Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp Methylprednisolone xung (Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp Methylprednisolone xung (Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp Methylprednisolone xung (Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp Methylprednisolone xung (Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp Methylprednisolone xung (Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp Methylprednisolone xung (Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp Methylprednisolone xung (Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp Methylprednisolone xung (Luận án tiến sĩ)Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp Methylprednisolone xung (Luận án tiến sĩ)
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
HUỲNH VĂN KHOA
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG MỨC ĐỘ NẶNG
Chuyên ngành: Nội Khoa
Trang 2LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y; Đảng ủy, Ban Giám Đốc bệnh viện Chợ Rẫy đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và thực hiện luận án
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cô PGS.TS Lê Anh Thư và cô PGS.TS
Lê Thu Hà đã tận tình dành nhiều thời gian quý báu hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện và hoàn chỉnh luận án
Tôi xin trân trọng cảm ơn cô PGS.TS Nguyễn Thị Phi Nga Chủ nhiệm bộ môn Khớp –Nội Tiết, cô PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh và thầy PGS.TS Đoàn Văn Đệ, Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y; các Thầy Cô trong Bộ môn Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y và các Thầy Cô trong Hội đồng chấm luận án đã tận tình đóng góp nhiều ý kiến quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi hoàn thành tốt quá trình học tập và thực hiện luận án
Tôi xin trân trọng cảm ơn quý thầy cô, cán bộ nhân viên phòng Sau đại học, Học viện Quân y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện hiện luận án
Tôi xin cảm ơn khoa xét nghiệm Huyết Học, Trung Tâm Truyền Máu Huyết Học, Khoa Sinh Hóa, Khoa Siêu Âm, Khoa Thăm Dò Chức Năng, Khoa Chẩn Đoán Hình Ảnh; tập thể cán bộ nhân viên khoa Nội Cơ Xương Khớp đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu và thực hiện nghiên cứu này
Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án
Cuối cùng, Tôi xin giành tình cảm và lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, ba mẹ
và vợ con tôi đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu
để hoàn thành luận án.
Hà Nội, tháng 9 năm 2018
Huỳnh Văn Khoa
Trang 3LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi, tất cả các số liệu trong luận án là trung thực và chƣa công bố trong bất kỳ công trình nào
Tác giả
Huỳnh Văn Khoa
Trang 4MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cám ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ, sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG 3
1.1.1 Dịch tễ học 3
1.1.2 Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh 3
1.1.3 Các biểu hiện lâm sàng 5
1.1.4 Biểu hiện sinh học (xét nghiệm cận lâm sàng) 11
1.1.5 Chẩn đoán bệnh lupus 12
1.2 ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN SLE 12
1.2.1 Các tự kháng thể tự miễn 12
1.2.2 Bổ thể C3, C4 và globulin miễn dịch trong SLE 12
1.2.3 Rối loạn cytokine trong SLE 20
1.3 ĐÁNH GIÁ ĐỢT TIẾN TRIỂN VÀ CÁC BIỂU HIỆN SLE NẶNG 23
1.3.1 Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh SLE 23
1.3.2 Đánh giá tổn thương nội tạng nặng 23
1.4 ĐIỀU TRỊ 26
1.4.1 Nguyên tắc điều trị chung 26
1.4.2 Điều trị SLE nặng 27
1.4.3 Các trị liệu khác 35
1.5 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CORTICOSTEROID TRONG SLE 35
Trang 51.6 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ LIỆU PHÁP MP XUNG 36
1.6.1 Tình hình nghiên cứu về liệu pháp MP xung trên thế giới 38
1.6.2 Tình hình nghiên cứu về liệu pháp MP xung ở trong nước 41
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 43
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 47
2.2.2 Bệnh án nghiên cứu 47
2.2.3 Xét nghiệm cận lâm sàng và đánh giá kết quả 47
2.2.4 Phác đồ điều trị 47
2.2.5 Đánh giá kết quả 58
2.2.6 Các bước tiến hành 59
2.2.7 Tóm tắt sơ đồ nghiên cứu 60
2.2.8 Sai số và cách khắc phục sai số 61
2.2.9 Đạo đức nghiên cứu 61
2.2.10 Xử lý số liệu 62
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63
3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 63
3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 63
3.1.2 Liều dùng và thời gian dùng thuốc trước khi nhập viện 64
3.1.3 Thời gian mắc bệnh 64
3.1.4 Một số đặc điểm lâm sàng 65
3.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng 66
3.1.6 Đặc điểm tổn thương cơ quan đích 69
3.1.7 Phân bố theo số lượng cơ quan tổn thương 70
3.1.8 Đặc điểm mức độ hoạt động của bệnh theo thang điểm SLEDAI 70
3.2 ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN SLE NẶNG
MỐI TƯƠNG QUAN MỘT SỐ CHỈ SỐ MIỄN DỊCH VỚI TỔN
THƯƠNG CƠ QUAN VÀ VỚI CHỈ SỐ SLEDAI 71
3.2.1 Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở SLE nặng 71
Trang 63.2.2 Liên quan một số chỉ số miễn dịch và tổn thương cơ quan 73
3.3 LIÊN QUAN NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ TỰ MIỄN, BỔ THỂ,
IG, CYTOKINE VÀ HOẠT TÍNH CỦA BỆNH (SLEDAI) 81
3.3.1 Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn và SLEDAI 81
3.3.2 Nồng độ trung bình bổ thể, globulin MD với SLEDAI 83
3.3.3 Liên quan nồng độ cytokine và SLEDAI 85
3.3.3 Tương quan nồng độ cytokine với nồng độ một số kháng thể
tự miễn 86
3.4 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MP XUNG Ở BỆNH NHÂN SLE NẶNG 87
3.4.1 Đặc điểm chung nhóm điều trị MP xung 87
3.4.3 Biến đổi cận lâm sàng sau điều trị MP xung 89
3.4.4 Biến đổi nồng độ kháng thể tự miễn 93
3.4.5 Đặc điểm thay đổi nồng độ C3, C4 và Ig 93
3.4.6 Biến đổi nồng độ một số cytokine 94
3.4.7 Đánh giá đáp ứng điều trị chung qua thang điểm SLEDAI 95
3.4.8 Đánh giá đáp ứng điều trị cho nhóm tổn thương thận có HCTH 96
3.4.9 Đánh giá các tác dụng không mong muốn của liệu pháp 97
Chương 4 BÀN LUẬN 99
4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 99
4.1.1 Đặc điểm chung về tuổi và giới 99
4.1.2 Liều dùng và thời gian dùng corticosteroid trước nhập viện 100
4.1.3 Thời gian mắc bệnh 100
4.1.4 Đặc điểm một số biểu hiện lâm sàng khi nhập viện 101
4.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng 102
4.1.6 Đặc điểm tổn thương các cơ quan 106
4.1.7 Số lượng cơ quan đích bị tổn thương 106
4.1.8 Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh qua thang điểm SLEDAI 107
4.2 ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH SLE NẶNG
MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ CHỈ SỐ MIỄN DỊCH VỚI
ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG CƠ QUAN VÀ VỚI SLEDAI 107
Trang 74.2.1 Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở bệnh SLE nặng 107
4.2.2 Phân tích liên quan giữa nồng kháng thể tự miễn, nồng độ
bổ thể, nồng độ cytokine với tổn thương cơ quan đích 111
4.2.3 Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn, bổ thể, Ig, cytokine và
mức độ hoạt động của bệnh (SLEDAI) 115
4.2.4 Tương quan nồng độ cytokine với nồng độ một số kháng thể
tự miễn 117
4.3 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA LIỆU PHÁP MP XUNG Ở SLE NẶNG 118
4.3.1 Đặc điểm tổn thương nội tạng nhóm bệnh nhân điều trị
MP xung 118
4.3.2 Biến đổi lâm sàng trước và sau điều trị MP xung 118
4.3.3 Biến đổi cận lâm sàng sau điều trị MP xung 119
4.3.4 Biến đổi nồng độ kháng thể anti-dsDNA 122
4.3.5 Biến đổi nồng độ một số bổ thể, globulin miễn dịch 122
4.3.6 Biến đổi nồng độ một số cytokine 1294
4.3.7 Đánh giá đáp ứng điều trị chung qua thang điểm SLEDAI 125
4.3.8 Đáp ứng điều trị cho nhóm bệnh nhân tổn thương thận có HCTH 126 4.3.9 Đánh giá các tác dụng không mong muốn của liệu pháp
MP xung 127
KẾT LUẬN 130
KIẾN NGHỊ 132
Trang 8DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 9DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
1 ACR American College of Rheumatology
2 ANA Antinuclear Antibody
3 Anti-dsDNA Anti double stranded DNA antibodies
4 Anti-Sm Anti Smith antibody
5 ASP Antiphospholipid Syndrome
25 NSAID Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug
26 PBMCs Peripheral Blood Mononuclear Cells
Trang 10TT Chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ
27 sIL Serum Interleukin
28 sILR Serum Interleukin Receptor
29 SLE Systemic Lupus Erythematosus
30 SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease
Activity Index
31 TBMMN Tai Biến Mạch Máu Não
32 TB Trung Bình
33 THA Tăng Huyết Áp
34 TGFB Transforming Growth Factor Beta
35 TKTƢ Thần kinh trung ƣơng
37 TNFA Tumor Necrosis Factor Alpha
38 VS Tốc độ lắng máu
39 MP xung Liệu pháp truyền methylprednisolone TM liều
cao (Pulse Methylprednisolone)
Trang 11DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng Tên bảng Trang
3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 66
3.2 Liều dùng và thời gian dùng corticosteroid trước nhập viện 67
3.3 Thời gian mắc bệnh 67
3.4 Một số triệu chứng lâm sàng 68
3.6 Đặc điểm các chỉ số huyết học 69
3.6 Đặc điểm các chỉ số sinh hoá máu 69
3.7 Đặc điểm chỉ số lipid máu 71
3.8 Đặc điểm nước tiểu 71
3.9 Phân chia theo các cơ quan có tổn thương 72
3.10 Phân bố bệnh nhân theo số các cơ quan tổn thương 73
3.11 Tỉ lệ dương tính một số kháng thể tự miễn 74
3.12 Đặc điểm nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch 75
3.13 Đặc điểm nồng độ một số cytokine 75
3.18 So sánh nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch giữa nhóm có và
không có tổn thương thận 80
3.19 So sánh nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch giữa nhóm có và
không có tổn thương khớp 80
3.20 So sánh nồng độ các bổ thể, globulin MD giữa nhóm có và không có
rối loạn huyết học 81
3.21 So sánh nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch giữa nhóm có và
không có tổn thương TKTƯ 81
3.22 So sánh nồng độ các cytokine giữa nhóm có và không có
tổn thương thận 82
3.24 So sánh nồng độ các cytokine giữa nhóm có và không có rối loạn
huyết học 83
3.25 So sánh nồng độ các cytokine giữa nhóm có và không có tổn thương TKTƯ 83
Trang 12Bảng Tên bảng Trang
3.26 Liên quan nồng độ một số kháng thể tự miễn với điểm SLEDAI 84
3.27 Liên quan nồng độ một bổ thể, globuline miễn dịch với điểm SLEDAI 87
3.28 Tính hệ số tương quan giữa nồng độ các Ig (IgA, E, G, M) và SLEDAI 89
3.29 Liên quan nồng cytokine với điểm SLEDAI 89
3.30 Tính hệ số tương quan giữa số cytokine và SLEDAI 89
3.31 Tương quan nồng độ TNFA với nồng độ một số kháng thể tự miễn 91
3.32 Tương quan nồng độ IL6 với nồng độ một số kháng thể tự miễn 91
3.33 Tương quan nồng độ IL10 với nồng độ một số kháng thể tự miễn 92
3.34 Tỷ lệ tổn thương cơ quan đích ở nhóm điều trị MP xung 92
3.35 Thay đổi một số triệu chứng lâm sàng 93
3.36 Đặc điểm thay đổi các chỉ số huyết học 94
3.37 Đặc điểm thay đổi các chỉ số sinh hóa 95
3.38 Đặc điểm thay đổi các chỉ số nước tiểu 96
3.39 Đặc điểm thay đổi các chỉ số lipid máu 97
3.41 Đặc điểm thay đổi nồng độ C3, C4 và Ig (tính giá trị TB) 98
3.43 So sánh điểm SLEDAI trước và sau điều trị 100
3.44 Đánh giá mức độ đáp ứng điều trị qua thang điểm SLEDAI 100
3.45 Hội chứng thận hư 101
3.46 Phân mức đáp ứng điều trị của bệnh nhân có HCTH 101
3.47 Rối loạn điện giải và calci máu trước và sau MP xung 102
3.48 Tác dụng không mong muốn của liệu pháp MP xung 103
Trang 13DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ Tên biểu đồ Trang
3.1 Phân bố theo giới 66
3.2 Đặc điểm điểm SLEDAI nhóm bệnh nhân nghiên cứu 73
3.3: Tương quan giữa nồng độ anti-dsDNA và SLEDAI 86
3.4: Tương quan giữa nồng độ C3 và SLEDAI 88
3.5: Tương quan giữa nồng độ C4 và SLEDAI 88
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ Tên sơ đồ Trang 1.1 Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống 5
2.1 Sơ đồ nghiên cứu 63
Trang 141
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh mạn tính, biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, đặc trưng bởi sự sinh ra các tự kháng thể gây ra các rối loạn điều hòa của hệ thống miễn dịch [1] Lupus ban đỏ hệ thống có thể gặp mọi lứa tuổi kể
cả trẻ em và người lớn tuổi, nhưng tỉ lệ nữ mắc bệnh chiếm tới 90% các trường hợp, thường gặp ở phụ nữ trẻ tuổi nhất là lứa tuổi sau dậy thì và trong
độ tuổi sinh sản [1], [2]
Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của sự phát sinh và hình thành bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện vẫn chưa rõ ràng, vì có sự đóng góp của rất nhiều yếu tố Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình và gen đóng vai trò quan trọng có liên quan đến bệnh Tuy nhiên hầu hết các trường hợp mắc bệnh lupus ngoài yếu tố gen được xác định còn tìm thấy liên quan đến nhiều yếu tố môi trường khác [1], [3] Trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thì sự rối loạn đáp ứng miễn dịch có liên quan đến các tế bào miễn dịch như lympho T, lympho B, các tự kháng thể, globulin miễn dịch, các cytokin đóng vai trò rất quan trọng [1], [4] Nghiên cứu các yếu tố tham gia vào rối loạn đáp ứng miễn dịch trong lupus ban đỏ hệ thống (SLE) sẽ làm rõ hơn cơ chế bệnh sinh và tìm
ra các giải pháp điều trị phù hợp
Diễn tiến lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống thường biểu hiện bằng những đợt tiến triển và những đợt lui bệnh Biểu hiện lâm sàng các đợt tiến triển của bệnh thường ở da, khớp, huyết học, tổn thương các cơ quan nội tạng (thận, tim mạch, hô hấp…) Tổn thương nặng ở các cơ quan nội tạng thường là nguyên nhân trực tiếp hoặc gián tiếp đưa người bệnh đến tử vong [1]
Trang 15Luận án đủ ở file: Luận án full