Nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân HIVAIDS thất bại với phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine, Stavudine + Lamivudine + Nevirapine và hiệu quả điều trị của phác đồ ARV bậc 2 (Luận án tiến sĩ)

Nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân HIVAIDS thất bại với phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine, Stavudine + Lamivudine + Nevirapine và hiệu quả điều trị của phác đồ ARV bậc 2Nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân HIVAIDS thất bại với phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine, Stavudine + Lamivudine + Nevirapine và hiệu quả điều trị của phác đồ ARV bậc 2Nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân HIVAIDS thất bại với phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine, Stavudine + Lamivudine + Nevirapine và hiệu quả điều trị của phác đồ ARV bậc 2Nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân HIVAIDS thất bại với phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine, Stavudine + Lamivudine + Nevirapine và hiệu quả điều trị của phác đồ ARV bậc 2Nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân HIVAIDS thất bại với phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine, Stavudine + Lamivudine + Nevirapine và hiệu quả điều trị của phác đồ ARV bậc 2Nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân HIVAIDS thất bại với phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine, Stavudine + Lamivudine + Nevirapine và hiệu quả điều trị của phác đồ ARV bậc 2Nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân HIVAIDS thất bại với phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine, Stavudine + Lamivudine + Nevirapine và hiệu quả điều trị của phác đồ ARV bậc 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHẠM BÁ HIỀN

NGHIÊN CỨU KHÁNG THUỐC

Ở BỆNH NHÂN HIV/AIDS THẤT BẠI VỚI PHÁC ĐỒ ZIDOVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE, STAVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE

VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ ARV BẬC 2

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHẠM BÁ HIỀN

NGHIÊN CỨU KHÁNG THUỐC

Ở BỆNH NHÂN HIV/AIDS THẤT BẠI VỚI PHÁC ĐỒ ZIDOVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE,

STAVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE

VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ ARV BẬC 2

Chuyên ngành: Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được công bố Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Người làm luận án

NCS Phạm Bá Hiền

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ, sơ đồ

Danh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam và trên thế giới 3

1.1.1 Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam 3

1.1.2 Tình hình nhiễm HIV trên thế giới 3

1.2 Điều trị ARV 4

1.2.1 Mục đích và nguyên tắc điều trị ARV 4

1.2.2 Các phác đồ điều trị 5

1.3 Thuốc ARV và một số tác dụng không mong muốn 6

1.3.1 Nhóm ức chế men sao chép ngược nucleoside và nucleotide 7

1.3.2 Nhóm ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside 7

1.3.3 Nhóm ức chế men protease 8

1.3.4 Nhóm ức chế tích hợp (IIs) 9

1.3.5 Nhóm ức chế hòa màng (FIs) 9

1.3.6 Nhóm ức chế đồng thụ thể (CRAs) 10

1.4 Thất bại điều trị và HIV kháng thuốc 12

1.4.1 Thất bại điều trị 12

1.4.2 HIV kháng thuốc 18

1.5 Các phác đồ điều trị ARV bậc 2 35

1.5.1 Quyết định thay đổi phác đồ điều trị và lựa chọn phác đồ ARV bậc 2 35 1.5.2 Đặc điểm của các thuốc nhóm PI đang được sử dụng trong phác đồ

ARV bậc 2 tại Việt Nam 37

1.5.3 Một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc và hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2 40

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44

2.1 Đối tượng nghiên cứu 44

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu 44

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 45

2.2 Thời gian theo dõi các đối tượng nghiên cứu 45

2.3 Phương pháp nghiên cứu 45

2.3.1 Phương pháp chọn cỡ mẫu 46

2.3.2 Quy trình nghiên cứu 45

2.3.3 Các biến số nghiên cứu 47

2.3.4 Một số tiêu chuẩn đánh giá áp dụng trong nghiên cứu 49

2.4 Một số kỹ thuật xét nghiệm trong nghiên cứu 53

2.4.1 Lấy mẫu 53

2.4.2 Xét nghiệm CD4 54

2.4.3 Xét nghiệm đo tải lượng HIV 54

2.4.4 Xét nghiệm giải trình tự gen phát hiện đột biến kháng thuốc 56

2.5 Xử lý số liệu 59

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu, tình trạng kháng thuốc của bệnh nhân thất bại với phác đồ ARV bậc 1 62

3.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 62

3.1.2 Đặc điểm của đối tượng thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 1 và tình trạng kháng thuốc ARV 69

3.2 Hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2 95

3.2.1 Đặc điểm chung đối tượng chuyển phác đồ điều trị ARV bậc 2 95

3.2.2 Kết quả điều trị phác đồ ARV bậc 2 97

3.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của những bệnh nhân sử dụng phác đồ ARV bậc 2 104

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 106

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu, tình trạng kháng thuốc của bệnh nhân thất bại với phác đồ ARV bậc 1 106

4.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 106

4.1.2 Đặc điểm của đối tượng thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 1 và tình trạng kháng thuốc ARV 113

4.2 Đánh giá hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2 134

4.2.1 Đặc điểm về giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào CD4 và tải lượng vi rút bệnh nhân chuyển điều trị phác đồ ARV bậc 2 134

4.2.2 Hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2 136

KẾT LUẬN 146

KIẾN NGHỊ 148

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 149

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 PHỤ LỤC

Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

CI Confidence Interval Khoảng tin cậy

CRA Chemokine Receptor

Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt

DPS Dried Plasma Spot Giọt huyết tương khô

Mô lympho ở ruột

HAART High Active Antiretroviral

Therapy

Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao

HBV Hepatitis B Virus Vi rút viêm gan B

HCV Hepatitis C Virus Vi rút viêm gan C

HIV Human Immunodeficiency

Virus

Vi rút gây suy giảm miễn dịch

ở người

HIVResNet The Global HIV Drug

Resistance Network

Mạng lưới toàn cầu về kháng thuốc HIV

IAS-USA International AIDS Society Hiệp hội AIDS Quốc tế – Hoa

Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt

II Intergrase Inhibitors Nhóm thuốc ức chế tích hợp IQR Interquartile Range Khoảng tứ phân vị

LDS Lipodystrophy syndrome Hội chứng rối loạn mỡ

LTR Long Terminal Repeat Đầu tận xa lặp lại

NRTIs Nucleoside Reverse

PIs Protease Inhibitors Nhóm thuốc ức chế protease

RT Reverse Transcriptase Gen sao chép ngược

TAM Thymidine Analogue

Mutations

Các đột biến tương tự thymidine

Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt

DANH MỤC BẢNG

1.1 Các lựa chọn phác đồ HAART bậc hai 5

1.2 Các lựa chọn phác đồ HAART bậc hai 6

1.3 Phân loại thuốc điều trị HIV/AIDS 11

1.4 Tiêu chuẩn đánh giá thất bại điều trị ARV 12

1.5 Các đột biến kháng thuốc nhóm NRTI 22

1.6 Các đột biến kháng thuốc nhóm NNRTI 24

1.7 Các đột biến kháng thuốc nhóm PI 25

1.8 Quyết định thay đổi phác đồ điều trị trên cơ sở kết hợp tiêu chuẩn lâm sàng, miễn dịch và vi rút học 35

1.9 Hướng dẫn năm 2011 của Bộ Y tế 36

1.10 Phác đồ ARV bậc 2 cho người trưởng thành và trẻ ≥ 10 tuổi 36

2.1 Phiên giải mức độ nhạy cảm với thuốc theo điểm đề kháng 51

2.2 Danh sách các đột biến đề kháng thuốc ARV trong 3 nhóm NRTI, NNRTI và PI 59

3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 62

3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nghề nghiệp trước điều trị ARV 63

3.3 Đường lây truyền HIV 64

3.4 Giai đoạn lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV 64 3.5 Số lượng tế bào CD4 của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV bậc 1 65

3.6 Phác đồ điều trị ban đầu của đối tượng nghiên cứu 66

3.7 Tỷ lệ duy trì và đổi phác đồ của đối tượng nghiên cứu 66

3.8 Lý do đổi phác đồ điều trị ARV bậc 1 của đối tượng nghiên cứu 67

3.9 Lý do đổi phác đồ điều trị của đối tượng nghiên cứu theo từng phác đồ khởi đầu 68

3.10 Các loại thất bại điều trị với phác đồ bậc 1 khởi đầu 69 3.11 Đặc điểm về tuổi, giới của bệnh nhân thất bại điều trị ARV bậc 1 70

3.12 Một số đặc điểm của bệnh nhân nhân thất bại tại thời điểm bắt đầu

điều trị ARV 71

3.13 Thời gian điều trị trung bình phác đồ ARV bậc 1 của các bệnh nhân

thất bại theo giới 72

3.14 Thời gian điều trị ARV bậc 1 của các bệnh nhân thất bại điều trị theo

phác đồ khởi đầu 72 3.15 Các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 1 73

3.16 Tỷ lệ phát hiện đột biến gen của HIV trong nhóm bệnh nhân thất bại

điều trị 74

3.17 Bệnh nhân có HIV mang đột biến gen kháng với các nhóm thuốc

ARV 75 3.18 Các vị trí đột biến gen kháng thuốc ARV nhóm NNRTI 76

3.19 Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NNRTI

theo từng phác đồ 79 3.20 Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NRTI 81

3.21 Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NRTI theo

từng phác đồ 85 3.22 Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm PI 86

3.23 Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm PI theo từng

phác đồ 88

3.24 Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NNRTI trên bệnh nhân có HIV

mang gen kháng thuốc (n = 43) 89

3.25 Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NNRTI trên bệnh nhân có HIV

mang gen kháng thuốc theo từng phác đồ 91

3.26 Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NRTI trên bệnh nhân có HIV

mang gen kháng thuốc 92

3.27 Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NRTI trên bệnh nhân có HIV

mang gen kháng thuốc theo từng phác đồ 93

3.28 Mức độ kháng thuốc ARV nhóm PI trên bệnh nhân có HIV mang gen kháng thuốc 94

3.29 Giai đoạn lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm chuyển điều trị phác đồ ARV bậc 2 95

3.30 Số lượng CD4 tại thời điểm chuyển phác đồ ARV bậc 2 96

3.31 Tải lượng HIV của bệnh nhân chuyển phác đồ ARV bậc 2 96

3.32 Số lượng bệnh nhân điều trị, tử vong và thất bại tại các thời điểm nghiên cứu 97

3.33 Thay đổi cân nặng trung bình tại các thời điểm điều trị phác đồ ARV bậc 2 98

3.34 Thay đổi cân nặng so với thời điểm bắt đầu điều trị 99

3.35 Thay đổi giai đoạn lâm sàng tại các thời điểm đánh giá 100

3.36 Số lượng trung bình CD4 tại các thời điểm đánh giá 100

3.37 Các mức độ thay đổi số lượng CD4 tại các thời điểm đánh giá 101

3.38 Tải lượng HIV tại các thời điểm đánh giá 102

3.39 Thay đổi một số chỉ huyết học tại các thời điểm đánh giá 103

3.40 Một số tác dụng không mong muốn phác đồ ARV bậc 2 104

3.41 Các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 2 105

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới 62

3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 63

3.3 Số lượng tế bào CD4 của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV bậc 1 65

3.4 Tỷ lệ duy trì và đổi phác đồ ARV bậc 1 67

3.5 Tỷ lệ bệnh nhân thất bại điều trị sử dụng phác đồ ARV bậc 1 70

3.6 Các dạng biểu hiện kháng với các nhóm thuốc ARV của bệnh nhân có HIV mang đột biến gen 75

3.7 Tỷ lệ các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NNRTI 77

3.8 Tỷ lệ các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NRTI 82 3.9 Tỷ lệ các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm PI 87

3.10 Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NNRTI 90

3.11 Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NRTI 92

3.12 Giai đoạn lâm sàng tại thời điểm chuyển phác đồ ARV bậc 2 95

3.13 Tỷ lệ (%) bệnh nhân điều trị, tử vong và thất bại tại các thời điểm nghiên cứu 98

3.14 Tỷ lệ (%) bệnh nhân tăng cân, giảm cân so với thời điểm bắt đầu điều trị 99

3.15 Tỷ lệ (%) thay đổi số lượng tế bào CD4 trong quá trình theo dõi 102

Sơ đồ Tên sơ đồ Trang 1.1 Các chiến lược xét nghiệm tải lượng HIV để phát hiện hoặc khẳng định thất bại điều trị và chuyển đổi phác đồ ARV bậc 2 ở người trưởng thành, vị thành niên và trẻ em theo TCYTTG 2010 17

Luận án đủ ở file: Luận án full