Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg (Khóa luận tốt nghiệp)

Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mgNghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mgNghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mgNghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mgNghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mgNghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mgNghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mgNghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mgNghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mgNghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mgNghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

Sinh viên thực hiện

DƯƠNG MINH CHIẾN MSSV: 12D720401197 LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C Cán bộ hướng dẫn

DS.CKI TRẦM HẠNH DUNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

Sinh viên thực hiện

DƯƠNG MINH CHIẾN MSSV: 12D720401197 LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C Cán bộ hướng dẫn

DS.CKI TRẦM HẠNH DUNG

i

LỜI CẢM ƠN

Em xin kính gửi lời biết ơn sâu sắc đến Cô DS.CKI Trầm Hạnh Dung đã tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm và nhiệt tình góp ý để em hoàn thành khóa luận này

Em xin chân thành cảm ơn Thầy DS.CKII Nguyễn Văn Ảnh và Cô Nguyễn Thị Tốt đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để em được công tác tại xưởng sản xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam

Em rất cảm ơn Cô Phạm Thị Kim Oanh, Chị Lê Trần Anh Tú, Chị Lý Thanh Mai, Chị Trịnh Thị Thùy Phương, Anh Huỳnh Văn Phi và tất cả các anh chị em trong xưởng sản xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam đã hết lòng giúp đỡ, hướng dẫn và tạo điều kiện thuận lợi giúp em nghiên cứu trong thời gian vừa qua

Em xin cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Bào chế - Công nghiệp dược, bộ môn Hóa phân tích - Kiểm nghiệm đã tạo điều kiện giúp em hoàn thành nghiên cứu này Mình xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các bạn lớp Đại học Dược 7C đã động viên, khuyến khích để Chiến hoàn thành nghiên cứu này

Con xin gửi lời cảm ơn đến Ba Mẹ đã luôn ở bên con mỗi khi con vấp ngã, là chỗ dựa tinh thần - vật chất và là nguồn động viên lớn nhất để con hoàn thành luận văn này

Em xin chân thành cảm ơn !!!

Cần Thơ, ngày … tháng … năm … Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến

ii

LỜI CAM ĐOAN

Em xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của em Các số liệu, kết quả nêu trong khóa luận là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …

Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến

iii

TÓM TẮT

Ngày nay với sự phát triển của ngành Dược đã cho ra đời nhiều dạng bào chế mới làm tăng sinh khả dụng của thuốc Trong đó thuốc nổi là dạng thuốc với nhiều ưu điểm như tăng cường tác dụng tại chỗ, kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày, tăng cường sinh khả dụng qua đường uống,… Chính vì thế đề tài được thực hiện nhằm nghiên cứu một dạng bào chế mới giúp giảm liều dùng, số lần dùng thuốc trong ngày

cho bệnh nhân bị viêm loét dạ dày - tá tràng do xoắn khuẩn Helicobacter pylori gây ra

và để hạn chế tác dụng phụ, độc tính của thuốc sử dụng trong phác đồ điều trị Đề tài được thực hiện với các mục tiêu sau: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis, thiết kế công thức cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg

Đầu tiên đề tài xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis gồm các chỉ tiêu như: Tính đặc hiệu, khoảng tuyến tính, độ đúng và độ chính xác để đánh giá việc thẩm định quy trình định lượng Bước tiếp theo đề tài tiến hành thiết kế công thức cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg bằng cách khảo sát tỷ lệ các loại tá dược như: Tá dược tạo khung matrix, tá dược tạo khí, tá dược dập thẳng để đánh giá các chỉ tiêu tiềm thời nổi, thời gian nổi và tính nguyên vẹn của viên để từ đó xây dựng công thức cho viên Placebo Khi đã khảo sát tá dược và bào chế được viên Placebo đề tài tiến hành phối hợp dược chất để dập viên, sau đó kiểm nghiệm bán thành phẩm trước khi dập viên (tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy của bột) và kiểm tra thành phẩm sau khi dập viên (hình thức cảm quan, định tính, định lượng, độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn, tiềm thời nổi, thời gian nổi và độ hòa tan giải phóng hoạt chất sau 1 giờ, 2 giờ, 4 giờ, 8 giờ và 12 giờ) Từ kết quả kiểm nghiệm chọn ra công thức đạt các yêu cầu làm công thức cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg

Qua quá trình khảo sát xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất clarithromycin thì đề tài đã đạt các chỉ tiêu đề ra về tính đặc hiệu (Atrang/Agiadinh = 1,24

% < 2 %), khoảng tuyến tính (R2 = 0,99786), độ đúng (tỷ lệ phục hồi tìm được nằm trong khoảng 98 % - 102 %) và độ chính xác (RSD = 1,715 % < 2 %) Đối với giai đoạn thiết kế công thức: Sau khi khảo sát sự ảnh hưởng của các loại tá dược, đề tài dựa vào thời gian tiềm thời nổi (dưới 180 giây), thời gian nổi (trên 8 giờ) và tính nguyên vẹn của viên (viên không được rã vụn) để chọn ra tỷ lệ các loại tá dược phù hợp Đề tài tiếp tục phối hợp giữa tá dược với hoạt chất và tiến hành thiết kế công thức bằng phần mềm Design - Expert Kết quả công thức đã thiết kế gồm: Tỷ lệ CLA là 50 %, hỗn hợp HPMC K15M : HPMC K4M (15 : 5) với 3 mức 8 %, 15 %, 20 %, tỷ lệ natribicarbonat là 10 %, acid citric với 3 mức 2 %, 5 %, 7 % Lượng Avicel sẽ được điều chỉnh để phù hợp với sự thay đổi tỷ lệ các tá dược khác Tỷ lệ tá dược trơn bóng

iv vẫn giữ nguyên như dự kiến ban đầu Tiến hành bào chế các viên từ 9 công thức đã được thiết kế, sau đó kiểm tra bán thành phẩm và thành phẩm, đề tài đã chọn ra được một công thức cơ bản đạt được các chỉ tiêu đã đề ra Công thức gồm: CLA 54 %, hỗn hợp HPMC 20 %, natribicarbonat 10 %, acid citric 7 %, avicel pH 102 11,77 %, magnesi stearat 1,24 %, talc 0,62 %, silicondioxyd 0,2 % Với kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm (độ ẩm của bột: 1,34 %; tỷ trọng biểu kiến: 0,668; Góc nghỉ α: 20,9 o)

và thành phẩm đạt các yêu cầu về hình thức cảm quan: Viên nén dài, màu trắng, bề mặt viên nhẵn, thành cạnh viên lành lặn; độ đồng về khối lượng: Không có viên nào có khối lượng lệch quá 5 % so với giá trị trung bình; định tính: Phổ hấp thu UV - Vis của mẫu thử và mẫu chuẩn chồng khít nhau; định lượng: Hàm lượng hoạt chất clarithromycin là 101,45 %; độ cứng: 0,306 %; độ mài mòn: 0,554 %; FLT: 56 giây; TFT: 13 giờ; độ hòa tan sau 1 giờ là 7,63 %, sau 2 giờ là 14,60 %, sau 4 giờ là 40,41

%, sau 8 giờ là 90,99 %, sau 12 giờ là 98,15 %

Sau quá trình thực hiện « Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg » rút ra kết luận như sau: Xây dựng và thẩm định thành công quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis; thiết kế công thức cơ bản và bào chế thành công viên nén nổi clarithromycin 500 mg; xây dựng được một số chỉ tiêu kiểm nghiệm cơ bản bán thành phẩm và thành phẩm viên nén nổi clarithromycin 500 mg

v

MỤC LỤC

Trang

LỜI CẢM ƠN i

LỜI CAM ĐOAN ii

TÓM TẮT iii

MỤC LỤC v

DANH MỤC BẢNG vii

DANH MỤC HÌNH ix

DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ VIẾT TẮT x

CHƯƠNG 1 MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

2.1 Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng 3

2.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT 3

2.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT 3

2.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT do Helicobacter pylori 3

2.2 Tổng quan dạng thuốc nổi 3

2.2.1 Khái niệm dạng thuốc nổi trong dạ dày 3

2.2.2 Phân loại các dạng thuốc nổi trong dạ dày 4

2.2.3 Ưu điểm của dạng thuốc nổi trong dạ dày 9

2.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu của thuốc ở dạ dày 9

2.3 Tổng quan về hoạt chất clarithromycin 10

2.3.1 Tính chất hóa học 10

2.3.2 Các đặc điểm về dược lý của CLA 11

2.4 Tổng quan về tá dược 12

2.4.1 Khái niệm và phân loại về TD 12

2.4.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của TD 13

2.4.3 Tổng quan về một số loại tá dược sử dụng trong bào chế VNN CLA 500 mg 13

2.4.4 Các tá dược thường được sử dụng trong dạng thuốc nổi trong dạ dày 15

2.5 Tổng quan về thiết kế công thức 16

2.5.1 Khái niệm 16

2.5.2 Các giai đoạn thiết kế công thức 16

2.6 Một số nghiên cứu có liên quan ở việt nam và trên thế giới 17

2.6.1 Một số nghiên cứu có liên quan ở Việt Nam 17

2.6.2 Một số nghiên cứu có liên quan trên thế giới 17

CHƯƠNG 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

3.1 Đối tượng nghiên cứu 19

3.1.1 Đối tượng nghiên cứu 19

vi

3.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 19

3.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 19

3.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 19

3.2 Nguyên liệu, hóa chất và trang thiết bị 20

3.2.1 Nguyên liệu, hóa chất 20

3.2.2 Trang thiết bị 21

3.3 Phương pháp nghiên cứu 21

3.3.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis 21

3.3.2 Thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg 24

3.3.3 Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng về bán thành phẩm và thành phẩm cho các viên nén nổi CLA 500 mg cơ bản 30

CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

4.1 Kết quả xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis 34

4.1.1 Tính đặc hiệu 35

4.1.2 Khoảng tuyến tính 36

4.1.3 Độ chính xác ……… 36

4.1.4 Độ đúng 37

4.2 Kết quả thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg cơ bản 38

4.2.1 Kết quả nghiên cứu bào chế viên Placebo 38

4.2.2 Kết quả xác định công thức cơ bản 43

4.3 Kết quả thực nghiệm kiểm nghiệm bán thành phẩm và thành phẩm của các công thức cơ bản 45

CHƯƠNG 5 THẢO LUẬN 57

5.1 Về mặt xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis 57

5.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg 58

5.2.1 Về mặt nghiên cứu công thức và kỹ thuật bào chế 58

5.2.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế ……… ……… ………… …… 62

5.3 Về mặt kết quả kiểm nghiệm các chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm và thành phẩm VNN CLA 500 mg cơ bản 63

5.3.1 Về kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm 63

5.3.2 Về kết quả kiểm nghiệm thành phẩm 64

KẾT LUẬN 65

ĐỀ NGHỊ 66

TÀI LIỆU THAM KHẢO 67

vii

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 2.1 Nồng độ Avicel tùy theo mục đích sử dụng 14

Bảng 3.1 Danh mục nguyên liệu hóa chất cần sử dụng 20

Bảng 3.2 Danh mục thiết bị máy móc cần sử dụng 21

Bảng 3.3 Thành phần của mẫu giả định và mẫu trắng 22

Bảng 3.4 Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn ……… 23

Bảng 3.5 Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn 24

Bảng 3.6 Thành phần công thức dự kiến cho 1 viên Placebo 25

Bảng 3.7 Thành phần công thức khảo sát tá dược dính Avicel 26

Bảng 3.8 Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K4M và acid citric 27

Bảng 3.9 Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K15M và acid citric 27

Bảng 3.10 Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC 615 và acid citric 28

Bảng 3.11 Thành phần công thức khảo sát sự phối hợp tá dược HPMC 28

Bảng 3.12 Các công thức cơ bản VNN CLA được thiết kế 29

Bảng 3.13 Yêu cầu phần trăm giải phóng hoạt chất của VNN CLA 500mg 32

Bảng 4.1 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu CLA 34

Bảng 4.2 Kết quả khảo sát sự ổn định độ hấp thu mẫu thử theo thời gian 34

Bảng 4.3 Kết quả khảo sát tính đặc hiệu ở bước sóng 762 nm ……… 35

Bảng 4.4 Độ hấp thu của các mẫu khảo sát tính tuyến tính ở 762 nm 36

Bảng 4.5 Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng VNN CLA 36

Bảng 4.6 Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng VNN CLA 37

Bảng 4.7 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính Avicel 38

Bảng 4.8 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M và acid citric 39

Bảng 4.9 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K15M và acid citric 40

Bảng 4.10 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC 615 và acid citric 41

Bảng 4.11 Kết quả khảo sát sự phối hợp của HPMC K4M và HPMC K15M 42

Bảng 4.12 Các công thức được thiết kế và kết quả các thông số cơ bản 43

Bảng 4.13 Thành phần công thức cơ bản cho 1 viên CLA 500 mg 44

Bảng 4.14 Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm của 9 công thức cơ bản 45

Bảng 4.15 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 1 46

Bảng 4.16 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 2 47

Bảng 4.17 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 3 48

Bảng 4.18 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 4 49

Bảng 4.19 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 5 50

Bảng 4.20 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 6 51

Bảng 4.21 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 7 52

viii Bảng 4.22 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 8 53 Bảng 4.23 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 9 54

ix

DANH MỤC HÌNH

Trang

Hình 2.1 Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí 4

Hình 2.2 Cấu trúc và quá trình nổi của vi hạt 5

Hình 2.3 Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi 6

Hình 2.4 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi 6

Hình 2.5 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng 7

Hình 2.6 Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu 7

Hình 2.7 Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí 8

Hình 2.8 Phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo vi cầu rỗng 9

Hình 2.9 Cấu tạo hóa học của CLA 10

Hình 2.10 Cấu trúc hóa học của HPMC 13

Hình 3.1 Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên Placebo 25

Hình 3.2 Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên nén nổi CLA 30

Hình 4.1 Phổ hấp thu UV - Vis của nguyên liệu CLA, mẫu chuẩn CLA và dung môi HCl 34

Hình 4.2 Biểu đồ thể hiện sự ảnh hưởng của độ hấp thu theo thời gian 35

Hình 4.3 Phổ hấp thu UV - Vis của mẫu thử chứa hoạt chất, mẫu giả định và mẫu trắng 35

Hình 4.4 Đồ thị tuyến tính của độ hấp thu CLA theo nồng độ 36

Hình 4.5 Quá trình nổi của viên nén nổi CLA 500 mg 55

Hình 4.6 Viên nén nổi CLA 500 mg theo 9 công thức cơ bản 56

x

DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

λmax Bước sóng hấp thu cực đại

ICH International Conference on Harmonization

FLT Floating Lag Time (tiềm thời nổi)

NaCMC Natricarboxy methylcellulose

NSAIDs Thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroid PPI Nhóm thuốc ức chế bơm proton H+

RSD Relative Standard Deviation (độ lệch chuẩn) TCCS Tiêu chuẩn cơ sở

TFT Total Floating Time (tổng thời gian nổi)

TT F Thuốc thử Folin ciocalteu : H2O với tỷ lệ 1 : 2 USP United States Pharmacopeial

UV - Vis Ultraviolet - Visible (quang phổ tử ngoại khả kiến) VLDD TT Viêm loét dạ dày tá tràng

w/v Weight in volume (khối lượng trong thể tích)

Khóa luận đủ ở file: Khóa luận full