TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢCNGUYỄN THỊ THANH VÂN NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ RABEPRAZOLE - AMOXICILLIN - LEVOFLOXACIN - TINIDAZOLE Ở BỆNH NHÂN LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG CÓ HELICOBACTER.
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
NGUYỄN THỊ THANH VÂN
NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ
RABEPRAZOLE - AMOXICILLIN - LEVOFLOXACIN - TINIDAZOLE
Ở BỆNH NHÂN LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG CÓ HELICOBACTER
Trang 2Không có sự thành công nào mà không gắn liền với sự hỗ trợ, giúp đỡ dù
ít hay nhiều, trực tiếp hay gián tiếp của người khác Trong suốt quá trình họctập và làm luận văn Cao học, em đã nhận được rất nhiều sự quan tâm và giúp
đỡ của quý Thầy cô, gia đình và bạn bè
- Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu Trường Đại Học Y DượcHuế, Ban Giám Đốc Bệnh viện Trung ương Huế, Phòng Đào Tạo Sau ĐạiHọc, Trung Tâm Thư Viện - Trường Đại Học Y Dược Huế đã tạo điều kiện,giúp đỡ em trong quá trình học tập và thực hiện đề tài
- Với lòng biết ơn sâu sắc em xin gửi lời cảm ơn đến Ban Chủ nhiệm,Quý Thầy Cô giáo, Bác sĩ, Cán bộ nhân viên của Bộ môn Nội, Trường ĐạiHọc Y Dược Huế
- Em cũng xin chân thành cảm ơn Ban Chủ nhiệm, Quý Thầy Cô giáo,Bác sĩ, Cán bộ nhân viên của Khoa Nội Tiêu hóa - Khoa Nội soi, Bệnh việnTrung ương Huế đã hướng dẫn, giúp đỡ, tạo điều kiện cho em trong suốt quátrình thực hiện đề tài
- Đặc biệt, em xin tỏ lòng tri ân đến Thầy Cố GS.TS Hoàng Trọng Thảng, Bộmôn Nội Trường Đại Học Y Dược Huế và sự biết ơn sâu sắc Thầy TS Trần PhạmChí đã tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức chuyên môn, kinh nghiệm lâm sàngcho em trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn
- Nhân đây em cũng xin bày sự cảm ơn tới gia đình, bạn bè đã động viên, hỗtrợ em vượt qua khó khăn để hoàn thành luận văn
Huế, tháng 10 năm 2017
Nguyễn Thị Thanh Vân
Trang 3Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi và chưađược công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào Những tài liệu và sốliệu sử dụng phân tích có nguồn gốc rõ ràng và đã được công bố theo đúngquy định Các kết quả nghiên cứu trong luận văn được tôi thu thập một cáchtrung thực và chính xác.
Huế, tháng 10 năm 2017
Học viên
Nguyễn Thị Thanh Vân
Trang 4CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 BỆNH LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG 3
1.2 HELICOBACTER PYLORI VÀ VAI TRÒ TRONG LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG 9
1.3 ĐIỀU TRỊ HELICOBACTER PYLORI 16
1.4 CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐIỀU TRỊ HELICOBACTER PYLORI CỦA CÁC TÁC GIẢ TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 26
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 28
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41
3.1.ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 41
3.2 HIỆU QUẢ TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI 45
3.3 SỰ BIẾN ĐỔI VỀ LÂM SÀNG VÀ NỘI SOI SAU ĐIỀU TRỊ TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI THÀNH CÔNG BẰNG PHÁC ĐỒ 48
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 56
4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 56
4.2 HIỆU QUẢ TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA PHÁC ĐỒ 58
4.3 BIẾN ĐỔI TRÊN LÂM SÀNG, HÌNH ẢNH NỘI SOI SAU ĐIỀU TRỊ HELICOBACTER PYLORI THÀNH CÔNG 67
KẾT LUẬN 72
KIẾN NGHỊ 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 6CagA : Cytotoxin associated gene A
EA - ELT : Esomeprazole - Amoxcillin,
Esomeprazole - Levofloxacin - TinidazoleEALT : Esomeprazole - Amoxicillin - Levofloxacin - Tinidazole
H pylori : Helicobacter pylori
(Thuốc kháng viêm non - steroid)PACM : PPI - Amoxicillin - Clarithromycin - MetronidazolePALM : Pantoprazole - Amoxicillin - Levofloxacin - MetronidazolePBMT : PPI - Bismuth - Metronidazole - Tetracycline
PPI : Proton pump inhibitors
(Ức chế bơm proton)RACM : Rabeprazole - Amoxicillin - Clarithromycin - MetronidazoleRALT : Rabeprazole - Amoxicillin - Levofloxacin - TinidazoleRLT : Rabeprazole - Levofloxacin - Tinidazole
VacA : Vacuolating cytotoxin A
Trang 7Bảng 3.1 Phân bố các nhóm tuổi của bệnh nhân 41
Bảng 3.2 Số triệu chứng lâm sàng trên một bệnh nhân 43
Bảng 3.3 Vị trí tổn thương trên nội soi 43
Bảng 3.4 Kích thước ổ loét 44
Bảng 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân tái khám 45
Bảng 3.6 Tỷ lệ tiệt trừ H pylori theo ý định điều trị (ITT: intention-to-treat).45 Bảng 3.7 Tỷ lệ tiệt trừ H pylori theo đề cương nghiên cứu (PP: per protocol) 46 Bảng 3.8 Tỷ lệ xuất hiện tác dụng phụ của phác đồ 46
Bảng 3.9 Sự cải thiện triệu chứng đau thượng vị trước và sau điều trị tiệt trừ H pylori 48
Bảng 3.10 Thời gian cắt cơn đau 49
Bảng 3.11 Sự cải thiện triệu chứng đau thượng vị giữa nhóm tiệt trừ được H pylori (H pylori (-)) và nhóm không tiệt trừ được H pylori (H pylori (+)) 49
Bảng 3.12 Sự cải thiện triệu chứng ợ hơi, ợ chua trước và sau điều trị tiệt trừ H pylori 50
Bảng 3.13 Sự cải thiện triệu chứng ợ hơi ợ chua giữa nhóm tiệt trừ được H pylori (H pylori (-)) và nhóm không tiệt trừ được H pylori (H pylori (+)) 50
Bảng 3.14 Sự cải thiện triệu chứng buồn nôn trước và sau điều trị tiệt trừ H pylori 51
Bảng 3.15 Sự cải thiện triệu chứng buồn nôn giữa nhóm tiệt trừ được H pylori (H pylori (-)) và nhóm không tiệt trừ được H pylori (H pylori (+)) 51
Bảng 3.16 Sự cải thiện triệu chứng chán ăn trước và sau điều trị tiệt trừ H pylori 52
Bảng 3.17 Sự cải thiện triệu chứng chán ăn giữa nhóm tiệt trừ được H pylori (H pylori (-)) và nhóm không tiệt trừ được H pylori (H pylori (+)) 52
Bảng 3.18 Sự cải thiện triệu chứng đầy bụng trước và sau điều trị tiệt trừ H pylori 53
Bảng 3.19 Sự cải thiện triệu chứng đầy bụng giữa nhóm tiệt trừ được H pylori (H pylori (-)) và nhóm không tiệt trừ được H pylori (H pylori (+)) 53
Bảng 3.20 Kết quả lành sẹo ổ loét 54
Bảng 3.21 Hiệu quả làm lành ổ loét giữa nhóm tiệt trừ được H Pylori (H pylori (-)) và nhóm không tiệt trừ được H pylori (H pylori (+)) 55
Trang 8Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính của bệnh nhân 41
Biểu đồ 3.2 Các triệu chứng lâm sàng 42
Biểu đồ 3.3 Phân bố số lượng ổ loét của bệnh nhân 44
Biểu đồ 3.4 Các tác dụng phụ của phác đồ 47
Biểu đồ 3.5 Kết quả lành sẹo ổ loét 54
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình ảnh nội soi loét 8
Hình 2.1 Thiết bị nội soi dạ dày tá tràng FUJINON (Nhật) 33
Hình 2.2 Vị trí sinh thiết niêm mạc dạ dày 34
Hình 2.3 Hình ảnh tube thuốc thử sau 30 phút 35
Trang 9Năm 1983, Marshall B J và Warren J R phát hiện vi khuẩn
Helicobacter pylori ở niêm mạc dạ dày và chứng minh được mối liên
quan giữa vi khuẩn này với bệnh viêm loét dạ dày tá tràng Từ đó đến
nay, Helicobacter pylori được xem như là nguyên nhân chính gây ra loét
dạ dày tá tràng [21] Hơn một nửa dân số thế giới nhiễm Helicobacter pylori, đặc biệt tỷ lệ nhiễm cao ở các nước đang phát triển (70 - 90%)
[20], [23]
Khuyến cáo trong “Đồng thuận chẩn đoán và điều trị nhiễm
Helicobacter pylori ở Việt Nam” (2012), Đồng thuận Maastricht IV
và V đã nhấn mạnh việc điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori để ngăn
chặn ung thư dạ dày [11], [48], [49] Các công trình nghiên cứu trên
thế giới cũng khẳng định tiệt trừ Helicobacter pylori thành công
không những chữa khỏi loét dạ dày tá tràng mà còn giảm tỷ lệ loét táiphát [49]
Khó khăn lớn nhất hiện nay trong tiệt trừ Helicobacter pylori
chính là tình trạng kháng thuốc, nhất là các thuốc Clarithromycin vàMetronidazole [11], [13] Một nghiên cứu phân tích tổng hợp của DeFrancesco V (2010) trên thế giới tỷ lệ đề kháng Clarithromycin là17,2%, riêng Châu Á là 18,2%, tỷ lệ kháng Metronidazole ở ChâuPhi là 92,4%, Châu Á là 37,1%, Châu Âu là 17% [28] Tại Việt Nam,nghiên cứu của Phan Trung Nam và cộng sự (2014) cho thấy tỷ lệ
Helicobacter pylori kháng Clarithromycin và Metronidazole tiên phát
Trang 10lần lượt là 42,4% và 76,1% [57] Vì vậy vấn đề Helicobacter pylori
kháng thuốc là một trong những nguyên nhân chính gây khó khăn
trong việc điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori.
Trước đây, phác đồ ba thuốc Clarithromycin đã được khuyến cáo
là phác đồ đầu tay để tiệt trừ Helicobacter pylori và đạt được nhiều thành
công, tuy nhiên theo thời gian do sự gia tăng kháng thuốc của
Helicobacter pylori, hiệu quả tiệt trừ của phác đồ đã giảm xuống dưới
40% [54] Hiện nay, nhiều chuyên gia đã khuyến cáo phối hợp khángsinh hay kéo dài thời gian điều trị nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, bêncạnh đó là sử dụng những loại kháng tiết mạnh như Rabeprazole, thuốc
ức chế bơm proton thế hệ 2, không bị chuyển hóa bởi cytochromeCYP2C19 Phác đồ 4 thuốc Clarithromycin được khuyến cáo sử dụng ởvùng có tỷ lệ đề kháng Clarithromycin cao, tuy nhiên trước tình hình đềkháng thuốc ngày càng tăng, đặc biệt là kháng kép Clarithromycin và
Metronidazole đã làm ảnh hưởng đến hiệu quả tiệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ đồng thời Clarithromycin, một số nghiên cứu cho
thấy hiệu quả tiệt trừ của phác đồ này là từ 75% đến 83% [8], [46], [64].Phác đồ ba thuốc Levofloxacin được xem như phác đồ cứu vãn, sau khithất bại với phác đồ chứa Clarithromycin, nhưng do sự kháng thuốc của
Helicobacter pylori đã làm giảm hiệu quả tiệt trừ của phác đồ (71%
-80%) [25], [34], [40], [48] Gần đây, một số nghiên cứu cho thấy phốihợp 4 thuốc có Levofloxacin gồm thuốc ức chế bơm proton kết hợp vớiAmoxicillin - Levofloxacin - Tinidazole đã chứng tỏ có hiệu quả cao
trong tiệt trừ Helicobacter pylori [27], [71] Tuy nhiên những nghiên
cứu này chưa phổ biến và số mẫu chưa đủ lớn, đặc biệt tại Việt Nam vàMiền Trung chưa có nghiên cứu đầy đủ về phác đồ này, do đó cần cóthêm những nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ để góp phần đưa ra chỉ
dẫn về điều trị Helicobacter pylori trên lâm sàng Vì những lý do trên
chúng tôi tiến hành nghiên cứu về điều trị loét dạ dày tá tràng nhiễm
Helicobacter pylori bằng phác đồ Rabeprazole kết hợp với Amoxicillin
-Levofloxacin - Tinidazole, vì vậy chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu hiệu quả điều trị của phác đồ Rabeprazole Amoxicillin
Trang 11-Levofloxacin - Tinidazole ở bệnh nhân loét dạ dày tá tràng có Helicobacter pylori dương tính” với mục tiêu:
1 Khảo sát tỷ lệ tiệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ Rabeprazole - Amoxicillin - Levofloxacin - Tinidazole 10 ngày và một số tác dụng phụ của phác đồ trên bệnh nhân loét dạ dày tá tràng có Helicobacter pylori dương tính.
2 Đánh giá tác động của tiệt trừ Helicobacter pylori bằng phác
đồ Rabeprazole - Amoxicillin - Levofloxacin - Tinidazole lên lâm sàng và nội soi.
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 BỆNH LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG
1.1.1 Đại cương về bệnh loét dạ dày tá tràng
Loét dạ dày tá tràng (LDDTT) là bệnh lý thường gặp, đã được biết đến
từ thế kỉ XIX Trường hợp đầu tiên được phát hiện và mô tả bởi Cruveihiernăm 1829 Từ đó đến nay đã có nhiều công trình nghiên cứu về nguyên nhân,
cơ chế bệnh sinh, với sự tiến bộ của y học, người ta đã khẳng định LDDTT làmột bệnh lý mạn tính phổ biến, gặp ở mọi giới, mọi lứa tuổi [20]
Định nghĩa về loét: là thương tổn của lớp niêm mạc, xuyên qua lớp cơniêm xuống đến lớp cơ Ổ loét thường là một tổn thương đơn độc, kích thước
đa số là 1 - 2 cm Các tổn thương nhỏ hơn 3 mm chỉ là những trợt nông, cáctổn thương lớn hơn 0,6 cm phần lớn là loét thật sự Bệnh có đặc điểm mạntính, tái phát và mang tính chu kỳ [6], [9], [20]
Mặc dù có những đặc điểm riêng tùy thuộc vào vị trí ổ loét và loét dạdày (LDD) và loét tá tràng (LTT) ít phối hợp với nhau Dù hình thái tổnthương giống nhau nhưng LTT gặp nhiều hơn LDD Trong những năm đầutiên của lịch sử nghiên cứu về bệnh người ta thấy rằng tỷ lệ mắc LTT ít hơnLDD Tuy nhiên trong những nghiên cứu về dịch tễ trong bốn thập kỷ đầu của
Trang 12thể kỷ XX, đã cho thấy rằng tỷ lệ LTT tăng dần và chiếm ưu thế hơn LDD,hiện nay tỷ lệ LTT gấp bốn lần tỷ lệ LDD và tỷ lệ mắc bệnh LTT thường gặp
cơ ung thư hóa [20], [44]
LTT thường được gọi là loét hành tá tràng vì vị trí ổ loét thường nằm ởhành tá tràng, có 90% LTT nằm ở đoạn hành tá tràng cách môn vị 2 cm [20].Đây là một bệnh mạn tính, diễn biến tự nhiên là hay tái phát và khi tái phát thì
dễ gây biến chứng như: xuất huyết, thủng ổ loét và hẹp môn vị
1.1.2 Dịch tễ học loét dạ dày tá tràng
Những thay đổi theo thời gian về các xu hướng dịch tễ học củabệnh LDDTT thể hiện một vấn đề bệnh nguyên đa yếu tố và phứctạp Những năm đầu thế kỷ 19 bệnh LDDTT là một bệnh rất hiếmgặp Sinh bệnh học của bệnh được mô tả lần đầu tiên vào những năm
1830, đến giữa thế kỷ 19, dạng thường gặp nhất là thể LDD ở cácphụ nữ trẻ Trong 20 đến 30 năm tiếp theo, có sự gia tăng tần suấtLTT Đến cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, LDDTT trở nên phổ biến[62]
LDDTT là bệnh thường gặp ở khắp nơi trên thế giới Tần suất mắcbệnh tiến triển theo thời gian và thay đổi theo từng nước, khu vực Ước tính
Trang 13có khoảng 10 - 15% dân số thế giới đã mắc và tần suất mắc mới hàng nămtăng lên khoảng 0,2% [20] Một đánh giá hệ thống y văn trên thế giới cho ramột ước tính về tần suất mắc mới các thể LDDTT hàng năm thay đổi từ 0,1%đến 0,19% khi được chẩn đoán bởi bác sĩ và từ 0,01% đến 0,17% dựa trên sốcác bệnh nhân nhập viện [63].
1.1.3 Nguyên nhân loét dạ dày tá tràng
Cho đến nay, người ta thấy rằng có nhiều nguyên nhân gây bệnhLDDTT, có một số yếu tố nguyên nhân tham dự vào, đôi khi chúng phối hợpvới nhau [44], [58], [66]
Từ năm 1910, Schartz đưa ra quan niệm: “Bệnh loét là hậu quả của sựthắng thế của lực tiêu hủy đối với lực bảo vệ”, đồng thời đưa ra khái niệm:
“Không có acid, không có loét” [20]
Năm 1983, Marshall và Warren phát hiện vi khuẩn
Helicobacter pylori (H pylori) ở niêm mạc dạ dày và chứng minh
được mối liên quan giữa vi khuẩn này với bệnh lý dạ dày tá tràng
[5], [21][2, 10] Bên cạnh acid và H pylori, có một số quan điểm
cho rằng bệnh LDDTT còn có sự tham gia của các yếu tố sau:
Yếu tố di truyền: nhiều lập luận cho rằng loét tá tràng có tính
di truyền, tần suất cao ở một số gia đình và loét đồng thời xảy ra ởanh em sinh đôi đồng noãn hơn dị noãn Trong số những yếu tố ditruyền đã được biết đến là: nhóm máu O không tiết các kháng nguyênhòa tan ABH, tăng tiết pepsinogen I phối hợp với tăng tiết acid HCL,cường gastrin máu do u gastrin trong bệnh đa u nội tiết nhóm I,cường gastrin máu do phì đại tế bào G vùng hang vị [4], [20]
Yếu tố tâm lý: các nghiên cứu cho thấy sang chấn tình cảm và
stress có thể gây ra hoặc làm nặng hơn bệnh LDDTT Những sangchấn kéo dài sẽ tăng giải phóng Adrenalin gây co mạch niêm mạc và
Trang 14tăng tiết acid thông qua ACTH - cortisol làm cho niêm mạc tổnthương dẫn đến loét [20]
Rối loạn vận động: trong LTT có sự làm vơi của dạ dày quá
nhanh làm tăng lượng acid tới tá tràng Ngược lại, trong LDD sự làmvơi dạ dày quá chậm, gây ứ trệ acid ở dạ dày [4] ,[15]
Yếu tố môi trường: yếu tố tiết thực, thuốc lá,các thuốc:
Aspirin, thuốc kháng viêm non - steroid (NSAIDs), corticoid Thuốclá: loét thường gặp ở những người hút thuốc lá, thuốc lá cũng làmxuất hiện các ổ loét mới và làm chậm sự lành sẹo hoặc gây đề khángvới điều trị, cơ chế gây loét của thuốc lá vẫn hoàn toàn chưa biết rõ,
có thể do kích thích dây X, hủy niêm dịch do trào ngược tá tràng dạdày hoặc do giảm tiết bicarbonate và ức chế yếu tố tăng trưởng niêmmạc [20], [58], [66]
1.1.4 Cơ chế bệnh sinh
Thuật ngữ “Không có acid thì không có loét” đã được chấpnhận gần một thế kỷ, nay chỉ đúng một phần Cơ chế bệnh sinh của
loét có sự tham gia của vi khuẩn H pylori Có thể nói cơ chế bệnh
sinh của LDDTT còn phức tạp trong đó được chấp nhận nhiều nhất là
do sự mất cân bằng giữa yếu tố bảo vệ và yếu tố tấn công niêm mạc[4], [6], [9]
Các yếu tố tấn công: gồm pepsin, acid chlohydrid, NSAIDs,
vi khuẩn H pylori [6], [20], [29], [60].
- Acid chlohydrid (HCl) vai trò của HCl trong LDDTT đãđược biết đến từ lâu Khi vượt qua hàng rào niêm mạc, HCl sẽ làmtổn thương cấu trúc dưới niêm mạc và các tế bào viêm gây ra mộtloạt các hiện tượng thứ phát: giải phóng các chất trung gian dẫntruyền thần kinh, các chất này sẽ kích thích việc tiết HCl; các proteinhuyết thanh và máu chảy vào dạ dày bị phá hủy bởi các peptitdase
Trang 15thành các acid amin và các acid amin này sẽ lại kích thích việc tiếtHCl; hoạt hóa các tế bào viêm tiết ra các chất kích thích các tế bàoviền trong đó quan trọng nhất là histamin Tất cả hiện tượng trên làmcho HCl khuếch tán ngược qua hàng rào niêm mạc góp phần gây tổnthương niêm mạc từ vết xước nông đến ổ loét.
- Pepsin: là một men tiêu protein mạnh được tiết ra dưới dạngtiền chất pepsinogen, có 2 loại pepsinogen I và II, lượng pepsinogen Iquan hệ chặt chẽ với lượng tế bào tuyến tiết hang vị và tăng cao ở 2/3bệnh nhân LTT Mặc dù pepsin và HCl do 2 loại tế bào khác nhautiết ra nhưng trên lâm sàng chưa có một bằng chứng nào về hộichứng đặc hiệu chỉ có tăng hay giảm pepsinogen
- Aspirin: gây loét và chảy máu, thường gặp ở LDD nhiều hơnLTT Trong dạ dày, pH acid làm cho nó không phân ly và hòa tanđược với mỡ, nên xuyên qua lớp nhầy và ăn mòn gây loét Ở đườngdùng toàn thân, Aspirin ức chế prostaglandine (có vai trò phục hồi tếbào và sản sinh nhầy), làm cản trở sự đổi mới tế bào và ức chế sảnxuất nhầy [6]
- NSAIDs: gây tổn thương niêm mạc dạ dày thông qua tínhchất acid yếu của chúng nên dễ thấm qua lớp nhầy để tiếp xúc biểu
mô, từ đó phá hủy niêm mạc, bên cạnh đó NSAIDs có khả năng làmgiảm tính kỵ nước của lớp nhầy giúp acid khuếch tán vào biểu môniêm mạc NSAIDs còn làm tổn thương niêm mạc dạ dày thông qua
ức chế tổng hợp prostaglandine và NO nên gián tiếp làm giảm lưulượng vi tuần hoàn ở niêm mạc
- Corticoid: không gây loét trực tiếp, vì chỉ ngăn chặn sựtổng hợp prostaglandine, nên chỉ làm bộc phát lại các ổ loét cũ hoặc
ở người có sẵn yếu tố loét [4]
Trang 16Các yếu tố bảo vệ niêm mạc: niêm mạc được bảo vệ khỏi sự
ăn mòn của acid và pepsin nhờ vào các yếu tố bảo vệ, bao gồm: chấtnhầy, bicarbonate, hàng rào niêm mạc, prostaglandine [6], [15], [20]
LDDTT là hậu quả của sự mất cân bằng giữa hai nhóm yếu
tố này khi nhóm yếu tố tấn công tăng cường hoạt động mà các yếu
tố bảo vệ không được củng cố đúng mức, ngược lại khi hệ thốngbảo vệ suy yếu mà hệ thống tấn công lại không suy giảm tươngứng
1.1.5 Lâm sàng loét dạ dày tá tràng
- Đau liên hệ với bữa ăn Với LDD, đau sau ăn 30 phút đến 2giờ thường đau nhiều sau bữa ăn trưa và tối hơn bữa ăn sáng Với LTT,đau xuất hiện 2 - 4 giờ sau ăn tạo thành nhịp 3 kỳ, hoặc đau vào đêmkhuya 2 - 3 giờ sáng (đau lúc nửa đêm) [6], [15]
- Đau đói hoặc kiểu đau quặn thắt hơn là đau kiểu nóng ran.Đau thượng vị lan ra sau lưng về phía bên phải
- Cũng có trường hợp loét nhưng không đau gọi là “loét câm”.Thể này phát hiện được do thủng hoặc do chảy máu
- Rối loạn tiêu hóa: ợ hơi, ợ chua, buồn nôn, chán ăn, đầy bụng,chậm tiêu
1.1.5.2 Chẩn đoán
Trang 17Chẩn đoán cần được đặt ra khi lâm sàng có cơn đau loét Hiệnnay chủ yếu chẩn đoán LDDTT thông qua nội soi Khi nội soi, dễnhận ra miệng ổ loét đáy nó phủ một lớp fibrin màu trắng xám, bờđều hơi nhô lên do phù nề hoặc được bao quanh bởi các lớp niêmmạc hội tụ, cần lưu ý các loét dọc khó phân biệt với các ổ loét đangliền sẹo Quan trọng là xác định bản chất của ổ loét bằng sinh thiết đểphân biệt với ung thư bề mặt bị loét [15], [20].
Hình 1.1 Hình ảnh nội soi loét [20]
Nguồn: Hoàng Trọng Thảng, (2014), Bệnh loét dạ dày tá tràng, NXB Đại
Học Huế, tr 68
Định lượng acid và gastrin được chỉ định nếu nghi ngờ sựbất thường do u gastrin, một sự phì đại vùng hang vị, cường phógiáp hoặc suy thận [15], [20]
1.1.5.3 Tiến triển và biến chứng
Tiến triển: trong phần lớn trường hợp loét tự lành sau 2 đến 3
tháng nhưng khả năng tái phát cao, hơn 50% tái phát sau 2 năm đầu vớiLDD và sau 1 năm với LTT
Trang 18Biến chứng: thường gặp là chảy máu, thủng, xơ teo gây hẹp,
thủng bít hay thủng tự do, loét sâu kèm viêm quanh tạng, đặc biệtloét dạ dày lâu ngày có thể gây ung thư hóa [4], [15], [20]
1.2 HELICOBACTER PYLORI VÀ VAI TRÒ TRONG LOÉT DẠ DÀY
TÁ TRÀNG
1.2.1 Lịch sử nghiên cứu Helicobacter pylori
Năm 1896, Salomon lần đầu tiên mô tả có những vi khuẩnxoắn trên bề mặt dạ dày người Trong những năm tiếp sau đó nhiềucông trình nghiên cứu đã khẳng định điều Salomon đã mô tả Năm
1940, Barron bằng kỹ thuật nhuộm bạc đã chứng mình rằng có sựhiện diện vi khuẩn hình xoắn trong niêm mạc dạ dày Năm 1950,Fitzgerald và Murphy chứng minh có sự liên kết chặt chẽ giữa menurease và bệnh loét [5], [20]
Năm 1983, Marshall và Warren đã thông báo những khảo sát
về sự liên quan giữa xoắn khuẩn này với viêm dạ dày mạn Mặtkhác, Warren còn xác nhận sự có mặt của xoắn khuẩn trên mô
bệnh, lúc đó gọi là Campylobacter pylori [20].
Năm 1989, Goodwin và cộng sự nghiên cứu về cấu trúc tế bào
để phân loại Campylobacter Sau khi phân tích acid béo của tế bào,
siêu cấu trúc, tính nhạy cảm với kháng sinh, nhu cầu về các yếu tốphát triển, hoạt tính enzyme và các chuỗi gen ARNr đã thấy chúng
khác hẳn các Campylobacter khác Từ đó, Goodwin và cộng sự đã đề
nghị xếp xoắn khuẩn này thành một giống mới và gọi tên là
Helicobacter pylori [20].
Trang 191.2.2 Đặc điểm vi sinh vật của Helicobacter pylori
H pylori là một vi khuẩn hình xoắn Gram âm vi ái khí, có hình
cong xoắn nhẹ, đường kính 0,3 - 1,0 µm, dài 1,5 - 5 µm, với 5 - 7lông mảnh ở đầu, mỗi sợi dày khoảng 30 nm và dài 2 - 3 µm [5],[23] Trên tiêu bản nhuộm có hình chữ S, dấu ngã, dấu hỏi, hình cánhcung Do tác động của điều trị và môi trường nuôi cấy thì một số
chủng H pylori có thể xuất hiện các thể hình cầu không hoạt động
nhưng vẫn còn tổng hợp DNA, khi có điều kiện thuận lợi sẽ trở lạihoạt động như ban đầu [20]
H pylori nằm dưới lớp chất nhầy phủ bề mặt niêm mạc dạ dày,
bám trên mặt hoặc chui sâu vào khe giữa các tế bào biểu mô dạ dày, có
khi thấy H pylori trong lòng các khe tuyến nông trên gần bề mặt niêm mạc Các lông của H pylori ở một đầu, tận cùng bởi các đĩa, cấu trúc
này không gặp ở loại Campylobacter nào khác Nhờ vào các lông này
mà H pylori có thể di chuyển nhanh chóng trong lớp chất nhầy đặc Phần còn lại của bề mặt H pylori nhẵn Trong môi trường nuôi cấy, H pylori có thể có dạng hình cầu với nhiều kích thước khác nhau Ở đường tiêu hóa, H pylori còn hiện diện ở thực quản và tá tràng khi có
chuyển sản niêm mạc dạ dày [20], [43], [50]
H pylori là sản suất ra nhiều emzym: urease, catalase, oxydase
phosphatase kiềm, lipase, phospholipase… Trong đó, urease là menchiếm ưu thế về số lượng, men này thủy phân ure tạo thành amoniac
và cacbamat, sau đó cacbamat được thủy phân tiếp thành amoniac vàacid cacbonic Amoniac làm kiềm hóa môi trường, có khả năng trunghòa acid dịch vị Vai trò của amoniac tạo nên 1 lớp đệm bao quanh
giúp cho H pylori xâm nhập và niêm mạc dạ dày và bảo vệ H pylori
khỏi bị ảnh hưởng của acid trong dịch vị, cho phép vi khuẩn sống
Trang 20được trong môi trường có pH thấp của dạ dày Ngoài ra, amoniac còngóp phần vào việc gây tổn thương tế bào biểu mô dạ dày [5].
Đặc điểm di truyền: hiện nay cấu tạo gen toàn bộ của 2 loại H pylori được biết là: H pylori 26695 được phân lập ở Anh năm 1987
và H pylori 199 được phân lập ở Mỹ năm 1994 Cấu trúc bộ gen của
chúng bao gồm một cấu trúc nhiễm sắc thể vòng từ 1,64 - 1,67 Mb,
mà 90,9% - 91% được cấu tạo bởi vùng mã hóa So sánh về chuỗinucleotides của 2 chủng này cho thấy rằng bộ gen của nó tương đốiđược duy trì và chúng khác nhau chủ yếu là do ở số lượng và bảnchất của đoạn chèn cũng như sự hiện diện hay không của gen mã hóacho men hạn chế Vùng nhiễm sắc thể chủ yếu chứa các gen tham giavào tổng hợp men urease, yếu tố độc tế bào VacA (vacuolatingcytotoxin A), kháng nguyên CagA (cytotoxin associated gene A) vàcác tiêm mao Đa số chủng phân lập ở Đông Á có CagA trong khi đó
chỉ có 1/3 đến 2/3 các chủng H pylori ở Tây Âu có gen này, các alen gây độc tế bào VacA có ở 50 % các chủng H pylori [20], [43].
1.2.3 Dịch tễ học nhiễm Helicobacter pylori
Tỷ lệ nhiễm H pylori liên quan tới tuổi, tình hình kinh tế xã
hội và đây là một nhiễm khuẩn thường gặp, các phương thức lây
truyền bệnh chính của H pylori là truyền từ đường miệng - miệng,
phân - miệng, dạ dày - miệng [43] Tuy nhiên tỷ lệ nhiễm còn phụthuộc vào nhiều yếu tố như điều kiện kinh tế xã hội, môi trường,
tuổi… H pylori được công nhận là vi khuẩn gây nhiễm trùng mạn tính cho người phổ biến Theo nghiên cứu dịch tễ học tỷ lệ nhiễm H pylori là hơn 50% dân số thế giới, với những vùng có tỷ lệ nhiễm cao
có thể lên đến 70% [20], [23], [36]
Dịch tễ học của H pylori đã thay đổi trong thập kỷ qua Ở Châu Âu, tỷ lệ nhiễm H pylori ở Bắc Âu thấp hơn so với các nước
Trang 21Nam và Đông Âu [30] Ở Châu Á, các nghiên cứu trong những năm
2013 - 2014 cho thấy tỷ lệ nhiễm H pylori vẫn còn cao [30] Nghiên
cứu đa trung tâm tại Hàn Quốc trên 10.000 người không có triệu
chứng và tiền sử nhiễm H pylori cho thấy tỷ lệ nhiễm là 54,4% Kết
quả này thấp hơn so với hai nghiên cứu tương tự năm 1998 và 2005,
với tỷ lệ nhiễm H pylori lần lượt là 66,9% và 59,6% [47]
Ở Mỹ, tỷ lệ nhiễm H pylori khoảng 10 - 15% Tỷ lệ nhiễm
hàng năm từ 0,3 - 0,5% ở các nước đã phát triển Trong khi đó ở cácnước đang phát triển, 70 - 90% người lớn bị nhiễm [36] Còn ở nước
ta, theo nghiên cứu của Nguyễn Khánh Trạch (2014), tỷ lệ nhiễm H pylori cộng đồng là 75% [20] Tác giả Lê Văn An (2002) nghiên cứu tại Huế, tỷ lệ nhiễm H pylori ở bệnh nhân LDD là 89,4%, tỷ lệ này
đạt đến 96,1% khi LDD có kèm theo LTT, ở bệnh nhân LTT là97,4% [1]
1.2.4 Tái nhiễm Helicobacter pylori sau tiệt trừ
Tái nhiễm sau tiệt trừ H pylori ít gặp, tác giả Yan và cộng
sự (2013) phân tích các nghiên cứu gần đây về tỷ lệ tái nhiễm H pylori, gồm những nghiên cứu trên người lớn, với cỡ mẫu đủ lớn
và theo dõi ít nhất 6 tháng Phân tích trên 77 nghiên cứu với43.525 bệnh nhân điều trị tiệt trừ thành công, kết quả cho thấy tỷ lệtái nhiễm là 2,8% mỗi năm và những nơi điều kiện kinh tế xã hộithấp thì tỷ lệ tái nhiễm cao hơn [68] Một nghiên cứu khác tiếnhành tại 7 nước Latin của tác giả Morgan D R và cộng sự, gồm
1340 bệnh nhân được theo dõi sau tiệt trừ H pylori 1 năm, có tỷ lệ
tái nhiễm là 11,5% [55]
1.2.5 Vai trò của Helicobacter pylori trong bệnh sinh loét dạ dày tá tràng
Trang 22Niêm mạc dạ dày được bảo vệ khỏi sự nhiễm trùng nhờ vào môi trường
acid và bề dày của lớp chất nhầy niêm mạc Khi nhiễm H pylori, vi khuẩn di
chuyển xâm nhập nhờ các tiêm mao, có các kháng nguyên, emzym và các yếu
tố độc lực tác động lên hệ thống miễn dịch vật chủ Hai yếu tố độc lực chính
trong bệnh LDDTT là CagA và Vac được H pylori chuyển trực tiếp từ bào
tương và tế bào vật chủ từ đó khởi động quá trình đáp ứng viêm và sản xuất
các cytokine [42].
+ CagA: là gen sản xuất protein có độc tính của vi khuẩn H pylori, được H pylori chuyển vào tế bào vật chủ qua quá trình phosphoryl hóa.
Sự xuất hiện các protein này của H pylori ảnh hưởng đến các yếu tố tiền
viêm, quá trình phân bào, hợp bào, phá vỡ tế bào làm dễ cho quá trìnhung thư [20], [39], [42], [61]
+ VagA: là độc tố gây rỗng tế bào được mã hóa bới gen VagA, hiện diện ở nhiều chủng, độc tố này của H pylori làm tổn thương thoái hóa các tế bào dạng hốc, phá vỡ chức năng hàng rào niêm mạc dạ dày VacA làm giảm
phóng thích cytochrome từ ty thể, gây chết theo chu trình [20], [39], [42]
H pylori có khả năng sản xuất ra men urease nhằm chuyển ure thành
NH3 để tạo vỏ bọc cho vi khuẩn nhờ kiềm hóa môi trường xung quanh vikhuẩn Bên cạnh đó, còn có sự tham gia của các men catalase, lipase, yếu tốkết dính, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu và pic B Hiện tượng viêm và các hóa chấttrung gian được giải phóng sẽ dẫn đến phá hủy tế bào biểu mô niêm mạc dạ
dày và tham gia vào quá trình hình thành ổ loét H pylori đầu tiên gây nên
viêm dạ dày cấp, tiếp theo là viêm dạ dày mạn tính [20]
Bệnh nhân nhiễm H pylori có sự gia tăng giải phóng gastrin, do giảm
sản xuất somatostatin của tế bào Ngoài ra, TNFα được sản xuất trong quátrình viêm có thể gây ức chế sản xuất somatostatin Đồng thời sự kiềm hóaquanh tế bào G là tín hiệu tăng sản xuất gastrin [20], [21]
Trang 23H pylori và hiện tượng chuyển sản niêm mạc dạ dày
Hiện tượng này được coi là một đáp ứng niêm mạc không đặc hiệu, dotăng lượng acid ở tá tràng và có liên quan đến tăng tiết acid cực đại Cùng với
hiện tượng chuyển sản, H pylori phát triển và có thể tổn thương niêm mạc tại
chỗ, do đó dễ nhạy cảm với sự tấn công của acid
LTT dựa trên cơ sở viêm dạ dày mạn tính hoạt động ưu thế ở vùng hang
vị H pylori định vị ở vùng hang vị làm giảm số lượng đồng thời làm gián
đoạn việc ức chế giải phóng gastrin của somatostatin, kết quả là tăng tiết acid
dẫn tới LTT So sánh với người bình thường, bệnh nhân LTT có H pylori
dương tính có nồng độ gastrin trong máu gia tăng nhanh chóng sau khi ăn Sự
gia tăng này sẽ giảm xuống thấp sau khi tiệt trừ H pylori Như vậy, bệnh LTT
là kết quả của yếu tố mắc phải Sự tăng cao chế tiết acid ở dạ dày sẽ dẫn đếntăng lưu lượng acid ở tá tràng lâu dần dẫn tới chuyển sang niêm mạc dạ dày ở
tá tràng, niêm mạc tá tràng lúc này trở nên dễ nhạy cảm hơn với sự tấn công
của acid Tại đây, H pylori sống và phát triển gây hủy hoại niêm mạc tại chỗ đặc biệt là các chủng H pylori có CagA, S1 VacA dương tính [20], [21]
Ngược lại với LTT, thì trong bệnh LDD là do sự suy giảm sức đềkháng của niêm mạc là quan trọng Sự suy yếu này còn là do sự tác động trực
tiếp từ các độc tố của H pylori hoặc gián tiếp từ hậu quả của đáp ứng miễn
dịch Hiện tượng viêm teo và chuyển sản ruột cùng với sự suy yếu hàng ràobảo vệ niêm mạc dẫn đến hậu quả là loét dạ dày hoặc ung thư dạ dày [21]
Vì vậy, điều trị tiệt trừ H pylori thành công sẽ đạt được hai hiệu quả
sau: giảm nồng độ gastrin máu do đó sẽ đưa đến giảm chế tiết acid dạ dày,loại bỏ độc tố vi khuẩn là nguyên nhân gây hủy hoại niêm mạc dẫn đếnhình thành ổ loét [20], [21]
1.2.6 Các phương pháp chẩn đoán nhiễm Helicobacter pylori
1.2.6.1 Các thử nghiệm xâm lấn
Trang 24- Xét nghiệm CLO - test: có ưu điểm rẻ tiền, cho kết quả nhanh với
độ nhạy và độ đặc hiệu cao Nguyên tắc của CLO - test là phát hiện men
urease do H pylori tiết ra với một lượng lớn Enzyme này thủy phân ure
thành NH3 Chất này làm tăng độ pH và biểu hiện bằng việc đổi màu chỉ thị từvàng sang hồng cánh sen [56]
Ure + H2O CO2 + NH3
Đây là xét nghiệm thông dụng nhất, có độ nhạy cao 89 - 98% và độ đặchiệu rất cao 100% cho kết quả trong thời gian ngắn (từ 15 phút đến vài giờ)
- Xét nghiệm tế bào học: qua chải, quệt hoặc áp mảnh sinh thiết
trên lam kính để khô tự nhiên rồi cố định bằng cồn sau đó nhuộm Gramhoặc nhuộm Giemsa và đọc dưới kính hiển vi quang học Phương pháp nàycho phép nhận dạng vi khuẩn, thời gian cho kết quả nhanh sau 15 - 30 phút,
độ nhạy 85 - 90% [20]
- Nuôi cấy vi khuẩn H pylori: được nuôi cấy từ các mẫu sinh
thiết dạ dày Độ nhạy của kỹ thuật không cao nhưng độ đặc hiệu là100% Nuôi cấy cho phép xác định sự nhạy cảm của vi khuẩn đối vớikháng sinh và đây là cơ sở để lựa chọn thuốc điều trị với các trườnghợp kháng kháng sinh Tuy nhiên xét nghiệm đòi hỏi kỹ thuật phứctạp nên chưa áp dụng thường quy trên lâm sàng [20], [48]
- Chẩn đoán mô bệnh học: là xét nghiệm được sử dụng rộng
rãi để chẩn đoán nhiễm H pylori với phương pháp nhuộm Giemsa,
Warthin - Starry Độ nhạy 93% và độ đặc hiệu của thử nghiệm này
trên 87% Phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch nhờ kháng thế H pylori đa dòng hoặc đơn dòng làm tăng độ nhạy của xét nghiệm [20],
[48]
urease
Trang 25- Phản ứng chuỗi polymerase (PCR): là một xét nghiệm độ
nhạy cao 94 - 100%, độ đặc hiệu rất cao 100%, có giá trị trong cả các
trường hợp mà tỉ trọng H pylori thấp Phương pháp này cho phép xác định đề kháng của H pylori với Clarithromycin và/ hoặc
Fluoroquinolol [20], [48], [72]
1.2.6.2 Các thử nghiệm không xâm lấn
- Test thở C 13 hoặc C 14: nhằm phát hiện men urease của vi khuẩn H.
pylori sản xuất ra Nhiệm pháp thở là phương pháp chẩn đoán có độ nhạy
cao 90 -100% và độ đặc hiệu cao 88 - 100% Trong đó C13 không có tínhphóng xạ, C14 có tính phóng xạ Đây là thử nghiệm thường được sử dụng đểđánh giá sau điều trị, thuận tiện cho chẩn đoán ở bệnh nhân trẻ em vì khó soi
dạ dày để làm tốt, tuy nhiên ít khi dùng cho nghiên cứu cộng đồng vì giáthành cao và phức tạp hơn dùng test huyết thanh phát hiện IgG [48] Để tránh
âm tính giả, bệnh nhân cần ngưng sử dụng kháng sinh ít nhất 4 tuần và ngưng
ít nhất 2 tuần với thuốc ức chế bơm proton H+ (PPI), thuốc kháng Histaminethế hệ 2, Bismuth [11], [48], [50]
Cách làm: cho bệnh nhân uống viên ure có chứa Carbon đánh dấu
C13hoặc C14, men urease do H pylori sản xuất ra sẽ thủy phân ure thành
C13O2, C14O2, đi vào máu và thải trừ qua phổi Sau đó đọc kết quả trong hơithở, chất đồng vị được đánh dấu và đo tỷ lệ C13/C12, C14/C12 bằng quang phổ
kế [56]
- Chẩn đoán huyết thanh: thử nghiệm được sử dụng để phát hiện
kháng thể IgG kháng H pylori Đây là một xét nghiệm ít tốn kém và độ
nhạy trên 90% Nhưng chẩn đoán huyết thanh ít sử dụng để theo dõi sau
điều trị tiệt trừ nhiễm H pylori vì kháng thể vẫn tồn tại 6 - 12 tháng sau
mới hết Do đó, phương pháp này chỉ có giá trị trong nghiên cứu dịch tễ
học nhiễm H pylori [20], [48], [72].
Trang 26- Phương pháp chẩn đoán nhiễm H pylori qua phân: trong những
năm gần đây xét nghiệm kháng nguyên H pylori trong phân sử dụng kháng
thể đơn dòng cho kháng thể đa dòng mang lại độ chính xác cao, tương đươngnghiệm pháp thở [48]
Nhìn chung lại các xét nghiệm không xâm lấn cũng chính xác như cácxét nghiệm có xâm lấn Do đó sự lựa chọn xét nghiệm nào để xác định tình
trạng nhiễm H pylori là tùy điều kiện cụ thể của từng địa phương và từng
trường hợp
1.3 ĐIỀU TRỊ HELICOBACTER PYLORI
Với sự phát triển của y học, điều trị LDDTT đã có nhiều thayđổi,quan điểm “Không có acid, không có loét” đã không còn đúng
hoàn toàn, đặc biệt là từ khi vi khuẩn H pylori được công nhận là thủ phạm hàng đầu gây ra LDDTT Do đó điều trị tiệt căn H pylori
nghĩa là làm lành vết loét, giảm tỷ lệ tái phát và các biến chứng [41],[65], [72] Vì vậy Hội Khoa Học Tiêu Hóa Việt Nam (2012) khuyến
cáo nên xác định nhiễm H pylori cho người có bệnh lý dạ dày - tá tràng, nếu H pylori (+) thì nên tiệt trừ H pylori [11]
Theo Maastricht IV, ở vùng có tỷ lệ kháng Clarithromycin thấp,phác đồ 3 thuốc chứa Clarithromycin được khuyến cáo là phác đồ
đầu tay trong điều trị tiệt trừ H pylori Ở vùng có tỷ lệ kháng
Clarithromycin cao, phác đồ 4 thuốc chứa Bismuth được lựa chọn làphác đồ đầu tay, nếu không có sẵn Bismuth, phác đồ nối tiếp hoặc phác
đồ đồng thời được khuyến cáo sử dụng [48]
H pylori nên được kiểm tra và tiệt trừ trong các trường hợp [11],
[12], [48]:
- LDD và/ hoặc LTT
- Viêm dạ dày mạn teo
Trang 27- Có người thân quan hệ huyết thống trực tiếp bị ung thư dạdày.
- Sau phẫu thuật điều trị ung thư dạ dày
- Bệnh nhân mong muốn
- Khó tiêu
- Trước khi bắt đầu điều trị NSAID hoặc Aspirin và bệnhnhân sử dụng NSAID hoặc Aspirin kéo dài có tiền sử LDDTT hoặcnguy cơ loét cao
- Bệnh nhân điều trị PPI kéo dài
- Bệnh trào ngược dạ dày - thực quản cần điều trị PPI kéo dài
- U MALT (mucosa - associated lymphoid tissue)
- Thiếu máu, thiếu sắt không giải thích được hoặc ban xuấthuyết giảm tiểu cầu vô căn, thiếu vitamin B12
Các nguyên tắc điều trị:
- Phải tiệt trừ được H pylori > 80%.
- Đơn giản, an toàn, ít tác dụng phụ trên lâm sàng và sinh hóamáu
- Dung nạp tốt, có tác dụng hợp đồng
- Sử dụng thuốc có khả năng ức chế tiết mạnh thông qua cơ
chế thể dịch và thời gian bán hủy chậm để chuyển H pylori từ dạng
xoắn khuẩn hoạt động sang dạng cầu khuẩn ngừng hoạt động
- Kháng sinh phải chịu được môi trường acid, có tác dụngcộng hưởng tăng hiệu lực, lưu kháng sinh ở dạ dày càng lâu càng tốt[35]
1.3.1 Các phác đồ tiệt trừ Helicobacter Pylori
Khuyến cáo của hội nghị Châu Á - Thái Bình Dương 2009
về các phác đồ điều trị H pylori:
Trang 28- Phác đồ 3 thuốc: gồm 1 ức chế bơm proton (PPI) liều chuẩn phối hợpvới 2 kháng sinh Thời gian điều trị là 7 - 14 ngày.
(PPI + Amoxicillin 1g + Clarithromycin 500 mg) x 2 lần/ngày.(PPI + Clarithromycin 500 mg + Metronidazole 500 mg hoặcTinidazole 500 mg) x 2 lần/ngày
(PPI + Amoxicillin 1g + Metronidazole 500 mg hoặcTinidazole 500 mg) x 2 lần/ngày
Khi thất bại với phác đồ 3 thuốc cổ điển lần đầu thì có thể dùngcác phác đồ sau
- Phác đồ 4 thuốc: trong 7 - 14 ngày điều trịPPI x 2 lần/ngày + Bismuth 240 mg x 2 hoặc 3 lần/ngày +Metronidazole 500 mg x 2 lần/ngày + Tetracyclin 500 mg x 4lần/ngày
- Phác đồ 3 thuốc với Levofloxacin: trong 7 - 10 ngày điều trị.
(PPI liều chuẩn + Amoxicillin 1g + Levofloxacin 500 mg) x 2lần/ngày
- Phác đồ 3 thuốc với Rifabutin: trong 7 - 10 ngày điều trị.(PPI + Rifabutin 150 mg + Amoxicillin 1g) x 2 lần/ngày [4]
Trang 29Khuyến cáo của Maastricht IV 2012: Đồng thuận Maastricht
IV khuyến cáo về việc lựa chọn thuốc theo các bước sau:
Vùng có tỷ lệ kháng Clarithromycin cao, phác đồ lựa chọn đầutiên là phác đồ 4 thuốc có Bismuth hoặc phác đồ không có Bismuth[48]
Dựa trên kết quả kháng sinh đồ
Điều trị
bậc 3
PPI Levofloxacin/Amoxicillin
-Bismuth 4 thuốc hay PPI - Levofloxacin/Amoxicillin
Điều trị
bậc 2
4 thuốc có Bismuth hoặc
4 thuốc không có Bismuth (phác đồ nối tiếp hoặc đồng thời)
PPI- Amoxicillin/Metronidazole hay 4 thuốc có Bismuth
Clarithromycin-Điều trị
bậc 1
Vùng có tỷ lệ kháng Clarithromycin cao Vùng có tỷ lệ kháng
Clarithromycin thấp
Trang 30Khuyến cáo của Maastricht V 2016: Đồng thuận đưa ra
hướng dẫn điều trị tại vùng có tỷ lệ kháng Clarithromycin cao có thayđổi so với Maastricht IV
- Ngưỡng chọn phác đồ thay đổi thấp: 15% - 20% đến > 15% đốivới Clarithromycin
- Tiền sử dùng Clarithromycin và/ hoặc Metronidazole: bệnhnhân thuộc nhóm đề kháng kép cao
- Khuyến cáo phác đồ đồng thời hiệu quả hơn nối tiếp
- Điều trị 14 ngày, trừ khi phác đồ 10 ngày ở khu vực đó vẫn
có hiệu quả cao
- Kết hợp Rifabutin ở vùng có tỷ lệ đề kháng H pylori
Levofloxacin cao
- Vai trò 4 thuốc có Levofloxacin và Bismuth [12], [49]
Khuyến cáo của Đồng thuận Toronto - 2016:
- Tất cả phác đồ đều nên kéo dài 14 ngày
PPIs- Clarithromycin- Metronidazole hay 4 thuốc
Amoxicillin-có Bismuth
Phác đồ 4 thuốc có Bismuth
Metronidazole thấp
Trang 31Chọn phác đồ đầu tay: PPI Amoxicillin Clarithromycin Metronidazole (PACM) hoặc PPI - Bismuth - Metronidazole -Tetracycline (PBMT)
-Lưu ý: phác đồ ba thuốc PPI: sử dụng giới hạn ở khu vực H.
pylori đề kháng Clarithromycin < 15% hoặc tỷ lệ tiệt trừ thực tế tại
khu vực > 85%
- Sau thất bại lần đầu: nên chọn PBMT hoặc PPI - Amoxicillin
- Levofloxacin
- Rifabutin chỉ nên dùng sau ít nhất 3 lần thất bại
Lưu ý: phác đồ nối tiếp Clarithromycin không được chỉ định ở
cả lần đầu và sau thất bại lần đầu Phác đồ đồng thời PACM: chưaxác định được vai trò khi chỉ định sau thất bại lần đầu [12], [31]
Trang 32Hình 1.2 Sơ đồ khuyến cáo điều trị H pylori theo Đồng thuận Toronto - 2016Nguồn Đặng Ngọc Quý Huệ (2017), Cập nhật điều trị tiệt trừ Helicobacter
pylori năm 2017 [12]
Trang 331.3.2 Phác đồ Rabeprazole - Amoxicillin - Levofloxacin - Tinidazole trong
- Rabeprazole: thuốc ức chế bơm proton đã trở thành một trong
những nền tảng trong điều trị nhiễm H pylori ở bệnh lý dạ dày tá tràng.
Rabeprazole là một benzimidazole thay thế thuốc ức chế bơm protonthế hệ 1 với tính chất ức chế mạnh acid dạ dày, là thuốc ức chế bơmproton thế hệ 2 Sự trao đổi chất của Rabeprazole chủ yếu thông quagiảm dẫn xuất của lưu huỳnh và CPY2C19 chỉ tham gia một phần vàoquá trình chuyển hóa của nó Vì vậy tính đa hình di truyền củaCPY2C19 đối với Rabeprazole trên dược động học và dược lực họcđược hạn chế Đây chính là ưu thế của Rabeprazole so với các thuốc ứcchế bơm proton khác Hơn nữa, dẫn xuất có chứa lưu huỳnh của nó cókhả năng làm giảm sự đề kháng Clarithromycin và các loại kháng sinh
thường được sử dụng để tiệt trừ H pylori hơn các loại thuốc ức chế
bơm proton khác [59]
Chống chỉ định: dị ứng với thành phần của thuốc
Thận trọng: cần loại trừ những tổn thương ác tính ở dạ dày,phụ nữ có thai và cho con bú, người lớn tuổi, suy gan
Tác dụng phụ thường gặp là hoa mắt, chóng mặt, nhức đầu,tiêu chảy, nổi mẩn ngứa
- Amoxicillin: là một amino penicillin thuộc họ β lactamin
của peinicillin nhóm A, bền vững trong môi trường acid, đặc biệt cótác dụng diệt khuẩn Gram (-) Cơ chế diệt khuẩn của Amoxicillin là
ức chế tổng hợp mucopeptic của thành tế bào vi khuẩn Về dược lực
Trang 34học, Amoxicillin bền vững trong môi trường acid dịch vị, hấp thukhông liên quan đến thức ăn, hấp thu nhanh hoàn toàn qua đườngtiêu hóa Amoxicillin phân bố nhanh vào các mô dịch trong cơ thể trừ
mô não và dịch não tủy Sau khi uống 250 mg, nồng độ trong máuđạt 4 - 5 μg/ml Tăng liều gấp đôi có thể đạt nồng độ trong máu tănggấp đôi Thời gian bán hủy là 1 giờ
Chống chỉ định: dị ứng với nhóm kháng sinh thuộc nhómpenicillin và bệnh nhân tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng
Tác dụng phụ của thuốc thường nhẹ và tạm thời như đau bụng,tiêu chảy…
- Levofloxacin: là kháng sinh thuộc nhóm Fluoroquinolon có
phổ tác dụng rộng với khả năng hoạt động chống lại vi khuẩn Gram(-) và Gram (+) cũng như tác dụng trên vi khuẩn đường hô hấp Hoạtđộng kháng vi khuẩn và khả sinh dụng rất tốt của Levofloxacin vớiliều dễ sử dụng giúp Levofloxacin trở thành kháng sinh được lựa
chọn để điều trị nhiễm H pylori.
Chống chỉ định: dị ứng với Levofloxacin, động kinh, trẻ em vàthiếu niên, phụ nữ có thai và đang cho con bú
Tác dụng không mong muốn thường gặp là nôn, buồn nôn, táobón; các tác dụng phụ ít gặp hơn là khó ngủ, chóng mặt, đầy bụng,ngứa, viêm gân như gân Achilles
- Tinidazole: là kháng sinh thuộc nhóm 5 - Nitromidazole, có
khả năng tập trung cao ở niêm mạc dạ dày, có nồng độ cao trong chấtnhầy, không bị ảnh hưởng bởi biến động của pH Tinidazole là mộtdẫn xuất thay thế cho hợp chất imidazole có tác dụng kháng nguyênsinh động vật và vi khuẩn kị khí Tinidazole có tác dụng mạnh và kéodài hơn Metronidazole Thuốc kháng khuẩn bằng cách xâm nhập vào
Trang 35các tế bào vi sinh vật làm tổn thương hay ức chế sự nhân lên củaDNA.
Chống chỉ định: dị ứng với Tinidazole, phụ nữ có thai và đangcho con bú, bệnh nhân có tiền sử hay rối loạn về máu
Tác dụng không mong muốn: không gặp thường xuyên, nhẹ, đaphần tự khỏi
Tác dụng phụ trên dường tiêu hóa: buồn nôn, nôn mửa, chán
ăn, tiêu chảy, lưỡi có vị kim loại và đau bụng
Các tác dụng phụ khác: nổi ban ngoài da, ngứa, chóng mặt, mấtđiều hòa…
1.3.3 Tình trạng đề kháng kháng sinh của Helicobacter pylori
Hiện nay, vấn đề khó khăn lớn trong điều trị LDDTT và tiệt trừ
H pylori chính là sự gia tăng đề kháng của H pylori, đặc biệt là tình
(2010), tình hình đề kháng kháng sinh tiên phát của H pylori trên thế
giới thì tỷ lệ đề kháng Amoxicillin tại Châu Âu là 0,5%, tại Châu Á
là 11,6%, kháng Amoxicillin tương tự nhau ở bệnh nhân nam và nữ[28] Tại Việt Nam, tỷ lệ kháng Amoxicillin theo Trần Thanh Bình
và Phan Trung Nam lần lượt là 0% và 1,1% [24], [57]
- Đề kháng với Clarithromycin: vi khuẩn H pylori có khả năng
đề kháng với Clarithromycin tiên phát hay thứ phát Cơ chế là do độtbiến 2 điểm ở vùng peptidyltransferase của gen mã hóa 23S ARNr dẫn
Trang 36đến làm biến dạng ribosome, ức chế tổng hợp protein và làm kháng cáckháng sinh thuộc họ Macrolid.
Tại các nước Bắc Âu, việc sử dụng thận trọng Macrolide trong
những thập niên qua kết hợp với tỷ lệ H pylori kháng Clarithromycin
thấp hơn các nước Nam Âu, nơi mà Clarithromycin được sử dụngrộng rãi [28] Theo Mégraud F (2004) tỷ lệ đề kháng Clarithromycin ở một
và cộng sự (2010) tổng hợp 31 nghiên cứu từ 1993 - 2009, tỷ lệ đềkháng Clarithromycin 17,2% trong đó ở Châu Âu là 11,1%, Châu Á18,2%, Châu Mỹ 29,3% [28] Tại Việt Nam, theo Trần Thanh Bình
và cộng sự (2013) tỷ lệ đề kháng Clarithromycin tiên phát là 33%
[24] Theo Phan Trung Nam và cộng sự (2014), tỷ lệ đề kháng H pylori đề kháng chung, tiên phát, thứ phát với Clarithromycin lần
lượt là 42,4%, 34,2%,73,7% [57] Nghiên cứu của Queck C và cộng
sự trên 193 chủng H pylori cho thấy tỷ lệ kháng Clarithromycin là
85,49% [18]
- Đề kháng với Metronidazol: cơ chế kháng Metronidazle cònchưa hiểu đầy đủ, có thể là do sự đột biến của gen rdxA mã hóa cho sựtổng hợp men nitroreductase NADPH làm kém nhạy cảm oxy và sựbất hoạt hóa của gen frxA và fdxB và các gen mã hóa quá trình khửkhác
Theo De Francesco Vincenzo và cộng sự (2010), tỷ lệ khángMetronidazole cao ở các nước đang phát triển, đặc biệt ở Châu Phi tỷ
lệ kháng là 92,4%, Châu Mỹ 44,1%, Châu Á 37,1%, ở Châu Âu là17,0 % Ở Châu Á, tỷ lệ kháng Metronidazole cao ở các nước HànQuốc (49,6%), thấp tại Nhật Bản (14,8%) [28] Theo tác giả TrầnThanh Bình và cộng sự (2013), tại Việt Nam tỷ lệ kháng tiên phát là
Trang 3769,6% [24] Nghiên cứu của Phan Trung Nam và cộng sự (2014) chothấy tỷ lệ này là 76,1% [57].
- Đề kháng Levofloxacin: đây là thuốc được sử dụng nhiều trong
thời gian gần đây, do vai trò của Levofloxacin trong phác đồ cứu vãn Cơchế đề kháng Levofloxacin thông qua các đột biến xảy ra ở các vùng trêngen gyrA và gyrB dẫn đến sự không kết hợp giữa kháng sinh và enzymtổng hợp AND gyrase
Tỷ lệ kháng Levofloxacin đang tăng trên thế giới, đây là hậu quảcủa việc lạm dụng kháng sinh Tỷ lệ kháng Levofloxacin ở Châu Âucao hơn so với Châu Á (24,1% so với 11,6%) [28] Nghiên cứu củaTrần Thanh Bình và cộng sự (2013) cho thấy tỷ lệ kháng Levofloxacintại nước ta là 18,4% [24] Theo Phan Trung Nam và cộng sự (2014),
H pylori kháng Levofloxacin là 44,6% [57].
- Đa kháng kháng sinh: từng loại kháng sinh khác nhau có các
phương thức khác nhau tác động lên H pylori để tiệt trừ, ngược lại chính H pylori cũng sinh ra các cơ chế khác nhau đề kháng lại các
kháng sinh Đa đề kháng kháng sinh có thể là tiên phát hoặc thứ phát
Đa kháng tiên phát kháng sinh: ở Châu Âu tỷ lệ này còn thấp(0,8% - 9,1%), Châu Á (2 - 3%), cao hơn tại các nước đang phát triểnnhư Mexico (18%) [28] Theo Phan Trung Nam và cộng sự (2014) tỷ
lệ đề kháng Clarithromycin và Metronidazole là 15,2%; đối với 4thuốc Amoxicillin, Clarithromycin, Levofloxacin, Metronidazole là1,1% [57]
1.4 CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐIỀU TRỊ HELICOBACTER
PYLORI CỦA CÁC TÁC GIẢ TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC
1.4.1 Nghiên cứu trong nước
Một số nghiên cứu các phác đồ điều trị H.pylori khác trong
những năm gần đây:
Trang 38Tác giả Vĩnh Khánh (2011) nghiên cứu về tỷ lệ nhiễm H pylori
và hiệu quả phác đồ Rabeprazol Amoxicillin Clarithromycin
-Metronidazole (RACM) ở bệnh nhân LDD nhiễm H pylori, kết quả cho thấy hiệu quả tiệt trừ H pylori là 88,7% [16].
Nghiên cứu của tác giả Lê Văn Cường tại bệnh viện tỉnh PhúYên (2013) về hiệu quả phác đồ tiếp nối ở bệnh nhân viêm loét dạ
dày có H pylori, kết quả cho thấy hiệu quả tiệt trừ H pylori là 88,7%
[7]
Tác giả Hoàng Thị Tú Anh (2014) nghiên cứu về hiệu quả điềutrị của phác đồ Rabeprazole - Levofloxacin - Tinidazole (RLT) ở bệnh
nhân viêm dạ dày mạn có H pylori, hiệu quả tiệt trừ H pylori là
74,6% theo ITT và 86,3% theo PP [2]
Nghiên cứu của tác giả Thái Thị Hoài (2015) về hiệu quả của
phác đồ RACM 14 ngày ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn có H pylori dương tính cho thấy tỷ lệ tiệt trừ H pylori là 83,1% [8].
Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Phan Hồng Ngọc (2016) về hiệuquả điều trị của phác đồ nối tiếp có chứa Levofloxacin ở bệnh nhân
viêm dạ dày mạn có H pylori dương tính cho thấy tỷ lệ tiệt trừ H pylori là 73,5% theo ITT và 81,5% theo PP [17]
1.4.2 Nghiên cứu ngoài nước về phác đồ 4 thuốc có Levofloxacin
Tác giả De Federico Alessandro và cộng sự (2013) ở Ý đãnghiên cứu hiệu quả của phác đồ: Esomeprazole - Amoxicillin -Levofloxacin - Tinidazole (EALT) trong 5 ngày so với phác đồ nốitiếp có Levofloxacin trong 10 ngày Trong đó, bệnh nhân được điềutrị bằng phác đồ EALT với liều như sau: (Esomeprazole 40 mg +Amoxicillin 1000 mg + Levofloxacin 500 mg + Tinidazole 500 mg)
x 2 lần/ ngày, với cỡ mẫu n = 90 Bệnh nhân được điều trị bằng phác
đồ nối tiếp có Levofloxacin (EA - ELT) được điều trị cụ thể như sau:
Trang 395 ngày đầu (Esomeprazole 40 mg + Amoxcillin 1 g) x 2 lần/ ngày; 5ngày sau (Esomeprazole 40 mg + Levofloxacin 500 mg + Tinidazole
500 mg) với cỡ mẫu n = 90, kết quả cho thấy tỷ lệ tiệt trừ của phác
đồ EALT là: theo ITT: 92,2%, 95% CI và theo PP là 96,5%, 95%CI; tỷ lệ tiệt trừ của phác đồ EA-ELT: theo ITT là 93,3% , 95% CI vàtheo PP là 95,5% Tỷ lệ kháng kháng sinh và tác dụng phụ của 2 phác
đồ tương tự nhau, phác đồ EALT trong 5 ngày có chi phí điều trị thấphơn so với phác đồ EA - ELT trong 10 ngày [27]
Nghiên cứu của tác giả Yang Y J và cộng sự (2017) trên bệnh
nhân Đái tháo đường type 2 nhiễm H pylori so sánh về hiệu quả tiệt trừ H pylori giữa phác đồ Pantoprazole - Amoxicillin - Levofloxacin
- Metronidazole (PALM) và phác đồ nối tiếp Clarithromycin Bệnhnhân được điều trị bằng phác đồ PALM trong 10 ngày với(Pantoprazole 40 mg + Amoxicillin 1000 mg + Metronidazole 500mg) x 2 lần/ ngày + Levofloxacin 500 mg x 1 lần/ngày Với phác đồnối tiếp Clarithromycin, bệnh nhân được điều trị cụ thể như sau :(Pantoprazole 40 mg + Amoxicillin 1000 mg) x 2 lần/ ngày trong 5ngày đầu, 5 ngày tiếp theo được điều trị với (Pantoprazole 40 mg +Clarithromycin 500 mg + Metronidazole 500 mg) x 2 lần/ ngày Kếtquả nghiên cứu cho thấy hiệu quả tiệt trừ của PALM cao hơn hẳnphác đồ nối tiếp là 100% và 85,4 % theo PP và 96,4% và 81,4% theoITT, tỷ lệ tiệt trừ khác nhau có ý nghĩa thống kê Đối với nhóm bệnhnhân được điều trị bằng phác đồ nối tiếp, sự đề kháng Clarithromycin
của H pylori làm giảm hiệu quả tiệt trừ của phác đồ [71].
Trang 40CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân được chẩn đoán loét
dạ dày tá tràng và có H pylori dương tính, đến khám và điều trị tại
khoa Nội Tiêu hóa, Trung tâm chữa bệnh theo yêu cầu Quốc tế và Bệnhviện Trung Ương Huế từ tháng 6/2016 đến tháng 7/2017 Các đối tượngđược đưa vào nghiên cứu thỏa mãn các tiêu chuẩn sau:
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh
- Bệnh nhân có triệu chứng bệnh lý dạ dày tá tràng: đau vùngthượng vị, ăn chậm tiêu, ợ hơi, ợ chua, buồn nôn
- Nội soi dạ dày tá tràng có tổn thương LDDTT và H pylori
(+) qua xét nghiệm CLO - test
- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân đã hoặc đang dùng các thuốc kháng sinh (có tác
động lên H pylori): Amoxicillin, Clarithromycin, Metronidazole…
trong vòng 4 tuần, Bismuth hoặc các thuốc ức chế bơm proton ngưngthuốc chưa quá 2 tuần trước khi nội soi
- Tiêu chuẩn loại trừ trong điều trị: