VIEM GAN b , dieu tri mhiem virus HBV

HBV 65% bệnh nhân có HBsAg không có triệu chứng bệnh, 35% có các triệu chứng của viêm gan... KHÁNG NGUYÊN- KHÁNG TH ỂHBsAg là chỉ điểm của lây nhiễm HBsAg có trong dịch tiết : nước bọt,

VIÊM GAN SIÊU VI B

Trình bày : PGS Nguyễn thị Đoàn Hương

GI I THI U Ớ Ệ

• Việt Nam là nước có tỷ lệ hiện mắc viêm gan

B cao; ước tính có khoảng 8,6 triệu người bị nhiễm HBV

• Tỷ lệ nhiễm mạn tính được ước tính khoảng

8,8% ở phụ nữ và 12,3% ở nam giới Nhiễm HBV mạn tính là nguyên nhân chính gây bệnh gan ở Việt Nam như xơ gan và ung thư gan

• Đường lây truyền chính ở VN là từ mẹ sang

con

năm 2012 là 97% và tỷ lệ bao phủ liều sau sinh tăng lên 75% trong năm 2012

so với 65% của năm 2006.

còn 2% trẻ dưới 5 tuổi bị nhiễm vi rút viêm gan B.

GI I THI U Ớ Ệ

• WHO ước tính năm 2015, 275 triệu người,

hoặc 3,5% dân số sống với viêm gan B mạn tính trên thế giới, trong đó Châu Phi và Tây

Thái Bình Dương 68%

• 2,7 triệu người đồng nhiễm HBV và HIV

• Năm 2015 VGSV gây ra 1,34 triệu người chết,

720.000 người chết do xơ gan, 470.000 người chết do ung thư gan

SIÊU VI HBV

• HBV thuộc loại siêu vi HEPADNA có khả năng tồn tại

cao, bền vững với nhiệt độ 

• Trong máu có thể có 3 loại HBV với kích cỡ :

Hình cầu và hình ống (22nm) có HBsAg và 22-200nm Hạt 42nm (hạt dane) có vỏ protein bên ngoài (HBsAg)

và lõi bên trong chứa KN HBcAg

• Có hạt nhiễm và không nhiễm (virion).Các hạt không

nhiễm không có genome của virus (dsADN) nên không

có khả năng gây bệnh (1010 virion/ml)

HBV

65% bệnh nhân có HBsAg không có triệu chứng bệnh, 35% có các triệu chứng của viêm gan

GENOME C A HBV Ủ

là dây DNA đôi với 3200

nucleotides, hình cầu

Chiều dài của 2 dây

không đối xứng : dây

nhỏ và dây dài Dây dài

• Vùng S : gồm pre-s1, pre-s2 và gene S, mã

hóa protein pre-S1, pre-S2, HBsAg Vùng S

tổng hợp protein nhỏ là protein S chủ yếu vì chiếm đa số Ở vùng S có ít nhất 5 quyết định

KN HBsAg Vùng Pre S2 giúp cho virus bám dính và xâm nhập vào trong tế bào gan nhờ nó liên kết với một loại albumin được trùng hợp trong huyết thanh người HBsAg— protein

chính

Protein Pre-s1 + pre-s2 + HBsAg—protein lớn Protein Pre-s2 + HBsAg— protein trung bình

+ Đoạn trước nhân tổng hợp HBeAg

+ Đoạn nhân tổng hợp HBcAg

• Vùng X mã hóa HBxAg

• Vùng P mã hóa DNA polymerase

Trong VG mãn hoặc người mang mầm bệnh,

HBsAg tồn tại nhiều năm

HBsAg có tính KN nhưng không có tính lây nhiễm

KHÁNG NGUYÊN- KHÁNG TH Ể

HBsAg là chỉ điểm của lây nhiễm

HBsAg có trong dịch tiết : nước bọt, nước tiểu, tinh dịch, nước mắt, mồ hôi và sữa mẹ

10 phụ nhóm HBsAg, 4 phụ nhóm chính: adr,

adw, ayr, ayw.

Anti-HBs xuất hiên sau khi HBsAg biến mất vài tuần (hay tháng), anti-HBs là kháng thể che chở, có thể kéo dài nhiều năm

Antigen pre-s1 và pre-s2 xuất hiện sau HbsAg, là chỉ

điểm của lây nhiễm Anti –pre s2 có tác dụng lọc sạch

virus

KHÁNG NGUYÊN- KHÁNG TH Ể

• 2-HBc Ag —anti-HBc

HBcAg có trong nhân của tế bào gan, không có trong huyết

thanh,chỉ tìm thấy trong tế bào gan khi sinh thiết gan để chẩn đoán mô bệnh học,là chỉ điểm của sao chép HBV

Giai đoạn cửa sổ (window phase): HBsAg (-), mà anti-HBs chưa (+), chỉ có IgM anti- HBc (+) là dấu ấn cho thấy đang nhiễm cấp

IgM Anti-HBc là chỉ điểm của nhiễm HBV cấp và cơn tấn

công của nhiễm HBV mạn.

IgG Anti-HBc là chỉ điểm cho biết nhiễm khuẩn trong quá

khứ, hiệu giá cao có nghĩa là sao chép HBV thấp

KHÁNG NGUYÊN- KHÁNG TH Ể

• 3- H Be Ag —anti -H Be

HBeAg là KN xuất hiện sớm thứ 2 sau hoặc đồng

thời với HBsAg, chỉ điểm tin cậy của hoạt động sao chép của HBV

Anti-HBe thường thấy trong giai đoạn cấp tính

của bệnh và kéo dài nhiều tháng, nhiều năm, là chỉ điểm cho biết sự nhân lên của virus đã bị

khống chế, người bệnh bắt đầu hình thành đáp ứng miễn dịch (giai đoạn chuyển đảo

huyết thanh-seroconversion)

Nếu có lâu dài là chỉ điểm của sự hòa nhập của HBV trong tế bào gan

KHÁNG NGUYÊN- KHÁNG TH Ể

• Ý nghĩa: Sự có mặt của HBeAg cùng với

HBV-DNA trong huyết thanh phản ánh tình

trạng đang nhân lên của virus và là thời kỳ lây lan mạnh HBeAg là KN phản ánh chất lượng, HBV-DNA là KN phản ánh số lượng của HBV

HBV DNA- HBV DNA POLYMERASE

Chỉ điểm sinh học phân tử của HBV

HBV-DNA

• Chỉ điểm trực tiếp của nhiễm HBV

• Có thể có hòa nhập vào genome của tế bào gan

HBV DNA polymerase

• men có khả năng sao chép ngược

(reverse transcriptase) và là chỉ điểm của khả năng sao chép của HBV

HBV-DNA là acid nhân của HBV, phản ánh sự nhân lên của siêu vi

là XN chính xác nhất, phát hiện HBV – DNA trong huyết thanh

bằng phản ứng khuếch đại gen PCR.

HBV-DNA (+) > 10 5 copies/ml : chứng tỏ virus đang hoạt động.

HBV-DNA (-), thấp : nghi ngờ, hoạt động thấp

của HBV, điều khiển sự sao chép và thay đổi của

HBV-DNA

HBV DNA- HBV DNA POLYMERASE

KHÁNG NGUYÊN-KHÁNG TH Ể

định, có thể sao chép cả trong genome và trong tế bào Nhờ có HbxAg, HBV có thể là 1 nhân tố kích thích sự sao chép của các virus khác như HIV

HbxAg luôn thay đổi và cũng được coi là dấu hiệu đặc hiệu và sớm của sự nhân lên của HBV.

 Liên quan đến mãn tính, hoạt động của HBV hoặc ung thư gan

 Đề kháng: kháng nhiệt và các chất sát khuẩn

thường dùng.

Thay đổi về dấu ấn huyết thanh của HBV trong giai đoạn nhiễm cấp

Giai đoạn cửa sổ trong nhiễm HBV cấp

C CH B NH SINH Ơ Ế Ệ

 HBV xâm nhập qua da và niêm mạc, theo máu đến gan và các cơ quan khác như tụy, ống dẫn mật, mạch máu,BC, tủy

xương màng đáy cầu thận

 HBcAg,HBsAg,HBeAg và HLA-Ⅰxuất hiện trên tế bào gan và đượcCTL nhận biết

cùng lúc và đưa đến hủy tế bào gan

(cytolysis)

Chu trình nhân đôi c a HBV ủ

NHI M HBV Ễ

(1)Phần vỏ của HBV gắn vào thụ thể trên màng tế

bào gan, sau đó siêu vi hòa nhập với  protein màng của tế bào gan và xâm nhập vào tế bào gan.

(2) Sau khi vào tế bào chất, chỉ có phần lõi chứa

DNA và men DNA polymerase đi vào nhân tế bào

gan.

(3) Tại nhân tế bào gan, DNA được sửa chữa để tạo thành DNA vòng khép kín (covalently-close circular DNA = cccDNA).

 (4) cccDNA được xem là khuôn để sao chép RNA của siêu vi.

NHI M HBV Ễ

(5) mRNA được giải mã tạo thành các protein của siêu vi

(protein lõi, polymerase, protein X, protein bề mặt siêu vi)

trong tế bào chất.

 (6) Protein lõi (core protein) bao bọc RNA tiền genome ( RNA pregenome ) và men polymerase tạo thành capsid (7).

(8,9) RNA tiền genome sẽ sao chép ngược thành DNA.

(10) Capsid chứa DNA mới được tổng hợp  này có thể phóng thích DNA vào nhân tế bào gan để tạo thành cccDNA hay

(11) sẽ được ghép thêm phần vỏ bọc trong mạng lưới nội bào (endoplasmic reticulum = ER) và thể Golgi  sau đó phóng

thích ra khỏi tế bào gan dưới dạng virion hoàn chỉnh.

• Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào  Viêm gan là hậu quả chủ yếu của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với

HBV Đáp ứng miễn dịch giúp cơ thể tiêu

diệt và ngăn ngừa HBV tái nhiễm nhưng

đồng thời cũng gây tổn thương tế bào gan Nếu đáp ứng miễn dịch này quá mạnh có thể đưa đến viêm gan bùng phát gây suy gan và có thể tử vong

ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH

ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH

và virion Cả 2 thành phần này có thể được lấy đi bởi tế bào trình diện kháng nguyên

(antigen-presenting cell) và tách protein của virus thành các peptid

mô chính ( Major Histocompatibility Complex

= MHC) class I và II trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên.

ĐÁP NG MI N D CH Ứ Ễ Ị

• Tế bào T CD4 + hay CD8 + nhận diện các

peptid này và được hoạt hóa

• Tế bào T CD 8 + chuyên biệt cho virus (với sự

giúp đỡ của tế bào T CD 4+) nhận ra kháng nguyên virus hiện diện trên kênh MHC class I trên bề mặt tế bào gan bị nhiễm - dẫn đến

ly giải trực tiếp tế bào gan bị nhiễm hay phóng thích Interferon gama và TNF  alpha làm điều hòa chậm sự nhân đôi của virus (down-

regulation of viral replication)

ĐÁP NG MI N D CH Ứ Ễ Ị

– Phức hợp KN-KT kết tủa trên thành mạch máu

và màng đáy cầu thận gây viêm thận và viêm đa động mạch, sốt, đau khớp được gọi là đau do đáp ứng huyết thanh

– TNF,IL-1,IL-6 có vai trò trong cơ chế bệnh sinh

– Tính kéo dài bệnh (mãn) liên quan đến

dung nạp miễn dịch, ức chế miễn dịch

và các yếu tố di truyền

Viêm gan đưa đến quá trình tự chết tế bào ganHBsAg (+),HBeAg(+) anti HBs (-)

Chai gan : Nốt tân sinh của tế bào gan bao quanh bởi

mô sợi

Xơ gan nốt nhỏ với thay đổi mỡ nhẹ Các nốt thoái hóa được

mô sợi bao quanh lan đến vùng cửa

NHI M HBV Ễ

• 10% có triệu chứng viêm gan cấp

• 90% nhiễm virus không có triệu chứng

• Nhiễm HBV tuổi càng nhỏ càng dễ bị chuyển

sang mạn tính

• Mang KN mạn tính : HBsAg(+), nhưng ALT

và AST bình thường ( kéo dài > 6 tháng)

• Viêm gan B mạn tính : HBsAg(+), ALT, AST

tăng cao (> 2 lần so với BT)

• Đợt cấp của viêm gan B mạn hoặc viêm

gan B mạn hoạt động : khi viêm gan B mạn

có những đợt tiến triển cấp

DI N TI N Ễ Ế

• Khi bị nhiễm HBV đưa đến VGB cấp nhưng chỉ có

25% có biểu hiện lâm sàng và có thể được chẩn đoán

và điều trị Số còn lại không có biểu hiện rõ sàng, men transaminase tăng cao, marker HBV thấy dương tính

• Hầu hết còn lại tiến triển âm thầm rồi tự khỏi nếu sức

đề kháng của cơ thể tốt, HBV sẽ được loại ra khỏi cơ thể, người bệnh có kháng thể bảo vệ lâu dài

• Nếu đáp ứng miễn dịch kém sẽ trở thành người mang HBV mạn tính

DI N TI N Ễ Ế

• Trong số 25% người nhiễm HBV có biểu hiện

lâm sàng viêm gan cấp sẽ có 90 -95% khỏi bệnh, 5-10% sẽ diễn biến kéo dài hoặc bằng các đợt tái phát và trở thành viêm gan B mạn tính, 1% diễn biến nặng với hoại tử gan lan rộng

Viêm gan B mạn tính tiến triển theo 2 cách:

- VG B mạn tồn tại : dai dẳng thầm lặng không có những đợt bột phát, quá trình viêm và hoại tử hạn chế

Sức đề kháng tốt : có thể tự khỏi về lâm sàng để trở thành người

mang virus lành tính mạn tính

Sức đề kháng kém hoặc do điều kiện lao động nặng, ăn uống thiếu thốn, quá trình viêm và hoại tử tế bào gan tăng lên, tiến triển nhiều đợt

và chuyển thành viêm gan mạn hoạt động.

- Tiến triển dai dẳng nhưng có những đợt bùng phát với các triệu

chứng có thể rầm rộ như VG B cấp và sau đó lại xen kẽ với những

thời gian thầm lặng, quá trình viêm và hoại tử tế bào gan nặng nề, là thể viêm gan mạn tấn công

Điều trị qHBVDNA/3th

LamR, AdfR

≥ 10 5

PCR phát hiện HBV-DNA qPCR định lượng HBV-DNA Phát hiện đột biến precore

qPCR định lượng

HBV-DNA

Phát hiện đột biến kháng thuốc

Thể điển hình là thể vàng da, có đầy đủ các thời kỳ

và biến chứng, diễn biến cấp tính và khỏi trong vòng 1-2 tháng

VIÊM GAN B C P Ấ

• Thời kỳ khởi phát (thời kỳ trước vàng da)

- kéo dài 1 tuần

- sốt nhẹ hoặc vừa vài ngày, đau tức hạ sườn P

- tình trạng mệt mõi không tương xứng với sốt : mệt nhiều, không muốn đi lại, không muốn làm

kể cả việc nhẹ

- Khám : gan to (90-95%), nước tiểu vàng

thẫm, có nhiều urobilinogen (+)

VIÊM GAN B C P Ấ

• Thời kỳ toàn phát (vàng da):

Bắt đầu thời kỳ vàng da BN hết sốt, ở thể bệnh

vừa và nhẹ BN ăn được, hết đau khớp Một số

khác bị vàng da , mệt mỏi, đau nhức, buồn ói,chán

ăn, sốt nhẹ, biến đổi cảm giác (hiện tượng đặc

biệt là người ghiền thuốc lá tự nhiên không thích

mùi thuốc lá), đau bụng (dưới sườn bên phải)

Ở thể năng : gan to , đau, lách to, chán ăn, mệt mõi, rối loạn tiêu hóa, vàng da nhanh tối đa từ 2-5 ngày và kéo dài từ 2-4 tuần, phân nhạt màu, nước tiểu ít, sẫm màu, ngứa

VIÊM GAN B C P Ấ

Cận lâm sàng :

SGPT (ALT) tăng cao

Bilirubin toàn phần tăng (chủ yếu là bilirubin trực tiếp)

Phosphatase alkalin tăng (trong trường hợp tắc mật)

Urobilinogen trong nước tiểu từ (+) chuyển sang (-)

VIÊM GAN B C P Ấ

• Giai đoạn thoái lui và hồi phục:

Bắt đầu bằng cơn đa niệu, triệu chứng lâm sàng

và thay đổi sinh hóa bắt đầu giảm

Gan nhò lại, men gan trở về bình thường

Triệu chứng mệt mõi, tức, nặng ở vùng gan còn kéo dài

VIÊM GAN B M N Ạ

• Phần lớn khi bị viêm mạn tính không thấy rõ triệu chứng hoặc không triệu chứng

Một số bị viêm mạn tính nặng thì tiếp tục bị

các triệu chứng viêm cấp như mệt mỏi, chán

ăn, đau bụng, và suy gan.

• Gan to, bàn tay ửng đỏ, spider nevi Khi bị biến chứng xơ gan có thể bị báng bụng, vàng da, xuất huyết, tĩnh mạch toả lớn từ rốn, vú to (nam), teo tinh hoàn

ĐIỀU TRỊ VG B CẤP

• Mục tiêu : giảm nhanh các triệu chứng

lâm sàng, hóa sinh, hạn chế sự tiến triển thành viêm gan ác tính, viêm gan mạn,

xơ gan

ĐI U TR Ề Ị

Nguyên tắc chung :

-Nghỉ ngơi tại giường trong thời kỳ khởi phát và toàn phát,

sau đó hoạt động nhẹ nhàng

-Chế độ ăn giàu đạm, đường, vitamin, ít mỡ động vật nhất

là món xào ráng, ăn nhiều hoa quả tươi, sữa chua

-Kiêng rượu bia, hạn chế sử dụng thuốc, hóa chất gây độc

cho gan

-Điều trị triệu chứng: lợi mật, lợi tiểu, truyền dịch, thuốc bảo

vệ tế bào gan, thuốc tăng cường sức đề kháng miễn dịch

THU C ĐI U TR Ố Ề Ị

• Các thuốc sau đã được FDA (Cục quản lý dược

phẩm Hoa Kỳ) chứng nhận điều trị viêm gan virus B

• Thuốc uống: lamivudine (Epivir), adefovir (Hepsera),

telbivudine (Tyzeka), entecavir (Baraclude),

tenofovir (Viread,topflovir)

• Thuốc tiêm: alpha-2a, pegylated interferon alfa-2a

(Pegasys)

• Một số thuốc hỗ trợ điều trị khác: có tác dụng tăng

cường chức năng gan (artichaux, Methionine,

Arginine, Ornithine, Sylimarin, Nissen, Omitan,

vitamin B,C,E ).

ĐI U TR Ề Ị

• Pegylated Interferon (Peg IFN) (90mcg,

180mcg, 270mcg) /24 tuần hoặc IFN 3

lần/tuần trong 24 tuần

• Hiệu quả hoàn toàn : HBeAg (-), HBV-DNA <

500.000 copies /ml, ALT bình thường Mức độ đáp ứng 30-40%

• Genotype: týp A đáp ứng tốt nhất với điều trị

PegIFN, sau đó là B, C và sau cùng là D

ĐI U TR Ề Ị

Nucleoside analogues: ức chế sự nhân đôi của

siêu vi bằng cách gắn kết với DNA polymerase : Lamivudine, Adefovir Dipivoxil (tỷ lệ kháng thuốc thấp)

VG SV B

HBs

Ag HBeAg

HBcIgM

HBcIgG

HBs Trường hợp

+ + + – Đã qua thời kì viêm cấp - dễ lây nhiễm

người khác

Đã qua thời kì viêm cấp, hoặc được chủng ngừa - hoàn toàn hồi phục

TIÊN LƯỢNG

• Trường hợp mẹ có mầm bệnh HBV lây qua nhau khi

sanh: Nếu mẹ có HBsAg thì tỉ lệ truyền cho con khoảng 20% Nếu mẹ có HBcAg thì tỉ lệ truyền cho con là khoảng 90% Nếu mẹ có HBeAg thì con dễ bị viêm gan mãn tính Phòng ngừa : điều này hoàn toàn có thể được ngăn

chặn, nếu tiêm vaccin cho trẻ trong vòng 12h sau khi

sinh.

• Trường hợp bị HBV do lây khi đã trưởng thành: Một số ít

có thể bị viêm mạn tính nhưng khả năng bị biến chứng không nhiều.

ĐIỀU TRỊ VG B MẠN

• Mục tiêu: loại trừ HBV ra khỏi cơ thể, hồi phục

các tổn thương gan và các triệu chứng lâm

sàng

HBsAg (-) Anti HBs có thể (+) hoặc (-)

HBV-DNA (-) trong huyết thanh và trong gan

Sinh thiết gan : hình ảnh giải phẫu bệnh lý gan

đã hồi phục

Đạt mục tiêu : 30-40%

ĐIỀU TRỊ VG B MẠN

nhân lên của HBV, xuất hiện chuyển đảo huyết

thanh HbsAg (+) nhưng HbeAg (+) HBV DNA (-) hoăc (+) nhưng giảm nồng độ rõ rệt Men SGPT bình thường Cải thiện rõ rệt tổn thương tế bào gan

Ngăn ngừa các đợt bộc phát, ngăn sự phát triển đến xơ gan và ung thư tế bào gan Cuối cùng kéo dài thời gian sống

Pegylated interferon (PegIFN) (liều 90mcg, 180 mcg,

270 mcg) trong 24 tuần hoặc INF 3 lần/tuần trong 24 tuần

ĐIỀU TRỊ VG B MẠN

Nucleoside analogues: là chất hóa học tương tự Purine hay

Pyrimidine ức chế nhân đôi HBV bằng cách gắn kết với men

DNA polymerase :

Lamivudine : a nucleoside ức chế men sao chép ngược (reverse transcriptase inhibitor) Dung nạp tốt, hầu hết BN đáp ứng tốt Tuy nhiên ngưng điều trị có khuynh hướng tái phát Vấn đề

khác là kháng thuốc Trị liệu thành công khi HBsAg(-), HBV-DNA (-) và chuyển huyết thanh (seroconversion) với HBeAg Điều trị 1 năm Kéo dài thời gian điều trị dễ làm virus đột biến