Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp methylprednisolone xung

Trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thì sự rốiloạn đáp ứng miễn dịch có liên quan đến các tế bào miễn dịch như lympho T,lympho B, các tự kháng thể, globulin miễn dịch, các cytokin đóng vai t

HUỲNH VĂN KHOA

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG MỨC ĐỘ NẶNG

Chuyên ngành: Nội Khoa

Mã số: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Lê Anh Thư

2 PGS.TS Lê Thu Hà

HÀ NỘI – 2018

Đảng ủy, Ban Giám Đốc bệnh viện Chợ Rẫy đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và thực hiện luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cô PGS.TS Lê Anh Thư và cô PGS.TS.

Lê Thu Hà đã tận tình dành nhiều thời gian quý báu hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện và hoàn chỉnh luận án.

Tôi xin trân trọng cảm ơn cô PGS.TS Nguyễn Thị Phi Nga Chủ nhiệm bộ môn Khớp –Nội Tiết, cô PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh và thầy PGS.TS Đoàn Văn Đệ, Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y; các Thầy Cô trong Bộ môn Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y và các Thầy Cô trong Hội đồng chấm luận án đã tận tình đóng góp nhiều ý kiến quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi hoàn thành tốt quá trình học tập và thực hiện luận án.

Tôi xin trân trọng cảm ơn quý thầy cô, cán bộ nhân viên phòng Sau đại học, Học viện Quân y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện hiện luận án.

Tôi xin cảm ơn khoa xét nghiệm Huyết Học, Trung Tâm Truyền Máu Huyết Học, Khoa Sinh Hóa, Khoa Siêu Âm, Khoa Thăm Dò Chức Năng, Khoa Chẩn Đoán Hình Ảnh; tập thể cán bộ nhân viên khoa Nội Cơ Xương Khớp đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu và thực hiện nghiên cứu này.

Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án.

Cuối cùng, Tôi xin giành tình cảm và lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, ba mẹ

và vợ con tôi đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

để hoàn thành luận án.

Hà Nội, tháng 9 năm 2018

Huỳnh Văn Khoa

Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi, tất cả các số liệu trong luận án là trung thực và chưa công bố trong bất kỳ côngtrình nào.

Tác giả

Huỳnh Văn Khoa

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cám ơn

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ, sơ đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh 3

1.1.3 Các biểu hiện lâm sàng 5

1.1.4 Biểu hiện sinh học (xét nghiệm cận lâm sàng) 11

1.1.5 Chẩn đoán bệnh lupus 12

1.2 ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN SLE 12

1.2.1 Các tự kháng thể tự miễn 12

1.2.2 Bổ thể C3, C4 và globulin miễn dịch trong SLE 12

1.2.3 Rối loạn cytokine trong SLE 20

1.3 ĐÁNH GIÁ ĐỢT TIẾN TRIỂN VÀ CÁC BIỂU HIỆN SLE NẶNG 23

1.3.1 Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh SLE 23

1.3.2 Đánh giá tổn thương nội tạng nặng 23

1.4 ĐIỀU TRỊ 26

1.4.1 Nguyên tắc điều trị chung 26

1.4.2 Điều trị SLE nặng 27

1.4.3 Các trị liệu khác 35

1.5 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CORTICOSTEROID TRONG SLE 35

1.6.2 Tình hình nghiên cứu về liệu pháp MP xung ở trong nước 41

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 43

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 47

2.2.2 Bệnh án nghiên cứu 47

2.2.3 Xét nghiệm cận lâm sàng và đánh giá kết quả 47

2.2.4 Phác đồ điều trị 47

2.2.5 Đánh giá kết quả 58

2.2.6 Các bước tiến hành 59

2.2.7 Tóm tắt sơ đồ nghiên cứu 60

2.2.8 Sai số và cách khắc phục sai số 61

2.2.9 Đạo đức nghiên cứu 61

2.2.10 Xử lý số liệu 62

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 63

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 63

3.1.2 Liều dùng và thời gian dùng thuốc trước khi nhập viện 64

3.1.3 Thời gian mắc bệnh 64

3.1.4 Một số đặc điểm lâm sàng 65

3.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng 66

3.1.6 Đặc điểm tổn thương cơ quan đích 69

3.1.7 Phân bố theo số lượng cơ quan tổn thương 70

3.1.8 Đặc điểm mức độ hoạt động của bệnh theo thang điểm SLEDAI 70

3.2 ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN SLE NẶNG

MỐI TƯƠNG QUAN MỘT SỐ CHỈ SỐ MIỄN DỊCH VỚI TỔN

THƯƠNG CƠ QUAN VÀ VỚI CHỈ SỐ SLEDAI 71

3.2.1 Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở SLE nặng 71

IG, CYTOKINE VÀ HOẠT TÍNH CỦA BỆNH (SLEDAI) 81

3.3.1 Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn và SLEDAI 81

3.3.2 Nồng độ trung bình bổ thể, globulin MD với SLEDAI 83

3.3.3 Liên quan nồng độ cytokine và SLEDAI 85

3.3.3 Tương quan nồng độ cytokine với nồng độ một số kháng thể

tự miễn 86

3.4 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MP XUNG Ở BỆNH NHÂN SLE NẶNG 87

3.4.1 Đặc điểm chung nhóm điều trị MP xung 87

3.4.3 Biến đổi cận lâm sàng sau điều trị MP xung 89

3.4.4 Biến đổi nồng độ kháng thể tự miễn 93

3.4.5 Đặc điểm thay đổi nồng độ C3, C4 và Ig 93

3.4.6 Biến đổi nồng độ một số cytokine 94

3.4.7 Đánh giá đáp ứng điều trị chung qua thang điểm SLEDAI 95

3.4.8 Đánh giá đáp ứng điều trị cho nhóm tổn thương thận có HCTH 96

3.4.9 Đánh giá các tác dụng không mong muốn của liệu pháp 97

Chương 4 BÀN LUẬN 99

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 99

4.1.1 Đặc điểm chung về tuổi và giới 99

4.1.2 Liều dùng và thời gian dùng corticosteroid trước nhập viện 100

4.1.3 Thời gian mắc bệnh 100

4.1.4 Đặc điểm một số biểu hiện lâm sàng khi nhập viện 101

4.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng 102

4.1.6 Đặc điểm tổn thương các cơ quan 106

4.1.7 Số lượng cơ quan đích bị tổn thương 106

4.1.8 Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh qua thang điểm SLEDAI 107

4.2 ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH SLE NẶNG

MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ CHỈ SỐ MIỄN DỊCH VỚI

ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG CƠ QUAN VÀ VỚI SLEDAI 107

bổ thể, nồng độ cytokine với tổn thương cơ quan đích 111

4.2.3 Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn, bổ thể, Ig, cytokine và

mức độ hoạt động của bệnh (SLEDAI) 115

4.2.4 Tương quan nồng độ cytokine với nồng độ một số kháng thể

tự miễn 117

4.3 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA LIỆU PHÁP MP XUNG Ở SLE NẶNG 118

4.3.1 Đặc điểm tổn thương nội tạng nhóm bệnh nhân điều trị

MP xung 118

4.3.2 Biến đổi lâm sàng trước và sau điều trị MP xung 118

4.3.3 Biến đổi cận lâm sàng sau điều trị MP xung 119

4.3.4 Biến đổi nồng độ kháng thể anti-dsDNA 122

4.3.5 Biến đổi nồng độ một số bổ thể, globulin miễn dịch 122

4.3.6 Biến đổi nồng độ một số cytokine 1244

4.3.7 Đánh giá đáp ứng điều trị chung qua thang điểm SLEDAI 125

4.3.8 Đáp ứng điều trị cho nhóm bệnh nhân tổn thương thận có HCTH 126 4.3.9 Đánh giá các tác dụng không mong muốn của liệu pháp

MP xung 127

KẾT LUẬN 130

KIẾN NGHỊ 132

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

TT Chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ

3 Anti-dsDNA Anti double stranded DNA antibodies

25 NSAID Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug

26 PBMCs Peripheral Blood Mononuclear Cells

30 SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity

Index

3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 63

3.2 Liều dùng và thời gian dùng corticosteroid trước nhập viện 64

3.3 Thời gian mắc bệnh 64

3.4 Một số triệu chứng lâm sàng 65

3.6 Đặc điểm các chỉ số huyết học 66

3.6 Đặc điểm các chỉ số sinh hoá máu 66

3.7 Đặc điểm chỉ số lipid máu 68

3.8 Đặc điểm nước tiểu 68

3.9 Phân chia theo các cơ quan có tổn thương 69

3.10 Phân bố bệnh nhân theo số các cơ quan tổn thương 70

3.11 Tỉ lệ dương tính một số kháng thể tự miễn 71

3.12 Đặc điểm nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch 72

3.13 Đặc điểm nồng độ một số cytokine 72

3.18 So sánh nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch giữa nhóm có và

không có tổn thương thận 77

3.19 So sánh nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch giữa nhóm có và

không có tổn thương khớp 77

3.20 So sánh nồng độ các bổ thể, globulin MD giữa nhóm có và không có

rối loạn huyết học 78

3.21 So sánh nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch giữa nhóm có và

không có tổn thương TKTƯ 78

3.22 So sánh nồng độ các cytokine giữa nhóm có và không có

tổn thương thận 79

3.24 So sánh nồng độ các cytokine giữa nhóm có và không có rối loạn

huyết học 80

3.25 So sánh nồng độ các cytokine giữa nhóm có và không có tổn thương TKTƯ 80

3.27 Liên quan nồng độ một bổ thể, globuline miễn dịch với điểm SLEDAI 83

3.28 Tính hệ số tương quan giữa nồng độ các Ig (IgA, E, G, M) và SLEDAI .85 3.29 Liên quan nồng cytokine với điểm SLEDAI 85

3.30 Tính hệ số tương quan giữa số cytokine và SLEDAI 85

3.31 Tương quan nồng độ TNFA với nồng độ một số kháng thể tự miễn 86

3.32 Tương quan nồng độ IL6 với nồng độ một số kháng thể tự miễn 86

3.33 Tương quan nồng độ IL10 với nồng độ một số kháng thể tự miễn 87

3.34 Tỷ lệ tổn thương cơ quan đích ở nhóm điều trị MP xung 87

3.35 Thay đổi một số triệu chứng lâm sàng 88

3.36 Đặc điểm thay đổi các chỉ số huyết học 89

3.37 Đặc điểm thay đổi các chỉ số sinh hóa 90

3.38 Đặc điểm thay đổi các chỉ số nước tiểu 91

3.39 Đặc điểm thay đổi các chỉ số lipid máu 92

3.41 Đặc điểm thay đổi nồng độ C3, C4 và Ig (tính giá trị TB) 93

3.43 So sánh điểm SLEDAI trước và sau điều trị 95

3.44 Đánh giá mức độ đáp ứng điều trị qua thang điểm SLEDAI 95

3.45 Hội chứng thận hư 96

3.46 Phân mức đáp ứng điều trị của bệnh nhân có HCTH 96

3.47 Rối loạn điện giải và calci máu trước và sau MP xung 97

3.48 Tác dụng không mong muốn của liệu pháp MP xung 98

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.1 Phân bố theo giới 63

3.2 Đặc điểm điểm SLEDAI nhóm bệnh nhân nghiên cứu 70

3.3: Tương quan giữa nồng độ anti-dsDNA và SLEDAI 82

3.4: Tương quan giữa nồng độ C3 và SLEDAI 84

3.5: Tương quan giữa nồng độ C4 và SLEDAI 84

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ Tên sơ đồ Trang 1.1 Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống 5

2.1 Sơ đồ nghiên cứu 60

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh mạn tính, biểu hiện lâm sàng rất đadạng, đặc trưng bởi sự sinh ra các tự kháng thể gây ra các rối loạn điều hòacủa hệ thống miễn dịch [1] Lupus ban đỏ hệ thống có thể gặp mọi lứa tuổi kể

cả trẻ em và người lớn tuổi, nhưng tỉ lệ nữ mắc bệnh chiếm tới 90% cáctrường hợp, thường gặp ở phụ nữ trẻ tuổi nhất là lứa tuổi sau dậy thì và trong

độ tuổi sinh sản [1], [2]

Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của sự phát sinh và hìnhthành bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện vẫn chưa rõ ràng, vì có sự đóng gópcủa rất nhiều yếu tố Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình và gen đóng vaitrò quan trọng có liên quan đến bệnh Tuy nhiên hầu hết các trường hợp mắcbệnh lupus ngoài yếu tố gen được xác định còn tìm thấy liên quan đến nhiềuyếu tố môi trường khác [1], [3] Trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thì sự rốiloạn đáp ứng miễn dịch có liên quan đến các tế bào miễn dịch như lympho T,lympho B, các tự kháng thể, globulin miễn dịch, các cytokin đóng vai trò rấtquan trọng [1], [4] Nghiên cứu các yếu tố tham gia vào rối loạn đáp ứng miễndịch trong lupus ban đỏ hệ thống (SLE) sẽ làm rõ hơn cơ chế bệnh sinh và tìm

ra các giải pháp điều trị phù hợp

Diễn tiến lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống thường biểu hiệnbằng những đợt tiến triển và những đợt lui bệnh Biểu hiện lâm sàng các đợttiến triển của bệnh thường ở da, khớp, huyết học, tổn thương các cơ quan nộitạng (thận, tim mạch, hô hấp…) Tổn thương nặng ở các cơ quan nội tạngthường là nguyên nhân trực tiếp hoặc gián tiếp đưa người bệnh đến tử vong[1]

Trên thế giới, việc dùng methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch(xung trị liệu – pulse therapy) đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc ức chếmiễn dịch đã được dùng cho các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt kịchphát nặng đe dọa tính mạng và nhiều nghiên cứu cho thấy có hiệu quả [5], [6],[7].

Tại Việt Nam, trong thực hành lâm sàng chúng tôi cũng đã sử dụngmethylprednisolone (MP) liều cao truyền tĩnh mạch điều trị cho một sốtrường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt tiến triển nặng Một số nghiên cứu vềhiệu quả của liệu pháp methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (TM)bước đầu ghi nhận có hiệu quả [8], [9] Tuy nhiên hiện chưa có nghiên cứunào đánh giá đầy đủ về hiệu quả và an toàn của liệu pháp điều trị này, nhất làtrong trường hợp lupus có đợt tiến triển nặng tổn thương đa cơ quan Vì vậychúng tôi tiến hành nghiên cứu này với các mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu một số đặc điểm biến đổi miễn dịch, phân tích mối liênquan với tổn thương cơ quan đích và với mức độ hoạt động của bệnh (chỉ

số SLEDAI) ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng

2 Đánh giá kết quả điều trị của liệu pháp methylprednisolone xung kếthợp với điều trị nền sau 12 tuần ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức

độ nặng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG 1.1.1 Dịch tễ học

Tỉ lệ mắc bệnh lupus vào khoảng 40 ca trên 100.000 dân ở Bắc Âu vàkhoảng 200 ca trên 100.000 dân ở những người da đen và người châu Á Ở

Mỹ số người mắc bệnh lupus khoảng 250.000 ca, tại Pháp khoảng 20.000 đến40.000 ca [1],[2] Tỉ lệ bệnh nhân sống sau 4 năm vào khoảng 50% vào năm

1950, đã tăng lên đáng kể trong nhiều thập kỉ qua và hiện nay tỉ lệ sống sau

15 năm đã đạt tới khoảng 80% [10], [11]

1.1.2 Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh

Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của SLE hiện vẫn chưa rõràng Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình, tỉ lệ mắc bệnh tương ứng ởnhững người sinh đôi cùng trứng vào khoảng 25 - 30% và ở những người sinhđôi khác trứng là 5% Khoảng 10% bệnh nhân lupus tìm thấy có ít nhất mộtngười trong gia đình họ mắc bệnh này Như vậy yếu tố gen đóng vai trò quantrọng có liên quan đến bệnh Ngoài yếu tố gen được xác định bệnh SLE còntìm thấy liên quan đến nhiều yếu tố môi trường khác [1]

Bệnh có liên quan đến nhiều yếu tố như:

- Gen liên quan đến bệnh: Các nghiên cứu về gen trên hệ Human leukocyte

antigen (HLA) cho thấy người có HLA-DR2, HLA-DR3 tăng nguy cơ mắcbệnh lupus ban đỏ hệ thống gấp 3 lần Vấn đề gen còn tìm thấy có liên quanđến sự hiện diện một số kháng thể tự miễn như anti-Sm, anti-Ro, anti –La,anti-nRNP, anti-DNA [12]

- Giới tính, hormon: Khoảng 90% bệnh nhân lupus là nữ nên vấn đề hormon

sinh dục nữ được cho là có liên quan đến bệnh Phụ nữ khi mang thai sẽ làm

trầm trọng thêm bệnh lupus ban đỏ hệ thống Tuy vậy vai trò của hormon đốivới bệnh lupus vẫn còn chưa rõ ràng [13].

- Các yếu tố môi trường: Một vài loại thuốc có thể gây ra bệnh lupus như procainamide, hydralazine, quinidine [14] Vai trò của virus Epstein –Bar

(EBV): một nghiên cứu đối chứng ở trẻ em và người trẻ cho thấy sự hiện diện

của kháng thể kháng EBV DNA tới 99% trên bệnh nhân SLE Vai trò của tia

cực tím: 70% bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống nhạy cảm với tia cực tím cótrong ánh nắng mặt trời [1]

- Vai trò của các kháng thể tự miễn: Các kháng thể tự miễn và bằng chứng

liên quan đến bệnh học của chúng ở bệnh nhân lupus đã được nhiều nghiêncứu chứng minh [1], [15]

- Tổn thương mô do kháng thể tự miễn ở bệnh nhân lupus: Hầu hết các

nghiên cứu kháng thể tự miễn liên quan đến tổn thương mô ở bệnh nhân lupustập trung chủ yếu ở vai trò của anti-dsDNA ở bệnh thận lupus Sự tổn thương

mô do phức hợp miễn dịch kháng thể tự miễn – nucleosome lắng đọng ởmàng đáy cầu thận Phức hợp miễn dịch này sẽ kích hoạt hệ thống bổ thể, gâynên tình trạng viêm cầu thận Một giả thuyết khác cho rằng kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, hoặc cả hai kháng thể này phản ứng với protein củathận, điều này tác động trực tiếp gây ra bệnh lý của tế bào thận [1], [14]

- Vai trò của tế bào T: Sự hình thành các phức hợp miễn dịch đưa đến tổn

thương mô cần có kháng nguyên và vai trò điều hòa miễn dịch của tế bào T

Tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting cell-APC) sẽ trình diệnkháng nguyên cho tế bào T, quá trình này còn sự tham gia của cơ chế kíchthích hoặc ức chế (được gọi là T giúp đỡ -T help) Tế bào T sẽ kích hoạt tếbào B tạo ra các kháng thể tự miễn trong bệnh lupus [1], [16]

- Vai trò của tế bào B: Nồng độ tế bào B được kích thích có liên quan đến

nồng độ anti-dsDNA trong huyết tương [17]

Yếu tố cơ địa:

Khiếm khuyết giải phóng phức hợp miễn dịch

Rối loạn dung nạp

Sản xuất KT tự miễn:

Tế bào chết chương trình và tự tiếp xúc

Tự nhận biếtPhản ứng với kháng thể lạ

Yếu tố môi trường:

Tia cực tím

Vi khuẩnThuốc

- Nguồn kháng nguyên trong bệnh lupus:

Nguồn các kháng nguyên là từ mảnh vỡ các tế bào do kết quả của quá

trình chết chương trình của tế bào (apoptosis) Trong quá trình chết chương

trình, các tế bào chết tạo ra các mảnh vỡ nhưADN, các protein histone và các

loại protein khác, đặc biệt là các thành phần của nhân tế bào Các kháng

nguyên này có thể khởi động phản ứng miễn dịch Các kháng nguyên này bao

gồm nucleosom, Ro62, Ro50, phospholipid [1], [16]

- Vai trò của các cytokine trong bệnh SLE: Vai trò cụ thể của các cytokine

trong cơ chế bệnh sinh SLE đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [1],

[18], [19]

- Tóm tắt cơ chế bệnh sinh SLE

Sơ đồ 1.1 Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống

Nguồn: theo Mok C.C và cs (2003) [1]

1.1.3 Các biểu hiện lâm sàng

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống gây tổn thương nhiều cơ quan Biểu hiện

chung thường không đặc hiệu hay gặp như: sốt, mệt mỏi, khó chịu, chán ăn,

sụt cân…Tuỳ vào mức độ tổn thương của các cơ quan mà bệnh cảnh lâm sàng

ở đó thể hiện nổi trội hơn Các biểu hiện lâm sàng có thể gặp như sau:

1.1.3.1 Biểu hiện ở hệ cơ – xương- khớp

Chiếm 95% các trường hợp, đau nhiều khớp hoặc viêm khớp là biểuhiện thường gặp Viêm khớp trong bệnh lupus thông thường không đưa đếnhủy khớp, hiếm khi có biến dạng khớp [20] Viêm cơ hoặc đau cơ, yếu cơtrong đợt tiến triển của bệnh lupus ban đỏ hệ thống cũng có thể gặp [21], [22]

1.1.3.2 Biểu hiện ở da – niêm mạc

Tổn thương da ở bệnh nhân lupus gặp 80% các trường hợp [1] Các tổnthương loét niêm mạc miệng, vòm hầu và mũi Da nhạy cảm ánh sáng Ngoài

ra có thể gặp tổn thương da dạng đĩa, rụng tóc [21], [23]

1.1.3.3 Tổn thương hệ hô hấp

Tổn thương hệ hô hấp ở bệnh nhân SLE rất đa dạng từ tổn thương tràndịch màng phổi (gặp 50%) cho đến các tổn thương viêm phổi do SLE vớinhiều mức độ khác nhau tùy theo tiến triển của bệnh [24] Viêm phổi mô kẽlâu dài đưa đến xơ hoá phổi, tăng áp động mạch phổi [21]

Biểu hiện tổn thương nặng trong tổn thương phổi là xuất huyết phếnang Biểu hiện lâm sàng của xuất huyết phế nang là bệnh nhân ho khạc ramáu và nhanh chóng đưa đến suy hô hấp cấp Xuất huyết phế nang là mộtbiểu hiện nặng của SLE và cần phải điều trị kịp thời bằng các biện pháp ứcchế miễn dịch mạnh, tiên lượng tử vong rất cao [24]

1.1.3.4 Tổn thương mạch máu

Có thể gặp các biểu hiện như hiện tượng Raynaud, loét hoại tử đầu chi,tăng huyết áp, tắc mạch nhất là khi bệnh đi kèm với hội chứng khángphospholipid, viêm mạch hệ thống [21], [25]

Biểu hiện hội chứng kháng phospholipid khi có một trong các tiêuchuẩn lâm sàng và một trong các tiêu chuẩn sinh học như sau:

Tiêu chuẩn lâm sàng

1 Huyết khối: có một hoặc nhiều đợt bị huyết khối động mạch, tĩnhmạch hoặc ở các mạch máu nhỏ trong các mô hoặc cơ quan

2 Biểu hiện sản khoa:

- Một hoặc nhiều lần thai chết lưu ở tuần thứ 2 trở đi hoặc

- Một hoặc nhiều lần sinh non ở trước 34 tuần vì bong nhau hoặcsuy nhau thai nặng hoặc

- Một hoặc nhiều lần sẩy thai liên tiếp trước 10 tuần không cónguyên nhân giải phẫu hoặc hormon của mẹ và không có bấtthường nhiễm sắc thể của mẹ hoặc cha

Tiêu chuẩn sinh học

1 Hiện diện kháng thể chống đông lưu hành và kháng prothrombinase

ở hai lần định lượng ít nhất là 10 tuần

2 Kháng thể kháng anti-cardiolipin type IgG và/hoặc IgM ở hai lầnđịnh lượng cách nhau ít nhất 12 tuần ở nồng độ trung bình hoặc caobằng phương pháp Elisa chuẩn

3 Kháng thể kháng anti-2glycoprotein I- type IgG và/hoặc IgM ở hailần định lượng ở nồng độ trung bình hoặc cao bằng phương phápElisa chuẩn

Nguồn: theo Wilson W.A và cs (1999) [26]

1.1.3.5 Tổn thương tim

Viêm màng ngoài tim (khoảng 30%), tổn thương van tim, viêm cơ tim,rối loạn nhịp, suy tim, viêm nội tâm mạc Libman Sack gặp ở SLE có hộichứng kháng phospholipid [27] Biểu hiện nặng trong lupus đợt tiến triểnnặng là viêm cơ tim cấp đưa đến suy tim cấp và phù phổi cấp Cần phải chẩnđoán sớm biểu hiện viêm cơ tim cấp để áp dụng các liệu pháp ức chế miễndịch mạnh nhằm hạn chế tử vong [28]

1.1.3.6 Tổn thương thận

Gặp 30 đến 50% các trường hợp, tổn thương thận thường xuất hiện sautổn thương khớp, da, phổi hoặc tim Thường gặp là hội chứng viêm cầu thậncấp, hội chứng thận hư và suy thận [21] Các biểu hiện bất thường xét nghiệmtrong tổn thương thận lupus như: giảm độ thanh thải creatinin < 60 ml/phútvà/hoặc protein niệu > 0,5g/24 giờ và/hoặc HC niệu (+) hoặc BC niệu (+).Sinh thiết thận thường được thực hiện trong trường hợp có suy thận sẽ giúpchẩn đoán và phân loại tổn cầu thận [21], [29], [30].

Phân loại tổn thương thận theo Tổ chức Y tế Thế giới như sau:

Phân loại Tổn thương theo mô bệnh học

Độ I Viêm cầu thận màng với tổn thương tối thiểu:

Cầu thận bình thường với quan sát kính hiển vi thông thường, nhưng

có lắng đọng phức hợp miễn dịch khi nhuộm miễn dịch huỳnh quang

Độ II Viêm cầu thận màng tăng sinh: tăng sinh tế bào màng và lắng đọng

phức hợp miễn dịch ở nhuộm miễn dịch huỳnh quang

Độ III Viêm cầu thận khu trú:

Tổn thương hoạt động hoặc không hoạt động, tổn thương một phần hoặc toàn bộ, có hoặc không tổn thương màng, tổn thương chiếm 50% cầu thận:

a Tổn thương tăng sinh khu trú hoạt động

b Tổn thương hoạt động và mạn tính: viêm cầu thận tăng sinh khu trú và xơ hóa

c Tổn thương mạn tính không hoạt động: viêm cầu thận khu trú xơ hóa

Độ IV Viêm cầu thận lan tỏa:

Phân loại Tổn thương theo mô bệnh học

tỏa, một phần hoặc từng ổ, xơ hóa

Độ V Viêm cầu thận ngoài màng:

Tổn thương > 50% ở bờ mặt cầu thận trong > 50% cầu thận.

Tổn thương có thể phối hợp với độ III hoặc IV

Độ VI Xơ hóa cầu thận tiến triển: > 90% cầu thận bị xơ hóa toàn bộ

Nguồn: theo Cameron J.S (1999) [29]

Thông thường biểu hiện nặng tổn thương thận hay gặp trong SLE là hộichứng thận hư Một biểu hiện khác hiếm gặp hơn là viêm cầu thận cấp tiếntriển nhanh Đối với các biểu hiện nặng của tổn thương thận thì cũng cần phảiđiều trị tích cực bằng các biện pháp ức chế miễn dịch mạnh [29], [31]

1.1.3.7 Tổn thương huyết học

Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu Có thể gặp giảm cả 3 dòng tếbào máu ngoại vi hoặc chỉ giảm 1 dòng Thiếu máu do tan máu hay gặp trênnhững bệnh nhân có phản ứng Coombs trực tiếp (hoặc Screening test) dươngtính Biểu hiện tán huyết tự miễn nặng và xuất huyết giảm tiểu cầu nặng cũng

là biểu hiện nặng của đợt tiến triển Chỉ định điều trị các trường hợp này cầnphải đùng các biện pháp như MP xung và ức chế miễn dịch mạnh [32]

1.1.3.8 Tổn thương thần kinh – tâm thần

Biểu hiện rất đa dạng gồm: nhức đầu, chóng mặt, rối loạn tâm thần,động kinh, vận động bất thường, liệt do tổn thương thần kinh trung ương hoặcngoại biên Một số biểu hiện khác hiếm gặp như mê sảng, hội chứng Guillain-Barré, viêm màng não vô khuẩn, các bệnh thần kinh tự miễn, hội chứng thoáihóa myelin, bệnh một dây thần kinh, múa giật, nhược cơ, bệnh tủy sống, bệnhdây thần kinh sọ và tổn thương đám rối thần kinh [33]

Năm 1999 hội khớp học Hoa Kì đã đưa ra bảng dang mục các tổnthương thần kinh-tâm thần của lupus:

Tại hệ thống thần kinh trung ương

1 Viêm màng não nước trong

2 Bệnh mạch máu não

3 Hội chứng mất myelin

4 Đau đầu (bao gồm đau đầu migrain, đau đầu nhẹ, tăng huyết áp)

5 Rối loạn vận động (múa giật)

6 Viêm tủy cắt ngang

Hệ thống thần kinh ngoại biên

1 Viêm đa dây rễ thần kinh (hội chứng Guillain -Barre)

2 Rối loạn hệ thần kinh thực vật

3 Bệnh tổn thương đơn dây thần kinh

4 Bệnh nhược cơ

5 Bệnh của dây thần kinh sọ

6 Bệnh đám rối thần kinh

7 Bệnh đa dây thần kinh [34]

Tổn thương thần kinh trung ương được xem là biểu hiện nặng của đợttiến triển của SLE và cần phải điều trị tích cực nhằm hạn chế tử vong, hạn chế

di chứng của bệnh Trong lâm sàng đôi lúc rất khó phân biệt tổn thương docác nguyên nhân khác như: nhồi máu não, xuất huyết não, tắc mạch não, viêmmàng não do nhiễn khuẩn Các thăm dò cận lâm sàng và MRI não có cản từ

có thể giúp chẩn đoán phân biệt tình trạng này [33], [34]

1.1.3.9 Tổn thương hệ tiêu hóa

Tổn thương hệ tiêu hóa rất đa dạng có thể gặp trong đợt tiến triển củabệnh lupus ban đỏ hệ thống như: viêm gan, viêm tụy, viêm ruột, viêm phúcmạc, có thể có gan to và/hoặc lách to.

1.1.3.10 Tổn thương mắt

Viêm các mao mạch võng mạc, viêm kết mạc, viêm thần kinh võngmạc, khô mắt Biểu hiện viêm và xuất huyết võng mạc do viêm mạch đượcxem là biểu hiện nặng cần phải điểu trị bằng các biện pháp ức chế miễn dịchmạnh nhằm hạn chế di chứng mù lòa về sau [35], [36]

1.1.4 Biểu hiện sinh học (xét nghiệm cận lâm sàng)

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh tự miễn tổn thương nhiều cơquan nên các bất thường về xét nghiệm cũng rất đa dạng và phong phú

1.1.4.1 Huyết học

Công thức máu (CTM): giảm cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầuhoặc chỉ 1 dòng Giảm bạch cầu chủ yếu là bạch hạt và bạch cầu lympho.Biểu hiện CTM có thể gặp như sau:

 Thiếu máu thường dưới hai dạng là thiếu máu do viêm nhất là ở giai đoạntiến triển của bệnh và thiếu máu do tan máu tự miễn

 Giảm bạch cầu nhất là giai đoạn bệnh hoạt động thường là giảm bạch cầulympho hoặc bạch cầu hạt

 Giảm tiểu cầu thường hiếm khi đưa đến xuất huyết, trong nhiều trườnghợp giảm tiểu cầu nặng không đáp ứng với trị liệu thông thường thì đượcxem như lupus đợt tiến triển nặng [37]

 Tán huyết tự miễn: Trong nhiều trường hợp bệnh nhân bị tán huyết miễndịch nặng thì được xem như đợt tiến triển nặng, thông thường bệnh nhân

có thiếu máu nặng kèm theo Coombs test (+) và/hoặc Screening test (+)[32]

1.1.4.2 Hội chứng viêm sinh học: VS máu tăng, CRP tăng vừa phải, tăng

gammaglobulin và alpha-2 globulin [38]

1.1.4.3 Sinh hóa máu: Có thể tăng men gan, tăng LDH và CPK, giảm

albumin máu, suy thận, rối loạn điện giải, tăng men tim trong viêm cơ tim…[21], [38]

1.1.4.4 Bất thường về bổ thể và các globulin miễn dịch: Thông thường

trong đợt tiến triển nồng độ C3, C4 giảm, tăng một số globulin MD [39], [40]

1.1.4.5 Thay đổi các cytokine: biến đổi các cytokine trong SLE có đợt tiến

triển rất khác nhau tùy theo nghiên cứu [41], [42], [43]

1.1.4.6 Xét nghiệm nước tiểu:

Thông thường sẽ có bất thường trong xét nghiệm tổng phân tích nướctiểu khi lupus có tổn thương thận: Protein nước tiểu (+) trong trường hợp tổnthương thận (thông thường > 0,5g/24h), HC niệu (+), BC (+), trụ tế bào, trụhạt, trụ ống hoặc hỗn hợp [29], [38]

1.1.4.7 Các kháng thể tự miễn

1.1.5 Chẩn đoán bệnh lupus

Chẩn đoán SLE dựa vào tiêu chuẩn của Hội thấp khớp Hoa Kỳ năm

1982 và được bổ sung, cập nhật năm 1997 [44]

1.2 ĐẶC ĐIỂM LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ

HỆ THỐNG

1.2.1 Các tự kháng thể tự miễn

Các nghiên cứu mô bệnh học tổn thương ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệthống cho thấy có sự hiện diện tình trạng viêm, sự lắng đọng kháng thể và bổthể Năm 1967 nghiên cứu mô thận ở bệnh nhân lupus có tổn thương thậnthấy có sự hiện diện của anti-dsDNA Vai trò của anti-dsDNA trong cơ chếbệnh sinh bệnh lupus đã được khẳng định Anti-dsDNA là kháng thể có độđặc hiệu cao 70% ở bệnh nhân lupus so với 0,5% ở người dân hoặc ở bệnh

nhân có bệnh tự miễn khác Nồng độ anti-dsDNA trong huyết thanh bệnhnhân phản ánh sự tiến triển của bệnh [1], [45].

Việc nghiên cứu sinh thiết thận ở bệnh nhân bị bệnh thận lupus còn xácđịnh các tự kháng thể khác như anti-La, anti-Ro, anti-C1q, anti-Sm Tuy vậy

có nhiều bằng chứng cho thấy rằng viêm thận lupus liên quan đến dsDNA, anti-nucleosome, và anti-α-actinin Các kháng thể tự miễn và bằngchứng liên quan đến bệnh học của chúng ở bệnh nhân lupus được mô tả ởbảng dưới đây:

Anti-NMDA receptor 33- 50 Bệnh não

Anti –Phospholipid 20- 30 Tắc mạch, sẩy thai

Nguồn: theo Dema B và Charles N (2016) [46]

Các kháng thể tự miễn trong SLE: Kháng thể kháng nhân (ANA), anti –

dsDNA và một số tự kháng thể khác (Sm, anti –Ro, phospholipid…):

anti- Kháng thể kháng nhân (ANA): Kháng thể kháng nhân là các tự kháng thể

kháng lại histone, chuỗi kép, chuỗi đơn DNA, phức hợp RNP và các thànhphần khác của nhân tế bào Kỹ thuật xét nghiệm ANA bằng huỳnh quangmiễn dịch gián tiếp cho biết hiệu giá kháng thể và hình ảnh nhuộm màucủa nhân tế bào Ở hầu hết các phòng xét nghiệm ANA dương tính vớihiệu giá kháng thể là 1:40 Màu nhuộm có thể lan tỏa hoặc đồng đều(kháng thể kháng histone), hình móng ngựa (hình ảnh không phải phổ biến

thường do kháng thể protein vỏ nhân và kháng chuỗi kép dsDNA, dạngđốm (kháng thể kháng Sm, RNP, Ro/SS-A, La/SS-B, và các kháng nguyênkhác), nhân, tâm động Bệnh nhân thường có kháng thể kháng lại nhiềuthành phần của nhân, và các hình thái bắt màu của các tự kháng thể (ví dụnhư kháng histone) có thể cản trở việc phát hiện các kháng thể khác ANAdương tính xuất hiện ở nhiều bệnh bao gồm SLE và các bệnh thấp khác,bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan, bệnh tăng sinh lympho và nhiễm trùngmạn tính Một số ANA dương tính do thuốc nhưng ít phổ biến như tronghội chứng giống lupus ANA hiệu giá thấp thường gặp ở người trưởngthành khỏe mạnh; một phân tích chỉ ra rằng ANA hiệu giá ≥ 1:40 gặp ở32% người bình thường, ≥ 1:160 gặp 5% người khỏe mạnh [1] Trongbệnh lupus ban đỏ hệ thống trong phần lớn các nghiên cứu cho thấy tỉ lệdương tính rất cao > 95% trường hợp SLE có ANA (+) bằng kỹ thuật xétnghiệm huỳnh quang miễn dịch gián tiếp [38] Do vậy, nếu ANA âm tính

có giá trị rất tốt để loại trừ SLE và không cần thiết để xét nghiệm cáckháng thể kháng lại các thành phần nhân đặc hiệu như dsDNA, Sm,Histone, RNP…Do đó khi xét nghiệm có ANA (+) thì cần phải tiếp tụclàm các xét nghiệm tự miễn khác để xác định các kháng thể đặc hiệu Sửdụng phương pháp huỳnh quang miễn dịch xét nghiệm ANA không có giátrị trong theo dõi bệnh Trong xét nghiệm ANA với phương pháp ELISA,giá trị dự báo âm tính thấp hơn xét nghiệm ANA bằng phương pháp huỳnhquang miễn dịch [38]

 Kháng thể kháng chuỗi kép (dsDNA): Tự kháng thể kháng dsDNA nhận

ra cặp base, bộ khung phosphat ribose của nó và cấu trúc xoắn kép Hiệnnay phương pháp ELISA là phương pháp phổ biến dùng trong xét nghiệmphát hiện dsDNA và đã thay thể phương pháp miễn dịch phóng xạ Farr(Farr radioimmunoassay) và phương pháp nhuộm huỳnh quang miễn dịch

bằng trùng roi Crithidia luciliae Anti-dsDNA xuất hiện ở SLE và hiếm khi

xuất hiện ở bệnh khác và ở người bình thường khỏe mạnh Nếu không phảiSLE mà xuất hiện anti-dsDNA thì thường với hiệu giá thấp [47] Anti-dsDNA không xuất hiện ở hầu hết các dạng lupus do thuốc nhưng có thểxuất hiện trong quá trình điều trị bằng penicillamine, minocycline và thuốckháng yếu tố hoại tử u (anti–tumor necrosis factor agents) Anti-dsDNAthường đặc hiệu cho lupus có tổn thương thận Trong các nghiên cácnghiên cứu thì anti-dsDNA (+) khoảng 60 - 80% các trường hợp lupus vàviệc theo dõi hiệu giá anti-dsDNA có vai trò trong việc đánh giá đợt tiếntiển và đánh giá đáp ứng điều trị bệnh SLE, thông thường nồng độ anti-dsDNA có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và có thể âm tínhtrong giai đoạn bệnh ổn định hoặc không hoạt động [48] Một vài nghiêncứu ở nhóm bệnh nhân SLE chỉ ra rằng nồng độ anti-dsDNA trong máutương quan với biểu hiện lâm sàng đợt cấp tính của bệnh và đặc biệt viêmthận lupus nhưng không có trong các tổn thương khác và mức độ tươngquan này có khác nhau giữa bệnh nhân này với bệnh nhân kia [49] Đốivới hầu hết bệnh nhân hiệu giá kháng thể cao thường đến trước hoặc xuấthiện đồng thời với đợt cấp của bệnh Tuy nhiên, một số nhóm bệnh nhân

có biểu hiện đợt cấp mà không có anti-dsDNA và một số khác trong khibệnh đang trong giai đoạn không hoạt động thì lại có hiện tượng tăng nồng

độ kháng thể này trong máu, ngoài ra một số nghiên cứu cho thấy có sựtăng nồng độ anti-dsDNA trước khi có biểu hiện lâm sàng SLE [50] Độđặc hiệu của anti-dsDNA cho SLE là 97% và có thể đạt đến 100% khi màhiệu giá kháng thể cao, do đó anti-dsDNA dương tính có vai trò quan trọngcho chẩn đoán SLE Mặc khác do nồng độ kháng thể thay đổi theo thờigian vì vậy có thể cao hoặc thấp hơn khi bệnh SLE ít hoạt động, do đó độ

nhạy của anti-dsDNA mỗi lần riêng lẻ là khảng 50%, nếu anti-dsDNA âmtính không có vai trò loại trừ SLE [50].

 Kháng thể kháng Sm: Smith (Sm) được xác định ban đầu là kháng

nguyên ngoài nhân Kháng thể kháng Sm nhận biết protein nhân gắn vớiRNA, hình thành phức hợp liên quan với quá trình dịch mã của RNAthông tin Phương pháp ELISA ngày càng thay thế một cách rộng rãi choxét nghiệm bằng phương pháp miễn dịch khuếch tán để xác định kháng thểkháng Sm Bằng phương pháp huỳnh quang miễn dịch gián tiếp phát hiện

ANA, kháng thể kháng Sm cho hình ảnh bắt màu nhuộm lốm đốm Kháng

thể kháng Sm đặc hiệu cao cho SLE, tuy nhiên chỉ xuất hiện 10 - 40% ởcác bệnh nhân SLE Ở bệnh nhân SLE người da trắng thì tần suất xuất hiệncủa kháng thể kháng Sm thấp hơn so với ở người da màu và gốc phi [51].Nồng độ kháng thể có thể có liên quan đến tổn thương thận lupus, tuynhiên theo dõi bằng huyết thanh chẩn đoán kháng thể kháng Sm không cónhiều ý nghĩa trong theo dõi đợt hoạt động của bệnh [48]

 Kháng thể kháng Ro (SS-A) và kháng thể kháng La (SS-B): Kháng

nguyên Ro (cũng được hiểu như là Sjögren syndrome A hoặc SS-A) và La(SS-B hoặc Sjögren syndrome B) Phương pháp ELISA và immunoblotthay thế dần cho phương pháp cũ là miễn dịch khuếch tán để phát hiệnkháng thể kháng Ro/SS-A và La/SS-B Trên xét nghiệm ANA bằng IFFhình ảnh lên màu của kháng thể kháng Ro/SS-A và La/SS-B là hình ảnh

dạng đốm ở nhân tế bào Kháng thể kháng Ro/SS-A hiếm gặp ở nhóm

người khỏe mạnh và ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn khác ngoài hội chứngSjögren và SLE Kháng thể kháng Ro/SS-A biểu hiện khảng 75% bệnhnhân bị hội chứng Sjögren nguyên phát nhưng chỉ gặp 10-15% ở bện nhânviêm khớp dạng thấp và hội chứng Sjögren thứ phát Ở bệnh nhân SLE,kháng thể kháng Ro biểu hiện khoảng 50% ở bệnh nhân có triệu chứng da

nhạy cảm ánh sáng, lupus da bán cấp và tổn thương phổi kẽ Sự truyền tựkháng thể này từ mẹ sang con qua nhau thai xuất hiện và có vai trò quantrọng trong bệnh học của lupus da sơ sinh và block tim hoàn toàn bẩmsinh Kháng thể kháng La xuất hiện hầu hết cùng với kháng thể kháng Ro,

ở hội chứng Sjögren nguyên phát khoảng 40-50%, ở SLE 10-15%, blocktim hoàn toàn bẩm sinh 90% và lupus da sơ sinh 70% [1] Do vậy khángthể kháng Ro và La nên được xét nghiệm khi có biểu hiện lâm sàng nghingờ hội chứng Sjögren nguyên phát hoặc lupus Thậm chí khi ANA khôngđược phát hiện bằng phương pháp huỳnh quang miễn dịch thứ phát, xétnghiệm kháng thể kháng Ro vẫn được chỉ định cho bệnh nhân nghi ngờlupus da bán cấp hoặc bệnh nhân có tình trạng da nhạy cảm ánh sáng táiphát Những bà mẹ của những đứa trẻ có biểu hiện lupus da sơ sinh hoặcblock tim bẩm sinh hoàn toàn nên xét nghiệm để tìm kháng thể kháng Ro

và La Xét nghiệm cũng được chỉ định cho những bệnh nhân lupus mangthai hoặc có ý định sinh con để tầm soát yếu tố nguy cơ Kháng thể kháng

Ro hoặc Ro và La có vai trò quan trọng trong quyết định chẩn đoán hộichứng Sjögren ở bệnh nhân có triệu chứng sicca (khô các tuyến ngoại tiết).Mặc dù xét nghiệm không nhạy cho chẩn đoán SLE nhưng nếu dương tínhvới kháng thể kháng Ro và La có thể hỗ trợ và tạo thuận lợi cho chẩn đoánlupus da bán cấp và thường là tiên lượng nặng, làm tăng nguy cơ tổnthương da lan tỏa và bệnh phổi kẽ [23] Theo dõi bằng huyết thanh chẩnđoán kháng thể Ro/La không có nhiều ý nghĩa, tuy nhiên việc dùnghydroxychloroquin ở mẹ mang thai có anti-Ro/anti-La (+) có thể làm giảmnguy cơ tim mạch cho thai nhi [1]

 Kháng thể kháng phospholipid: Kháng thể kháng phospholipid là các tự

kháng thể kháng lại màng điện âm phospho hoặc màng tế bào thần kinh,

có thể kháng nguyên là phospho gắn với protein hoặc là phức hợp

phospholipid-protein ví dụ như: β2- glycoprotein I, prothrombin, protein

C, protein S, thrombomodulin, annexin V, và kininogen Phương phápELISA sử dụng phospholipid tinh khiết để chẩn đoán β2- glycoprotein I,

prothombin và kininogen Xét nghiệm đông (coagulation test), kháng thể

kháng phospholipid là xét nghiệm để chẩn đoán hội chứng khángphospholipis (APS) [26] Cardiolipin, β2- glycoprotein I, và LA là cáckháng thể có vai trò quan trọng nhất trong chẩn đoán các bệnh lý liênquan Theo tiêu chuẩn chẩn đoán APS các kháng thể này phải dương tính

ít nhất 2 lần sau 12 tuần [52] Hội chứng APS thứ phát gặp chủ yếu ở bệnhSLE từ 22 - 69% tùy theo nghiên cứu Có một nghiên cứu trên 600 bệnhnhân SLE người ta phát hiện thấy có 24% bệnh nhân có kháng thể khángphospholipid trong đó 15% là kháng thể kháng cardiolipin IgG và 9% làIgM; 15% bệnh nhân có LA [53]

Tần suất và độ đặc hiệu của các kháng thể tự miễn ở bệnh nhân lupusnhư sau:

Nguồn: theo Cozzani E và cs (2014) [54]

1.2.2 Bổ thể C3, C4 và globulin miễn dịch trong lupus ban đỏ hệ thống

1.2.2.1 Rối loạn C3, C4 trong lupus ban đỏ hệ thống

Giảm bổ thể toàn bộ CH50, giảm các bổ thể C3, C4 Giảm bổ thể làbiểu hiện rối loạn miễn dịch thường gặp của bệnh lupus Giảm bổ thể kết hợp

tăng anti-dsDNA trong giai đoạn tiến triển của bệnh và thường trở về bìnhthường trong giai đoạn bệnh ổn định Các nghiên cứu về nồng độ C3, C4trong đánh giá tiến triển, đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh cũng được nhiềunghiên cứu chứng minh có giá trị [55], [56].

Nghiên cứu của Saisoong S và cs ở 65 bệnh nhân SLE nhằm đánh giá

sự tương quan giữa tự kháng thể anti-dsDNA, C3, C4 và mức độ hoạt độngcủa bệnh nhân SLE, kết quả cho thấy: anti-dsDNA có tương quan với điểm sốcủa SLEDAI và có tương quan nghịch với nồng độ C3 nhưng không tươngquan với nồng độ C4 [57]

Nghiên cứu của Birmingham D.J và cs nhằm đánh giá mối quan hệgiữa nồng độ C3 hoặc C4 trong huyết thanh và mức độ bùng phát của bệnhthận lupus, nồng độ C3 và C4 được đo hai tháng một lần ở 71 bệnh nhân viêmthận lupus với thời gian trung bình là 35 tháng, trong đó phát hiện được 70đợt bùng phát thận do SLE Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ C3 và C4không giảm đồng thời trước đợt bùng phát, mặc dù cả hai đều giảm đáng kể ởđợt bùng phát Kết quả nghiên cứu cũng chỉ rằng nồng độ C4 là yếu tố tiênlượng là rất quan trọng cho việc khởi phát tổn thương thận, trong khi đó C3

có liên quan đến tổn thương mô trong đợt bùng phát bệnh [39]

1.2.2.2 Rối loạn các globulin miễn dịch trong lupus ban đỏ hệ thống

Các rối loạn globulin MD ở bệnh nhân SLE rất đa dạng và tùy thuộcvào mức độ hoạt động của bệnh, ngoài ra globulin MD còn có thể bị ảnhhưởng bỡi nhiều yếu tố khác như tuổi, giới, bệnh kèm theo…Tác giả WardM.M và cộng sự đã nghiên cứu nồng độ các globulin MD ở SLE nhằm xácđịnh xem các yếu tố khác ngoài hoạt động của bệnh có ảnh hưởng đến nồng

độ globulin miễn dịch ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE), tác động củatuổi, giới tính, chủng tộc và thời gian bệnh trên mức IgG và IgM huyết thanh

ở 170 bệnh nhân bị SLE được nghiên cứu, kết quả cho thấy: Nồng độ IgM và

IgG huyết thanh không khác biệt giữa nam giới và phụ nữ, trong khi nồng độIgM cao hơn ở người da trắng; Nồng độ IgG huyết thanh không thay đổi theotuổi hoặc thời gian của SLE; Ngược lại, nồng độ IgM huyết thanh có tươngquan với cả tuổi (r = -0,236, p=0,002) và thời gian SLE (r = 0,248, p=0,001).Các biểu hiện rối loạn globulin miễn dịch có tương quan với bệnh SLE so vớiquần thể của những người khỏe mạnh, điều này cho thấy các rối loạn miễndịch của SLE chiếm ưu thế hơn các cơ chế thông thường điều chỉnh các mứcIgM và IgG [58].

1.2.3 Rối loạn cytokine trong lupus ban đỏ hệ thống

Sự thay đổi nồng độ các cytokine đóng vai trò quan trọng trong cơ chếbệnh sinh bệnh lupus Một số cytokine như IL6, IL10, TNFA được tìm thấytăng cao trong đợt tiến triển bệnh lupus và trở về bình thường ở giai đoạnbệnh ổn định Các thuốc sinh học ức chế như ức chế IL6, ức chế TNFA đãđược nghiên cứu điều trị bệnh lupus Nhiều cytokine khác cũng được nghiêncứu và ứng dụng trong việc chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh Việc pháttriển các thuốc sinh học mới dựa trên việc ức chế các cytokine trong điều trịbệnh lupus là một xu hướng mới nhiều hứa hẹn thành công trong điều trị bệnhlupus [42], [43]

Mặc dù sự biến đổi khác nhau của các cytokine đã được chứng minhtrong SLE, và vai trò cụ thể của các cytokine này đã được chứng minh quacác nghiên cứu như sau:

 Vai trò TNFA: Vai trò của TNFA trong bệnh lupus hiện còn đang được

tranh luận Nghiên cứu cho thấy nồng độ TNFA có liên quan đến hoạtđộng và tổn thương thận ở bệnh nhân lupus Tuy nhiên bằng chứng hiệuquả điều trị thuốc ức chế TNFA ở bệnh nhân lupus còn nhiều hạn chế [59],[60]

 Vai trò của TGFβ: Được sản xuất bởi các tế bào diệt tự nhiên (NK) và có

tác dụng ức chế mạnh mẽ về sản xuất IL6, IL1 và TNFA bởi các đại thựcbào TGFβ ức chế bài tiết tế bào lympho B dòng IgG thông qua đồng hoạthóa các tế bào CD8 + và IL2 Các nghiên cứu cho thấy nộng độ TGFβ thấphơn ở những bệnh nhân SLE và điều này có lẽ là vì mức độ cao của IL10trong bệnh SLE ức chế sản xuất TGFβ của tế bào NK Như vậy có vẻ nhưviệc sản xuất kháng thể IgG cao thường thấy ở bệnh nhân SLE là do mộtphần, mức độ thấp của TGFβ và ức chế trung bình sản xuất kháng thể IgGcủa IFNγ [61]

 Vai trò của IFNγ: Việc sản xuất IFNγ bởi PBMCs từ các bệnh nhân SLE

có tương quan đáng kể với điểm số hoạt động của bệnh, thông qua chỉ số

đo lường độ hoạt động bệnh lupus [41]

 Vai trò IL1: Các nghiên cứu gần đây cho thấy mức độ thấp của IL1 có liên

quan đến bệnh thận trong bệnh lupus ban đỏ IL1 cũng được cho là có liênquan đến các biểu hiện tổn thương da của bệnh lupus [41]

 Vai trò IL2: Nồng độ của IL2 có tương quan đáng kể với độ hoạt động của

bệnh trên lâm sàng Nồng độ cao của IL2 đã được phát hiện trong huyếtthanh của 50 % bệnh nhân lupus đang hoạt động Tuy nhiên trong bệnhlupus cũng có tăng nồng độ của các thụ thể hòa tan cho IL2 (sIL2) đượctìm thấy trong huyết thanh của bệnh nhân lupus đang hoạt động hơn cácbệnh nhân lupus ít hoạt động hơn [43]

 Vai trò IL6: Các nghiên cứu bệnh nhân viêm thận lupus được thấy tăng

nồng độ trong huyết tương của IL6 và thụ thể hòa tan của nó (sIL6R) sovới nhóm chứng Bình thường tỷ lệ IL6/sIL6R tăng trong viêm thận lupus,cho thấy nồng độ của IL6 có liên quan đến hoạt động của viêm thận lupus[41] Ngoài ra IL6 đã được tìm thấy trong các mẫu sinh thiết thận lấy từ

bệnh nhân viêm thận lupus Nghiên cứu điều trị anti - IL6 ở chuột lupus

cho thấy giảm phát triển của viêm thận và giảm nồng độ kháng thể chốngdsDNA (một kháng thể được chứng minh có liên quan đến mức độ hoạtđộng của bệnh lupus) [43] Nồng độ cao của IL6 đã được chứng minh cóliên quan đến sự phát triển của bệnh tim phổi, viêm màng ngoài tim, bấtthường van tim, tràn dịch màng phổi, viêm phổi lupus, tăng áp phổi vàviêm phổi mô kẽ Các nghiên cứu còn cho thấy IL6 có liên quan đến sinhbệnh học của tăng huyết áp phổi ở bệnh lupus ban đỏ và có liên quan đếncác rối loạn tế bào nội mô mạch máu [42], [43], [62].

 Vai trò của IL10: Nghiên cứu các cặp song sinh và các nghiên cứu gia

đình đã cho rằng khoảng 75% sự biến động trong sản xuất IL10 được xácđịnh là do di truyền, sản xuất IL10 của PBMCs được tăng lên trong cáccặp song sinh trong đó có một người có bệnh SLE Tuy nhiên, không cótăng IL10 được tìm thấy ở thân khỏe mạnh khi chỉ có một thành viên củagia đình có bệnh SLE Khảo sát này cho thấy rằng các quy định di truyền

của IL10 là rất quan trọng trong hầu hết các bệnh nhân SLE [19] Mức

IL10 huyết thanh tăng ở những bệnh nhân SLE khi so sánh với nhómchứng Sự gia tăng này chủ yếu là do sự gia tăng sản xuất IL10 của bạchcầu đơn nhân, tế bào B, có thể CD4 + CD45 + Hiệu giá huyết thanh củaIL10 có tương quan dương với hiệu giá kháng thể anti-dsDNA và số điểmSLEDAI, tỷ lệ nghịch với sự nồng độ bổ thể C3 IL10 làm tăng sản xuấtkháng thể IgG của PBMCs từ các bệnh nhân SLE Các bệnh nhân SLEhoạt động được điều trị với kháng thể trung hoà chống IL10 làm giảm tỷ lệchết chương trình (apoptosis) 50% so với nhóm chứng [19], [63] Như vậyIL10 có liên quan rõ ràng đến hoạt tính của bệnh SLE và việc điều trị bằngcác kháng thể trung hòa chống IL10 cũng là một triển vọng đang đượcnghiên cứu [45]

 Vai trò của IL12: Sản xuất IL12 của PBMCs ở những bệnh nhân SLE

thấp hơn so với người khỏe mạnh và điều này dường như là do giảm sảnxuất IL12 từ các tế bào đơn nhân Việc sản xuất IL12 cũng thấp hơn ởnhững bệnh nhân bị bệnh lupus hoạt động khi so sánh với những người cóSLE ổn định Việc chống sản xuất IL10 có thể làm giảm sản xuất IL12 củaPBMCs từ các bệnh nhân SLE nhưng không ảnh hưởng PBMCs từ ngườikhỏe mạnh Phát hiện này cho thấy việc sản xuất IL12 thấp ở bệnh nhânSLE là do việc sản xuất IL10 quá mức trong giai đoạn bệnh hoạt động[41]

 Vai trò của IL16: Nồng độ huyết thanh của IL16 cũng được tìm thấy tăng

lên ở những bệnh nhân SLE khi so sánh với người khỏe mạnh và gia tăngnày dường như tương quan thuận với chỉ số SLEDAI [60]

 Vai trò của IL17: Nồng độ IL17 có liên quan đến hoạt động bệnh [64].

 BLys (B-lymphocytes stimulators): Nồng độ BLys có liên quan đến nồng

độ kháng thể anti-dsDNA và hoạt động của bệnh lupus [65] Việc ứngdụng điều trị thuốc ức chế Blys (Belimumab) đã được thử nghiệm thànhcông trong điều trị lupus hoạt động và được FDA (Food and DrugAdministration) chấp thuận cho điều trị lupus ban đỏ hoạt động [66]

Như vậy sinh bệnh học của KT tự miễn, bổ thể, Ig, cytokine đóng vaitrò quan trọng trong tổn thương mô ở SLE Sự rối loạn các yếu tố miễn dịchnày có sự tham gia của một loạt các yếu tố trong hệ thống miễn dịch rất phứctạp Một vài yếu tố trong hệ thống miễn dịch là mục tiêu cho các thuốc điềutrị bệnh lupus [1]

1.3 ĐÁNH GIÁ ĐỢT TIẾN TRIỂN VÀ CÁC BIỂU HIỆN LUPUS BAN

ĐỎ HỆ THỐNG NẶNG

1.3.1 Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh lupus ban đỏ hệ thống (Chỉ Số SLEDAI: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)

SLEDAI bao gồm đánh giá các cơ quan bị tổn thương Đánh giáSLEDAI bao gồm 24 thành phần Mỗi thành phần được đánh giá độ nặngriêng và tùy thuộc vào cơ quan bị tổn thương Tổn thương thần kinh trungương nhân 8 điểm, tổn thương thận nhân 4 điểm.

Thang điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm

Rối loạn tri giác, rối loạn tâm thần, hội chứng tổn thương não,

rối loạn thị lực, rối loạn thần kinh sọ não, đau đầu lupus, nhồi

máu não, viêm mạch

Nguồn: theo Lam G và Petri M (2005) [67]

Đánh giá mức độ tiến triển theo SLEDAI

Nguồn: theo Seror R (2012) [68]

Đánh giá đáp ứng hoặc nặng lên theo thang điểm SLEDAI

Tiêu chuẩn đáp ứng (điểm SLEDAI) Xác định

SLEDAI

Nguồn: theo Seror R (2012) [68]

1.3.2 Đánh giá tổn thương nội tạng nặng

 Protein niệu > 2g/ngày trong 3 tháng theo dõi

 Viêm cầu thận tiến triển nhanh

 Sinh thiết thận (theo phân loại mô học) nếu có [29]

1.3.2.2 Tổn thương huyết học nặng

 Có bằng chứng về tán huyết tự miễn nặng: Hb < 7g/dl và có Coombs testhoặc Screening test (+)

 Giảm tiểu cầu nặng < 50 G/l có hoặc không kèm theo xuất huyết (sau khi

đã loại trừ do nguyên nhân khác) và không đáp ứng với điều trị corticoidliều cao (1-2mg/kg/ngày) [32], [37]

1.3.2.3 Tổn thương thần kinh trung ương

 Lâm sàng có các biểu hiện rối loạn thần kinh – tâm thần hoặc động kinh

 Có bằng chứng tổn thương não trên MRI (tổn thương mạch máu do bệnhSLE)

 Loại trừ tổn thương thần kinh tâm thần do nguyên nhân khác: viêm nhiễm,rối loạn chuyển hóa, nhiễm độc, do thuốc…[21], [34]

1.3.2.4 Tổn thương phổi

 Tổn thương bệnh phổi mô kẽ

 Xuất huyết phế nang

 Loại trừ tổn thương phổi do nguyên nhân nhiễm khuẩn: lao, vi trùng sinh

mủ, viêm phổi không đặc hiệu, virus, nấm… [69]

1.3.2.5 Tổn thương tim

 Viêm cơ tim: tăng men tim, thay đổi ECG, siêu âm tim

 Loại trừ viêm cơ tim do nguyên nhân khác [27]

1.3.2.6 Tổn thương khác: viêm thần kinh thị giác, xuất huyết võng mạc, tổn

thương đồng thời nhiều cơ quan nội tạng…[36]

1.4 ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc chính trong điều trị là giảm tình trạng viêm, điều này cóliên quan đến hầu hết triệu chứng của bệnh và đạt được mục tiêu lui bệnh[70], [71], [72]

1.4.1 Nguyên tắc điều trị chung

stetoid được chỉ định cho các trường hợp lupus thể tổn thương khớp đơnthuần [72]

 Corticosteroid: Được chỉ định trong hầu hết các trường hợp bệnh lupus

có tổn thương nội tạng Liều dùng và đường dùng tùy theo mức độ nặngcủa bệnh Liều dùng thông thường 1 – 2 mg methylprednisolone /kg/ngày

là có thể kiểm soát được tình trạng bệnh Trong các trường hợp bệnh tiếntriển nặng đe dọa tính mạng thì corticosteroid liều rất cao truyền tĩnh mạch(liệu pháp xung) được chỉ định dùng đơn thuần hoặc phối hợp với cácthuốc ức chế miễn dịch khác [73]

được xem như là thuốc điều trị cơ bản vì tác dụng chống tái phát và kéodài thời gian sống cho người bệnh, được khuyến cáo dùng cho tất cả cácdạng lâm sàng của bệnh lupus [74]

 Methotrexate: Được chỉ định dùng cho các trường hợp lupus có tổn

thương khớp Liều dùng thông thường 10 - 15mg/tuần Methotrexate giúp

giảm được liều corticosteroid cần dùng cho bệnh nhân và làm giảm các đợttiến triển của bệnh [75].

 Thuốc ức chế miễn dịch: Thuốc có tác dụng làm giảm viêm và ức chế sản

xuất kháng thể tự miễn, giảm liều corticosteroid cần dùng do cáccorticosteroid có nhiều tác dụng phụ Cyclophosphamide và azathioprine

là hai thuốc thường dùng nhất Mycophenolate mofetil là thuốc ức chếmiễn dịch khác được dùng cho các trường hợp nặng [71]

 Các điều trị sinh học mới: Anti-CD20 (Rituximab) có tác dụng ức chế tế

bào B sản xuất ra các kháng thể tự miễn Các thuốc ức chế tế bào B khácnhư Epratuzumab (anti-CD22), Belimumab (anti-BLyS; B-lymphoytestimulator), Atacicept (anti-BLyS và anti-Proliferation-inducing ligand),

ức chế các phân tử hoạt hóa tế bào T như Abatacept (anti-CD80/CD86), ứcchế các cytokine như Sifalimumab, Rontalizumab (anti type I interferon),Tocilizumab (anti–IL6) Tính hiệu quả và an toàn của các thuốc sinh học ởbệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống hiện vẫn còn đang được nghiên cứu rộngrãi và mở ra hướng triển vọng mới cho bệnh lý này [70], [76]

1.4.2 Điều trị lupus ban đỏ hệ thống nặng

1.4.2.1 Lupus tổn thương huyết học nặng

Hầu hết các trường hợp tổn thương về huyết học do bệnh lupus thôngthường đáp ứng tốt với liều corticoid (tương đương prednisolone)1mg/kg/ngày; trong một số ít trường hợp tổn thương nặng thì có thể dùng liềucao hơn hoặc truyền TM liều cao

miễn nhẹ hoặc trung bình thì có thể đáp ứng tốt với corticoid liều 1mg 2mg/kg/ngày Trong trường hợp thiếu máu do tán huyết tự miễn nặng (Hb

-< 7g/dl, Coombs test +) thì có thể truyền corticoid liều cao (pulse therapy),thông thường liều dùng 250- 1000mg/ngày truyền TM trong 3 ngày sau đó