TÓM tắt đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp methylprednisolone xung

HUỲNH VĂN KHOANGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN... Nghiên cứu một số đặc điểm biến đổi miễn dịch, p

HUỲNH VĂN KHOA

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP

METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Lê Anh Thư

Có thể tìm hiểu luận án tại:

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh mạn tính, biểu hiện lâmsàng rất đa dạng, đặc trưng bởi sự sinh ra các tự kháng thể gây ra các rốiloạn điều hòa của hệ thống miễn dịch Lupus ban đỏ hệ thống có thể gặpmọi lứa tuổi kể cả trẻ em và người lớn tuổi, nhưng tỉ lệ nữ mắc bệnhchiếm tới 90% các trường hợp

Biểu hiện lâm sàng các đợt tiến triển của bệnh thường ở da,khớp, huyết học, tổn thương các cơ quan nội tạng (thận, tim mạch, hôhấp…) Tổn thương nặng ở các cơ quan nội tạng thường là nguyên nhântrực tiếp hoặc gián tiếp đưa người bệnh đến tử vong Việc dùngmethylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (xung trị liệu – pulsetherapy) cho các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt kịch phát nặng

đe dọa tính mạng và nhiều nghiên cứu cho thấy có hiệu quả

Tại Việt nam hiện chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ vềhiệu quả và an toàn của liệu pháp điều trị này nhất là trong trường hợplupus có đợt tiến triển nặng tổn thương đa cơ quan Vì vậy chúng tôi tiếnhành nghiên cứu này với các mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu một số đặc điểm biến đổi miễn dịch, phân tích mốiliên quan với tổn thương cơ quan đích và với mức độ hoạt động củabệnh (chỉ số SLEDAI) ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độnặng

2 Đánh giá kết quả điều trị của liệu pháp methylprednisolone xungkết hợp với điều trị nền sau 12 tuần ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệthống mức độ nặng

Bố cục luận án

Luận án gồm: Đặt vấn đề (3 trang), chương 1: Tổng quan (40trang), chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (19 trang),chương 3: Kết quả nghiên cứu (36 trang), chương 4: Bàn Luận (30trang), kết luận (2 trang), kiến nghị (1 trang)

Trong luận án có: 48 bảng, 5 biểu đồ, 2 sơ đồ

Luận án có 167 tài liệu tham khảo, trong đó có 16 tiếng Việt, 150tiếng Anh, 1 tiếng Pháp

CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Các tự kháng thể tự miễn

Các kháng thể tự miễn và bằng chứng liên quan đến bệnh họccủa chúng ở bệnh nhân lupus được mô tả ở bảng dưới đây:

KT đặc hiệu Tần suất % Biểu hiện lâm sàng chính

Anti –Nucleosome 60- 90 Thận, da

Anti-NMDA receptor 33- 50 Bệnh não

Anti–Phospholipid 20- 30 Tắc mạch, sẩy thai

1.2 Đặc điểm loạn miễn dịch ở bệnh nhân SLE

Giảm các bổ thể C3, C4 là biểu hiện rối loạn miễn dịch thườnggặp của bệnh lupus Rối loạn globulin miễn dịch ở bệnh nhân SLE rất đadạng và tùy thuộc vào mức độ hoạt động của bệnh

1.3 Đánh giá đợt tiến triển và các biểu hiện SLE nặng

1.3.1 Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của SLE

(SLEDAI: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) Đánh giá SLEDAI bao gồm 24 thành phần

Thang i m c a SLEDAI l t 0 điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm ểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm ủa SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm à từ 0 đến 105 điểm ừ 0 đến 105 điểm điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểmến 105 điểm n 105 i m điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm ểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm

RL tri giác, RL tâm thần, hội chứng tổn thương não, rối

loạn thị lực, RL thần kinh sọ não, đau đầu lupus, nhồi

máu não, viêm mạch

8

Viêm khớp, viêm cơ, hồng cầu niệu, proteine niệu, BC

niệu

4Ban da, rụng tóc, loét niêm mạc, tràn dịch màng phổi, tràn

dịch màng tim, giảm bổ thể, nồng độ cao anti-dsDNA

2

ánh giá m c ti n tri n theo SLEDAI

Đánh giá mức độ tiến triển theo SLEDAI ức độ tiến triển theo SLEDAI điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểmộ tiến triển theo SLEDAI ến 105 điểm ểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm

1.3.2 Đánh giá tổn thương nội tạng nặng

 Lupus tổn thương thận có HC thận hư, giảm độ thanh thải creatinin

>25% trong 3 tháng theo dõi Protein niệu > 2g/ngày trong 3 thángtheo dõi, viêm cầu thận tiến triển nhanh

 Tán huyết tự miễn nặng (Hb < 7g/dL và có Coombs test hoặcScreening test (+)), giảm tiểu cầu nặng < 50 G/L và không đáp ứngvới điều trị corticoid liều cao

 Có các biểu hiện rối loạn thần kinh – tâm thần hoặc động kinh và cóbằng chứng tổn thương não trên MRI

 Tổn thương bệnh phổi mô kẽ, xuất huyết phế nang

 Viêm cơ tim

 Viêm thần kinh thị giác, xuất huyết võng mạc, tổn thương đồng thờinhiều cơ quan nội tạng

1.4 Điều trị SLE mức độ nặng

Trong nhiều trường SLE đợt tiến triển nặng, liều corticoid thôngthường không đáp ứng với điều trị Liệu pháp dùng Methylprednisolonexung thường được chỉ định có/hoặc không kèm thuốc ức chế miễn dịchkhác

1.5 Cơ chế tác dụng của corticosteroid trong SLE

 Cơ chế tác dụng của corticosteroid trong bệnh tự miễn thông qua 2quá trình là chống viêm và ức chế miễn dịch Corticosteroid ức chếcác yếu tố sau: số lượng tế bào lymphocyte, neutrophil, monocyte, tếbào T kích thích bởi IL-1, biến đổi tế bào B, sản xuất IgG, monocyte

có hoạt tính sinh học, sản xuất các cytokine

 Liệu pháp corticosteroid liều cao truyền TM (MP xung): Thườngdùng với liều rất cao của methylprednisolone (250-1000mg) truyền

TM trong 3 ngày liên tiếp Liệu pháp này thường được chỉ định chonhững đợt kịch phát nặng của SLE

1.6 Tình hình nghiên cứu về liệu pháp MP xung

 De Glas-Vos JW và cộng sự nghiên cứu MP xung cho SLE viêmthận lupus nặng

 Kovacs, Trevisani nghiên cứu MP xung lupus có tổn thương thầnkinh trung ương

 Isenberg và cộng sự nghiên cứu MP xung lupus hoạt động

 Đoàn Văn Đệ nghiên cứu MP xung cho lupus nặng

 Phạm Huy Thông nghiên cứu MP xung cho SLE có tổn thương thậnnặng

CHƯƠNG 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu: 112 bệnh nhân được chẩn đoán lupus ban

đỏ hệ thống dựa vào tiêu chuẩn ACR của Hoa Kỳ năm 1997 và có biểuhiện đợt tiến triển nặng được điều trị và theo dõi tại bệnh viện Chợ Rẫy

TP HCM từ tháng 5/2011 đến tháng 12/2015 80 bệnh nhân trong số 112bệnh nhân được điều trị MP xung

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

 Chẩn đoán SLE theo tiêu chuẩn của Hội Thấp Khớp Học Hoa Kỳ(ACR 1997)

 Chẩn đoán SLE mức độ nặng (đợt tiến triển nặng) theo Petri M

 Có thang điểm SLEDAI ≥ 12 điểm

 Và có ít nhất tổn thương một trong các cơ quan nội tạng như sau:

 Viêm thận lupus có hội chứng thận hư: Phù, protein niệu ≥ 3,5g/24giờ, giảm albumin máu, tăng lipid máu

 Lupus có tổn thương thần kinh trung ương: Biểu hiện lâm sàng củatổn thương thần kinh trung ương và MRI não có tổn thương não dobệnh lupus tiến triển điển hình Loại trừ các biểu hiện thần kinh donguyên nhân khác

 Thiếu máu nặng do tan máu tự miễn: Hb <7 g/dL và xét nghiệmCoombs trực tiếp (+) hoặc Screening test có sự hiện diện kháng thể

tự miễn

 Tổn thương phổi nặng do bệnh lupus: Xuất huyết phổi hoặc viêmphổi mô kẽ do lupus mà không phải do nguyên nhân nhiễm khuẩnhoặc do lao

 Viêm cơ tim cấp do bệnh lupus

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

 Bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống đang tiến triển nhưng không đủtiêu chuẩn chỉ định dùng liệu pháp methylprednisolone xung

 Bệnh nhân có chống chỉ định điều trị MP xung: Loét dạ dày -tátràng đang tiến triển, đái tháo đường, THA không được kiểm soáttốt, bệnh nhân đang có rối loạn điện giải nặng, tăng nhãn áp nặng,bệnh nhân đang mang thai

 Bệnh nhân đang sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch khác

 Bệnh nhân đang bị nhiễm trùng nặng hoặc lao đang tiến triển

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Tiến cứu mô tả, cắt ngang, theo dõi dọc có so sánh trước và sauđiều trị để đánh giá kết quả điều trị Lấy mẫu thuận tiện theo thời gian

 Lựa chọn bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn điều trị thực hiện điều trị phác

2.2.3.2 Xét nghiệm sinh hóa thường qui

2.2.3.3 Xét nghiệm nước tiểu

2.2.3.4 Xét nghiệm kháng thể tự miễn

Xét nghiệm ANA được thực hiện tại Trung Tâm Tryền MáuHuyết học và kháng thể tự miễn khác: Anti-dsDNA, anti-Sm, anti-SSA(Ro), anti-SSB (La) được thực hiện tại khoa Sinh hóa bệnh viện ChợRẫy Kết quả xét nghiệm cũng đã được công nhận theo tiêu chuẩn ISO15189:2012

2.2.3.5 Xét nghiệm C3, C4 và các Immunoglobulin (Ig)

2.2.3.6 Xét nghiệm các cytokine: TFNA, IL6, IL10

2.2.4 Phác đồ điều trị

Liệu pháp MP xung: Bệnh nhân được truyền TM 1gmethylprednisolone (MP)/ngày trong 3 ngày liên tiếp theo khuyến củaHội thấp khớp học Hoa Kỳ Methylprednisolone 1g pha trong 100 mlnatriclorua đẳng trương truyền TM trong 1 giờ, bệnh nhân được theo dõibằng monitor trong suốt thời gian truyền TM Bệnh nhân được theo dõichặc chẽ về lâm sàng: mạch, nhiệt, huyết áp, cân nặng, nước tiểu/24 giờ,theo dõi các biểu hiện tim, phổi, tiêu hóa và toàn trạng trước trong vàsau mỗi lần điều trị MP xung

Xử trí các biến cố có thể xảy ra trong và sau khi thực hiện liệu pháp

MP xung

Điều trị nền: Sau liệu pháp MP xung bệnh nhân được tiếp tục duy trìMethylprednislone 1mg/kg/ngày đường uống kết hợp điều trị nền bằngHydoxychloroquin 200mg/ngày và các thuốc khác như: Hạ huyết áp,Calcium-D, bổ sung Kali, các thuốc điều trị triệu chứng và thuốc dựphòng biến chứng khác nếu cần Đánh giá đáp ứng điều trị và theo dõicác tác dụng không mong muốn tại các thời điểm thăm khám theo mẫubệnh án nghiên cứu

2.2.5 Đánh giá kết quả

 Đánh giá đặc điểm rối loạn miễn dịch ở 112 BN SLE nặng

 Đánh giá đáp ứng điều trị dựa vào sự thay đổi nồng độ kháng thểanti-dsDNA trước và sau điều trị MP xung 1 tuần, 4 tuần và sau 12tuần

 Đánh giá đáp ứng điều trị dựa vào sự thay đổi nồng độ C3, C4, các

Ig MD trước và sau điều trị MP xung 1 tuần, 4 tuần và sau 12 tuần

 Đánh giá đáp ứng điều trị dựa vào sự thay đổi nồng độ cytokineTNFA, IL6, IL 10 trước và sau điều trị MP xung 1 tuần và sau 4tuần

 Đánh giá đáp ứng điều trị chung dựa trên sự thay đổi chỉ sốSLEDAI trước và sau điều trị ở các thời điểm 1 tuần, 4 tuần và sau

12 tuần và phân chia mức đáp ứng dựa vào mức độ giảm điểm củaSLEDAI theo ACR

 Riêng nhóm bệnh nhân tổn thương thận có HCTH chúng tôi đánhgiá đáp ứng dựa vào hướng dẫn của KDIGO 2012 (Kedney Disease

Improving Global Outcomes) với 3 mức độ như sau: Đáp ứng hoàn toàn: Protein niệu <0,5 g/24h, albumin máu ≥ 3 g/dL, GFR > 60 ml/

phút hoặc cải thiện eGFR > 50% so với trước điều trị, không có

hồng cầu niệu, trụ niệu Đáp ứng một phần: Giảm protéin niệu >

50% so với trước điều trị, Albumin máu < 3 g/dL và cải thiện eGFR

> 50% so với trước điều trị Không đáp ứng: Protein niệu >3g/24h,

giảm Protein niệu < 50% so với trước điều trị, giảm eGFR < 20% sovới trước điều trị

2.2.7 Tóm tắt sơ đồ nghiên cứu

112 bệnh nhân SLE nặng

80 BN điều trị MP xung

Đặc điểm rối loạn miễn dịch –

Phân tích liên quan

Đánh giá hiệu quả liệu pháp MP xung

CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới

Tuổi mắc bệnh cao nhất tập trung ở tuổi 20 - 29 tuổi chiếm tỷ lệ45,5%, tính chung cho lứa tuổi từ 20 - 39 tuổi chiếm tỷ lệ 68,2%, nữchiếm đa số với tỷ lệ 90,2%

3.2 Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở bệnh nhân SLE nặng, liên quan một số chỉ số miễn dịch với tổn thương cơ quan và với chỉ số SLEDAI

3.2.1 Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở SLE nặng

Tỷ lệ ANA (+) gặp 98,2%, anti-dsDNA(+) 79,5%, anti-Sm gặp 42,7%

3.2.1.2 Đặc điểm nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch

B ng 3.2 ảng 3.1 Tỉ lệ dương tính Đánh giá mức độ tiến triển theo SLEDAIặc điểm nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm ểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểmc i m n ng ồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểmộ tiến triển theo SLEDAI các b th , globulin mi n d chổ thể, globulin miễn dịch ểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm ễn ịch

Nồng độ C3 giảm chiếm tỷ lệ 94,6%, giảm C4 là 63,4%, tăngIgE 80%

3.2.2 Liên quan một số chỉ số miễn dịch và tổn thương cơ quan

3.2.2.1 Kháng thể tự miễn và tổn thương cơ quan

3.2.2.1.1 Kháng thể tự miễn và tổn thương thận

Bảng 3.4 So sánh nồng độ các KTTM gi a nhóm có v không ữa nhóm có và không à từ 0 đến 105 điểm

có t n th ổ thể, globulin miễn dịch ương tính ng th n ận

Chỉ số KTTM [Trung vị (tứ phân vị)]Tổn thương thận Giá trị

p

Có (n=86) Không (n=26)

Anti-dsDNA UI/mL (n=112) 240,0 (78,63-240,0) 210,1(60,45-240) 0,436Anti-Cardiolipin IgM U/mL (n=103) 2,0 (2,0-2,98) 4,6 (2,0-6,4) 0,014

Anti-Cardiolipin IgG U/mL (n=103) 5,75 (2,0-21,98) 3,8 (2,8-12,7) 0,833Anti -Sm UI/mL (n=103) 6,35 (2,63-33,98) 18,8 (5,0-100) 0,021

Anti-SSA (Ro) UI/mL (n=100) 8,5 (2,1-100) 40,6 (2,8-100) 0,160Anti-SSB (La) UI/mL (n=100) 3,5 (1,1-5,85) 2,5 (1,3-6,2) 1

Nồng độ anti-dsDNA cao hơn ở nhóm có tổn thương thậnnhưng không có ý nghĩa thống kê

3.2.2.1.2 Kháng thể tự miễn và rối loạn huyết học

Bảng 3.5 So sánh n ng ồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểmộ tiến triển theo SLEDAI các kháng th t mi n gi a ểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm ự miễn ễn ữa nhóm có và không

nhóm có v không có r i lo n huy t h c à từ 0 đến 105 điểm ố kháng thể tự miễn ạn huyết học ến 105 điểm ọc

Chỉ số KTTM [Trung vị (tứ phân vị)]Rối loạn huyết học Giá trị

so với nhóm không có rối loạn huyết học

3.2.2.3 Liên quan nồng độ cytokine và tổn thương cơ quan

3.2.2.3.1 Nồng độ cytokine và tổn thương thận

B ng 3.6ảng 3.1 Tỉ lệ dương tính So sánh n ng ồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểmộ tiến triển theo SLEDAI các cytokine gi a nhóm có ữa nhóm có và không

v không có t n th à từ 0 đến 105 điểm ổ thể, globulin miễn dịch ương tính ng th n ận

Nồng độ TNFA ở nhóm tổn thương thận cao hơn

3.2.2.3.2 Nồng độ cytokine và rối loạn huyết học

B ng 3.7ảng 3.1 Tỉ lệ dương tính So sánh n ng ồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểmộ tiến triển theo SLEDAI các cytokine gi a nhóm có ữa nhóm có và không

v không có r i lo n huy t h c à từ 0 đến 105 điểm ố kháng thể tự miễn ạn huyết học ến 105 điểm ọc

Cytokine

(pg/ml)

Rối loạn huyết học

[Trung vị (tứ phân vị)] Giá trị p

Có (n=90) Không (n=22)

TNFA (n=94) 9,97 (6,81-19,33) 6,42 (4,35-9,22) 0,024

IL6 (n=94) 14,39 (6,25-35,06) 10,25 (3,14-18,26) 0,149IL10 (n=94) 4,90 (2,87-9,21) 7,08 (3,69-9,12) 0,514

Có sự khác nhau có ý nghĩa thống kê (p=0,024) về nồng độ TNFA giữahai nhóm có rối loạn huyết học và không có rối loạn huyết học

3.2.2.3.3 Nồng độ cytokine và tổn thương thần kinh trung ương

B ng 3.8ảng 3.1 Tỉ lệ dương tính So sánh n ng ồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểmộ tiến triển theo SLEDAI các cytokine gi a nhóm có ữa nhóm có và không

v không có t n th à từ 0 đến 105 điểm ổ thể, globulin miễn dịch ương tính ng TKT Ư

Có sự khác nhau có ý nghĩa thống kê (p=0,020) về nồng độ IL10 giữahai nhóm có tổn thương thần kinh trung ương và không có tổn thươngthần kinh trung ương

3.3 Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn, bổ thể và hoạt tính của

bệnh (SLEDAI)

3.3.1 Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn và SLEDAI

3.3.1.1 Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn và SLEDAI

B ng 3.9 Liên quan n ng ảng 3.1 Tỉ lệ dương tính ồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểmộ tiến triển theo SLEDAI ộ tiến triển theo SLEDAI ố kháng thể tự miễn m t s kháng th t mi n v thangểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm ự miễn ễn à từ 0 đến 105 điểm

i m SLEDAI điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm ểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm

Chỉ số KTTM

SLEDAI

[Trung vị (tứ phân vị)] Giá trị

p 12-19 điểm

Nồng độ kháng thể anti-dsDNA cao hơn ở nhóm bệnh nhân cómức độ hoạt động rất mạnh (SLDAI ≥ 20) có ý nghĩa thống kê so vớinhóm hoạt động mạnh (p= 0,005)

3.3.1.2 Tương quan nồng độ anti-dsDNA và SLEDAI

Biểu đồ 3.1: Tính tương quan giữa nồng độ anti-dsDNA và độ hoạt động

của bệnh (SLEDAI)

Phương trình hồi qui: SLEDAI = 0,023 x anti-dsDNA + 19,78

Nồng độ anti-dsDNA có liên quan với SLEDAI theo tỉ lệ thuận với r = 0,251 và p= 0,007.

r = 0,251

p = 0,007