Nghiên cứu rối loạn glucose máu và rối loạn lipit máu ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ LA CKII 2017

1. Khảo sát rối loạn glucose máu và rối loạn lipit máu ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ. 2. Đánh giá mối liên quan giữa rối loạn glucose máu, rối loạn lipit máu với mức độ gan nhiễm mỡ và một số yếu tố liên quan khác (vòng bụng, BMI, huyết áp, tuổi và giới).

ĐẠI HỌC HUẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NIÊ LÊ THỊ H’ XUÂN

NGHIÊN CỨU RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU VÀ RỐI LOẠN LIPID MÁU

Ở NHỮNG BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

Chuyên ngành: NỘI KHOA

Mã số: CK 62 72 20 40

Người hướng dẫn khoa học:

TS LÊ VĂN CHI

HUẾ - 2017

Lời Cảm Ơn

Cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:

- Ban giám hiêụ Trường Đại Học Y Dược Huế

- Phòng Đào tạo Sau Đại Học Trường Đại Học Y Dược Huế

- Ban Chủ nhiệm Bộ môn Nội Trường Đại Học Y Dược Huế

-Phòng Đào tạo Sau Đại Học Trường Đại Học Tây Nguyên

-Lãnh đạo Ban Bảo vệ chăm sóc sức khỏe Cán bộ Tỉnh Đăk Lăk

Cho phép tôi được bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc đến quý thầy

cô đã trực tiếp giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu:

Thầy TS BS Lê Văn Chi và Bộ môn Nội Trường Đại Học Y Dược Huế Người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để tôi hoàn thành luận án

- Quý Thầy Cô trong Bộ môn Nội Trường Đại Học Y Dược Huế Quý đồng nghiệp đã tận tình động viên, giúp đỡ để tôi hoàn thành luận án

- Xin cảm ơn tập thể Ban Bảo vệ chăm sóc sức khỏe Cán bộ Tỉnh Đăk Lăk tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi để hoàn thành luận án

- Xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân đã tình nguyện để tôi nghiên cứu hoàn thành luận án này

- Xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè đã giúp đỡ động viên tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án này

Xin gửi đến tất cả mọi người lòng biết ơn vô hạn

Huế, tháng 10 năm 2017Niê Lê Thị H’ Xuân

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả trong luận án này là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào

Học viên thực hiện

Niê Lê Thị H’ Xuân

BMI Chỉ số khối cơ thể: Body Mass Index

ĐTĐ Đái tháo đường

HDL-C High Density Lipoprotein

( Cholesterol của Lipoprotein trọng lượng phân tử thấp) IDF International Diabetes Federation

(Hiệp hội đái tháo đường Quốc tế) IFG Rối loạn đường máu lúc đói

IGT Rối loạn dung nạp Glucose

JNC–VI United States' Joint National Committee

(Liên Ủy ban Quốc gia Hoa Kỳ) LDL-C Low Density Lipoprotein – Cholesterol

( Lipoprotein trọng lượng phân tử thấp) VLDL Very Low Density Lipoprotein

MODY Maturity Onset Diabetes of Youth

RLDNG Rối loạn dung nạp glucose

NPDNG Nghiệm pháp dung nạp glucose

RLLP Rối loạn lipid máu

Go Đường máu lúc đói

G2 Đường máu 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Sinh lý chức năng gan 3

1.2 Tổng quan về bệnh lý gan nhiễm mỡ 7

1.3 Rối loạn glucose máu trong gan nhiễm mỡ 16

1.4 Rối loạn lipid máu trong gan nhiễm mỡ 19

1.5 Tình hình nghiên cứu rối loạn Glucose máu và Lipid máu ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 27

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 31

2.3 Phương tiện nghiên cứu 32

2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 33

2.5 Phương pháp xử lý số liệu và hạn chế sai số 43

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 44

Chương3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 Đặc điểm chung về đối tượng nghiên cứu 45

3.2 Rối loạn glucose máu và lipid máu của bệnh nhân gan nhiễm mỡ 49

3.3 Liên quan giữa rối loạn lipid máu, rối loạn glucose máu với mức độ gan nhiễm mỡ và một số yếu tố khác 53

Chương 4 BÀN LUẬN 63

4 1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 63

4.2 Rối loạn glucose máu và lipid máu 67

4.3 Liên quan giữa rối loạn Glucose máu, rối loạn Lipid máu với mức độ gan nhiễm mỡ và một số yếu tố khác 80

KIẾN NGHỊ 93 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại tăng lipoprotein máu theo WHO 24

Bảng 1.2 Phân loại các mức độ theo ATP III 25

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá béo phì theo các nước ASEAN 36

Bảng 2.4 Phân loại tăng huyết áp 38

Bảng 2.2 Bảng đánh giá kết quả glucose máu lúc đói theo ADA năm 2016 38 Bảng 2.3 Đánh giá mức độ rối loạn của thành phẩn lipid theo NCEP/ATP III 42 Bảng 3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu theo nhóm tuổi và giới 45

Bảng 3.2 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu theo nơi cư trú 47

Bảng 3.3 Mức độ GNM theo nhóm tuổi 48

Bảng 3.4 Mức độ gan nhiễm mỡ theo giới 48

Bảng 3.5 Đặc diểm về huyết áp theo mức độ gan nhiễm mỡ 48

Bảng 3.6 Glucose máu đói (Go) của đối tượng nghiên cứu 49

Bảng 3.7 HbA1c của đối tượng nghiên cứu 49

Bảng 3.8 Glucose máu 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp 49

Bảng 3.9 Phân loại tỷ lệ rối loạn glucose máu dựa trên Go, HbA1C và G2 50

Bảng 3.10 Nồng độ Cholesterol theo ATP III của đối tượng nghiên cứu 51

Bảng 3.11 Nồng độ Triglycerid theo ATP III của đối tượng nghiên cứu 51

Bảng 3.12 Nồng độ HDL-C theo ATP III của đối tượng nghiên cứu 52

Bảng 3.13 Nồng độ LDL-C theo ATP III của đối tượng nghiên cứu 52

Bảng 3.14 Liên quan giữa rối loạn lipid máu với mức độ gan nhiễm mỡ 53

Bảng 3.15 Liên quan giữa Cholesterol, Triglycerid, HDL-C, LDL-C với 54

mức độ gan nhiễm mỡ 54

Bảng 3.16 Liên quan giữa rối loạn glucose máu với mức độ gan nhiễm mỡ 54 Bảng 3.17 Liên quan giữa nồng độ glucose máu lúc đói, HbA1C và glucose máu sau 2 giờ với mức độ gan nhiễm mỡ 55

Bảng 3.18 Liên quan giữa rối loạn glucose máu và các thành phần lipid máu 56

Bảng 3.20 Liên quan giữa HbA1c với thành phần lipid máu 57

Bảng 3.21 Liên quan giữa glucose máu sau 2 giờ với thành phần lipid máu 57 Bảng 3.22 Liên quan giữa rối loạn Lipid máu với tuổi 58

Bảng 3.23 Liên quan giữa rối loạn Lipid máu với giới 58

Bảng 3.24 Liên quan giữa rối loạn Lipid máu với BMI 59

Bảng 3.25 Liên quan giữa rối loạn lipid máu với vòng bụng 59

Bảng 3.26 Liên quan giữa rối loạn glucose máu, lipid máu với VB/VM 60

Bảng 3.27.Liên quan giữa thành phần lipid máu với huyết áp 61

Bảng 3.28 Liên quan giữa rối loạn glucose máu với tuổi, giới, BMI, Vòng bụng, VB/VM và huyết áp 62

Bảng 4.1 So sánh kết quả độ GNM với các tác giả khác 66

Bảng 4.2 So sánh kết quả về tỷ lệ glucose máu đói với các tác giả khác 68

Bảng 4.3 So sánh Go, HbA1C và G2 ở bệnh nhân GNM với các nghiên cứu 82

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 34

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu theo giới 46

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu theo dân tộc 46

Biểu đồ 3.3 Phân loại BMI của đối tượng nghiên cứu 47

Biểu đồ 3.4 Mức độ gan nhiễm mỡ của đối tượng nghiên cứu 47

Biểu đồ 3.5 Phân loại rối loạn lipid máu theo De Gennes 53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gan nhiễm mỡ là khi lượng mỡ trong gan trên 5% trọng lượng của gan

và trong các tế bào gan chứa các không bào mỡ [35] Hậu quả của bệnh lý gan nhiễm mỡ là sự rối loạn quá trình biến dưỡng chất béo bên trong các tế bào gan hoặc trong quá trình phóng thích chất béo ra khỏi gan [14] Đây là bệnh

lý phổ biến của cuộc sống hiện đại, xảy ra ở mọi lứa tuổi do nhiều nguyên nhân khác nhau [35]

Phần lớn gan nhiễm mỡ không có triệu chứng và có thể tiến triển đến viêm gan do mỡ, xơ hóa gan, xơ gan [75], chuỗi bệnh lý gan do mỡ tích tụ gây ra liên quan kháng insulin [25], hội chứng chuyển hóa [24] Điều cần lưu

ý là gan nhiễm mỡ thường liên quan đến béo phì và mức độ béo phì [10], gia tăng tỷ lệ giữa vòng bụng và vòng mông [34] Nhiều bằng chứng đã chỉ ra mối liên quan giữa gan nhiễm mỡ với yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch [52], là dấu hiệu chỉ điểm các bệnh lý tim mạch [45], tăng huyết áp [22], rối loạn glucose máu, đái tháo đường [44] và rối loạn lipid máu [7], [34]

Tại Châu Á và Châu Mỹ; gan nhiễm mỡ là tình trạng bệnh lý lâm sàng khá phổ biến, tỷ lệ gan nhiễm mỡ chiếm từ 10 đến 24% tổng dân số của mỗi nước,

và đang gia tăng song hành cùng với béo phì và đái tháo đường [14], [73] Một nghiên cứu được tiến hành tại Trung Quốc cho thấy trình độ học vấn thấp, huyết

áp cao, rối loạn lipid máu và glucose máu là yếu tố nguy cơ của béo phì liên quan phổ biến đến tình trạng gan nhiễm mỡ [115] Ở Việt Nam do mức sống nâng cao, nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tăng cân, béo phì chiếm từ 20 đến 30% và còn cao hơn, do vậy gan nhiễm mỡ cũng gia tăng [7], [14]

Rối loạn glucose máu ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ đóng vai trò bệnh sinh chủ chốt và là một trong những nguyên nhân phổ biến gây nên đái tháo đường type 2 [38], [51] Chính hiện tượng đề kháng insulin sẽ làm tăng

nồng độ glucose máu và tăng insulin phản ứng, kích thích lipid tích lũy và làm suy yếu khả năng chuyển hóa lipid của gan [25] Hầu hết những bệnh nhân này sẽ có hiện tượng giảm dung nạp glucose hoặc đái tháo đường về lâu dài [38] Bên cạnh đó, các tổn thương tiền xơ vữa động mạch như tăng độ dày nội trung mạc động mạch cảnh; vôi hóa động mạch cảnh, động mạch chủ bụng và van động mạch chủ, rối loạn chức năng nội mô và không đáp ứng về thành động mạch thường gặp ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ [13] Các nghiên cứu dịch tễ học cũng cho thấy tăng nồng độ cholesterol lên 1% sẽ tăng tần suất mắc bệnh mạch vành từ 1 đến 2%

Đây cũng chính là các yếu tố nguy cơ gây biến chứng tim mạch và là nguyên nhân hàng đầu của mô hình bệnh tật và tử vong ở các nước [62]

Do đó, việc phát hiện sớm các rối loạn glucose máu, rối loạn lipid máu trên bệnh nhân gan nhiễm mỡ là cần thiết để thực hiện sớm những thay đổi tích cực, góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân

Tại Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về rối loạn glucose máu, rối loạn lipid máu trên những đối tượng khác nhau [8],[16] nhưng nghiên cứu bao gồm vừa rối loạn glucose máu và rối loạn lipid máu được tiến hành trên bệnh nhân gan nhiễm mỡ, đặc biệt tại Tây Nguyên hầu như chưa có

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu rối loạn glucose máu và rối loạn lipid máu ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ” với các mục tiêu cụ thể sau:

1 Khảo sát rối loạn glucose máu và rối loạn lipid máu ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ

2 Đánh giá mối liên quan giữa rối loạn glucose máu, rối loạn lipid máu với mức độ gan nhiễm mỡ và một số yếu tố liên quan khác (vòng bụng, BMI, huyết áp, tuổi và giới)

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 SINH LÝ CHỨC NĂNG GAN

Gan là tuyến lớn nhất của cơ thể, có nhiều chức năng phức tạp, là cơ quan dự trữ (gan dự trữ glycogen, lipid, các protein, vitamin A, vitamin B12, máu và các chất tham gia tạo hồng cầu); chức năng tổng hợp, chức năng bài tiết mật, chức năng tạo và phá hủy hồng cầu; chức năng khử độc và bảo vệ của gan (thông qua phản ứng liên hợp hoặc phá hủy hoàn toàn) và chức năng chuyển hóa các chất

Mặc dù sự chuyển hóa các chất cơ bản như glucid, protid hay lipid có thể diễn ra ở nhiều mô và cơ quan trong cơ thể nhưng sự chuyển hóa các chất này

ở gan diễn ra rất mạnh mẽ và quan trọng nhất [4]

1.1.1 Chuyển hóa glucid

Gan giữ vai trò chủ đạo trong chuyển hóa glucid, đảm bảo cho lượng glucose máu tương đối hằng định, dao động từ 4,4 - 6,6mmol/l (khoảng 80-

120 mg%), glucose máu là nguồn cung cấp năng lượng trực tiếp trong cơ thể Khi cơ thể cần cung cấp năng lượng glucose được huy động và phân hủy nhanh chóng, khi dư thừa glucose được tích lũy dưới dạng glycogen [4]

1.1.2 Chuyển hóa lipid

1.1.2.1 Vai trò của lipid

Lipid có hai chức năng chính là cung cấp năng lượng và xây dựng các cấu trúc của tế bào, mô, lipid dưới da và quanh phủ tạng là tổ chức bảo vệ, giúp cơ thể tránh khỏi các tác động bất lợi của môi trường bên ngoài như nóng, lạnh, bảo vệ các cơ quan tránh các chấn động từ bên ngoài, lipid trong

cơ thể gồm lipid tế bào và lipid huyết tương

Lipid tế bào: gồm có lipid cấu trúc (là thành phần của màng tế bào, các phần khác trong tế bào) và mỡ trung tính (được dự trữ trong các tế bào mỡ) Lipid huyết tương: bao gồm cholesterol tự do, cholesterol ester hóa, triglycerid, phospholipid; trong đó chất chính là lecithin, acid béo tự do Cholesterol có vai trò quan trọng đối với các synapse ở não cứng như hệ miễn dịch, bao gồm việc chống ung thư, TG là năng lượng chính từ máu đến não Trong cơ thể lipid được phân bố trong ba khu vực:

 Khu vực cấu trúc: bao gồm nhiều loại lipid phức tạp có hoạt tính chuyển hóa trong các mô

 Khu vực dự trữ: tạo nên lớp mỡ dự trữ mà thành phần chính là TG, ở khu vực này luôn có quá trình sinh và thoái biến lipid

 Khu vực lưu hành: ở đây lipid kết hợp với một loại protein gọi là apoprotein để chuyển thành dạng hòa tan mang tên apoprotein lưu hành trong máu

1.1.2.2 Chuyển hóa Lipid ở gan

Ở gan lượng lipid không lớn, chỉ chiếm 3 - 4% trọng lượng gan, Lipid ăn vào đến ruột non được phân hủy thành glycerol, acid béo, cholesterol, một phần mono và diglycerid Các acid béo mạch ngắn (<10-12C) cùng glycerol khuếch tán qua tế bào niêm mạc ruột theo tĩnh mạch cửa về gan còn các acid béo mạch dài (>12C) và cholesterol, mono-diglycerid nhờ acid mật hấp thu vào tế bào niêm mạc ruột rồi tái tổng hợp thành triglycerid, cholesterol este và phospholipid

Các chất này cùng protein tạo nên chylomicron đổ vào hệ bạch mạch rồi vào hệ tuần hoàn chung đến kho dự trữ mỡ và một phần quay trở về gan Gan tổng hợp nhiều loại lipo-protein có tỷ trọng rất thấp (VLDL)

Sự chuyển hóa acid béo:

Acid béo là nguồn cung cấp năng lượng chính của cơ thể; được tổng hợp chủ yếu ở gan từ đường dư thừa, sự tổng hợp này cần đến 2 men: Acetyl CoA Carboxylase và các men tổng hợp acid béo (fatty acid synthase)

Ngoài ra, còn một lượng acid béo tự do đến từ máu, nguồn gốc chủ yếu của các acid béo tự do trong máu là từ mô mỡ, được phóng thích qua phản ứng thủy phân TG bởi men lipase nhạy cảm nội tiết tố; một số ít vào máu từ đường tiêu hóa theo sau bữa ăn hoặc trong quá trình tác động của men lipoprotein lipase trên các lipoprotein giàu TG; bên cạnh đó các acid béo còn được cung cấp từ chylomicron thừa qua phản ứng thủy phân

Sự chuyển hóa các acid béo đòi hỏi sự kích hoạt các Acyl CoA ester được dùng trong thành lập TG, phospholipid, cholesterol ester hoặc được oxid hóa để tạo Acetyl CoA, sự oxid hóa acyl CoA của acid béo diễn ra bên trong

ty lạp thể của tế bào gan

Sự chuyển hóa triglycerid và phospholipid:

Triglycerid được tổng hợp chủ yếu tại gan, được vận chuyển một phần đến mô mỡ qua dạng lipoprotein với tỷ trọng rất thấp; Ngoài ra, TG cũng được tổng hợp với số lượng nhỏ trong mô mỡ và là dạng dự trữ năng lượng nội bào của acid béo

Triglycerid được thành lập từ phản ứng ester hóa của glycerol 3 phosphate với acyl CoA béo (fatty acyl CoA) Men phosphotidase phosphohydrolase có trong màng tế bào của hệ lưới võng nội mô xúc tác phản ứng tạo ra diacycerol từ phosphotidic acid (sản phẩm từ bước thứ nhất của phản ứng acyl hóa của glycerol - 3 - phosphate với acyl CoA) là một men điều hòa quan trọng trong quá trình tổng hợp TG, men diacylglycerol acyl transferase xúc tác phản ứng trong khâu cuối cùng của sự tổng hợp TG

Phospholipid là thành phần cấu tạo chủ yếu của màng tế bào và được vận chuyển chung trong các lipoprotein, 90% phospholipid được tổng hợp tại gan

Sự chuyển hóa cholesterol:

Cholesterol có trong thực phẩm hấp thu qua ống tiêu hóa hoặc được tổng hợp bên trong các tế bào của cơ thể Sự tổng hợp cholesterol bên trong tế bào diễn ra theo một quy trình phức tạp

Cấu trúc cơ bản của cholesterol là nhân sterol, được tổng hợp hoàn toàn

từ nhiều phân tử acyl CoA, cholesterol được chuyển hóa bởi men acyl CoA cholesterol transferase (ACAT) thành cholesterol ester, là một thành phần của lipoprotein được bài xuất vào hệ thống tĩnh mạch của gan

Sự chuyển hóa lipoprotein:

Sự thành lập các lipoprotein là một quá trình phức tạp, nói chung gan bài tiết 2 loại lipoprotein: lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) và lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) Loại VLDL là lipoprotein giàu TG; gồn có TG, phospholipid, cholesterol và các apoprotein; được thành lập bên trong hệ lưới võng nội mô và bộ golgi của tế bào gan trước khi được tiết ra khỏi gan

Ngoài ra gan còn thu nhận các chylomicron thừa và lipoprotein có tỷ trọng thấp (LDL) từ máu; đồng thời bài tiết men lecithin chlesterol transferase vào máu Men này xúc tác phản ứng chuyển đổi cholesterol của HDL thành cholesterol ester, cho phép tăng hấp thu cholesterol tự do tên bề mặt của HDL

1.1.3 Chuyển hóa protein

Gan là nơi tổng hợp, dự trữ protein của cơ thể, các acid amin sau khi được hấp thu qua niêm mạc ruột vào tĩnh mạch cửa về gan Ở đây chúng sẽ được tổng hợp thành protein, bị khử amin, khử carboxyl hoặc chuyển amin thành các acid amin nội sinh Chuyển amin là quá trình quan trọng nhất để tổng hợp acid amin nội sinh, quá trình này được thực hiện nhờ tác dụng của nhóm enzym transaminase [4]

1.2 TỔNG QUAN VỀ BỆNH LÝ GAN NHIỄM MỠ

1.2.1 Khái niệm

Gan nhiễm mỡ (GNM) là hậu quả của sự rối loạn quá trình chuyển hóa chất béo bên trong các tế bào gan hoặc trong quá trình phóng thích các chất béo ra khỏi gan [114]

Gan bình thường chứa khoảng 5g lipid cho mỗi 100g trọng lượng của gan, trong đó khoảng 14% là triglycerid, 64% là phospholipid, 8% cholesterol, 14% là các acid béo tự do [60]

Gan nhiễm mỡ là sự tích tụ bất thường chất lipid trong tế bào gan, chẩn đoán gan nhiễm mỡ được xác định khi lượng mỡ tích lũy vượt quá 5% trọng lượng gan và trong tế bào gan chứa nhiều không bào mỡ [35]

1.2.2 Giải phẫu bệnh

- Đại thể: Sự tích tụ chất béo thường lan tỏa trong toàn bộ gan, đôi khi khu trú Khi chất béo tích tụ nhiều có thể làm gan to, nặng hơn bình thường,

bề mặt có màu xanh nhạt, diện cắt có nhiều mỡ óng ánh trào ra

- Vi thể: Có 2 loại hình thái giải phẫu bệnh vi thể: GNM dạng hạt to và GNM dạng hạt nhỏ

Dạng hạt to (macrovesicular fatty change): thường gặp, tế bào gan chứa những túi lớn có kích thước > 25 micro mét gồm một hoặc nhiều túi đẩy nhân

về một phía Thường sự tích tụ chất béo bắt đầu ở vùng quanh tĩnh mạch trung tâm của tiểu thùy gan và khi mức tích tụ > 30% trọng lượng gan thì lan dần đến vùng cửa Có 3 mức tích tụ chất béo: nhẹ (tích tụ chất béo chiếm 1/3 tiểu thùy gan), trung bình (tích tụ chiếm 2/3), nặng (tích tụ chiếm toàn bộ tiểu thùy gan) Dạng hạt nhỏ (microvesicular fatty change): Tế bào gan chứa nhiều không bào mỡ có kích thước 3-5 micro mét tập trung quanh nhân, nhân nằm giữa Đôi khi có hoại tử tế bào khu trú hay lan rộng quanh tĩnh mạch trung tâm Dưới kính hiển vi điện tử, các ty lạp thể phình to, biến dạng và gia tăng

hệ thống liên võng nội mô

1.2.3 Cơ chế của gan nhiễm mỡ [35]

Cho đến nay đã xác định 4 cơ chế gây ra sự tích tụ mỡ trong tế bào gan

- Do chế độ ăn quá nhiều dầu mỡ hoặc các acid béo, đặc biệt là mỡ động vật quá bão hòa; hoặc tăng sự phân phối mỡ đến tế bào gan Mỡ trong thức ăn được vận chuyển trong máu chủ yếu dưới dạng các chylomicron, sự tiêu hủy

mỡ trong mô mỡ làm phóng thích acid béo, các acid béo này không tham gia vào các TG trong tế bào mỡ nhưng một số các acid béo có thể được phóng thích vào máu và được gan bắt giữ

- Do tăng tổng hợp acid béo bên trong ty lạp thể hoặc giảm quá trình oxid hóa bêta các acid béo trong các tế bào gan, cả 2 yếu tố này đều làm gia tăng sản xuất TG

- Do giảm sự bài xuất mỡ ra khỏi tế bào gan, sự bài xuất TG ra khỏi tế bào gan tùy thuộc vào sự liên kết với apoprotein, phospholipid và các cholesterol để thành lập lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), tiến trình này

có thể bị ức chế

1.2.4 Nguyên nhân của gan nhiễm mỡ

Có nhiều nguyên nhân gây ra bệnh gan nhiễm mỡ, tuy nhiên có thể chia làm hai nhóm nguyên nhân chính: do rượu và không do rượu

1.2.4.1 Gan nhiễm mỡ do rượu:

Đây là nguyên nhân hàng đầu và có tính chất quan trọng nhất trong việc gây nên tình trạng gan nhiễm mỡ mức độ nặng hay nhẹ của bệnh phụ thuộc vào thời gian mắc chứng gan nhiễm mỡ và nồng độ rượu trong máu cao [35], [70]

1.2.4.2 Gan nhiễm mỡ không do rượu

Vào năm 1980, bác sĩ J.Ludwig ở phòng khám đa khoa Mayo tại Rochester, Minnesota nhận thấy những người mà có đặc điểm chung (béo phì, đái tháo đường và nồng độ cholesterol cao) đều bị bệnh gan gần giống với bệnh gan do rượu, tuy nhiên, những người bệnh nhân này không uống rượu bao giờ Vì vậy thuật ngữ gan nhiễm mỡ không do rượu ra đời

Cũng giống như gan nhiễm mỡ do rượu, gan nhiễm mỡ không do rượu

có thể gặp từ hình thức nhẹ là gan nhiễm mỡ hay còn gọi là thoái hóa mỡ, đến một hình thức nguy hiểm tiềm tàng đó là viêm gan mỡ không do rượu, trong một vài trường hợp có thế tiến thành xơ gan hoặc ung thư gan [35],[71]

Sinh bệnh học của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu vẫn chưa được hiểu rõ nhất là trong giai đoạn sớm của bệnh [71], vì sao quá trình thoái hóa

mỡ đơn thuần xảy ra trên một số bệnh nhân trong khi quá trình viêm gan thoái hóa mỡ và bệnh tiến triển xảy ra ở các bệnh nhân khác? Sự phân bố các hạt

mỡ và các hệ thống chống oxy hóa khác nhau có thể có trong bối cảnh di truyền là một trong số các cách giải thích, các lipid tích trữ bên trong tế bào gan phần lớn dưới dạng triglyceride là yếu tố tiên quyết làm bệnh gan nhiễm

mỡ không do rượu tiến triển

Kháng insulin là một yếu tố hoại tử u α [TNF-α], Rad, PC-1, leptin và acid béo dẫn đến tích lũy mỡ trong tế bào gan bằng hai cơ chế chính: phân giải lipid làm tăng tuần hoàn acid béo và làm tăng insuline máu Tăng hấp thu acid béo qua tế bào gan đẫn đến quá tải β-oxy hóa ở ti lạp thể, với hệ quả là tăng tích lũy acid béo trong tế bào gan Acid béo là chất nền kích hoạt micrisimal lipoxygenases cytochrome P-450 2E1 và 4A, cytochrome P-450 2E1 lúc nào cũng tăng trong gan của bệnh nhân viêm gan thoái hóa mỡ và có thể gây nên sản sinh gốc oxy do thích hợp do kích hoạt peroxide hóa lipid của màng tế bào gan

Đề kháng insuline dẫn đến tăng insulin máu, làm tăng tổng hợp acid béo trong tế bào gan và giảm sản sinh apoliprotein B-100 trong gan [29]

Tăng nồng độ acid béo trong gan dẫn đến gia tăng quá trình oxy hóa, đây là yếu tố chính về tiến triển của quá trình từ nhiễm mỡ đến viêm gan nhiễm mỡ

và xơ gan

 Nguyên nhân gây ra gan nhiễm mỡ không do rượu

Nguyên nhân gây ra gan nhiễm mỡ không do rượu có thể chia thành các nhóm sau:

+ Gan nhiễm mỡ do dinh dưỡng:

Gan nhiễm mỡ do dinh dưỡng là kết quả của tình trạng dinh dưỡng ảnh hưởng bởi chế độ ăn uống giàu năng lượng (lượng calorie ăn quá mức nhu cầu năng lượng), thành phần thức ăn không hợp lý, có nhiều chất béo, hấp thu quá nhiều đường, thói quen ăn uống không tốt (uống nhiều bia rượu) và sự thiếu hoạt động của cơ thể, những yếu tố này kết hợp với nhau gây ra bệnh béo phì (hoặc tích tụ mỡ nội tạng) và kháng insulin; béo phì là yếu tố liên quan chặt chẽ nhất với gan nhiễm mỡ và gây ra đề kháng insulin [61] Càng nghiêm trọng nếu các yếu tố nguy cơ như béo phì, rối loạn dung nạp glucose, đái tháo đường type 2, hội chứng chuyển hóa sẽ làm cho chức năng gan càng

dễ bị xáo trộn nếu bệnh lý kèm theo như viêm gan siêu vi và xơ gan Gan nhiễm mỡ không do rượu ngày càng gia tăng ở hầu hết các nước trên thế giới, bao gồm: châu Á, Nam Mỹ, Bắc Mỹ, Úc, New Zealand và Châu Âu tương đương với đại dịch béo phì và đái tháo đường Nghiêm trọng hơn gan nhiễm

mỡ gắn liền với hội chứng chuyển hóa, có trong khoảng 85% trường hợp hội chứng chuyển hóa biểu hiện sau khi được chẩn đoán gan nhiễm mỡ không do rượu với tỷ lệ cao gấp 10 lần so với dân số nói chung [74]

Tỷ lệ lưu hành của thoái hóa mỡ tăng lên một cách rõ nét trong nhóm người béo phì Cơ chế này được giải thích như sau: nồng độ acid béo tăng ở người béo phì do gia tăng tạo acid béo và mở rộng khối lượng mỡ Acid béo

tự do đóng vai trò quan trọng trong mối liên hệ giữa béo phì, kháng insulin và ĐTĐ type 2 Đầu tiên acid béo tự do tăng lên ở hầu hết người béo phì, thứ hai: tăng nồng độ acid béo tự do trong huyết tương làm ức chế insulin được kích thích bởi lượng đường ngoại biên ở người bình thường và ĐTĐ type 2 Hai cơ chế thuận được nhận biết bằng (1) quá trình ức chế vận chuyển hay

phophoryl hóa glucose có liên quan đến mỡ diễn ra sau 3-4 giờ truyền mỡ và (2) sự giảm sút hoạt động tổng hợp glycogen tại cơ xảy ra sau 4-6 giờ truyền

mỡ (3) acid béo tự do kích thích insulin tại người không bị ĐTĐ [29]

Cơ chế sinh bệnh học chính xác của gan nhiễm mỡ ở bệnh nhân béo phì vẫn còn đang được tìm hiểu, sự tăng tổng hợp acid béo là những nguyên nhân chính gây nên sự tăng tiết lipoprotein giàu TG có liên quan đến di truyền ở chuột béo phì Khối lượng mô mỡ tăng lên cùng với tăng tạo ra acid béo và kháng insulin là cơ chế khác của bệnh Sự rối loạn chức năng của tế bào Kupffer được tìm thấy ở chuột Zucker tăng lipid máu, đái tháo đường, béo phì nhưng không thấy trên những chuột Zucker bình thường, có thể đóng một vai trò trong việc thoái hóa mỡ bằng cách cho phép các chuỗi cytokin, ví dụ như yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α), kéo dài đáp ứng với nội độc tố [89]

 Các nguyên nhân khác:

Gan nhiễm mỡ do chất hóa học như nhiễm độc phosphor, arsenic, chì… Gan nhiễm mỡ do miễn dịch Gan nhiễm mỡ do dùng một số loại thuốc có thể dẫn đến bệnh như các loại corticoide, tetracycline, các thuốc kháng ung thư, thuốc hormone sinh dục nữ [35]

1.2.4.3 Gan nhiễm mỡ do nội tiết, do đái tháo đường không lệ thuộc insulin

Trong đó thường gặp hiện nay là gan nhiễm mỡ ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 Đây là thể đái tháo đường có thừa cân và béo phì, ngoài ra còn

có vai trò của tăng đề kháng insulin làm tăng TG máu, được và tiến triển sang viêm gan mỡ và xơ gan Kiểm soát tăng glucose máu tốt và dùng thuốc hạ lipid máu trong những trường hợp này sẽ làm giảm nguy cơ gan nhiễm mỡ Nguyên nhân gây ra thâm nhiễm mỡ ở gan ở những bệnh nhân đái tháo đường type 2 là tăng sự giải phóng acid béo từ các mô mỡ thứ cấp thành glucose máu và sự thiếu hụt insulin

Ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 2, nguyên nhân gây ra tình trạng thâm nhiễm mỡ là do tăng chất béo và đường trong khẩu phần ăn và sự tăng chuyển hóa đối với các acid béo Sự biến mất của DNA ti lạp thể trong tế bào gan được tìm thấy ở mẫu sinh thiết gan trên những bệnh nhân đái tháo đường typ 2 Phát hiện này gợi ý rằng chức năng của ti lạp thể bị hư hỏng có thể làm suy kém sự oxy hóa acid béo và góp phần gây ra thoái hóa mỡ ở gan

Gan nhiễm mỡ được cải thiện ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 2 sau khi loại bỏ lượng mỡ bằng carbohydrat dư thừa trong khẩu phần ăn và giảm trọng lượng cơ thể [84]

1.2.5 Triệu chứng lâm sàng gan nhiễm mỡ

Tùy theo nguyên nhân gây ra gan nhiễm mỡ thì có những triệu chứng lâm sàng tương ứng Nói chung các triệu chứng thường gặp trong gan nhiễm

mỡ là:

 Toàn thân có thể kèm theo triệu chứng vàng da ứ mật hoặc suy gan

Gan thường lớn vừa phải, vượt quá bờ sườn 2-3cm

 Gan có tính chất mềm

 Bờ tù

Không đau, chỉ tức nhẹ khi ấn [35]

1.2.6 Cận lâm sàng chẩn đoán gan nhiễm mỡ

1.2.6.1 Chẩn đoán hình ảnh GNM trên siêu âm

Hình ảnh siêu âm của gan nhiễm mỡ là những vi giọt mỡ sắp xếp kế cận nhau tạo nên nhiều mặt phân cách cho sự phản hồi sóng âm, mỡ lại là môi trường có hệ số giảm âm cao, đây là hai cơ sở để lý giải hình ảnh siêu âm đặc

thù của gan nhiễm mỡ [32], [83]

Độ hồi âm của nhu mô gan gia tăng tạo nên hình ảnh đặc thù mà một số tác giả gọi là “gan sáng” (bright liver), độ hồi âm của chủ mô gan chênh lệch rất nhiều so với độ hồi âm của chủ mô thận khi khảo sát ở cùng độ sâu, thông

thường thành của các cấu trúc ống - mạch tương phản hẳn với nhu mô gan xung quanh, trong GNM thì sự tương phản này giảm rõ rệt đến mức khó nhận

ra cấu trúc ống mạch trên nền GNM, thường được gọi là cấu trúc mạch máu thưa thớt

Độ hút âm (làm suy giảm năng lượng sóng âm) của nhu mô gan gia tăng tạo nên hiện tượng là độ hồi âm của nhu mô gan giảm dần từ nông đến sâu, một số trường hợp đã bù gan (chế độ khuếch đại gia tăng) ở mức tối đa mà vẫn không nhìn thấy rõ các cấu trúc ở sâu, ví dụ không thấy được cơ hoành trên mặt cắt dưới sườn

Mẫu hồi âm của GNM vẫn còn mang tính chất đồng nhất, mặc dù trong phần lớn quá trình GNM thường có kèm ít nhiều mô xơ vây quanh các vi bọt mỡ

Kích thước gan có thể gia tăng, theo một số thống kê thì gan lớn gặp trong 75% trường hợp gan nhiễm mỡ

Siêu âm chẩn đoán hình ảnh gan nhiễm mỡ có độ nhạy 89% và độ đặc hiệu 93%

Có 4 tiêu chuẩn chính chẩn đoán hình ảnh gan nhiễm mỡ trên siêu âm

[21]:

+ Gan to

+ Echo dày

+ Giảm âm phần sâu

+ Giảm cấu trúc mạch máu

 Các hình thái siêu âm thường gặp

+ Gan nhiễm mỡ lan tỏa: gan echo dày, lan tỏa Bình thường trên cùng một mặt cắt siêu âm thì gan sáng hơn thân khoảng 2 độ trên thang xám (gray scale) Trong tình trạng gan nhiễm mỡ lan tỏa do bất kỳ nguyên nhân gì cũng đều có chung một hình ảnh là tăng độ hồi âm lan tỏa (gan sáng hơn thận 2 độ

xám), tăng hút âm phía sau, giảm số lượng mạch máu Gan nhiễm mỡ lan tỏa thường được chia làm 3 mức độ

 Độ 1 (nhẹ): độ hồi âm gan tăng nhẹ, hiện tượng hút âm ở phần xa của gan nhẹ, vách tĩnh mạch cửa trong gan còn thấy rõ

 Độ 2 (trung bình): độ hồi âm gan tăng trung bình, hút âm trung bình, vách tĩnh mạch cửa trong gan mờ

 Độ 3 (nặng): độ hồi âm gan tăng mạnh, hút âm phần xa mạnh (không quan sát được phần xa của gan dù đã tăng độ khuếch âm tăng tối đa), rất khó xác định tĩnh mạch cửa trong gan

 Gan nhiễm mỡ khu trú: nền gan echo dày, có một hay nhiều nhân echo kém thường gặp ở các vị trí sau:

 Giường túi mật (phân thùy IV hoặc V)

 Cạnh tĩnh mạch cửa trong gan

 Cạnh dây chằng liềm

Đây là những vùng có phân bố mạch máu ít do đó nhiễm mỡ ít hơn vùng gan echo dày lân cận

A Gan nhiễm mỡ độ 1; B Gan nhiễm mỡ độ 2; C Gan nhiễm mỡ độ 3

Hình 1.1 Ảnh siêu âm Gan nhiễm mỡ

1.2.6.2 Chẩn đoán gan nhiễm mỡ qua CT gan

CT gan là kỹ thuật chẩn đoán không xâm nhập đơn giản, hiệu quả để chẩn đoán GNM hạt to và hạt nhỏ vì có sự tương quan rất rõ giữa độ giảm

quang của nhu mô gan và lượng tích tụ TG trong các tế bào gan [50]

Với người bình thường gan thường có độ tăng quang cao hơn lách từ 6 -

12 đơn vị Hounsfield, khi GNM thì tỷ lệ này thay đổi ngược lại trên phim CT, lách có độ tăng quang hơn gan ít nhất 25 dơn vị Hounsfield Mỡ có thể tích tụ trong một vùng, một phân thùy, một thùy, hoặc rải rác khắp gan Quá trình tích tụ mỡ có tính tạm thời và thay đổi rất nhanh chóng

GNM khu trú cần phân biệt với tổn thương u qua đặc điểm vùng nhiễm

mỡ khu trú trong gan không làm thay đổi hướng đi của mạch máu khi đi qua vùng này Tuy nhiên, trong một số trường hợp cần phải kết hợp với một số kỹ thuật chẩn đoán khác như sinh thiết, xạ hình gan, hình ảnh cộng hưởng từ để chẩn đoán phân biệt GNM lan tỏa xen kẻ những vùng nhu mô bình thường cũng chẩn đoán phân biệt u Một trong các đặc điểm giúp chẩn đoán phân biệt

là vị trí (vùng nhu mô gan bình thường khu trú ở thùy vuông, dọc theo hố túi mật ngay sau rãnh, các vùng dưới bao gan và vùng cuống gan)

1.2.6.3 Các xét nghiệm khác để chẩn đoán gan nhiễm mỡ

 Chụp cộng hưởng từ hạt nhân

Hình ảnh cộng hưởng từ có thể dùng thăm dò gan rất tốt Tuy nhiên hình ảnh gan thu nhận được từ các thời điểm khác nhau đều có độ nhạy cảm kém trong gan nhiễm mỡ hạt to vì không phụ thuộc vào mức độ nhiễm

mỡ gan [105]

 Xạ hình gan

Kỹ thuật này dựa trên nguyên tắc sử dụng các chất đồng vị phóng xạ được tiêm qua tĩnh mạch, đủ nhỏ để xuyên qua hệ mao mạch phổi và được thực bào, sau đó định vị trong hệ võng lưới nội mô của tế bào gan [67]

Sử dụng chất đồng vị phóng xạ Xenon 113 trong chẩn đoán gan nhiễm mỡ đặc hiệu hơn so với Technetium99m

, vì tính tan trong mỡ của Xenon 113 tốt hơn Hình ảnh gan nhiễm mỡ biểu hiện bởi sự không đồng nhất và tỷ lệ ứ đọng Xenon 113

trong gan tăng cao hơn so với người bình thường [105]

 Soi ổ bụng

Đây là kỹ thuật đã được áp dụng lâu đời nhất trong nội soi tiêu hóa Đây

là một trong các biện pháp chẩn đoán chính xác khi kết hợp với sinh thiết trong các bệnh lý gan mạn tính Theo nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước, nội soi ổ bụng trong chẩn đoán gan nhiễm mỡ có đối chiếu với chẩn đoán mô bệnh học gan đạt độ chính xác 96,5%

 Giải phẫu bệnh gan nhiễm mỡ

Phương pháp này được xem là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán GNM [71], tuy nhiên sinh thiết gan là một xét nghiệm xâm nhập có biến chứng và giá thành cao Mặc dù các phương pháp chẩn đoán không xâm lấn đã tiến bộ gần đây, sinh thiết gan rất cần thiết để xác định mức độ nghiêm trọng của gan nhiễm mỡ [93]

Dựa vào kích thước các không bào mỡ và vị trí nhân tế bào gan khi quan sát dưới kính hiển vi quang học GNM được phân thành 2 loại: gan nhiễm mỡ hạt to và gan nhiễm mỡ hạt nhỏ [35]

1.3 RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU TRONG GAN NHIỄM MỠ

1.3.1 Chuyển hóa glucose

Glucose huyết tương trong cơ thể ổn định được là do sự cân bằng sản xuất glucose tại gan và sự sử dụng glucose tổ chức Gan là cơ quan độc nhất sản xuất glucose từ sự thoái biến glycogen dự trữ tại gan và tân sinh glucose từ một số chất như lactate, alanin, glycerol Sau khi phóng thích glucose được sử dụng ở tổ chức trong đó não là cơ quan chính sử dụng glucose (50%) không cần insulin, thận (15%), cơ (15-25%), một số tổ chức khác (19-20%) [4]

Sau khi ăn, cân bằng trên bị mất đi, glucose máu tăng và đồng thời có sự tăng tiết insulin Tổ chức ngoại biên sẽ bắt giữ và dự trữ glucose (ở cơ dưới dạng glycogen) và một phần ít hơn ở các tạng (gan, ruột) Lưu lượng glucose ở gan giảm gần như mất hẳn Nồng độ glucose máu được ổn định nhờ sự cân

bằng giữa lượng glucose đưa vào (thức ăn, thức uống, nguồn nội sinh từ gan do thoái biến glycogen và do tân sinh glucose) và lượng glucose ra khỏi ngăn máu (glucose sử dụng ở ngăn tế bào nhằm dự trữ năng lượng và thải qua thận)

1.3.2 Rối loạn Glucose máu trong gan nhiễm mỡ

Gan là cơ quan điều hòa chuyển hóa glucid trong cơ thể, nó tiếp nhận glucose từ ruột để sản xuất glycogen và đưa glucose vào máu khi nồng độ ở máu thấp hơn 0,8g/l và nhận ở máu nếu nồng độ glucose trên 1,2g/l; nồng độ glucose 1,8g/l bắt đầu thải qua nước tiểu gan là cơ quan chính chuyển galactose và fructose thành glucose và glycogen để sử dụng Khi thiếu men glucose-1-phosphat uridyltransferase (một men trong quá trình chuyển galactose thành glucose) sẽ làm ứ đọng galactose-1-phosphat trong tế bào, gây xơ gan chuyển hóa Gan có khả năng sinh đường từ các acid amin sinh đường, từ glycerol, acid béo và acid lactic, gan không chỉ là nơi tổng hợp glycogen mà còn có khả năng phân giải glycogen thành glucose khi cần thiết

để cung cấp cho cơ thể [4]

Một số hormon và yếu tố chuyển hóa tham gia vào duy trì ổn định glucose máu Trong các điều kiện sinh lý, các tế bào gan là đơn vị chính của chuyển hóa glucose ở gan; ngoài ra một phần nhỏ nhưng rất quan trọng có vài trò trong chuyển hóa insulin là các tế bào không phải nhu mô, bao gồm các tế bào Kuffer, các tế bào nội mô xoang gan và các tế bào hình sao gan (hay còn gọi là tế bào I tham gia vào thoái biến insulin và liên quan với điều hòa chuyển hóa glucose ở gan thông qua các quá trình đáp ứng viêm giải phóng các cystokine Insulin là yếu tố chìa khóa trong điều hòa glucose máu và bất

cứ một sự thay đổi trong hoạt tính của nó sẽ gây ra rối loạn chuyển hóa glucose Thụ thể tiếp nhận insulin (insulin receptor - IR) không chỉ có trên bề mặt các tế bào nhu mô gan mà còn có trên các tế bào khác của các phân tử tyrosin Sự hoạt hóa của IR dẫn tới phosphoryl hóa của tyrosin của các protein

cơ chất thụ thể insulin IRS; phosphotyrosin định vị trên IRS gắn với phần

SH2 đặc hiệu của một số phân tử truyền tin và gây ra hoạt hóa một số yếu tố hiệu ứng Trong các chuỗi protein IRS của truyền tin insulin có một chất trung gian đó là phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) có vai trò kích thích chuyển vận glucose, hoạt hóa sự tổng hợp glycogen và ức chế sự tổng hợp glucose của gan Một số hormon, các cytokin và các chất trung gian khác có thể tác động trong chuỗi truyền tin của Insulin và gây ra suy giảm chức năng Insulin và tình trạng kháng insulin

Nhiễm mỡ gan và viêm gan nhiễm mỡ là hai giai đoạn lâm sàng khác của bệnh gan nhiễm mỡ do rượu và các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu [35]

1.3.3 Chẩn đoán rối loạn glucose máu theo ADA 2016

1.3.2.1 Chẩn đoán mức độ rối loạn tăng glucose máu

 Glucose sau làm nghiệm pháp

 Nồng độ glucose 2 giờ sau làm nghiệm pháp dung nạp glucose uống từ 7,8- <11,1 mmol/l (140- <200 mg/dl): tăng glucose máu mức giảm dung nạp glucose [2]

 Nồng độ glucose 2 giờ sau khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose uống

≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl): tăng glucose máu mức đái tháo đường [59]

 Dựa vào HbA1c

 Trị số HbA1c bình thường: <5,7%

 Tiền ĐTĐ: 5,7- <6,5%

 Đái tháo đường: ≥ 6,5% [56]

1.3.2.2 Tiêu chuẩn đái tháo đường theo ADA 2016

Chẩn đoán đái tháo đường dựa vào tiêu chuẩn sau [55]:

- Tiền ĐTĐ: dựa vào G0, G2 hay HbA1c

- ĐTĐ: dựa vào Go, G2, HbA1c Chẩn đoán chăc chắn nếu thỏa mãn ≥

2 tiêu chuẩn; theo dõi ĐTĐ nếu chỉ thỏa mãn 1 tiêu chuẩn

1) Glucose máu đói (trên 8 giờ không ăn): ≥ 7,0 mmol/l

2) Glucose máu 2 giờ sau nghiệm pháp uống 75g glucose: ≥ 11,1 mmol/l 3) HbA1c ≥6,5%

4) Glucose máu ngẫu nhiên: ≥ 11,1 mmol/l

+ Bệnh nhân có 3 triệu chứng cổ điển của tăng glucose máu hay tăng glucose máu trầm trọng

Tiêu chuẩn 1, 2, 3 cần phải được xét nghiệm lần hai, trong khi tiêu chuẩn

4 chỉ cần xét nghiệm một lần duy nhất [55]

1.4 RỐI LOẠN LIPID MÁU TRONG GAN NHIỄM MỠ

1.4.1 Tổng hợp và chuyển hoá lipid

1.4.1.1 Cholesterol

+ Cholesterol toàn phần (Total Cholesterol- TC)

* Là tiền chất của các homion steroid, acid mật và là thành phần cơ bản của màng tế bào TC được tổng hợp chủ yếu từ gan và niêm mạc ruột non từ chất acetate và phóng thích dưới dạng lipoprotein

* TC được tổng hợp từ 3 nguồn: tại gan, hấp thu từ thức ăn qua đường tiêu hoá và tất cả các tế bào đều có khả năng tổng hợp TC trong tế bào nhưng chỉ cung cấp cho sự thành lập màng tế bào mà không thể cung cấp cho huyết tương

* Sự tổng hợp TC bị ức chế khi tế bào gan chứa nhiều TC gọi là ức chế điều hoà ngược, như vậy tế bào có khả năng tổng hợp TC, nếu nhu cầu TC không được lipoprotein cung cấp đầy đủ, khi TC trong khẩu phần ăn cao, sự

tổng hợp TC ở gan sẽ giảm và ngược lại Tuy nhiên cơ thể ức chế điều hoà ngược không đủ để ngăn cản nồng độ TC huyết tương khi chế độ ăn nhiều cholesterol [39]

+ Cholesterol dạng ester hoá : đây là dạng cholesterol lưu hành ưu thế,

Cholesterol của cơ thể chủ yếu dạng tự do, ngoại trừ dự trữ dạng ester trong tuyến thượng thận và một số tuyến nội tiết khác tổng hợp steroid, tại đó sự tổng hợp cần cung cấp nhanh [39]

1.4.1.2 Triglycerid - TG

TG được tổng hợp ở gan và mỏ mỡ qua đường glycerol phosphat, TG của lipoprotein huyết tương dưới hình thức 1 của 4 dạng chính: chylomicron, VLDL, LDL, HDL

TG là nguồn năng lượng cho cơ thể, acid tự do được tạo ra từ sự thủy phân cùa TG sẽ được tế bào bắt giữ hoặc dự trữ trong tổ chức mỡ hoặc oxy hoá tại tổ chức cơ Quá trình ester hoá glycerol để tạo thành TG không bao giờ bị bão hoà, như vậy tăng TG có thể do tăng tổng hợp hoặc do giảm thoái biến hoặc cả 2 [39]

1.4.1.3 Lipoprotein (LP)

Lipid không tan trong nước do đó để di chuyển trong máu chúng phải được chuyên chở nhờ các lipoprotein Phức hợp LP bao gồm : TG, cholesterol ester, TC, phospholipid gắn với 1 phân protein hoặc peptid đặc hiệu

Phân loại: LP tỷ trọng rất thấp (VLDL), LP tỷ trọng thấp (LDL) và LP tỷ trọng cao (HDL), LP(a) [39]

* LDL:

Khi LDL huyết tương quá tải, các đại thực bào sẽ thu nhận LDL không

có giới hạn, chứa đầy cholesterol ester và trở thành tế bào bọt, thường gặp trong các mảng xơ vữa

* Lipoprotein (a) - LP(a) :

Là một trong những thành phần của lipid, LP(a) được tổng hợp tại gan với số lượng ít, có cấu trúc tương tự LDL chứa cholesterol, TG, phospholipid

Như vậy, rối loạn lipid máu (RLLPM) là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông số lipid bị rối loạn (tăng cholesterol hoặc tăng triglicerid, hoặc tăng LDL-C, hoặc giảm HDL-C…) RLLPM thường được phát hiện cùng lúc với mội số bệnh lý tim mạch-nội tiết-chuyển hóa đồng thời RLLPM cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh lý này [39]

1.4.2.2 Nguyên nhân

 Rối loạn lipid máu tiên phát

RLLPM tiên phát do đột biến gen làm tăng tổng hợp quá mức cholesterol, triglicerid, LDL-C hoặc giảm thanh thải TC, TG, LDL-C hoặc giảm tổng hợp HDL-C hoặc tăng thanh thải HDL-C RLLPM tiên phát thường xảy ra sớm ở trẻ em và người trẻ tuổi, ít khi kèm thể trạng béo phì, gồm các trường hợp sau:

 Tăng triglycerid tiên phát

 Tăng lipid máu hỗn hợp: có thể do tăng tổng hợp hoặc giảm thoái biến các lipoprotein, lâm sàng thường béo phì, kháng insulin, đái đường type 2

 Rối loạn lipid máu thứ phát

Nguyên nhân của RLLPM thứ phát do lối sống ít vận động, dùng nhiều bia-rượu, thức ăn giàu chất béo bão hòa Các nguyên nhân thứ phát khác của RLLPM như đái tháo đường, bệnh thận mạn tính, suy giáp, xơ gan, dùng thuốc thiazid, corticoides, estrogen, chẹn beta giao cảm

 Tăng triglycerid thứ phát:

+ Đái tháo đường: thường tăng triglycerid máu do hoạt tính enzyme lipoprotein lipase giảm Nếu glucose máu được kiểm soát tốt thì triglycerid sẽ giảm sau vài tuần Tăng TG máu là yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở người bệnh ĐTĐ

+ Cường cortisol (Hội chứng Cushing): có tình trạng giảm dị hóa các lipoprotein do giảm hoạt tính enzyme lipoprotein lipase Tình trạng này càng

rõ hơn trong trường hợp kèm kháng insulin và đái tháo đường

+ Sử dụng estrogen: ở phụ nữ dùng estrogen thời gian dài, có sự gia tăng TG do tăng tổng hợp VLDL Trong thai kỳ, nồng độ estrogen tăng

cũng làm gia tăng TG gấp 2-3 lần và sẽ trở lại mức bình thường sau sinh khoảng 6 tuần

+ Nghiện rượu: làm rối loạn lipid máu, chủ yếu tăng triglycerid Đặc biệt, rượu làm tăng đáng kể nồng độ triglycerid máu ở những người tăng sản

TG nguyên phát hoặc thứ phát do các nguyên nhân khác Hội chứng Zieve tăng TC máu, rượu chuyển thành acetat làm giảm sự oxyd hóa acid béo ở gan nên acid béo tham gia sản xuất TG gây gan nhiễm mỡ và tăng sản xuất VLDL, chức năng gan giảm dẫn đến giảm hoạt tính enzyme LCAT (Lecithin cholesterol acyltransferase: enzyme ester hóa cholesterol) nên cholesterol ứ đọng trong hồng cầu làm vỡ hồng cầu gây thiếu máu tán huyết

+ Bệnh thận: trong hội chứng thận hư, tăng VLDL và LDL do gan tăng tổng hợp để bù và lượng protein máu giảm do thải qua nước tiểu TG tăng do albumin máu giảm nên acid béo tự do gắn với albumin cũng giảm, acid béo tự

do tăng gắn vào lipoprotein làm cho sự thủy phân TG của các lipoprotein này

bị giảm

1.4.3 Phân loại rối loạn lipid máu

1.4.3.1 Phân loại của De Gennes theo các thành phần lipid máu[39]

- Tăng cholesterol huyết tương, triglycerid bình thường: Tỉ

cholesterol/triglycerid > 2,5 Cholesterol tăng thường do tăng LDL, nhưng HDL tăng cũng có thể làm tăng nhẹ cholesterol

- Tăng triglycerid trong huyết tương, cholesterol có thể tăng nhẹ:

Triglycerid tăng rất cao Tỉ triglycerid/cholesterol > 2,5 Khi Triglyceride

> 11,5 mmol/L thì CM luôn có mặt trong máu Các rối loạn lipid máu tiên phát như tăng VLDL giàu Triglycerid hoặc CM làm cholesterol toàn phần có thể hơi tăng do cả hai dạng lipoprotein này đều chứa cholesterol tự do ở phần

vỏ và cholesterol este ở phần lõi

- Tăng cả triglycerid và cholesterol huyết tương: Cholesterol tăng vừa

phải, triglycerid tăng nhiều hơn Tỉ lệ cholesterol/TG < 2,5 Nguyên nhân có thể do tăng VLDL chứa nhiều triglycerid và LDL chứa nhiều cholesterol, hoặc tăng VLDL tàn dư và CM tàn dư

1.4.3.2 Phân loại của Fredrickson và của WHO

Bảng 1.1 Phân loại tăng lipoprotein máu theo WHO [19], [39]

1.4.3.3 Phân loại RLLPM theo NCEP ATP III (2006)

Bảng 1.2 Phân loại các mức độ theo ATP III [39]

 LDLC: Mục tiêu hàng đầu trong điều chỉnh RLLPM

Khi triglyceride  400 mg% (4,5 mmol/l) thì LDL-C tính theo công

thức Friedewald

+ Nếu tính bằng đơn vị mg/dL : LDLC = CT - HDLC - TG/5

+ Nếu tính bằng đơn vị mmol/L : LDLC = CT - HDLC - TG/2,2

Khi triglyceride > 400 mg% (4,5 mmol/l) thì công thức trên không còn chính xác nữa mà phải tính LDL-C bằng định lượng trực tiếp

 Non HDLC: Mục tiêu thứ phát trong điều chỉnh RLLPM, tính bằng công thức: Non HDLC = CT - HDLC

Cholesterol toàn phần cao, có thể LDLC cao hoặc triglyceride cao hoặc

cả hai cao, vì vậy trong thực hành LS không làm cholesterol toàn phần để đánh giá RLLPM, chỉ có giá trị để tính LDLC theo công thức Friedewald Hiện nay RLLPM được xem xét và tập trung vào triglyceride, LDLC và HDLC mà thôi [39]

1.4.4 Các lưu ý khi đánh giá tình trạng rối loạn lipid máu

- Cần cho đủ các thành phần của bộ cholesterol máu, không nên chỉ cho xét nghiệm cholesterol đơn thuần

- Chú ý các loại thuốc có thể ảnh hưởng đến lipid máu, nhất là các thuốc

hạ huyết áp như: Thiazides làm tăng 4 thành phần lipid máu Spironolactone làm tăng mạnh triglyceride Nhóm chẹn beta làm tăng mạnh triglyceride và giảm mạnh HDL-C Carvedilol, Amlodipine và Enalapril đều làm giảm Cholesterol toàn phần, LDL-C, triglyceride và làm tăng HDL-C

- Thay đổi khác nhau giữa các phòng xét nghiệm: Mục tiêu chuẩn hóa các phòng xét nghiệm để cho sự dao động về kết quả lipid máu giữa các phòng xét nghiệm là < 3%

- Thay đổi kết quả xét nghiệm lipid máu trong từng cá thể được xét nghiệm

- Tình trạng sinh lý và bệnh lý có thể ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm lipid máu: Phẫu thuật lớn làm giảm cholesterol và triglyceride và trở về mức ban đầu sau 1 tháng Viêm nhiễm làm giảm cholesterol và LDLC nhưng lại làm tăng triglyceride

1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU VÀ LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ

1.5.1 Thế giới

Một nghiên cứu tiền cứu được tiến hành trên 80 bệnh nhân, bao gồm 35 nam và 45 nữ, độ tuổi trung bình là 63 ± 10 năm; với chẩn đoán Hội chứng chuyển hóa theo đến các tiêu chí ATP III, tất cả các bệnh nhân đều trải qua bụng siêu âm để phát hiện gan nhiễm mỡ Kết quả cho thấy 53,8% bệnh nhân

có gan nhiễm mỡ Các chỉ số BMI, vòng eo, vòng mông, triglyceride huyết thanh nhóm gan nhiễm mỡ cao hơn nhóm bình thường và mức HDL-cholesterol thấp hơn đáng kể so với nhóm bình thường (p <0,001)

Các yếu tố nguy cơ truyền thống như giới, tuổi liên quan với đái tháo đường trên nền tảng bệnh lý gan nhiễm mỡ không do rượu [94]

Nghiên cứu của Shou Wu Lee trên 7568 người, bao gồm những người bình thường và gan nhiễm mỡ, kết quả cho thấy BMI, hội chứng mạch vành ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ cao hơn những người bình thường [103]

1.5.2 Việt Nam

Nghiên cứu của Bùi Thị Thu Hoa cho thấy rối loạn lipid máu ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ chủ yếu tăng TG, tăng LDL-C và giảm HDL-C [15] Nghiên cứu của Võ Tự Lực cho thấy: tỷ lệ bệnh nhân có rối loạn glucose máu lúc đói ở nhóm bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu là 38,1% [25] Nghiên cứu của Huỳnh Thị Bích Thủy cũng cho rằng tỷ lệ rối loạn glucose máu lúc đói ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ chiếm tỷ lệ khá cao, rối loạn glucose máu lúc đói là 37,3% [37]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Trang cho thấy NPDNG uống rất hiệu quả để phát hiện sớm ĐTĐ ở những BN có yếu tố nguy cơ cao mà chưa được chẩn đoán bằng đường huyết đói, đường huyết bất kỳ hoặc HbA1c

với tỷ lệ phát hiện là 27,1% THA, BMV, tiền sử gia đình bị ĐTĐ, béo trung

tâm và rối loạn đường huyết đói là các yếu tố nguy cơ độc lập có liên quan chặt chẽ với ĐTĐ được phát hiện sớm bằng NPDNG uống [43]

Kết quả nghiên cứu của Đào Thị Dừa cho thấy bệnh nhân béo phì có tỷ

lệ gan nhiễm mỡ là 79,4%, rối loạn glucose máu lúc đói, béo phì tăng Triglycerid, tăng HDL-C và giảm HDL-C [7]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân được chẩn đoán gan nhiễm mỡ bằng siêu âm tại phòng khám Nội của Ban bảo vệ chăm sóc sức khỏe cán bộ (BBVCSSKCB) tỉnh Đắk Lắk từ tháng 05 năm 2016 đến tháng 05 năm 2017

2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh

Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán gan nhiễm mỡ bằng kỹ thuật siêu âm bụng theo tiêu chuẩn của Hagen - Ansert [21], [32]

- Mức độ 1 (nhẹ): gia tăng nhẹ độ hồi âm lan toả của chủ mô, mức độ hút

âm chưa đáng kể nên vẫn còn xác định được cơ hoành và các đường bờ tĩnh mạch trong gan

- Mức độ 2 (trung bình): gia tăng lan tỏa độ hồi âm và độ hút âm, khả

năng nhìn thấy đường bờ các tĩnh mạch trong gan và cơ hoành bị giảm nhiều

- Mức độ 3 (nặng): gia tăng rõ rệt mức độ hồi âm, tăng độ hút âm đến

mức không còn nhận diện được đường bờ các tĩnh mạch trong gan, cơ hoành

và một phần nhu mô gan ở phân thùy sau gan phải - trên mặt cắt dưới sườn

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Loại trừ khỏi nghiên cứu những bệnh nhân có một trong số các tiêu chuẩn sau:

 Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

 Bệnh nhân được chẩn đoán có các bệnh lý gan khác ngoài gan nhiễm

mỡ được phát hiện qua siêu âm như gan nhiễm mỡ khu trú do viêm gan C, gan tim, viêm gan mạn do các nguyên nhân khác, xơ gan, ung thư gan hoặc bị các bệnh lý gan khu trú

 Gan nhiễm mỡ trong thai kỳ

 Đang dùng những thuốc làm biến đổi lipid máu như dùng corticoide kéo dài, thuốc lợi tiểu nhóm thiazide, thuốc chẹn β

 Bệnh nhân đã và đang dùng các thuốc điều trị rối loạn glucose máu, rối loạn lipid máu

 Bệnh nhân có tiền căn điều trị ung thư, dùng thuốc corticoids, Amiodarone, thuốc chống động kinh và một số thuốc khác liên quan gan nhiễm mỡ

2.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn tăng glucose máu [38]

 Glucose lúc đói

 Từ 5,6- < 7 mmol/l: Tiền ĐTĐ

 ≥ 7 mmol/l: Đái tháo đường

 Glucose sau làm nghiệm pháp

+ 7,8- <11,1 mmol/l: Tiền ĐTĐ

 ≥ 11,1 mmol/l : Đái tháo đường

 HbA1c

 5,7- <6,5% :Tiền ĐTĐ

 ≥ 6,5 %: Đái tháo đường:

Tiêu chuẩn ĐTĐ theo ADA 2016 [38], [55]

Chẩn đoán đái tháo đường dựa vào các tiêu chuẩn sau:

- Tiền ĐTĐ: dựa vào G0, G2 hay HbA1c

- ĐTĐ: dựa vào Go, G2, HbA1c Chẩn đoán chăc chắn nếu thỏa mãn ≥

2 tiêu chuản; theo dõi ĐTĐ nếu chỉ thỏa mãn 1 tiêu chuẩn

1) Glucose máu đói (trên 8 giờ không ăn): ≥ 7,0 mmol/l

2) Glucose máu 2 giờ sau nghiệm pháp uống 75g glucose: ≥ 11,1 mmol/l 3) HbA1c ≥6,5%

4) Glucose máu ngẫu nhiên: ≥ 11,1 mmol/l

Trong nghiên cứu này, nhóm rối loạn glucose máu được chọn như sau:

 Đái Tháo Đường: Nếu thỏa mãn ≥ 2 tiêu chuẩn

 Theo dõi Đái Tháo Đường: Nếu chỉ có 1 tiêu chuẩn

2.1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn lipid máu

Phân loại rối loạn lipid máu RLLM theo khuyến cáo của NCEP/ATPIII 2006 [30]

- Cholesterol toàn phần ≥ 5,2mmol/l

- Triglycerid ≥ 1,7mmol/l

- HDL-C ≤ 1,01 mmol/l

- LDL-C ≥ 3,4 mmol/l

Phân loại rối loạn lipid máu của De gennes

+ Nhóm 1: Tăng Cholesterol máu đơn thuần (cả Cholesterol toàn phần

và LDLC)

+ Nhóm 2: Rối loạn lipid máu hỗn hợp (Cả Cholesterol toàn phần và Triglycerid)

+ Nhóm 3: Tăng Triglycerid máu đơn thuần

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

 Nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

 Cỡ mẫu: Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu cắt ngang

Trong đó

n : Cỡ mẫu tối thiểu cần điều tra

α : Xác suất sai lầm loại 1, chọn α = 0,05 do đó hệ số tin cậy Z(1-α/2) = 1,96

p: Trị số mong muốn trong nghiên cứu

n =

Z2(1-  /2) × p (1-p)

d2