Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp Methylprednisolone xung (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh mạn tính, biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, đặc trưng bởi sự sinh ra các tự kháng thể gây ra các rối loạn điều hòa của hệ thống miễn dịch [1]. Lupus ban đỏ hệ thống có thể gặp mọi lứa tuổi kể cả trẻ em và người lớn tuổi, nhưng tỉ lệ nữ mắc bệnh chiếm tới 90% các trường hợp, thường gặp ở phụ nữ trẻ tuổi nhất là lứa tuổi sau dậy thì và trong độ tuổi sinh sản [1], [2]. Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của sự phát sinh và hình thành bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện vẫn chưa rõ ràng, vì có sự đóng góp của rất nhiều yếu tố. Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình và gen đóng vai trò quan trọng có liên quan đến bệnh. Tuy nhiên hầu hết các trường hợp mắc bệnh lupus ngoài yếu tố gen được xác định còn tìm thấy liên quan đến nhiều yếu tố môi trường khác [1], [3]. Trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thì sự rối loạn đáp ứng miễn dịch có liên quan đến các tế bào miễn dịch như lympho T, lympho B, các tự kháng thể, globulin miễn dịch, các cytokin đóng vai trò rất quan trọng [1], [4]. Nghiên cứu các yếu tố tham gia vào rối loạn đáp ứng miễn dịch trong lupus ban đỏ hệ thống (SLE) sẽ làm rõ hơn cơ chế bệnh sinh và tìm ra các giải pháp điều trị phù hợp. Diễn tiến lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống thường biểu hiện bằng những đợt tiến triển và những đợt lui bệnh. Biểu hiện lâm sàng các đợt tiến triển của bệnh thường ở da, khớp, huyết học, tổn thương các cơ quan nội tạng (thận, tim mạch, hô hấp…). Tổn thương nặng ở các cơ quan nội tạng thường là nguyên nhân trực tiếp hoặc gián tiếp đưa người bệnh đến tử vong [1]. Trên thế giới, việc dùng methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (xung trị liệu – pulse therapy) đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch đã được dùng cho các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt kịch phát nặng đe dọa tính mạng và nhiều nghiên cứu cho thấy có hiệu quả [5], [6], [7]. Tại Việt Nam, trong thực hành lâm sàng chúng tôi cũng đã sử dụng methylprednisolone (MP) liều cao truyền tĩnh mạch điều trị cho một số trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt tiến triển nặng. Một số nghiên cứu về hiệu quả của liệu pháp methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (TM) bước đầu ghi nhận có hiệu quả [8], [9]. Tuy nhiên hiện chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ về hiệu quả và an toàn của liệu pháp điều trị này, nhất là trong trường hợp lupus có đợt tiến triển nặng tổn thương đa cơ quan. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với các mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu một số đặc điểm biến đổi miễn dịch, phân tích mối liên quan với tổn thương cơ quan đích và với mức độ hoạt động của bệnh (chỉ số SLEDAI) ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng. 2. Đánh giá kết quả điều trị của liệu pháp methylprednisolone xung kết hợp với điều trị nền sau 12 tuần ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

HUỲNH VĂN KHOA

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG MỨC ĐỘ NẶNG

Chuyên ngành: Nội Khoa

Mã số: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Lê Anh Thư

2 PGS.TS Lê Thu Hà

HÀ NỘI – 2018

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh mạn tính, biểu hiện lâm sàng rất đadạng, đặc trưng bởi sự sinh ra các tự kháng thể gây ra các rối loạn điều hòacủa hệ thống miễn dịch [1] Lupus ban đỏ hệ thống có thể gặp mọi lứa tuổi kể

cả trẻ em và người lớn tuổi, nhưng tỉ lệ nữ mắc bệnh chiếm tới 90% cáctrường hợp, thường gặp ở phụ nữ trẻ tuổi nhất là lứa tuổi sau dậy thì và trong

độ tuổi sinh sản [1], [2]

Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của sự phát sinh và hìnhthành bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện vẫn chưa rõ ràng, vì có sự đóng gópcủa rất nhiều yếu tố Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình và gen đóng vaitrò quan trọng có liên quan đến bệnh Tuy nhiên hầu hết các trường hợp mắcbệnh lupus ngoài yếu tố gen được xác định còn tìm thấy liên quan đến nhiềuyếu tố môi trường khác [1], [3] Trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thì sự rốiloạn đáp ứng miễn dịch có liên quan đến các tế bào miễn dịch như lympho T,lympho B, các tự kháng thể, globulin miễn dịch, các cytokin đóng vai trò rấtquan trọng [1], [4] Nghiên cứu các yếu tố tham gia vào rối loạn đáp ứng miễndịch trong lupus ban đỏ hệ thống (SLE) sẽ làm rõ hơn cơ chế bệnh sinh và tìm

ra các giải pháp điều trị phù hợp

Diễn tiến lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống thường biểu hiệnbằng những đợt tiến triển và những đợt lui bệnh Biểu hiện lâm sàng các đợttiến triển của bệnh thường ở da, khớp, huyết học, tổn thương các cơ quan nộitạng (thận, tim mạch, hô hấp…) Tổn thương nặng ở các cơ quan nội tạngthường là nguyên nhân trực tiếp hoặc gián tiếp đưa người bệnh đến tử vong[1]

Trên thế giới, việc dùng methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch(xung trị liệu – pulse therapy) đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc ức chế

miễn dịch đã được dùng cho các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt kịchphát nặng đe dọa tính mạng và nhiều nghiên cứu cho thấy có hiệu quả [5], [6],[7].

Tại Việt Nam, trong thực hành lâm sàng chúng tôi cũng đã sử dụngmethylprednisolone (MP) liều cao truyền tĩnh mạch điều trị cho một sốtrường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt tiến triển nặng Một số nghiên cứu vềhiệu quả của liệu pháp methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (TM)bước đầu ghi nhận có hiệu quả [8], [9] Tuy nhiên hiện chưa có nghiên cứunào đánh giá đầy đủ về hiệu quả và an toàn của liệu pháp điều trị này, nhất làtrong trường hợp lupus có đợt tiến triển nặng tổn thương đa cơ quan Vì vậychúng tôi tiến hành nghiên cứu này với các mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu một số đặc điểm biến đổi miễn dịch, phân tích mối liênquan với tổn thương cơ quan đích và với mức độ hoạt động của bệnh (chỉ

số SLEDAI) ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng

2 Đánh giá kết quả điều trị của liệu pháp methylprednisolone xung kếthợp với điều trị nền sau 12 tuần ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức

độ nặng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG 1.1.1 Dịch tễ học

Tỉ lệ mắc bệnh lupus vào khoảng 40 ca trên 100.000 dân ở Bắc Âu vàkhoảng 200 ca trên 100.000 dân ở những người da đen và người châu Á Ở

Mỹ số người mắc bệnh lupus khoảng 250.000 ca, tại Pháp khoảng 20.000 đến40.000 ca [1],[2] Tỉ lệ bệnh nhân sống sau 4 năm vào khoảng 50% vào năm

1950, đã tăng lên đáng kể trong nhiều thập kỉ qua và hiện nay tỉ lệ sống sau

15 năm đã đạt tới khoảng 80% [10], [11]

1.1.2 Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh

Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của SLE hiện vẫn chưa rõràng Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình, tỉ lệ mắc bệnh tương ứng ởnhững người sinh đôi cùng trứng vào khoảng 25 - 30% và ở những người sinhđôi khác trứng là 5% Khoảng 10% bệnh nhân lupus tìm thấy có ít nhất mộtngười trong gia đình họ mắc bệnh này Như vậy yếu tố gen đóng vai trò quantrọng có liên quan đến bệnh Ngoài yếu tố gen được xác định bệnh SLE còntìm thấy liên quan đến nhiều yếu tố môi trường khác [1]

Bệnh có liên quan đến nhiều yếu tố như:

- Gen liên quan đến bệnh: Các nghiên cứu về gen trên hệ Human leukocyte

antigen (HLA) cho thấy người có HLA-DR2, HLA-DR3 tăng nguy cơ mắcbệnh lupus ban đỏ hệ thống gấp 3 lần Vấn đề gen còn tìm thấy có liên quanđến sự hiện diện một số kháng thể tự miễn như anti-Sm, anti-Ro, anti –La,anti-nRNP, anti-DNA [12]

- Giới tính, hormon: Khoảng 90% bệnh nhân lupus là nữ nên vấn đề hormon

sinh dục nữ được cho là có liên quan đến bệnh Phụ nữ khi mang thai sẽ làm

trầm trọng thêm bệnh lupus ban đỏ hệ thống Tuy vậy vai trò của hormon đốivới bệnh lupus vẫn còn chưa rõ ràng [13].

- Các yếu tố môi trường: Một vài loại thuốc có thể gây ra bệnh lupus như procainamide, hydralazine, quinidine [14] Vai trò của virus Epstein –Bar

(EBV): một nghiên cứu đối chứng ở trẻ em và người trẻ cho thấy sự hiện diện

của kháng thể kháng EBV DNA tới 99% trên bệnh nhân SLE Vai trò của tia

cực tím: 70% bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống nhạy cảm với tia cực tím cótrong ánh nắng mặt trời [1]

- Vai trò của các kháng thể tự miễn: Các kháng thể tự miễn và bằng chứng

liên quan đến bệnh học của chúng ở bệnh nhân lupus đã được nhiều nghiêncứu chứng minh [1], [15]

- Tổn thương mô do kháng thể tự miễn ở bệnh nhân lupus: Hầu hết các

nghiên cứu kháng thể tự miễn liên quan đến tổn thương mô ở bệnh nhân lupustập trung chủ yếu ở vai trò của anti-dsDNA ở bệnh thận lupus Sự tổn thương

mô do phức hợp miễn dịch kháng thể tự miễn – nucleosome lắng đọng ởmàng đáy cầu thận Phức hợp miễn dịch này sẽ kích hoạt hệ thống bổ thể, gâynên tình trạng viêm cầu thận Một giả thuyết khác cho rằng kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, hoặc cả hai kháng thể này phản ứng với protein củathận, điều này tác động trực tiếp gây ra bệnh lý của tế bào thận [1], [14]

- Vai trò của tế bào T: Sự hình thành các phức hợp miễn dịch đưa đến tổn

thương mô cần có kháng nguyên và vai trò điều hòa miễn dịch của tế bào T

Tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting cell-APC) sẽ trình diệnkháng nguyên cho tế bào T, quá trình này còn sự tham gia của cơ chế kíchthích hoặc ức chế (được gọi là T giúp đỡ -T help) Tế bào T sẽ kích hoạt tếbào B tạo ra các kháng thể tự miễn trong bệnh lupus [1], [16]

- Vai trò của tế bào B: Nồng độ tế bào B được kích thích có liên quan đến

nồng độ anti-dsDNA trong huyết tương [17]

Yếu tố cơ địa:

Khiếm khuyết giải phóng phức hợp miễn dịch

Rối loạn dung nạp

Sản xuất KT tự miễn:

Tế bào chết chương trình và tự tiếp xúc

Tự nhận biếtPhản ứng với kháng thể lạ

Yếu tố môi trường:

Tia cực tím

Vi khuẩnThuốc

- Nguồn kháng nguyên trong bệnh lupus:

Nguồn các kháng nguyên là từ mảnh vỡ các tế bào do kết quả của quá

trình chết chương trình của tế bào (apoptosis) Trong quá trình chết chương

trình, các tế bào chết tạo ra các mảnh vỡ nhưADN, các protein histone và các

loại protein khác, đặc biệt là các thành phần của nhân tế bào Các kháng

nguyên này có thể khởi động phản ứng miễn dịch Các kháng nguyên này bao

gồm nucleosom, Ro62, Ro50, phospholipid [1], [16]

- Vai trò của các cytokine trong bệnh SLE: Vai trò cụ thể của các cytokine

trong cơ chế bệnh sinh SLE đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [1],

[18], [19]

- Tóm tắt cơ chế bệnh sinh SLE

Sơ đồ 1.1 Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống

Nguồn: theo Mok C.C và cs (2003) [1]

1.1.3 Các biểu hiện lâm sàng

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống gây tổn thương nhiều cơ quan Biểu hiện

chung thường không đặc hiệu hay gặp như: sốt, mệt mỏi, khó chịu, chán ăn,

sụt cân…Tuỳ vào mức độ tổn thương của các cơ quan mà bệnh cảnh lâm sàng

ở đó thể hiện nổi trội hơn Các biểu hiện lâm sàng có thể gặp như sau:

1.1.3.1 Biểu hiện ở hệ cơ – xương- khớp

Chiếm 95% các trường hợp, đau nhiều khớp hoặc viêm khớp là biểuhiện thường gặp Viêm khớp trong bệnh lupus thông thường không đưa đếnhủy khớp, hiếm khi có biến dạng khớp [20] Viêm cơ hoặc đau cơ, yếu cơtrong đợt tiến triển của bệnh lupus ban đỏ hệ thống cũng có thể gặp [21], [22]

1.1.3.2 Biểu hiện ở da – niêm mạc

Tổn thương da ở bệnh nhân lupus gặp 80% các trường hợp [1] Các tổnthương loét niêm mạc miệng, vòm hầu và mũi Da nhạy cảm ánh sáng Ngoài

ra có thể gặp tổn thương da dạng đĩa, rụng tóc [21], [23]

1.1.3.3 Tổn thương hệ hô hấp

Tổn thương hệ hô hấp ở bệnh nhân SLE rất đa dạng từ tổn thương tràndịch màng phổi (gặp 50%) cho đến các tổn thương viêm phổi do SLE vớinhiều mức độ khác nhau tùy theo tiến triển của bệnh [24] Viêm phổi mô kẽlâu dài đưa đến xơ hoá phổi, tăng áp động mạch phổi [21]

Biểu hiện tổn thương nặng trong tổn thương phổi là xuất huyết phếnang Biểu hiện lâm sàng của xuất huyết phế nang là bệnh nhân ho khạc ramáu và nhanh chóng đưa đến suy hô hấp cấp Xuất huyết phế nang là mộtbiểu hiện nặng của SLE và cần phải điều trị kịp thời bằng các biện pháp ứcchế miễn dịch mạnh, tiên lượng tử vong rất cao [24]

1.1.3.4 Tổn thương mạch máu

Có thể gặp các biểu hiện như hiện tượng Raynaud, loét hoại tử đầu chi,tăng huyết áp, tắc mạch nhất là khi bệnh đi kèm với hội chứng khángphospholipid, viêm mạch hệ thống [21], [25]

Biểu hiện hội chứng kháng phospholipid khi có một trong các tiêuchuẩn lâm sàng và một trong các tiêu chuẩn sinh học như sau:

Tiêu chuẩn lâm sàng

1 Huyết khối: có một hoặc nhiều đợt bị huyết khối động mạch, tĩnhmạch hoặc ở các mạch máu nhỏ trong các mô hoặc cơ quan

2 Biểu hiện sản khoa:

- Một hoặc nhiều lần thai chết lưu ở tuần thứ 2 trở đi hoặc

- Một hoặc nhiều lần sinh non ở trước 34 tuần vì bong nhau hoặcsuy nhau thai nặng hoặc

- Một hoặc nhiều lần sẩy thai liên tiếp trước 10 tuần không cónguyên nhân giải phẫu hoặc hormon của mẹ và không có bấtthường nhiễm sắc thể của mẹ hoặc cha

Tiêu chuẩn sinh học

1 Hiện diện kháng thể chống đông lưu hành và kháng prothrombinase

ở hai lần định lượng ít nhất là 10 tuần

2 Kháng thể kháng anti-cardiolipin type IgG và/hoặc IgM ở hai lầnđịnh lượng cách nhau ít nhất 12 tuần ở nồng độ trung bình hoặc caobằng phương pháp Elisa chuẩn

3 Kháng thể kháng anti-2glycoprotein I- type IgG và/hoặc IgM ở hailần định lượng ở nồng độ trung bình hoặc cao bằng phương phápElisa chuẩn

Nguồn: theo Wilson W.A và cs (1999) [26]

1.1.3.5 Tổn thương tim

Viêm màng ngoài tim (khoảng 30%), tổn thương van tim, viêm cơ tim,rối loạn nhịp, suy tim, viêm nội tâm mạc Libman Sack gặp ở SLE có hộichứng kháng phospholipid [27] Biểu hiện nặng trong lupus đợt tiến triểnnặng là viêm cơ tim cấp đưa đến suy tim cấp và phù phổi cấp Cần phải chẩnđoán sớm biểu hiện viêm cơ tim cấp để áp dụng các liệu pháp ức chế miễndịch mạnh nhằm hạn chế tử vong [28]

1.1.3.6 Tổn thương thận

Gặp 30 đến 50% các trường hợp, tổn thương thận thường xuất hiện sautổn thương khớp, da, phổi hoặc tim Thường gặp là hội chứng viêm cầu thậncấp, hội chứng thận hư và suy thận [21] Các biểu hiện bất thường xét nghiệmtrong tổn thương thận lupus như: giảm độ thanh thải creatinin < 60 ml/phútvà/hoặc protein niệu > 0,5g/24 giờ và/hoặc HC niệu (+) hoặc BC niệu (+).Sinh thiết thận thường được thực hiện trong trường hợp có suy thận sẽ giúpchẩn đoán và phân loại tổn cầu thận [21], [29], [30].

Phân loại tổn thương thận theo Tổ chức Y tế Thế giới như sau:

Phân loại Tổn thương theo mô bệnh học

Độ I Viêm cầu thận màng với tổn thương tối thiểu:

Cầu thận bình thường với quan sát kính hiển vi thông thường, nhưng

có lắng đọng phức hợp miễn dịch khi nhuộm miễn dịch huỳnh quang

Độ II Viêm cầu thận màng tăng sinh: tăng sinh tế bào màng và lắng đọng

phức hợp miễn dịch ở nhuộm miễn dịch huỳnh quang

Độ III Viêm cầu thận khu trú:

Tổn thương hoạt động hoặc không hoạt động, tổn thương một phần hoặc toàn bộ, có hoặc không tổn thương màng, tổn thương chiếm 50% cầu thận:

a Tổn thương tăng sinh khu trú hoạt động

b Tổn thương hoạt động và mạn tính: viêm cầu thận tăng sinh khu trú và xơ hóa

c Tổn thương mạn tính không hoạt động: viêm cầu thận khu trú xơ hóa

Độ IV Viêm cầu thận lan tỏa:

Phân loại Tổn thương theo mô bệnh học

tỏa, một phần hoặc từng ổ, xơ hóa

Độ V Viêm cầu thận ngoài màng:

Tổn thương > 50% ở bờ mặt cầu thận trong > 50% cầu thận.

Tổn thương có thể phối hợp với độ III hoặc IV

Độ VI Xơ hóa cầu thận tiến triển: > 90% cầu thận bị xơ hóa toàn bộ

Nguồn: theo Cameron J.S (1999) [29]

Thông thường biểu hiện nặng tổn thương thận hay gặp trong SLE là hộichứng thận hư Một biểu hiện khác hiếm gặp hơn là viêm cầu thận cấp tiếntriển nhanh Đối với các biểu hiện nặng của tổn thương thận thì cũng cần phảiđiều trị tích cực bằng các biện pháp ức chế miễn dịch mạnh [29], [31]

1.1.3.7 Tổn thương huyết học

Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu Có thể gặp giảm cả 3 dòng tếbào máu ngoại vi hoặc chỉ giảm 1 dòng Thiếu máu do tan máu hay gặp trênnhững bệnh nhân có phản ứng Coombs trực tiếp (hoặc Screening test) dươngtính Biểu hiện tán huyết tự miễn nặng và xuất huyết giảm tiểu cầu nặng cũng

là biểu hiện nặng của đợt tiến triển Chỉ định điều trị các trường hợp này cầnphải đùng các biện pháp như MP xung và ức chế miễn dịch mạnh [32]

1.1.3.8 Tổn thương thần kinh – tâm thần

Biểu hiện rất đa dạng gồm: nhức đầu, chóng mặt, rối loạn tâm thần,động kinh, vận động bất thường, liệt do tổn thương thần kinh trung ương hoặcngoại biên Một số biểu hiện khác hiếm gặp như mê sảng, hội chứng Guillain-Barré, viêm màng não vô khuẩn, các bệnh thần kinh tự miễn, hội chứng thoáihóa myelin, bệnh một dây thần kinh, múa giật, nhược cơ, bệnh tủy sống, bệnhdây thần kinh sọ và tổn thương đám rối thần kinh [33]

Năm 1999 hội khớp học Hoa Kì đã đưa ra bảng dang mục các tổnthương thần kinh-tâm thần của lupus:

Tại hệ thống thần kinh trung ương

1 Viêm màng não nước trong

2 Bệnh mạch máu não

3 Hội chứng mất myelin

4 Đau đầu (bao gồm đau đầu migrain, đau đầu nhẹ, tăng huyết áp)

5 Rối loạn vận động (múa giật)

6 Viêm tủy cắt ngang

Hệ thống thần kinh ngoại biên

1 Viêm đa dây rễ thần kinh (hội chứng Guillain -Barre)

2 Rối loạn hệ thần kinh thực vật

3 Bệnh tổn thương đơn dây thần kinh

4 Bệnh nhược cơ

5 Bệnh của dây thần kinh sọ

6 Bệnh đám rối thần kinh

7 Bệnh đa dây thần kinh [34]

Tổn thương thần kinh trung ương được xem là biểu hiện nặng của đợttiến triển của SLE và cần phải điều trị tích cực nhằm hạn chế tử vong, hạn chế

di chứng của bệnh Trong lâm sàng đôi lúc rất khó phân biệt tổn thương docác nguyên nhân khác như: nhồi máu não, xuất huyết não, tắc mạch não, viêmmàng não do nhiễn khuẩn Các thăm dò cận lâm sàng và MRI não có cản từ

có thể giúp chẩn đoán phân biệt tình trạng này [33], [34]

1.1.3.9 Tổn thương hệ tiêu hóa

Tổn thương hệ tiêu hóa rất đa dạng có thể gặp trong đợt tiến triển củabệnh lupus ban đỏ hệ thống như: viêm gan, viêm tụy, viêm ruột, viêm phúcmạc, có thể có gan to và/hoặc lách to.

1.1.3.10 Tổn thương mắt

Viêm các mao mạch võng mạc, viêm kết mạc, viêm thần kinh võngmạc, khô mắt Biểu hiện viêm và xuất huyết võng mạc do viêm mạch đượcxem là biểu hiện nặng cần phải điểu trị bằng các biện pháp ức chế miễn dịchmạnh nhằm hạn chế di chứng mù lòa về sau [35], [36]

1.1.4 Biểu hiện sinh học (xét nghiệm cận lâm sàng)

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh tự miễn tổn thương nhiều cơquan nên các bất thường về xét nghiệm cũng rất đa dạng và phong phú

1.1.4.1 Huyết học

Công thức máu (CTM): giảm cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầuhoặc chỉ 1 dòng Giảm bạch cầu chủ yếu là bạch hạt và bạch cầu lympho.Biểu hiện CTM có thể gặp như sau:

 Thiếu máu thường dưới hai dạng là thiếu máu do viêm nhất là ở giai đoạntiến triển của bệnh và thiếu máu do tan máu tự miễn

 Giảm bạch cầu nhất là giai đoạn bệnh hoạt động thường là giảm bạch cầulympho hoặc bạch cầu hạt

 Giảm tiểu cầu thường hiếm khi đưa đến xuất huyết, trong nhiều trườnghợp giảm tiểu cầu nặng không đáp ứng với trị liệu thông thường thì đượcxem như lupus đợt tiến triển nặng [37]

 Tán huyết tự miễn: Trong nhiều trường hợp bệnh nhân bị tán huyết miễndịch nặng thì được xem như đợt tiến triển nặng, thông thường bệnh nhân

có thiếu máu nặng kèm theo Coombs test (+) và/hoặc Screening test (+)[32]

1.1.4.2 Hội chứng viêm sinh học: VS máu tăng, CRP tăng vừa phải, tăng

gammaglobulin và alpha-2 globulin [38]

1.1.4.3 Sinh hóa máu: Có thể tăng men gan, tăng LDH và CPK, giảm

albumin máu, suy thận, rối loạn điện giải, tăng men tim trong viêm cơ tim…[21], [38]

1.1.4.4 Bất thường về bổ thể và các globulin miễn dịch: Thông thường

trong đợt tiến triển nồng độ C3, C4 giảm, tăng một số globulin MD [39], [40]

1.1.4.5 Thay đổi các cytokine: biến đổi các cytokine trong SLE có đợt tiến

triển rất khác nhau tùy theo nghiên cứu [41], [42], [43]

1.1.4.6 Xét nghiệm nước tiểu:

Thông thường sẽ có bất thường trong xét nghiệm tổng phân tích nướctiểu khi lupus có tổn thương thận: Protein nước tiểu (+) trong trường hợp tổnthương thận (thông thường > 0,5g/24h), HC niệu (+), BC (+), trụ tế bào, trụhạt, trụ ống hoặc hỗn hợp [29], [38]

1.1.4.7 Các kháng thể tự miễn

1.1.5 Chẩn đoán bệnh lupus

Chẩn đoán SLE dựa vào tiêu chuẩn của Hội thấp khớp Hoa Kỳ năm

1982 và được bổ sung, cập nhật năm 1997 [44]

1.2 ĐẶC ĐIỂM LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ

HỆ THỐNG

1.2.1 Các tự kháng thể tự miễn

Các nghiên cứu mô bệnh học tổn thương ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệthống cho thấy có sự hiện diện tình trạng viêm, sự lắng đọng kháng thể và bổthể Năm 1967 nghiên cứu mô thận ở bệnh nhân lupus có tổn thương thậnthấy có sự hiện diện của anti-dsDNA Vai trò của anti-dsDNA trong cơ chếbệnh sinh bệnh lupus đã được khẳng định Anti-dsDNA là kháng thể có độđặc hiệu cao 70% ở bệnh nhân lupus so với 0,5% ở người dân hoặc ở bệnh

nhân có bệnh tự miễn khác Nồng độ anti-dsDNA trong huyết thanh bệnhnhân phản ánh sự tiến triển của bệnh [1], [45].

Việc nghiên cứu sinh thiết thận ở bệnh nhân bị bệnh thận lupus còn xácđịnh các tự kháng thể khác như anti-La, anti-Ro, anti-C1q, anti-Sm Tuy vậy

có nhiều bằng chứng cho thấy rằng viêm thận lupus liên quan đến dsDNA, anti-nucleosome, và anti-α-actinin Các kháng thể tự miễn và bằngchứng liên quan đến bệnh học của chúng ở bệnh nhân lupus được mô tả ởbảng dưới đây:

Anti-NMDA receptor 33- 50 Bệnh não

Anti –Phospholipid 20- 30 Tắc mạch, sẩy thai

Nguồn: theo Dema B và Charles N (2016) [46]

Các kháng thể tự miễn trong SLE: Kháng thể kháng nhân (ANA), anti –

dsDNA và một số tự kháng thể khác (Sm, anti –Ro, phospholipid…):

anti- Kháng thể kháng nhân (ANA): Kháng thể kháng nhân là các tự kháng thể

kháng lại histone, chuỗi kép, chuỗi đơn DNA, phức hợp RNP và các thànhphần khác của nhân tế bào Kỹ thuật xét nghiệm ANA bằng huỳnh quangmiễn dịch gián tiếp cho biết hiệu giá kháng thể và hình ảnh nhuộm màucủa nhân tế bào Ở hầu hết các phòng xét nghiệm ANA dương tính vớihiệu giá kháng thể là 1:40 Màu nhuộm có thể lan tỏa hoặc đồng đều(kháng thể kháng histone), hình móng ngựa (hình ảnh không phải phổ biến

thường do kháng thể protein vỏ nhân và kháng chuỗi kép dsDNA, dạngđốm (kháng thể kháng Sm, RNP, Ro/SS-A, La/SS-B, và các kháng nguyênkhác), nhân, tâm động Bệnh nhân thường có kháng thể kháng lại nhiềuthành phần của nhân, và các hình thái bắt màu của các tự kháng thể (ví dụnhư kháng histone) có thể cản trở việc phát hiện các kháng thể khác ANAdương tính xuất hiện ở nhiều bệnh bao gồm SLE và các bệnh thấp khác,bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan, bệnh tăng sinh lympho và nhiễm trùngmạn tính Một số ANA dương tính do thuốc nhưng ít phổ biến như tronghội chứng giống lupus ANA hiệu giá thấp thường gặp ở người trưởngthành khỏe mạnh; một phân tích chỉ ra rằng ANA hiệu giá ≥ 1:40 gặp ở32% người bình thường, ≥ 1:160 gặp 5% người khỏe mạnh [1] Trongbệnh lupus ban đỏ hệ thống trong phần lớn các nghiên cứu cho thấy tỉ lệdương tính rất cao > 95% trường hợp SLE có ANA (+) bằng kỹ thuật xétnghiệm huỳnh quang miễn dịch gián tiếp [38] Do vậy, nếu ANA âm tính

có giá trị rất tốt để loại trừ SLE và không cần thiết để xét nghiệm cáckháng thể kháng lại các thành phần nhân đặc hiệu như dsDNA, Sm,Histone, RNP…Do đó khi xét nghiệm có ANA (+) thì cần phải tiếp tụclàm các xét nghiệm tự miễn khác để xác định các kháng thể đặc hiệu Sửdụng phương pháp huỳnh quang miễn dịch xét nghiệm ANA không có giátrị trong theo dõi bệnh Trong xét nghiệm ANA với phương pháp ELISA,giá trị dự báo âm tính thấp hơn xét nghiệm ANA bằng phương pháp huỳnhquang miễn dịch [38]

 Kháng thể kháng chuỗi kép (dsDNA): Tự kháng thể kháng dsDNA nhận

ra cặp base, bộ khung phosphat ribose của nó và cấu trúc xoắn kép Hiệnnay phương pháp ELISA là phương pháp phổ biến dùng trong xét nghiệmphát hiện dsDNA và đã thay thể phương pháp miễn dịch phóng xạ Farr(Farr radioimmunoassay) và phương pháp nhuộm huỳnh quang miễn dịch

bằng trùng roi Crithidia luciliae Anti-dsDNA xuất hiện ở SLE và hiếm khi

xuất hiện ở bệnh khác và ở người bình thường khỏe mạnh Nếu không phảiSLE mà xuất hiện anti-dsDNA thì thường với hiệu giá thấp [47] Anti-dsDNA không xuất hiện ở hầu hết các dạng lupus do thuốc nhưng có thểxuất hiện trong quá trình điều trị bằng penicillamine, minocycline và thuốckháng yếu tố hoại tử u (anti–tumor necrosis factor agents) Anti-dsDNAthường đặc hiệu cho lupus có tổn thương thận Trong các nghiên cácnghiên cứu thì anti-dsDNA (+) khoảng 60 - 80% các trường hợp lupus vàviệc theo dõi hiệu giá anti-dsDNA có vai trò trong việc đánh giá đợt tiếntiển và đánh giá đáp ứng điều trị bệnh SLE, thông thường nồng độ anti-dsDNA có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và có thể âm tínhtrong giai đoạn bệnh ổn định hoặc không hoạt động [48] Một vài nghiêncứu ở nhóm bệnh nhân SLE chỉ ra rằng nồng độ anti-dsDNA trong máutương quan với biểu hiện lâm sàng đợt cấp tính của bệnh và đặc biệt viêmthận lupus nhưng không có trong các tổn thương khác và mức độ tươngquan này có khác nhau giữa bệnh nhân này với bệnh nhân kia [49] Đốivới hầu hết bệnh nhân hiệu giá kháng thể cao thường đến trước hoặc xuấthiện đồng thời với đợt cấp của bệnh Tuy nhiên, một số nhóm bệnh nhân

có biểu hiện đợt cấp mà không có anti-dsDNA và một số khác trong khibệnh đang trong giai đoạn không hoạt động thì lại có hiện tượng tăng nồng

độ kháng thể này trong máu, ngoài ra một số nghiên cứu cho thấy có sựtăng nồng độ anti-dsDNA trước khi có biểu hiện lâm sàng SLE [50] Độđặc hiệu của anti-dsDNA cho SLE là 97% và có thể đạt đến 100% khi màhiệu giá kháng thể cao, do đó anti-dsDNA dương tính có vai trò quan trọngcho chẩn đoán SLE Mặc khác do nồng độ kháng thể thay đổi theo thờigian vì vậy có thể cao hoặc thấp hơn khi bệnh SLE ít hoạt động, do đó độ

nhạy của anti-dsDNA mỗi lần riêng lẻ là khảng 50%, nếu anti-dsDNA âmtính không có vai trò loại trừ SLE [50].

 Kháng thể kháng Sm: Smith (Sm) được xác định ban đầu là kháng

nguyên ngoài nhân Kháng thể kháng Sm nhận biết protein nhân gắn vớiRNA, hình thành phức hợp liên quan với quá trình dịch mã của RNAthông tin Phương pháp ELISA ngày càng thay thế một cách rộng rãi choxét nghiệm bằng phương pháp miễn dịch khuếch tán để xác định kháng thểkháng Sm Bằng phương pháp huỳnh quang miễn dịch gián tiếp phát hiện

ANA, kháng thể kháng Sm cho hình ảnh bắt màu nhuộm lốm đốm Kháng

thể kháng Sm đặc hiệu cao cho SLE, tuy nhiên chỉ xuất hiện 10 - 40% ởcác bệnh nhân SLE Ở bệnh nhân SLE người da trắng thì tần suất xuất hiệncủa kháng thể kháng Sm thấp hơn so với ở người da màu và gốc phi [51].Nồng độ kháng thể có thể có liên quan đến tổn thương thận lupus, tuynhiên theo dõi bằng huyết thanh chẩn đoán kháng thể kháng Sm không cónhiều ý nghĩa trong theo dõi đợt hoạt động của bệnh [48]

 Kháng thể kháng Ro (SS-A) và kháng thể kháng La (SS-B): Kháng

nguyên Ro (cũng được hiểu như là Sjögren syndrome A hoặc SS-A) và La(SS-B hoặc Sjögren syndrome B) Phương pháp ELISA và immunoblotthay thế dần cho phương pháp cũ là miễn dịch khuếch tán để phát hiệnkháng thể kháng Ro/SS-A và La/SS-B Trên xét nghiệm ANA bằng IFFhình ảnh lên màu của kháng thể kháng Ro/SS-A và La/SS-B là hình ảnh

dạng đốm ở nhân tế bào Kháng thể kháng Ro/SS-A hiếm gặp ở nhóm

người khỏe mạnh và ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn khác ngoài hội chứngSjögren và SLE Kháng thể kháng Ro/SS-A biểu hiện khảng 75% bệnhnhân bị hội chứng Sjögren nguyên phát nhưng chỉ gặp 10-15% ở bện nhânviêm khớp dạng thấp và hội chứng Sjögren thứ phát Ở bệnh nhân SLE,kháng thể kháng Ro biểu hiện khoảng 50% ở bệnh nhân có triệu chứng da

nhạy cảm ánh sáng, lupus da bán cấp và tổn thương phổi kẽ Sự truyền tựkháng thể này từ mẹ sang con qua nhau thai xuất hiện và có vai trò quantrọng trong bệnh học của lupus da sơ sinh và block tim hoàn toàn bẩmsinh Kháng thể kháng La xuất hiện hầu hết cùng với kháng thể kháng Ro,

ở hội chứng Sjögren nguyên phát khoảng 40-50%, ở SLE 10-15%, blocktim hoàn toàn bẩm sinh 90% và lupus da sơ sinh 70% [1] Do vậy khángthể kháng Ro và La nên được xét nghiệm khi có biểu hiện lâm sàng nghingờ hội chứng Sjögren nguyên phát hoặc lupus Thậm chí khi ANA khôngđược phát hiện bằng phương pháp huỳnh quang miễn dịch thứ phát, xétnghiệm kháng thể kháng Ro vẫn được chỉ định cho bệnh nhân nghi ngờlupus da bán cấp hoặc bệnh nhân có tình trạng da nhạy cảm ánh sáng táiphát Những bà mẹ của những đứa trẻ có biểu hiện lupus da sơ sinh hoặcblock tim bẩm sinh hoàn toàn nên xét nghiệm để tìm kháng thể kháng Ro

và La Xét nghiệm cũng được chỉ định cho những bệnh nhân lupus mangthai hoặc có ý định sinh con để tầm soát yếu tố nguy cơ Kháng thể kháng

Ro hoặc Ro và La có vai trò quan trọng trong quyết định chẩn đoán hộichứng Sjögren ở bệnh nhân có triệu chứng sicca (khô các tuyến ngoại tiết).Mặc dù xét nghiệm không nhạy cho chẩn đoán SLE nhưng nếu dương tínhvới kháng thể kháng Ro và La có thể hỗ trợ và tạo thuận lợi cho chẩn đoánlupus da bán cấp và thường là tiên lượng nặng, làm tăng nguy cơ tổnthương da lan tỏa và bệnh phổi kẽ [23] Theo dõi bằng huyết thanh chẩnđoán kháng thể Ro/La không có nhiều ý nghĩa, tuy nhiên việc dùnghydroxychloroquin ở mẹ mang thai có anti-Ro/anti-La (+) có thể làm giảmnguy cơ tim mạch cho thai nhi [1]

 Kháng thể kháng phospholipid: Kháng thể kháng phospholipid là các tự

kháng thể kháng lại màng điện âm phospho hoặc màng tế bào thần kinh,

có thể kháng nguyên là phospho gắn với protein hoặc là phức hợp

phospholipid-protein ví dụ như: β2- glycoprotein I, prothrombin, protein

C, protein S, thrombomodulin, annexin V, và kininogen Phương phápELISA sử dụng phospholipid tinh khiết để chẩn đoán β2- glycoprotein I,

prothombin và kininogen Xét nghiệm đông (coagulation test), kháng thể

kháng phospholipid là xét nghiệm để chẩn đoán hội chứng khángphospholipis (APS) [26] Cardiolipin, β2- glycoprotein I, và LA là cáckháng thể có vai trò quan trọng nhất trong chẩn đoán các bệnh lý liênquan Theo tiêu chuẩn chẩn đoán APS các kháng thể này phải dương tính

ít nhất 2 lần sau 12 tuần [52] Hội chứng APS thứ phát gặp chủ yếu ở bệnhSLE từ 22 - 69% tùy theo nghiên cứu Có một nghiên cứu trên 600 bệnhnhân SLE người ta phát hiện thấy có 24% bệnh nhân có kháng thể khángphospholipid trong đó 15% là kháng thể kháng cardiolipin IgG và 9% làIgM; 15% bệnh nhân có LA [53]

Tần suất và độ đặc hiệu của các kháng thể tự miễn ở bệnh nhân lupusnhư sau:

Nguồn: theo Cozzani E và cs (2014) [54]

1.2.2 Bổ thể C3, C4 và globulin miễn dịch trong lupus ban đỏ hệ thống

1.2.2.1 Rối loạn C3, C4 trong lupus ban đỏ hệ thống

Giảm bổ thể toàn bộ CH50, giảm các bổ thể C3, C4 Giảm bổ thể làbiểu hiện rối loạn miễn dịch thường gặp của bệnh lupus Giảm bổ thể kết hợp

tăng anti-dsDNA trong giai đoạn tiến triển của bệnh và thường trở về bìnhthường trong giai đoạn bệnh ổn định Các nghiên cứu về nồng độ C3, C4trong đánh giá tiến triển, đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh cũng được nhiềunghiên cứu chứng minh có giá trị [55], [56].

Nghiên cứu của Saisoong S và cs ở 65 bệnh nhân SLE nhằm đánh giá

sự tương quan giữa tự kháng thể anti-dsDNA, C3, C4 và mức độ hoạt độngcủa bệnh nhân SLE, kết quả cho thấy: anti-dsDNA có tương quan với điểm sốcủa SLEDAI và có tương quan nghịch với nồng độ C3 nhưng không tươngquan với nồng độ C4 [57]

Nghiên cứu của Birmingham D.J và cs nhằm đánh giá mối quan hệgiữa nồng độ C3 hoặc C4 trong huyết thanh và mức độ bùng phát của bệnhthận lupus, nồng độ C3 và C4 được đo hai tháng một lần ở 71 bệnh nhân viêmthận lupus với thời gian trung bình là 35 tháng, trong đó phát hiện được 70đợt bùng phát thận do SLE Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ C3 và C4không giảm đồng thời trước đợt bùng phát, mặc dù cả hai đều giảm đáng kể ởđợt bùng phát Kết quả nghiên cứu cũng chỉ rằng nồng độ C4 là yếu tố tiênlượng là rất quan trọng cho việc khởi phát tổn thương thận, trong khi đó C3

có liên quan đến tổn thương mô trong đợt bùng phát bệnh [39]

1.2.2.2 Rối loạn các globulin miễn dịch trong lupus ban đỏ hệ thống

Các rối loạn globulin MD ở bệnh nhân SLE rất đa dạng và tùy thuộcvào mức độ hoạt động của bệnh, ngoài ra globulin MD còn có thể bị ảnhhưởng bỡi nhiều yếu tố khác như tuổi, giới, bệnh kèm theo…Tác giả WardM.M và cộng sự đã nghiên cứu nồng độ các globulin MD ở SLE nhằm xácđịnh xem các yếu tố khác ngoài hoạt động của bệnh có ảnh hưởng đến nồng

độ globulin miễn dịch ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE), tác động củatuổi, giới tính, chủng tộc và thời gian bệnh trên mức IgG và IgM huyết thanh

ở 170 bệnh nhân bị SLE được nghiên cứu, kết quả cho thấy: Nồng độ IgM và

IgG huyết thanh không khác biệt giữa nam giới và phụ nữ, trong khi nồng độIgM cao hơn ở người da trắng; Nồng độ IgG huyết thanh không thay đổi theotuổi hoặc thời gian của SLE; Ngược lại, nồng độ IgM huyết thanh có tươngquan với cả tuổi (r = -0,236, p=0,002) và thời gian SLE (r = 0,248, p=0,001).Các biểu hiện rối loạn globulin miễn dịch có tương quan với bệnh SLE so vớiquần thể của những người khỏe mạnh, điều này cho thấy các rối loạn miễndịch của SLE chiếm ưu thế hơn các cơ chế thông thường điều chỉnh các mứcIgM và IgG [58].

1.2.3 Rối loạn cytokine trong lupus ban đỏ hệ thống

Sự thay đổi nồng độ các cytokine đóng vai trò quan trọng trong cơ chếbệnh sinh bệnh lupus Một số cytokine như IL6, IL10, TNFA được tìm thấytăng cao trong đợt tiến triển bệnh lupus và trở về bình thường ở giai đoạnbệnh ổn định Các thuốc sinh học ức chế như ức chế IL6, ức chế TNFA đãđược nghiên cứu điều trị bệnh lupus Nhiều cytokine khác cũng được nghiêncứu và ứng dụng trong việc chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh Việc pháttriển các thuốc sinh học mới dựa trên việc ức chế các cytokine trong điều trịbệnh lupus là một xu hướng mới nhiều hứa hẹn thành công trong điều trị bệnhlupus [42], [43]

Mặc dù sự biến đổi khác nhau của các cytokine đã được chứng minhtrong SLE, và vai trò cụ thể của các cytokine này đã được chứng minh quacác nghiên cứu như sau:

 Vai trò TNFA: Vai trò của TNFA trong bệnh lupus hiện còn đang được

tranh luận Nghiên cứu cho thấy nồng độ TNFA có liên quan đến hoạtđộng và tổn thương thận ở bệnh nhân lupus Tuy nhiên bằng chứng hiệuquả điều trị thuốc ức chế TNFA ở bệnh nhân lupus còn nhiều hạn chế [59],[60]

 Vai trò của TGFβ: Được sản xuất bởi các tế bào diệt tự nhiên (NK) và có

tác dụng ức chế mạnh mẽ về sản xuất IL6, IL1 và TNFA bởi các đại thựcbào TGFβ ức chế bài tiết tế bào lympho B dòng IgG thông qua đồng hoạthóa các tế bào CD8 + và IL2 Các nghiên cứu cho thấy nộng độ TGFβ thấphơn ở những bệnh nhân SLE và điều này có lẽ là vì mức độ cao của IL10trong bệnh SLE ức chế sản xuất TGFβ của tế bào NK Như vậy có vẻ nhưviệc sản xuất kháng thể IgG cao thường thấy ở bệnh nhân SLE là do mộtphần, mức độ thấp của TGFβ và ức chế trung bình sản xuất kháng thể IgGcủa IFNγ [61]

 Vai trò của IFNγ: Việc sản xuất IFNγ bởi PBMCs từ các bệnh nhân SLE

có tương quan đáng kể với điểm số hoạt động của bệnh, thông qua chỉ số

đo lường độ hoạt động bệnh lupus [41]

 Vai trò IL1: Các nghiên cứu gần đây cho thấy mức độ thấp của IL1 có liên

quan đến bệnh thận trong bệnh lupus ban đỏ IL1 cũng được cho là có liênquan đến các biểu hiện tổn thương da của bệnh lupus [41]

 Vai trò IL2: Nồng độ của IL2 có tương quan đáng kể với độ hoạt động của

bệnh trên lâm sàng Nồng độ cao của IL2 đã được phát hiện trong huyếtthanh của 50 % bệnh nhân lupus đang hoạt động Tuy nhiên trong bệnhlupus cũng có tăng nồng độ của các thụ thể hòa tan cho IL2 (sIL2) đượctìm thấy trong huyết thanh của bệnh nhân lupus đang hoạt động hơn cácbệnh nhân lupus ít hoạt động hơn [43]

 Vai trò IL6: Các nghiên cứu bệnh nhân viêm thận lupus được thấy tăng

nồng độ trong huyết tương của IL6 và thụ thể hòa tan của nó (sIL6R) sovới nhóm chứng Bình thường tỷ lệ IL6/sIL6R tăng trong viêm thận lupus,cho thấy nồng độ của IL6 có liên quan đến hoạt động của viêm thận lupus[41] Ngoài ra IL6 đã được tìm thấy trong các mẫu sinh thiết thận lấy từ

bệnh nhân viêm thận lupus Nghiên cứu điều trị anti - IL6 ở chuột lupus

cho thấy giảm phát triển của viêm thận và giảm nồng độ kháng thể chốngdsDNA (một kháng thể được chứng minh có liên quan đến mức độ hoạtđộng của bệnh lupus) [43] Nồng độ cao của IL6 đã được chứng minh cóliên quan đến sự phát triển của bệnh tim phổi, viêm màng ngoài tim, bấtthường van tim, tràn dịch màng phổi, viêm phổi lupus, tăng áp phổi vàviêm phổi mô kẽ Các nghiên cứu còn cho thấy IL6 có liên quan đến sinhbệnh học của tăng huyết áp phổi ở bệnh lupus ban đỏ và có liên quan đếncác rối loạn tế bào nội mô mạch máu [42], [43], [62].

 Vai trò của IL10: Nghiên cứu các cặp song sinh và các nghiên cứu gia

đình đã cho rằng khoảng 75% sự biến động trong sản xuất IL10 được xácđịnh là do di truyền, sản xuất IL10 của PBMCs được tăng lên trong cáccặp song sinh trong đó có một người có bệnh SLE Tuy nhiên, không cótăng IL10 được tìm thấy ở thân khỏe mạnh khi chỉ có một thành viên củagia đình có bệnh SLE Khảo sát này cho thấy rằng các quy định di truyền

của IL10 là rất quan trọng trong hầu hết các bệnh nhân SLE [19] Mức

IL10 huyết thanh tăng ở những bệnh nhân SLE khi so sánh với nhómchứng Sự gia tăng này chủ yếu là do sự gia tăng sản xuất IL10 của bạchcầu đơn nhân, tế bào B, có thể CD4 + CD45 + Hiệu giá huyết thanh củaIL10 có tương quan dương với hiệu giá kháng thể anti-dsDNA và số điểmSLEDAI, tỷ lệ nghịch với sự nồng độ bổ thể C3 IL10 làm tăng sản xuấtkháng thể IgG của PBMCs từ các bệnh nhân SLE Các bệnh nhân SLEhoạt động được điều trị với kháng thể trung hoà chống IL10 làm giảm tỷ lệchết chương trình (apoptosis) 50% so với nhóm chứng [19], [63] Như vậyIL10 có liên quan rõ ràng đến hoạt tính của bệnh SLE và việc điều trị bằngcác kháng thể trung hòa chống IL10 cũng là một triển vọng đang đượcnghiên cứu [45]

 Vai trò của IL12: Sản xuất IL12 của PBMCs ở những bệnh nhân SLE

thấp hơn so với người khỏe mạnh và điều này dường như là do giảm sảnxuất IL12 từ các tế bào đơn nhân Việc sản xuất IL12 cũng thấp hơn ởnhững bệnh nhân bị bệnh lupus hoạt động khi so sánh với những người cóSLE ổn định Việc chống sản xuất IL10 có thể làm giảm sản xuất IL12 củaPBMCs từ các bệnh nhân SLE nhưng không ảnh hưởng PBMCs từ ngườikhỏe mạnh Phát hiện này cho thấy việc sản xuất IL12 thấp ở bệnh nhânSLE là do việc sản xuất IL10 quá mức trong giai đoạn bệnh hoạt động[41]

 Vai trò của IL16: Nồng độ huyết thanh của IL16 cũng được tìm thấy tăng

lên ở những bệnh nhân SLE khi so sánh với người khỏe mạnh và gia tăngnày dường như tương quan thuận với chỉ số SLEDAI [60]

 Vai trò của IL17: Nồng độ IL17 có liên quan đến hoạt động bệnh [64].

 BLys (B-lymphocytes stimulators): Nồng độ BLys có liên quan đến nồng

độ kháng thể anti-dsDNA và hoạt động của bệnh lupus [65] Việc ứngdụng điều trị thuốc ức chế Blys (Belimumab) đã được thử nghiệm thànhcông trong điều trị lupus hoạt động và được FDA (Food and DrugAdministration) chấp thuận cho điều trị lupus ban đỏ hoạt động [66]

Như vậy sinh bệnh học của KT tự miễn, bổ thể, Ig, cytokine đóng vaitrò quan trọng trong tổn thương mô ở SLE Sự rối loạn các yếu tố miễn dịchnày có sự tham gia của một loạt các yếu tố trong hệ thống miễn dịch rất phứctạp Một vài yếu tố trong hệ thống miễn dịch là mục tiêu cho các thuốc điềutrị bệnh lupus [1]

1.3 ĐÁNH GIÁ ĐỢT TIẾN TRIỂN VÀ CÁC BIỂU HIỆN LUPUS BAN

ĐỎ HỆ THỐNG NẶNG

1.3.1 Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh lupus ban đỏ hệ thống (Chỉ Số SLEDAI: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)

SLEDAI bao gồm đánh giá các cơ quan bị tổn thương Đánh giáSLEDAI bao gồm 24 thành phần Mỗi thành phần được đánh giá độ nặngriêng và tùy thuộc vào cơ quan bị tổn thương Tổn thương thần kinh trungương nhân 8 điểm, tổn thương thận nhân 4 điểm.

Thang điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm

Rối loạn tri giác, rối loạn tâm thần, hội chứng tổn thương não,

rối loạn thị lực, rối loạn thần kinh sọ não, đau đầu lupus, nhồi

máu não, viêm mạch

Nguồn: theo Lam G và Petri M (2005) [67]

Đánh giá mức độ tiến triển theo SLEDAI

Nguồn: theo Seror R (2012) [68]

Đánh giá đáp ứng hoặc nặng lên theo thang điểm SLEDAI

Tiêu chuẩn đáp ứng (điểm SLEDAI) Xác định

Bùng phát nặng lên Tăng lên thêm  12 điểm

SLEDAIBùng phát trung bình Tăng lên thêm  3 điểm SLEDAI

Nguồn: theo Seror R (2012) [68]

1.3.2 Đánh giá tổn thương nội tạng nặng

 Protein niệu > 2g/ngày trong 3 tháng theo dõi

 Viêm cầu thận tiến triển nhanh

 Sinh thiết thận (theo phân loại mô học) nếu có [29]

1.3.2.2 Tổn thương huyết học nặng

 Có bằng chứng về tán huyết tự miễn nặng: Hb < 7g/dl và có Coombs testhoặc Screening test (+)

 Giảm tiểu cầu nặng < 50 G/l có hoặc không kèm theo xuất huyết (sau khi

đã loại trừ do nguyên nhân khác) và không đáp ứng với điều trị corticoidliều cao (1-2mg/kg/ngày) [32], [37]

1.3.2.3 Tổn thương thần kinh trung ương

 Lâm sàng có các biểu hiện rối loạn thần kinh – tâm thần hoặc động kinh

 Có bằng chứng tổn thương não trên MRI (tổn thương mạch máu do bệnhSLE)

 Loại trừ tổn thương thần kinh tâm thần do nguyên nhân khác: viêm nhiễm,rối loạn chuyển hóa, nhiễm độc, do thuốc…[21], [34]

1.3.2.4 Tổn thương phổi

 Tổn thương bệnh phổi mô kẽ

 Xuất huyết phế nang

 Loại trừ tổn thương phổi do nguyên nhân nhiễm khuẩn: lao, vi trùng sinh

mủ, viêm phổi không đặc hiệu, virus, nấm… [69]

1.3.2.5 Tổn thương tim

 Viêm cơ tim: tăng men tim, thay đổi ECG, siêu âm tim

 Loại trừ viêm cơ tim do nguyên nhân khác [27]

1.3.2.6 Tổn thương khác: viêm thần kinh thị giác, xuất huyết võng mạc, tổn

thương đồng thời nhiều cơ quan nội tạng…[36]

1.4 ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc chính trong điều trị là giảm tình trạng viêm, điều này cóliên quan đến hầu hết triệu chứng của bệnh và đạt được mục tiêu lui bệnh[70], [71], [72]

1.4.1 Nguyên tắc điều trị chung

 Kháng viêm không steroid: Thông thường các thuốc kháng viêm không

stetoid được chỉ định cho các trường hợp lupus thể tổn thương khớp đơnthuần [72]

 Corticosteroid: Được chỉ định trong hầu hết các trường hợp bệnh lupus

có tổn thương nội tạng Liều dùng và đường dùng tùy theo mức độ nặngcủa bệnh Liều dùng thông thường 1 – 2 mg methylprednisolone /kg/ngày

là có thể kiểm soát được tình trạng bệnh Trong các trường hợp bệnh tiếntriển nặng đe dọa tính mạng thì corticosteroid liều rất cao truyền tĩnh mạch(liệu pháp xung) được chỉ định dùng đơn thuần hoặc phối hợp với cácthuốc ức chế miễn dịch khác [73]

 Thuốc kháng sốt rét tổng hợp: Thường dùng là hydroxychloroquin và

được xem như là thuốc điều trị cơ bản vì tác dụng chống tái phát và kéodài thời gian sống cho người bệnh, được khuyến cáo dùng cho tất cả cácdạng lâm sàng của bệnh lupus [74]

 Methotrexate: Được chỉ định dùng cho các trường hợp lupus có tổn

thương khớp Liều dùng thông thường 10 - 15mg/tuần Methotrexate giúp

giảm được liều corticosteroid cần dùng cho bệnh nhân và làm giảm các đợttiến triển của bệnh [75].

 Thuốc ức chế miễn dịch: Thuốc có tác dụng làm giảm viêm và ức chế sản

xuất kháng thể tự miễn, giảm liều corticosteroid cần dùng do cáccorticosteroid có nhiều tác dụng phụ Cyclophosphamide và azathioprine

là hai thuốc thường dùng nhất Mycophenolate mofetil là thuốc ức chếmiễn dịch khác được dùng cho các trường hợp nặng [71]

 Các điều trị sinh học mới: Anti-CD20 (Rituximab) có tác dụng ức chế tế

bào B sản xuất ra các kháng thể tự miễn Các thuốc ức chế tế bào B khácnhư Epratuzumab (anti-CD22), Belimumab (anti-BLyS; B-lymphoytestimulator), Atacicept (anti-BLyS và anti-Proliferation-inducing ligand),

ức chế các phân tử hoạt hóa tế bào T như Abatacept (anti-CD80/CD86), ứcchế các cytokine như Sifalimumab, Rontalizumab (anti type I interferon),Tocilizumab (anti–IL6) Tính hiệu quả và an toàn của các thuốc sinh học ởbệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống hiện vẫn còn đang được nghiên cứu rộngrãi và mở ra hướng triển vọng mới cho bệnh lý này [70], [76]

1.4.2 Điều trị lupus ban đỏ hệ thống nặng

1.4.2.1 Lupus tổn thương huyết học nặng

Hầu hết các trường hợp tổn thương về huyết học do bệnh lupus thôngthường đáp ứng tốt với liều corticoid (tương đương prednisolone)1mg/kg/ngày; trong một số ít trường hợp tổn thương nặng thì có thể dùng liềucao hơn hoặc truyền TM liều cao

 Thiếu máu tan máu tự miễn: Thông thường thiếu máu do tán huyết tự

miễn nhẹ hoặc trung bình thì có thể đáp ứng tốt với corticoid liều 1mg 2mg/kg/ngày Trong trường hợp thiếu máu do tán huyết tự miễn nặng (Hb

-< 7g/dl, Coombs test +) thì có thể truyền corticoid liều cao (pulse therapy),thông thường liều dùng 250- 1000mg/ngày truyền TM trong 3 ngày sau đó

chuyển sang liều 1mg/kg/ngày Trong trường hợp không đáp ứng với liềuđiều liều rất cao corticoid thì có thể xem xét dùng các thuốc ức chế miễndịch (cyclophosphamide, azathioprine, mucophenonate mofetil) hoặcthuốc sinh học (rituximab) [77].

 Giảm tiểu cầu: Giảm tiểu cầu nhẹ (100-150G/l) thường đáp ứng với điều

trị corticoid liều thông thường, giảm tiểu cầu nặng dưới 50G/l (gặp khoảng10% bệnh nhân lupus) hoặc giảm rất nặng dưới 20 G/l Trong trường hợpgiảm tiểu cầu rất nặng thì nguy cơ xuất huyết là rất lớn và cần có biệnpháp điều trị kịp thời Giảm tiểu cầu nặng kèm theo xuất huyết thì có chỉđịnh truyền khối tiểu cầu Thông thường giảm tiểu cầu đáp ứng tốt vớicorticoid, một số trường hợp có thể dùng corticoid liều xung (pulsetherapy) có phối hợp/hoặc không với thuốc ức chế miễn dịch Trong một

số ít trường hợp kém hoặc không đáp ứng thì các chỉ định khác như IVIGhoặc rituximab cần được xem xét [37]

1.4.2.2 Lupus tổn thương tim

Tổn thương tim trong SLE rất đa dạng và phần lớn đáp ứng với điều trịvới corticoid Tràn dịch màng tim đáp ứng tốt với điều trị corticoid liều 0,5-1mg/kg/ngày (liều tương đương prednisolone), trong một số trường hợp tràndịch màng tim nặng và có dấu hiệu ép tim thì có chỉ định dẫn lưu dịch màngtim Viêm cơ tim cũng là một tổn thương nặng do SLE, tổn thương này có thểđáp ứng với liệu pháp corticoid liều xung (pulse therapy), cần phải kiểm soáttốt huyết áp và điều trị suy tim nếu có để tránh nguy cơ phù phổi cấp [27]

1.4.2.3 Tổn thương hô hấp

Tùy theo mức độ tổn thương mà điều trị cũng khác nhau Viêm (tràndịch) màng phổi đáp ứng tốt với trị liệu corticoid, trong trường hợp tràn dịchmàng phổi nặng kèm theo biểu hiện khó thở thì cần phải dẫn lưu dịch màngphổi Các tổn thương khác ở phổi như bệnh phổi mô kẽ hoặc tổn thương phế

nang thì cần phải chẩn đoán phân biệt với các nguyên nhân khác đặc biệt làvấn đề nhiễm khuẩn (vi trùng, lao, virus, nấm) Trong trường hợp tổn thươngnặng bệnh phổi mô kẽ nặng (kèm theo biểu hiện suy hô hấp) hoặc xuất huyếtphế nang thì cần xem xét chỉ định corticoid liều xung (pulse therapy) có phốihợp/hoặc không với thuốc ức chế miễn dịch [24], [78].

1.4.2.4 Tổn thương thần kinh trung ương

Tổn thương thần kinh trung ương (TKTƯ) được xem như một biểu hiệnnặng của SLE Việc điều trị phụ thuộc vào loại tổn thương được chẩn đoánxác định và mức độ hoạt tính của SLE Các tổn thương nặng như viêm tủysống hoặc tổn thương nhu mô não do viêm mạch lupus thì cần có chỉ định trịliệu corticoid liều xung có/hoặc không phối hợp với thuốc ức chế miễn dịch[33]

Các nghiên cứu trước đây cho rằng chỉ có những hội chứng với bệnhhọc thần kinh cụ thể được coi là một phần của hội chứng lupus có tổn thươngTKTƯ (Central Nervous Systum Lupus – CNS) (động kinh, đột quỵ, liệt) gặpkhoảng 25% bệnh nhân lupus [53] Trong thập kỷ qua với việc phát hiện sớm(thông qua CT, MRI và PET scan) và việc điều trị tích cực đã làm giảm được

tỉ lệ tử vong và di chứng do tổn thương này gây ra Các hội chứng lâm sàngchủ yếu thấy ở tổn thương TKTƯ lupus là:

 Tổn thương do viêm mạch: Đây là tình trạng viêm các mạch máu của

não do hoạt động lupus Đây là hội chứng nghiêm trọng nhất liên quan đếnlupus, và là một trong những hội chứng thần kinh trung ương cụ thể.Thông thường, corticosteroid liều cao và/hoặc cyclophosphamide(endoxan, cytoxan) là cần thiết để điều trị hội chứng này [34], [38]

 Hội chứng Antiphospholipid: Bất cứ bệnh nhân có kháng thể kháng

phospholipid đều có nguy cơ phát triển cục máu đông, có thể hình thànhtrong mạch não, hoặc đi đến não sau khi hình thành ở mạch máu lớn hoặc

ở tim hay ở nơi khác trong cơ thể [34] Điều trị bao gồm việc điều trịthông thường của một cơn đột quỵ, và thuốc điều trị lupus đợt tiến triểnnếu có; vì vậy tất cả những bệnh nhân có nồng độ của kháng thể khángphospholipid cao nên được điều trị dự phòng (aspirin và / hoặc coumadin)

để ngăn ngừa đột quỵ và các biến chứng cục máu đông khác [26]

 Lupus viêm tủy: Corticosteroids và / hoặc thuốc ức chế miễn dịch thường

được sử dụng để điều trị trong trường hợp do viêm mạch, thuốc chốngđông máu như heparin và coumadin thường được dùng trong trường hợpnghi ngờ do tắc mạch hoặc bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid.Viêm đa dây thần kinh mất myeline mạn tính (CIDP) và hội chứngGuillain-Barre do lupus có thể gây ra rối loạn chức năng tủy sống có thểđáp ứng với điều trị immunoglobulin tĩnh mạch (IVIG) [70]

 Hội chứng não hữu cơ: Khi bệnh nhân lupus có đột quỵ hoặc bệnh lupus

viêm mạch, các tổn thương có thể để lại sẹo, để lại di chứng giảm vậnđộng, rối loạn cảm giác hoặc tâm thần hoặc thậm chí co giật Tình trạngnày xảy ra do tổn thương vĩnh viễn của thần kinh trung ương được gọi làhội chứng não hữu cơ Trong trường hợp này bệnh nhân cần được điều trịtriệu chứng và/hoặc với các thuốc chống động kinh [71]

1.4.2.5 Tổn thương thận

Tổn thương thận rất thường gặp trong bệnh SLE Các triệu chứng lâmsàng của bệnh thận lupus rất đa dạng, từ thể nhẹ nhất là protein niệu đơn độckhông triệu chứng cho đến tiểu máu hoặc nặng nhất là suy thận tiến triểnnhanh Chẩn đoán xác định bệnh thận lupus phải dựa vào kết quả sinh thiếtthận và cũng có thể phát hiện qua sinh thiết những bệnh nhân bị bệnh thậnlupus nhưng không có biểu hiện lâm sàng của lupus Phân loại bệnh thậnlupus ngày nay được dựa theo phân độ của Hội thận học Hoa kỳ năm 2003 vàphân độ này cũng dựa chủ yếu vào kết quả sinh thiết thận [79] Bệnh thận

lupus là một bệnh cảnh nặng nề, khó điều trị, tiên lượng chủ yếu phụ thuộcvào kết quả đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc, mà các thuốc điều trịthường độc cho thận và phải dùng dài ngày Phác đồ điều trị hiện nay là phốihợp corticoid với cyclophosphamide, azathioprine hoặc ciclosporin,mycophenolate mofetil Bệnh nhân bị lupus cần phải được tầm soát bệnh thậnlupus để điều trị sớm [29] Trong nhiều thập kỷ gần đây việc áp dụng điều trịtốt đã giúp cho 46-95% bệnh nhân lupus không bị suy thận sau 5 năm Mụctiêu điều trị tấn công là nhanh chóng đạt được đợt lui bệnh về lâm sàng Điềunày rất quan trọng vì nó liên quan đến tiên lượng về lâu dài của bệnh nhân.Tiếp theo là phải điều trị duy trì tình trạng lui bệnh này được ổn định, hạn chếtái phát [29].

Điều trị bệnh thận lupus dựa vào phân loại:

 Đối với bệnh thận lupus nhẹ (loại I và II): Thường không cần can thiệp đặchiệu

 Đối với viêm thận lupus có tăng sinh tế bào (loại III và IV), nếu khôngđiều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch thì sẽ tiến triển nhanh đến suy thậnmạn

 Điều trị loại V: Thường thì loại V sẽ phối hợp với loại III hoặc loại IV làmcho tiến triển đến suy thận nhanh hơn Hầu hết các tác giả đồng ý điều trịloại V phụ thuộc vào việc nó phối hợp với loại III hay loại IV mà điều trịnhư với các loại này [5] Trong các thử nghiệm gần đây,cyclophosphamide phối hợp với corticoid cho kết quả tốt hơn và tỷ lệ táiphát thấp hơn khi dùng corticoid đơn thuần Thường các tác giả thích dùngcyclophosphamide truyền tĩnh mạch hơn đường uống vì độc tính của thuốc

ít hơn (nguy cơ nhiễm trùng, suy buồng trứng, rụng tóc, viêm bàng quangxuất huyết) Nếu kéo dài điều trị thì sẽ làm cho tỷ lệ tái phát giảm đi Hộithấp khớp học Hoa kỳ (ACR) đề nghị dùng liều cao cyclophosphmide

(0,5-1 g/m2) truyền tĩnh mạch 1 lần mỗi tháng, trong vòng 6 tháng, sau đó

1 lần mỗi 3 tháng trong vòng 2 năm, phối hợp với methylprednisolone tĩnhmạch (1g/ ngày trong 3 ngày) lúc bắt đầu điều trị Sau đó dùng đườnguống với liều 0,5-1mg/kg/ngày Phác đồ này đang được sử dụng rộng rãitrong điều trị viêm thận lupus nặng Dù nhiều bệnh nhân đáp ứng tốt vớiphác đồ trên, nhưng cũng có một số bệnh nhân không đáp ứng hoặc một số

bị tác dụng phụ của thuốc cho nên đã có một số tác giả nghiên cứu cácphác đồ khác phối hợp hoặc thay thế Houssiau F.A và cs trong nghiêncứu 90 bệnh nhân ở nghiên cứu “Bệnh thận Lupus Châu Âu” đã so sánhliều cao cyclophosphamide truyền tĩnh mạch mỗi tháng trong 6 tháng, sau

đó mỗi 3 tháng phối hợp với azathioprin đường uống với cách dùng 6 liều

cố định 500mg cyclophosphamide truyền TM mỗi 2 tuần, sau đó dùngazathioprin đường uống Sau một thời gian theo dõi trung bình 72 tháng,tác giả này thấy không có sự khác biệt giữa hai nhóm về biến chứng suythận mạn hoặc thay đổi nồng độ creatinin máu Tất cả những bệnh nhâncủa nghiên cứu này có viêm thận tăng sinh nhưng chỉ có 22% bị suy thận

và 28% có hội chứng thận hư [80]

Trong nghiên cứu của Chan T.M và cs ở Hồng Kông năm 2005 [81],bệnh nhân được chia làm 2 nhóm: một nhóm dùng MMF 2g/ngày trong 6tháng và 1 g/ngày trong 6 tháng tiếp theo Hoặc uống cyclophosphamide2,5mg/kg/ngày trong 6 tháng rồi azathioprin 2,5mg/kg/ ngày trong 6 thángtiếp theo Sau 1 năm, tất cả các bệnh nhân được dùng azathioprine liều thấp 1-1,5mg/ kg/ngày Mặc dù không thấy khác biệt về đáp ứng sớm ở 2 nhóm (luibệnh hoàn toàn trong 81% bệnh nhân dùng MMF và 76% bệnh nhân dùngcyclophosphamide/azathioprine) nhưng theo dõi về sau thấy nhóm dùngMMF có tái phát sớm hơn, có lẽ liên quan đến liều lượng MMF được dùng.Nghiên cứu này cho thấy MMF có thể được dùng để khởi đầu và phối hợp với

corticoid sẽ an toàn hơn liệu pháp sử dụng cyclophosphamide vớiazathioprine

Ở Châu Âu đã tiến hành nghiên cứu so sánh giữa MMF và azathioprinetrong điều trị duy trì bệnh thận lupus Mặc dù điều trị MMF trong bệnh lý nàyvẫn còn ít nghiên cứu, số lượng bệnh nhân không cao và thời gian theo dõingắn, nhưng MMF tỏ ra có hiệu quả trong cả điều trị tấn công và duy trì củabệnh thận lupus Các tác dụng độc tính của thuốc ít hơn các phác đồ khác, tácdụng phụ thường gặp là rối loạn dạ dày ruột như buồn nôn, nôn mửa, đi chảy,các đợt nhiễm trùng nhẹ và hiếm hơn là giảm bạch cầu máu Các vấn đề liênquan đến điều trị như: liều tối ưu, thời gian điều trị duy trì, tỷ lệ lui bệnh, thấtbại, việc phối hợp với corticoid như thế nào, các tác dụng độc tính của thuốc

về lâu dài đang được nghiên cứu [29]

Chiến lược điều trị mới cho bệnh thận lupus có tăng sinh tế bào là phốihợp các thuốc ức chế miễn dịch: dùng cyclophosphamide liều thấp, các thuốc

ức chế calcineurin (như cyclosporin hoặc tacrolimus), rituximab cũng đangđược nghiên cứu Những thuốc ức chế miến dịch này đang được dùng thửnghiệm trong bệnh thận Lupus loại V Hu và cộng sự đã dùng phối hợpcyclosporin A với corticoid trên 24 bệnh nhân loại V, cho thấy 52% bệnhnhân lui bệnh hoàn toàn (protein niệu dưới 0,4g/ngày, creatinin máu bìnhthường), 43% bệnh nhân lui bệnh một phần (giảm 50% lượng protein niệu).Sau khi điều trị cyclosporin A, có 1 bệnh nhân không đáp ứng và 1 bệnh nhânkhông theo dõi được Cyclosporin A được dùng khởi đầu với liều5mg/kg/ngày trong 3 tháng sau đó giảm dần xuống 2mg/kg/ngày trong 6-36tháng sau đó Các bằng chứng cải thiện triệu chứng về lâm sàng và sinh thiếtthận cho thấy thuốc này có tác dụng cả trong thể tăng sinh tế bào và cả trườnghợp bệnh nhân đề kháng với cyclophosphamide [82]

Tse K.C và cs đã nghiên cứu hiệu quả của tacrolimus trên 6 bệnh nhânbệnh cầu thận màng do lupus có protein niệu dai dẳng, theo dõi trong vòng 2năm thì có 5 bệnh nhân cải thiện protein niệu trên 50%, 1 bệnh nhân có biểuhiện ngộ độc thuốc sau 10 tháng dùng tacrolimus Tacrolimus có thể đượcxem là thuốc chọn lựa ở nhưng bệnh nhân lupus tổn thương thận đề khángđiều trị Tuy nhiên cần có những nghiên cứu lớn hơn và dài ngày hơn đểkhẳng định điều này [83].

Moroni G và cs nghiên cứu hồi cứu cho thấy dùngmethylprednisolone và chlorambucil luân phiên mỗi 6 tháng cũng làm ổn địnhviệc lui bệnh và liệu pháp này tốt hơn dùng corticoid đơn độc trong việc dựphòng suy thận Ở những bệnh nhân bị bệnh cầu thận màng do lupus, không

có phối hợp của loại III và loại IV, thì điều trị với azathioprine và corticoid sẽ

có 67% bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn, 22% bệnh nhân lui bệnh một phần và11% đề kháng với điều trị [84]

Một nghiên cứu khác dùng MMF cho 13 bệnh nhân bệnh cầu thậnmàng do lupus trong 6 tháng, thì 77% lui bệnh hoàn toàn hoặc một phần

Rituximab ức chế các tế bào B nhưng không ảnh hưởng đến các tươngbào Nhờ ức chế tế bào B nên rituximab có thể ngăn cản tế bào tiết các tựkháng thể Liều lượng của rituximab được đề nghị khá thay đổi, nhưng nhìnchung khoảng 375mg/m2 mỗi tuần chia 2-4 liều Hầu hết các bệnh nhân sẽ ứcchế hoàn toàn được tế bào B trong vòng 1-3 tháng Các bệnh nhân này cũng

có những cải thiện về mặt lâm sàng như hết đau khớp, giảm tràn dịch cácmàng, viêm mạch ở da, viêm ở các niêm mạc và các triệu chứng về thần kinh.Trên bệnh thận thì sự cải thiện ít hơn Trong 45 bệnh nhân viêm thận lupusloại III và IV, có 33,3% bệnh nhân đáp ứng với rituximab, hầu hết các bệnhnhân này được đánh giá đáp ứng thông qua triệu chứng của bệnh lupus nhưcreatinin máu và protein niệu Đây là một kết quả khả quan, tuy nhiên vì khác

nhau giữa bệnh cảnh lâm sàng, liều lượng thuốc, và phối hợp với corticoid vàcác thuốc ức chế miễn dịch khác nên việc đánh giá tác dụng của rituximabtrong bệnh thận lupus là rất khó [85].

Rituximab là một thuốc có hiệu quả trong việc giải quyết hầu hết cáctriệu chứng của lupus và rất có ích trong ở những bệnh nhân dung nạp thuốctốt Tuy vậy, cần có những nghiên cứu sâu hơn để xác định về hiệu quả củarituximab dùng đơn độc hay phối hợp với thuốc khác, và phối hợp với thuốcnào thì tốt nhất [85]

Chiến lược điều trị mới gồm có: dùng các kháng thể đơn dòng của cácdấu chỉ điểm tế bào B, epratuzumab, lọc huyết tương loại bỏ các kháng thểdsDNA gây bệnh, dùng abetimus, ức chế sự đồng kích thích tế bào T của tếbào B bằng abatacept, BG9588, IDEC-131, ức chế sự kích thích của tế bào Bbằng belimumab Các kết quả ban đầu rất hứa hẹn, tuy nhiên cần phải cónhững nghiên cứu lớn hơn để có thể chấp nhận và áp dụng rộng rãi các này[76]

1.4.3 Các trị liệu khác

Thay huyết tương (hoặc lọc kháng thể): Một số nghiên cứu đối với các

bệnh nhân lupus tiến triển nặng và kém đáp ứng với điều trị MP xung kết hợpvới thuốc ức chế miễn dịch thì chỉ định lọc huyết tương cũng là một biện phápđiều trị phối hợp được xem xét [86]

Tế bào gốc: Đã có nhiều công trình nghiên cứu phương pháp điều trị tế

bào gốc cho thấy cải thiện khoảng 50% các trường hợp không đáp ứng vớicác liệu pháp điều trị thông thường Đây cũng là một hướng điều trị mới đầyhứa hẹn cho các trường hợp bệnh nhân không đáp ứng với các điều trị chuẩnthông thường [87]

Các phương pháp điều trị khác: việc dự phòng các đợt bùng phát của

bệnh cũng hết sức quan trọng, hạn chế tiếp xúc ánh nắng mặt trời và dùng

kem chống nắng khi cần, nếu bệnh nhân cần sử dụng thuốc ngừa thai thìkhuyên chỉ dùng loại chỉ có thành phần progesteron, không hút thuốc lá, giữdìn sức khỏe, chủng ngừa một số bệnh nhiễm khuẩn thông thường, tư vấnđược mang thai khi bệnh thật sự ổn định lâu dài (ít nhất > 6 tháng) và phảiđược tầm soát các yếu tố nguy cơ trước khi mang thai [71].

1.5 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CORTICOSTEROID TRONG LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

Cơ chế tác dụng của corticosteroid cho đến nay vẫn còn chưa hiểu biếttường tận Nhìn chung cơ chế tác dụng của corticosteroid trong bệnh tự miễnthông qua 2 quá trình là chống viêm và ức chế miễn dịch Tác động củacorticosteroid lên hệ miễn dịch rất rộng, bao gồm ức chế các yếu tố sau [88]:

 Số lượng tế bào lymphocyte, neutrophil, monocyte

 Tế bào T kích thích bởi IL-1

 Biến đổi tế bào B

 Sản xuất IgG

 Monocyte có hoạt tính sinh học

 Sản xuất các cytokine

Methylprednosolone là glucocorticoid tổng hợp Thời gian tác dụng tối đa

36 giờ và hầu như đào thải hoàn toàn trong 24 giờ Liệu phápmethylprednisone xung được biết có tác dụng điều hòa miễn dịch hơn là ứcchế miễn dịch Nồng độ cao của thuốc trong máu do truyền tĩnh mạch có tácdụng tức thì và mạnh lên hệ thống miễn dịch hơn dùng đường uống Trongvòng 24 giờ sau khi truyền thuốc nhanh chóng làm giảm tế bào monocyte,lymphocyte, đặc biệt là tế bào T trong hệ thống tuần hoàn Cả hai tế bào T-ứcchế và tế bào T-giúp đỡ cũng chịu tác động, và tác động này kéo dài đến hếtthời gian bán hủy của thuốc corticosteroid ở trong máu [38], [89]

 Liều thấp của liệu pháp corticosteroid: Liều thấp (≤ 7,5mg

prednisone/ngày), liều này thường dùng điều trị cho những trường hợp nhẹhay những trường hợp mà các thuốc chống viêm không steroid và thuốckháng sốt rét không kiểm soát được hoạt động của bệnh [90]

 Liều cao của liệu pháp corticosteroid: Thường được dùng cho những đợt

tiến triển của bệnh (liều dùng > 30 mg prednisolone/ngày) [1]

 Liệu pháp corticosteroid liều cao truyền tĩnh mạch:

Liệu pháp này thường dùng với liều rất cao của methylprednisolone(250-1000mg) truyền tĩnh mạch trong 3 ngày (methylprednisolone xung - MPxung) Liệu pháp này thường được chỉ định cho những đợt kịch phát nặng củabệnh lupus ban đỏ hệ thống cũng như cho các bệnh tự miễn khác Dùng liệupháp MP xung cho thấy có hiệu quả ở những trường hợp nặng đe dọa tínhmạng hoặc những đợt tiến triển nặng kháng với trị liệu thông thường Một vàinghiên cứu cho thấy liệu pháp này không có hiệu quả cải thiện tỉ lệ sống ở thểtrung bình nhưng thấy có cải thiện tỉ lệ sống còn cho lupus nặng [6], [73],[89]

Tác dụng không mong muốn của liệu pháp methylprednosolone xung:

Corticosteroid liên quan đến các tác dụng không mong muốn như sau [91]:

 Sớm: Rối loạn hành vi (hưng phấn, rối loạn tâm thần), viêm da, đau cơ,đau khớp, nhiễm trùng

 Muộn: Tiểu đường, béo phì, tăng huyết áp, tăng lipid máu

 Lâu dài: Hoại tử đầu xương, loãng xương, đục thủy tinh thể, bệnh lý mạchmáu

Nhìn chung liệu pháp MP xung thường dung nạp tốt và an toàn Đau

cơ, đau khớp, rối loạn vị giác là biểu hiện thường gặp tuy nhiên cũng rất khóphân biệt với biểu hiện do chính bản thân bệnh lupus gây ra Điều đáng quantâm là nguy cơ nhiễm trùng Dùng corticosteroid là một yếu tố nguy cơ độclập đối với nhiễm trùng, không chỉ do bệnh lupus Nguy cơ nhiễm trùng tănglên cùng với liều lượng sử dụng Tỉ lệ nhiễm trùng tăng cao 2 lần đối với bệnhnhân lupus với liều 1-20mg methylrednisolone/ngày đường uống và 4 lần đốivới liều lớn hơn 50mg methylprednisolone/ngày đường uống, so với không

dùng corticosteroid Vì vậy với việc dùng liều cao methylprednisolone sẽ làmtăng cao nguy cơ nhiễm trùng nhất là ở bệnh nhân lupus Điều này có thể dotình trạng viêm mạn tính, rối loạn chức năng miễn dịch, rối loạn chức năngcủa lách, bất thường bổ thể, suy giảm phức hợp miễn dịch, bất thường chứcnăng tế bào T Vì vậy phân biệt các biểu hiện của bệnh có liên quan đến rốiloạn miễn dịch hay thứ phát do dùng thuốc ức chế miễn dịch là rất khó [91].

Lâu dài tác dụng phụ do corticosteroid phụ thuộc vào liều lượng và thờigian điều trị hơn là đường dùng Các tác dụng phụ bao gồm bệnh mạch vành,đột quỵ, loãng xương Nghiên cứu của Zonana-Nacach A và cs công bốnăm 2000 trên 359 bệnh nhân Theo nghiên cứu này có 11% bệnh nhân chưabao giờ dùng prednisolone, 21% dùng liều cao prednisolone ít nhất 1 lần và30% dùng trị liệu methylprednisolone xung ít nhất một lần Tổng liềuprednisolone có liên quan đến loãng xương, bệnh mạch vành, đục thủy tinhthể và đột quỵ phối hợp với liều cao prednisolone, chỉ có duy nhất thống kêcho thấy có ý nghĩa phối hợp với trị liệu xung là rối loạn nhận thức Nguy cơhoại tử vô khuẩn đầu xương với trị liệu methylprednisolone xung vẫn cònchưa rõ Zonana-Nacach A và cs cho rằng không có sự phối hợp giữa hoại tử

vô khuẩn đầu xương với trị liệu MP xung nhưng có phối hợp với liều caocorticosteroid đường uống [92]

1.6 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ LIỆU PHÁP METHYLPREDNISOLONE XUNG

1.6.1 Tình hình nghiên cứu về liệu pháp methylprednislone xung trên thế giới

1.6.1.1 Liệu pháp methylprednisolone xung trong bệnh thận lupus

Tổn thương thận ở bệnh nhân lupus khá thường gặp và được xem nhưmột biểu hiện nặng của bệnh Nếu không điều trị thì những tổn thương thận sẽkhông hồi phục và nhanh chóng đưa đến suy thận Điều trị sớm bằng liệu