EBVcũng liên quan đến các bệnh lý ác tính như ung thư biểu mô vùng mũi họng, ulympho Burkitt, bệnh Hodgkin và u lympho tế bào Ở các nhóm cư dân cóđiều kiện kinh tế xã hội, tình trạng vệ sinh thấp, nhiễm EBV thường diễn rasớm ở trẻ nhỏ và ít có triệu chứng Ngược lại ở các khu vực có điều kiện sốngtốt hơn, nhiễm EBV thường xảy ra muộn hơn, và triệu chứng của bệnh tăngđơn nhân nhiễm trùng thường gặp hơn Vi rút thường lây từ người sang ngườiqua tiếp xúc dịch tiết vùng miệng EBV cũng lây qua truyền máu và ghép tủy
Dịch tễ học của EBV liên quan đến HCTBM vẫn chưa được biết rõràng [86] EBV-HLH được ghi nhận nhiều ở các quốc gia châu Á, ít hơn là ở
Mỹ và các nước châu Âu [85] Mỗi năm ở Nhật, khoảng 25 trường hợp HLH được chẩn đoán với tỷ lệ nữ chiếm đa số, tập trung ở bệnh nhi 1-2 tuổi[4],[85] Tỷ lệ mắc bệnh cao ở các quốc gia châu Á có lẽ do khu vực này có
EBV-sự hiện diện của các chủng EBV gây bệnh tương tự chủng vi rút phân lậpđược ở bệnh nhân bị ung thư biểu mô vùng mũi họng
Trang 26Trong HCTBM, EBV gây nhiễm chủ yếu vào lympho TCD8+ [141],làm giảm chức năng của các tế bào này, gây ra cơn bão cytokine với việcphóng thích các cytokine tiền viêm và cytokine loại Th1 [42], bao gồm cảTNF- và IFN-, gây hoạt hóa thứ phát mô bào (histiocyte) và đại thực bào[74] Mặc dù HCTBM liên quan với EBV nhiều khả năng là do rối loạn một
số yếu tố miễn dịch Tuy nhiên, cơ chế chính xác vẫn chưa được hiểu cặn kẽ.Hầu hết các trường hợp bệnh này xảy ra ở trẻ em hoặc ở người lớn trước đóhoàn toàn khỏe mạnh
a Chẩn đoán nhiễm EBV
Chẩn đoán nhiễm EBV chủ yếu dựa vào huyết thanh chẩn đoán và xétnghiệm tìm DNA của EBV trong các dịch cơ thể Huyết thanh chẩn đoán cóthể phát hiện kháng thể lớp IgM và IgG đối với kháng nguyên sớm (EA),kháng nguyên capsid (VCA) và kháng nguyên nhân (EBNA) sau khi nhiễmEBV Biểu đồ 1.1 mô tả đường biểu diễn nồng độ của các loại kháng thể nàytheo thời gian
Thời gian
Biểu đồ 1.1: Đường biểu diễn thay đổi nồng độ kháng thể sau nhiễm EBV
EA: early antigen (kháng nguyên sớm), VCA: viral capsid antigen (kháng nguyên capsid của vi rút), EBNA: Epstein-Barr nuclear antigen (kháng nguyên nhân của EBV).
"Nguồn: http:/ / www.v i omecum.ch / de/konz / In f ektiologie/ 3 9 3 -39 4 _E B V.htm l" [66].
Trang 27Các trường hợp nhiễm cấp, nhiễm cũ hay nhiễm cũ tái hoạt hiệu giá cáckháng thể trên cũng thay đổi (bảng 1.7).
Bảng 1.7: Giải thích kết quả huyết thanh chẩn đoán EBV
EA IgG VCA IgM VCA IgG EBNA IgG Giải thích kết quả
- - -
+ - + - + +
+ + +
-Nhiễm EBV cấp
-+ +
Nhiễm EBV cũ
++
++
+ +
Nhiễm EBV tái hoạt
"Nguồn: http:/ / www.v i omecum.ch / de/konz / In f ektiologi e / 3 9 3 -39 4 _E B V.htm l" [66].
Mặc dù có thể giúp chẩn đoán các giai đoạn nhiễm EBV khác nhau,huyết thanh chẩn đoán có một số giới hạn như dương tính trễ, khó giải thíchkết quả, không thay đổi với điều trị và không biết được tải lượng của EBV Vìvậy, kỹ thuật PCR đo tải lượng EBV rất quan trọng, không những giúp xácđịnh chẩn đoán mà còn giúp tiên lượng kết quả điều trị [85] Tải lượng EBV ởbệnh nhân HCTBM cao hơn hẳn ở các trường hợp tăng đơn nhân nhiễm trùng[148] Trong bệnh tăng đơn nhân nhiễm trùng, lúc đầu tải lượng EBV còncao, dao động khoảng 100-1000 cps/µg bạch cầu đơn nhân trong máu ngoạibiên Sau 4-5 tuần, khi phản ứng các lympho T độc tế bào chứa EBV gia tăng,tải lượng EBV giảm dưới ngưỡng phát hiện Tuy nhiên, ở bệnh nhân cóHCTBM, tải lượng EBV khá cao, khoảng 1000-1.000.000 cps/bạch cầu đơnnhân [148] Đo số lượng bản sao EBV sau 4 tháng điều trị có thể đánh giáđược đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh [129] Tải lượng EBV cũng liênquan đến mức độ nặng của bệnh lý khác liên quan đến EBV [85]
Trang 28b Điều trị EBV-HLH
Trong tất cả các trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, HLH có tiên lượng xấu nhất [86] Các biện pháp được sử dụng để điều trịEBV-HLH gồm:
EBV-b1 Điều trị bảo tồn
Điều trị hỗ trợ và hồi sức tích cực, một số trường hợp bệnh có thể thoáitriển Tác giả Bakhshi S và cs (2005) đã báo cáo một trường hợp EBV-HLHhồi phục khi sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm trùng đi kèm, truyền máu vàtiểu cầu [21] Trong y văn, đã có những trường hợp EBV-HLH lui bệnh tựnhiên được ghi nhận [24] Tuy nhiên, thời gian theo dõi của những trườnghợp này tối đa chỉ 12 tháng Bệnh có tái hoạt không và diễn biến sau khi táihoạt như thế nào vẫn còn chưa rõ
b2 Thuốc kháng vi rút EBV
Điều trị kháng vi rút EBV dường như không hiệu quả do EBV đáp ứng
kém với acyclovir, ganciclovir và cidofovir [85],[86] Trên in vitro, các thuốc
này có tác dụng ức chế DNA polymerase của EBV, qua đó ức chế sự tăngsinh của vi rút Tuy nhiên, enzym này chỉ được bộc lộ trong giai đoạn phát tánnhiễm trùng, trong khi đó nhiễm EBV ở người lớn đa số là nhiễm trùng tiềmẩn
b3 Etoposide
Các thuốc ức chế miễn dịch ức chế đáp ứng quá mức của tế bào T và tếbào giết tự nhiên, kết hợp với các thuốc hóa trị liệu nhằm ngăn cản sự phânbào của lymphocyte và đại thực bào đơn nhân là điều trị chủ yếu trong EBV-HLH Điều trị sớm làm tăng cơ hội sống còn của bệnh nhân [61] Etoposide
có hiệu quả trong điều trị bệnh lý do mô bào (histiocyte) và ức chế khángnguyên nhân EBV trong những tế bào bị nhiễm EBV Tử vong ở bệnh nhânEBV-HLH cao gấp 14 lần ở nhóm không dùng etoposide trong vòng 4 tuần
Trang 29đầu tiên sau khi xác định chẩn đoán so với nhóm được điều trị etoposide sớm[64] Phác đồ có etoposide đóng vai trò hết sức quan trọng trong điều trị bệnh
lý này Theo kết quả nghiên cứu của Imashuku S (2001), tỷ lệ sống còn có ýnghĩa nếu dùng etoposide sớm và bệnh nhân nhận được ít nhất 4 liềuetoposide trở lên [64] Để giảm thiểu nguy cơ bị bạch cầu cấp dòng tủy, liềucộng dồn của etoposide không nên vượt quá 3000 mg/m2 da [62],[63] Mộtnghiên cứu dọc ở Nhật [65], theo dõi 78 bệnh nhân EBV-HLH, với thời giantheo dõi trung vị là 43 tháng, tỷ lệ sống còn là 75%, trong đó 66 bệnh nhân(85%) nhận phác đồ có etoposide, 12 bệnh nhân (15%) ghép tủy xương Tỷ lệtái phát được ghi nhận là 20% Tuy nhiên, đó là kết quả trong một nghiên cứu
có đến 93,6% ở bệnh nhân dưới 15 tuổi Ở người lớn, một số báo cáo cho thấy
tỷ lệ điều trị thành công bệnh lý này thấp hơn ở trẻ em [75],[119] Ngoàietoposide, một số thuốc được phối hợp để loại bỏ tế bào lympho B bị nhiễmEBV làm giảm tải lượng vi rút này trong máu và cải thiện hiệu quả điều trị
b4 Kháng thể đơn dòng
Mặc dù được điều trị tích cực nhưng một số trường hợp bệnh vẫn diễntiến không thuận lợi Trong những trường hợp đó, kháng thể đơn dòng là mộttrong những biện pháp được lựa chọn trước khi tiến hành ghép tủy xương.Rituximab, một kháng thể đơn dòng chống lại CD20 tác dụng lên các tế bàolympho B trưởng thành, được thêm vào phác đồ điều trị chuẩn để điều trị một
số trường hợp HCTBM liên quan với EBV [22] Năm 2015, tác giả Omar AlAsad báo cáo điều trị thành công một trường hợp EBV-HLH khi sử dụng đơnthuần rituximab [19] Tuy nhiên, trong HCTBM liên quan với EBV, người tacòn thấy EBV cũng tăng sinh trong tế bào lympho T và tế bào giết tự nhiên[141] Vị trí tác động của các thuốc như rituximab và etoposide được minhhọa trong hình 1.5 Đo tải lượng EBV lặp lại nhiều lần bằng kỹ thuật real-timePCR cho thấy tải lượng EBV có thể gia tăng trở lại mặc dù không có tế bào
Trang 30lympho B-CD20 Trong trường hợp này alemtuzumab có thể có hiệu quả[50],[63].
dexamethasone, etoposide, cyclosporine A
Bệnh tăng sinh lympho B
Bệnh tăng sinh lympho T hoặc tế bào NK
Hình 1.5: Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến EBV
"Nguồn: Imashuku S, 2011" [63].
b5 Ghép tủy xương
Ghép tủy xương là điều trị được lưa chọn ở bệnh nhân HCTBM nguyênphát, hội chứng tăng sinh lympho liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X,nhiễm EBV hoạt động mạn tính và bệnh kháng trị [85] Đây là biện phápđược sử dụng sau cùng trong điều trị HCTBM nói chung và EBV-HLH nóiriêng
Hiện nay ở nước ta, điều trị điều trị EBV-HLH ở bệnh nhân người lớnvẫn còn gặp nhiều khó khăn Các biện pháp điều trị như sử dụng kháng thểđơn dòng, ghép tủy xương chưa được áp dụng rộng rãi trong điều trị HCTBM,đặc biệt ở bệnh nhân người lớn Vấn đề chẩn đoán, điều trị và theo dõi diễntiến bệnh nhân EBV-HLH hiện tại chưa được nghiên cứu nhiều ở Việt Nam
Trang 311.4.1.2 HCTBM liên quan đến ác vi rút khác thuộc nhóm herpes
Ngoại trừ human herpesvirus 7 (HHV-7), các vi rút khác trong nhómherpes đều có ghi nhận liên quan với HCTBM Trong số đó cytomegalovirus(hay HHV-5) và human herpesvirus 8 (HHV-8) là 2 loại vi rút thường gặp sauEBV liên quan đến hội chứng này HCTBM liên quan đến cytomegalovirus
có thể gặp ở người khỏe mạnh hay người có bệnh lý nền như người bị viêmloét đại tràng, người bệnh tự miễn, người bệnh ung thư hoặc người có ghéptạng Các thuốc như foscarnet hoặc ganciclovir có thể điều trị thành côngtrong một số trường hợp [16],[55],[92] HCTBM liên quan đến HHV-8thường xảy ra trên người có bệnh nền như sarcoma Kaposi, bệnh Castleman,rối loạn tăng sinh lympho, nhiễm HIV và người được ghép tạng [86] Bệnh cóthể hồi phục khi điều trị dựa trên phác đồ có etoposide, rituximab và cắt lách.Một số trường hợp hồi phục khi dùng thuốc kháng vi rút như ganciclovir vàfoscarnet [86]
Trong nhóm những tác nhân kể trên, tại Việt Nam chỉ có HCTBM liênquan cytomegalovirus là được đề cập đến trong các nghiên cứu trên bệnh nhi[11],[77] Ở người lớn, HCTBM liên quan đến loại vi rút này chưa có nghiêncứu nào đề cập đến trước đây
1.4.1.3 Hội chứng thực bào máu liên quan đến sốt xuất huyết dengue
Sốt xuất huyết dengue là bệnh phổ biến ở hơn 60 quốc gia, với số mắcmới hàng năm, theo Tổ chức Y tế Thế giới, ước tính lên đến 50 triệu trườnghợp [146] Nhiễm vi rút dengue có lẽ là một trong những tác nhân nhiễmtrùng được biết sớm nhất liên quan đến HCTBM [89],[145] Tuy vậy,HCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm vi rút dengue khá hiếm, tính đến năm
2008 có chưa đến 20 trường hợp báo cáo trong y văn viết bằng tiếng Anh[69] Năm 1966, Nelson và cộng sự đã có báo cáo đầu tiên về 7 trường hợpxác định HCTBM qua tử thiết bệnh nhân bệnh sốt xuất huyết dengue và 2
Trang 32trường hợp HCTBM ở bệnh nhân sốt xuất huyết dengue nặng (một trườnghợp sốc kéo dài và một trường hợp xuất huyết nặng) [89] Từ đó các tác giảnày cho rằng HCTBM là giai đoạn cuối của nhiễm siêu vi dengue Các trườnghợp HCTBM thứ phát sau sốt xuất huyết dengue được đề cập trong y văn đa
số là báo cáo từng ca hoặc hàng loạt ca ở trẻ em và người lớn, cả nam và nữ.Các báo cáo này tập trung ở các nước có bệnh sốt xuất huyết dengue lưu hànhcao như Việt Nam [77], Thái Lan [120],[136], Malaysia [128], Singapore[98], Ấn Độ [69],[137], và Colombia [107] Tỷ lệ HCTBM thứ phát liên quanđến bệnh sốt xuất huyết chỉ chiếm từ 5% -11% trong tổng số các trường hợpHCTBM thứ phát nói chung, tương đương với 7%-27% các trường hợpHCTBM liên quan đến nhiễm trùng nói riêng [77],[97],[136]
HCTBM là một thể lâm sàng khá đặc biệt ở bệnh nhân sốt xuất huyếtdengue Ở các trường hợp HCTBM, sau ngày thứ 7, người bệnh vẫn còn sốtcao, các dòng tế bào máu ngoại biên tiếp tục giảm, lách to, có tăng ferritin,tăng triglyceride máu, giảm fibrinogen kéo dài, tăng transaminase, và pháthiện có hình ảnh thực bào tế bào máu trên lam tủy [128] Bệnh có thể xảy ra ởbệnh nhân sốt xuất huyết dengue với các mức độ nặng khác nhau như sốt xuấthuyết dengue, sốt xuất huyết dengue có dấu hiệu cảnh báo hoặc sốt xuất huyếtdengue nặng với biểu hiện sốc do thoát huyết tương, xuất huyết nặng và suy
đa tạng [101],[107],[137] Năm 2012, tác giả Tan LH và cs, báo cáo 6 trườnghợp HCTBM ở bệnh nhân sốt xuất huyết, chỉ có 2 trường hợp là vào sốc[128] Chẩn đoán HCTBM thứ phát sau nhiễm vi rút dengue trong giai đoạnnày có thể nhầm với nhiễm khuẩn sau sốt xuất huyết như bội nhiễm phổi, lao
Cho đến nay vẫn chưa có hướng dẫn điều trị HCTBM thứ phát saunhiễm vi rút dengue Hướng dẫn năm 2004 [56] chỉ áp dụng cho HCTBM ditruyền hoặc HCTBM thứ phát nặng, không đáp ứng với điều trị bệnh nền.Bên cạnh điều trị hỗ trợ, nâng đỡ chức năng các cơ quan, chờ bệnh tự hồi
Trang 33phục [69],[88],[128] thuốc được một số tác giả chọn dùng cho bệnh nhân làdexamethasone [101] hoặc methyl prednisolone phối hợp với globulin miễndịch liều cao truyền tĩnh mạch [120], hoặc dexamethasone phối hợp vớicyclosporine [77] Etoposide không được sử dụng trong điều trị HCTBM liênquan đến sốt xuất huyết dengue Bệnh nhân HCTBM liên quan đến nhiễm virút dengue có thể tử vong trong bệnh cảnh suy đa tạng [128],[137] Nhìnchung, kết quả điều trị thể bệnh này thường khả quan, bệnh hồi phục hoàntoàn, không tái phát.
1.4.1.4 Hội chứng thực bào máu ở người nhiễm HIV
Ở nước ta, kể từ khi người nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện năm
1990 đến nay, cả nước có hơn 71000 trường hợp người nhiễm HIV/AIDS đã
tử vong [3] Nguyên nhân tử vong ở người nhiễm HIV phần lớn là do nhiễmtrùng cơ hội nặng như nhiễm nấm toàn thân, viêm màng não do lao, do vinấm HCTBM ở những người nhiễm HIV có thể liên quan trực tiếp đến HIVhay liên quan các nhiễm trùng cơ hội Trong các giai đoạn khác nhau của tiếntrình nhiễm HIV đều có thể gặp HCTBM Các trường hợp HCTBM có thểgặp ở người nhiễm HIV cấp, nhiễm HIV giai đoạn suy giảm miễn dịch nặngmắc nhiều loại nhiễm trùng cơ hội hay bệnh ác tính, nhiễm HIV có hội chứngviêm phục hồi miễn dịch sau điều trị thuốc kháng HIV [45]
Ở bệnh nhân HCTBM liên quan đến nhiễm HIV cấp, điều trị chủ yếuGlobulin miễn dịch truyền tĩnh mạch, corticosteroid và thuốc khángretrovirus Những trường hợp này thường có tiên lượng tốt [32],[96],[126]
Ở các trường hợp nhiễm HIV giai đoạn cuối, HCTBM có thể liên quanđến nhiễm trùng cơ hội, bệnh lý ác tính hay chính bản thân HIV Khi số lượng
tế bào TCD4+ càng thấp, tiên lượng bệnh càng nặng [27] Biểu hiện lâm sàngnổi bật là sốt, gan lách to, giảm các dòng tế bào máu ngoại biên Điều trị baogồm thuốc kháng retrovirus, globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch,
Trang 34corticosteroids, một số bệnh nhân được cắt lách Tỷ lệ thành công chungtương đối thấp chỉ 28%, và một nửa số bệnh nhân tử vong trong vòng 1 thángsau khi có chẩn đoán [86].
HCTBM cũng có thể xuất hiện 1 đến 3 tuần sau điều trị đặc hiệu HIV,liên quan đến hội chứng viêm phục hồi miễn dịch của các nhiễm trùng cơ hộinhư nhiễm nấm Histoplasma hay bệnh ác tính như bệnh Hodgkin [38],[43].Điều trị bao gồm thuốc kháng retrovirus, thuốc điều trị đặc hiệu nhiễm trùng
cơ hội hoặc bệnh lý ác tính, etoposide và corticosteroids
1.4.2 HCTBM liên quan đến vi khuẩn, ký sinh trùng và vi nấm
HCTBM liên quan đến vi khuẩn, ký sinh trùng, vi nấm là một bệnhcảnh khá hiếm gặp Các báo cáo thường là báo cáo từng ca hoặc loạt ca Đặcđiểm chung của những tác nhân này là có thuốc điều trị đặc hiệu Các vikhuẩn được đề cập trong y văn gồm vi khuẩn lao, Campylobacter,fusobacterium, mycoplasma, chlamydia, legionnella, typhoid, rickettsia vàbrucella Trong nhóm vi khuẩn, lao là tác nhân liên quan HCTBM thường gặpnhất trong nhóm nhiễm khuẩn [29] Ký sinh trùng có liên quan đến HCTBM,nhất là ở các nước nhiệt đới là sốt rét và Leishmania, ít gặp hơn là giun lươn
và toxoplasma [117] Khác với HCTBM liên quan đến vi khuẩn, vi rút và kýsinh trùng, HCTBM liên quan đến vi nấm hầu hết xảy ra trên người có suygiảm miễn dịch như nhiễm HIV/AIDS, lymphoma, sử dụng steroid kéo dài và
ở người ghép tạng Tuy vậy vẫn có trường hợp xảy ra ở người trước đó hoàntoàn khỏe mạnh [118] Các loại vi nấm liên quan với HCTBM gồm các loại
nấm hạt men như Candida spp, Cryptococcus spp, Pneumocystis spp, hay các loại nấm khác như Histoplasma spp, Aspergillus spp, Fusarium spp.
Chẩn đoán HCTBM liên quan với các tác nhân trên đôi khi gặp khókhăn do nhiều triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh trùng lắp vớitriệu chứng của HCTBM như sốt, thiếu máu, giảm bạch cầu và tiểu cầu, lách
Trang 35to [117] Tiên lượng bệnh của HCTBM liên quan đến vi khuẩn, ký sinh trùng,
vi nấm dường như tốt hơn đối với HCTBM liên quan đên vi rút, nhất là so vớinhững vi rút chưa có thuốc điều trị đặc hiệu [85]
Điều trị HCTBM liên quan đến những nhiễm trùng này bao gồm điềutrị đặc hiệu tác nhân, hồi sức tích cực, và điều trị bệnh lý nền Bệnh có thể hồiphục tốt với các biện pháp điều trị nêu trên mà không cần dùng đến các thuốcnhư corticosteroid, etoposide và cyclosporine [20],[30],[94],[118] Tuy nhiên,các trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng tử vong cũng được ghinhận trong y văn [39],[117]
1.5 Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng
Điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng cần tiến hành đồng thời 3biện pháp: hồi sức tích cực; loại bỏ các tác nhân kích hoạt HCTBM, đặc biệt
là tác nhân nhiễm trùng; ức chế phản ứng viêm cũng như ức chế sự tăng sinh
tế bào và sau cùng, nếu các biện pháp trên chưa đạt được hiệu quả mongmuốn, là ghép tủy xương [2],[12],[56],[99]
1.5.1 Hồi sức tích cực:
Các hướng dẫn điều trị hỗ trợ bệnh nhân HCTBM tương tự hướng dẫnhồi sức các trường hợp suy đa tạng Phản ứng viêm, rối loạn đông máu vàgiảm tiểu cầu có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết tự nhiên Cần truyền tiểucầu, huyết tương tươi đông lạnh hoặc yếu tố VII hoạt hóa trong các trườnghợp xuất huyết cấp, diễn tiến nặng, đe dọa tính mạng bệnh nhân Các yếu tốtăng trưởng như yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (granulocyte colonystimulating factor) sử dụng trong các trường hợp giảm bạch cầu nặng có thểlàm HCTBM diễn tiến nặng hơn [99]
1.5.2 Điều trị đặc hiệu nhiễm trùng:
Điều trị đặc hiệu nhiễm trùng đóng vai trò hết sức quan trọng ở cảHCTBM nguyên phát và thứ phát Tuy nhiên, nhiều tác giả đồng ý rằng chỉđiều trị đặc hiệu nhiễm trùng thường chưa đủ để kiểm soát bệnh, đặc biệt là
Trang 36HCTBM liên quan đến vi rút nhóm herpes và vi rút cúm [72],[85] Đối vớiHCTBM liên quan đến vi khuẩn, vi nấm và ký sinh trùng, điều trị đặc hiệu tácnhân liên quan quyết định sự sống còn của người bệnh Một nghiên cứu ởbệnh nhân HCTBM liên quan đến lao, điều trị đặc hiệu thuốc kháng lao giúpcứu sống 60-78% trong khi đó những trường hợp không được điều trị đặchiệu đều tử vong [99] Những trường hợp HCTBM liên quan đến vi rút nhưEBV, thuốc kháng vi rút hiệu quả rất hạn chế Vì vậy cần phối hợp các thuốc
ức chế phản ứng viêm và ức chế tăng sinh tế bào cải thiện dự hậu của bệnh
1.5.3 Ức chế đáp ứng viêm và ức chế tăng sinh tế bào
Hiện nay hầu như không có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đốichứng áp dụng ở bệnh nhân HCTBM Phần lớn các nghiên cứu về điều trịHCTBM ở bệnh nhân người lớn có cỡ mẫu nhỏ và không có nhóm so sánh.Các nghiên cứu dùng kết hợp thuốc khác nhau, liều sử dụng khác nhau nênkhó áp dụng rộng rãi Kinh nghiệm điều trị HCTBM ở người lớn chủ yếu dựatrên điều trị HCTBM nguyên phát với các thuốc như dexamethasone,etoposide, cyclosporine, và globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch Phối hợpcác thuốc như dexamethasone, cyclosporine và etoposide được Hội mô bàothế giới áp dụng lần đầu tiên năm 1994 [58] để điều trị HCTBM nguyên phát,gồm 8 tuần dexamethasone, etoposide, và methotrexate tiêm kênh tủy (sơ đồ1.1) Hướng dẫn này được cập nhật dựa vào nghiên cứu năm 2004 [56] vớiviệc bổ sung thêm cyclosporine ngay từ đầu và hydrocortisone tiêm kênh tủy(sơ đồ 1.2) Đối với HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, áp dụng phối hợpđiều trị này chủ yếu ở những trường hợp EBV-HLH
Trang 37Điều trị b ị an đầu Điều trị củng cố/ghép tế bào gốcDexamethasone hàng ngày Dexamethasone tĩnh mạch
ương kéo dài hoặc những trường hợp bệnh hệ thần kinh trung ương tái hoạt
"Nguồn: Henter JI, 2002" [57].
Điều trị ban đầu Điều trị củng cố/ghép tế bào gốc Dexamethasone
kinh trung ương hay bất thường dịch não tủy kéo dài
"Nguồn: Henter JI, 2007" [56].
Điều tr ban đầu
Trang 38Trong các glucocorticoid, dexamethasone được ưu tiên lựa chọn ởnhững bệnh nhân HCTBM có triệu chứng hệ thần kinh trung ương vì thuốcnày qua hàng rào máu não tốt hơn các cortioid khác như prednisone hayprednisolone.
Cyclosporine là thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng ở cả trẻ em vàngười lớn mắc HCTBM Nghiên cứu 2004 sử dụng cyclosporine ngay từ đầuthay vì sử dụng sau giai đoạn điều trị tấn công như nghiên cứu 1994 Ngoài
ra, các thuốc ức chế calcineurin khác chưa có nghiên cứu ở bệnh nhânHCTBM người lớn ngoại trừ một số trường hợp được báo cáo có hiệu quả khidùng tacrolimus [142]
Etoposide cần sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy thận, giảm albuminmáu và tăng bilirubine máu globulin kháng tuyến ức và thay huyết tương.Mặc dù các biện pháp trên được khuyến cáo sử dụng nhưng hiệu quả đối vớibệnh nhân người lớn còn nhiều hạn chế [100]
Sử dụng immunoglobulin truyền tĩnh mạch để điều trị HCTBM ở ngườilớn liên quan đến nhiều nguyên nhân khác nhau cũng cho kết quả hứa hẹn,đặc biệt ở bệnh nhân nhiễm trùng và bệnh tự miễn với tỷ lệ sống thay đổi từ
tế bào lympho B (rituximab, belimumab) cho những trường hợp lupus ban đỏ
hệ thống, hội chứng Sjogren Ở bệnh nhân EBV-HLH có hoặc không kèm
Trang 39theo ung thư hạch, rituximab có thể là lựa chọn sau cùng khi các điều trị khácthất bại [40] Vai trò của globulin miễn dịch truyền tĩnh trong HCTBM vẫnchưa được xác định chắc chắn Phác đồ globulin miễn dịch truyền tĩnh mạchphối hợp với steroids dường như hiệu quả kém hơn phác đồ có etoposide
Ghép tủy xương
Đối với HCTBM di truyền và HCTBM nặng, kháng trị, cần được xemxét ghép tủy xương Tác giả Arico và cộng sự tổng kết 122 trường hợp điềutrị, cho thấy ghép tủy xương có kết cục tốt hơn nhiều so với nhóm bệnh nhânkhông được ghép tủy (66% so với 10%) [18] Nghiên cứu HLH-94, kết hợphóa trị với ghép tủy xương ở 113 trẻ em HCTBM cho thấy khả năng sống cònchung sau 3 năm là 56% (63 trẻ sống trong số 113 trường hợp), và 52% đốivới HCTBM di truyền (13/25 trường hợp) [57] Chỉ định ghép tủy xươngđược trình bày theo sơ đồ 1.3
Khởi đầu hóa
trị: 8 tuần
Không xác định được HCTBM di truyền
Bệnh kéo dài
Bệnh thoái lui
Ngưng điều trị Tái hoạt
Sơ đồ 1.3: Chỉ định ghép tủy xương trong hội chứng thực bào máu
"Nguồn: Henter JI, 2007" [56].
HCTBM ở người lớn ngày càng được chú ý nhiều hơn trong thời giangần đây Biểu hiện lâm sàng của bệnh thường nặng, ảnh hưởng đến nhiều cơquan trong cơ thể Ở trẻ em bệnh thường được chẩn đoán và điều trị ở chuyênkhoa nhi Tuy nhiên, ở người lớn, do có nhiều bệnh nền khác nhau nên bệnhnhân được chẩn đoán và xử trí tại nhiều chuyên khoa khác nhau Cho đến nay
Trang 40các nghiên cứu về chẩn đoán và điều trị HCTBM ở người lớn chủ yếu là báocáo hàng loạt ca hoặc nghiên cứu không có nhóm chứng Tiếp cận một trườnghợp HCTBM người lớn thường dựa vào kinh nghiệm của thầy thuốc và ý kiếncủa các chuyên gia Do vậy, tìm hiểu về các tác nhân nhiễm trùng, các độtbiến gen đặc hiệu, cũng như theo dõi lâu dài diễn tiến bệnh sẽ đóng góp vàokinh nghiệm chẩn đoán và xử trí, góp phần cải thiện tỷ lệ tử vong thể bệnhphức tạp này.