Nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn tính điều trị tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên (LV thạc sĩ)

Nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn tính điều trị tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên (LV thạc sĩ)Nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn tính điều trị tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên (LV thạc sĩ)Nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn tính điều trị tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên (LV thạc sĩ)Nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn tính điều trị tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên (LV thạc sĩ)Nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn tính điều trị tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên (LV thạc sĩ)Nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn tính điều trị tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên (LV thạc sĩ)Nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn tính điều trị tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên (LV thạc sĩ)Nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn tính điều trị tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên (LV thạc sĩ)

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

DƯƠNG THÚY QUỲNH

NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN SUY TIM MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN

TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan, đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu

và kết quả trong luận văn này là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác Nếu có gì sai sót, tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả luận văn

Dương Thúy Quỳnh

LỜI CẢM ƠN

Với lòng biết ơn chân thành, tôi xin trân trọng cảm ơn

- Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo (Bộ phận đào tạo sau Đại học), Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

- Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Tim mạch,Khoa Sinh hóa Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

- Ban Giám hiệu, Bộ môn Nội Trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên

Đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, công tác, nghiên cứu và hoàn thành luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Y học của mình

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

- PGS TS Nguyễn Trọng Hiếu, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn

- Tập thể y, bác sỹ và các cán bộ trong khoa Tim mạch, khoa Sinh hóa Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên luôn nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, công tác và hoàn thành luận văn này

- Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các Thầy, Cô trong Hội đồng bảo

vệ đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho luận văn

- Cảm ơn các đồng nghiệp, bạn bè, tập thể Cao học K20 đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài

Xin gửi cảm ơn và tình cảm thân thương nhất tới:

Toàn thể gia đình, nơi đã tạo điều kiện tốt nhất, động viên tinh thần giúp tôi thêm niềm tin và nghị lực trong suốt quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu này

Thái Nguyên, 2018

Dương Thúy Quỳnh

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ADQI The Acute Dialysis Quality

Initiative

Hành động vì chất lượng lọc máu cấp

ANP A-type natriuretic peptide Peptit lợi niệu natri A BMI body mass index Chỉ số khối cơ thể

BNP B-type natriuretic peptide Peptit lợi niệu natri B BUN blood urea nitrogen Nitơ ure máu

CI confidence interval Khoảng tin cậy

CRS Cardiorenal syndrome Hội chứng tim thận

EDTA ethylen diamine tetra acetat

eGFR glomerular filtration rate Mức lọc cầu thận ước tính

EF ejection fraction Phân suất tống máu

dựa vào creatinin

dựa vào cystatin C NYHA New York Heart Association Hội tim mạch New York

QC Quality Control Kiểm tra chất lượng

RAA Renin- Angiotensin- Aldosterol

ROC receiver operating characteristic Đường cong nhận dạng

1 2 Hội chứng tim thận( Cardiorenal syndrome- CRS) 7

1.3.1 Cấu trúc và chức năng của cystatin C 111.3.2 Nguồn gốc tổng hợp, giải phóng và chuyển hóa cystatin C 12

1.3.4 Ý nghĩa sinh học và các yếu tố ảnh hưởng cystatin C 121.3.5 Cystatin C với vai trò chất chỉ điểm sinh học trong bệnh thận 151.3.6 Nồng độ cystatin C máu ở bệnh nhân suy tim mạn tính 17

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 24

2.3.3 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 24

2.4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 25

2.4.2 Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 1: Mô tả nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn đang điều trị nội trú tại Bệnh viện Trung ương

2.4.3 Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 2: Phân tích mối liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

2.5.1 Kỹ thuật và phương tiện thu thập số liệu 27

2.5.2 Các tiêu chuẩn đánh giá và phân loại sử dụng trong nghiên cứu 32

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 383.2 Nồng độ cystatin C huyết tương của đối tượng nghiên cứu 413.3 Mối liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân suy tim mạn tính 48

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 594.2 Nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn tính 614.3 Mối liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân suy tim mạn tính 68

1 Nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn tính 75

2 Mối liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân suy tim mạn tính 76

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán thừa cân, béo phì dựa vào BMI và số

đo vòng eo áp dụng cho người trưởng thành Châu Á - IDF, 2005

33

Bảng 2.2 Phân loại bệnh thận mạn tính theo KDIGO -2012 35 Bảng 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 38 Bảng 3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nguyên nhân suy tim 39 Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 39 Bảng 3.4 Một số đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 40 Bảng 3 5 Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương của đối tượng nghiên cứu 42 Bảng 3.6 Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo phân độ

NYHA của đối tượng nghiên cứu

42

Bảng 3.7 Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo tuổi và giới

của đối tượng nghiên cứu

43

Bảng 3.8 Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo nguyên nhân suy tim

của đối tượng nghiên cứu

43

Bảng 3.9 Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo một số triệu chứng lâm

sàng của đối tượng nghiên cứu

creatinin huyết tương

46

Bảng 3.14 Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo phân suất

tống máu EF %

47

Bảng 3.15 Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu

48

Bảng 3.16 Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết tương với tuổi và BMI 48 Bảng 3.17 Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với phân độ suy tim theo NYHA của đối tượng nghiên cứu

52

Bảng 3.23 Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với giai đoạn bệnh thận mạn (dựa vào MLCT ước tính theo creatinin) ở bệnh nhân suy tim mạn

DANH MỤC HÌNH Danh mục sơ đồ

Sơ đồ 1.1 Cơ chế bệnh sinh hội chứng tim thận theo thuyết huyết động 9

Sơ đồ 1.2 Cơ chế bệnh sinh hội chứng tim thận theo thuyết thần kinh- hormone

Đồ thị 1.3 Phân tích ROC của Cys-C, Cr và Cr & Cys-C -điểm trên tỷ

lệ tử vong 3 năm của bệnh nhân suy tim mạn (Theo Ling Fei)

20

Đồ thị 3.1 Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết tương và nồng

độ creatinin huyết tương

53

Đồ thị 3.2 Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết tương và MLCT creatinin

54

Đồ thị 3.3 Tương quan giữa MLCT cystatin C và MLCT creatinin 55

Biểu đồ 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới 38 Biểu đồ 3.2 Phân độ suy tim theo NYHA ở đối tượng nghiên cứu 41 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân suy tim có tăng cystatin C huyết tương 41 Biểu đồ 3.4 Phân giai đoạn bệnh thận mạn (dựa vào MLCT ước tính cystatin C) ở đối tượng nghiên cứu theo khuyến cáo KDIGO-2012

47

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong chẩn đoán và điều trị suy tim mạn tính, đánh giá chức năng thận

là một việc hết sức cần thiết Vai trò ảnh hưởng qua lại giữa tim và thận đã được đề cập từ rất lâu trong y văn [8] Hội chứng tim thận (Cardiorenal syndrome- CRS) được định nghĩa năm 2004: “Là một tình trạng rối loạn sinh bệnh học của tim và thận gây ra bởi các bệnh lý cấp hoặc mạn tính của một cơ quan có thể ảnh hưởng tới rối loạn chức năng cấp hoặc mạn tính của các cơ quan khác”[8], [26], [27], [59]

Tuy rằng có nghiên cứu đã chỉ ra suy tim mạn và bệnh thận mạn là các yếu tố nguy cơ hoàn toàn độc lập nhưng cũng có nghiên cứu cho thấy bệnh thận mạn làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim mạn tính, có 30- 60 % bệnh nhân suy tim có suy thận kèm theo; trong quá trình điều trị suy tim cấp hoặc mạn có 20- 30% bệnh nhân suy thận tiến triển ( tăng creatinin máu trên 0,3 mg/dl hoặc 27 µmol/l) [31] Nghiên cứu tại Việt nam có 31,7% người bệnh suy tim cấp (52,4 % suy tim mạn đợt cấp) có tình trạng suy giảm chức năng thận [14] Điều này cho thấy sự thường gặp và nguy hiểm của suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân suy tim Chức năng thận nên được xem xét trong sự phân tầng nguy cơ và các chiến lược điều trị suy tim

Trên lâm sàng phát hiện tổn thương thận sớm có ý nghĩa quan trọng trong điều trị suy tim mạn tính Từ trước đến nay để biết suy thận thường dựa vào đo mức lọc cầu thận (MLCT) Đo mức lọc cầu thận là một việc vô cùng phức tạp thường chỉ có độ chính xác cao khi áp dụng trong các nghiên cứu khoa học Phương pháp xác định MLCT áp dụng phổ biến trong lâm sàng là ước tính dựa vào nồng độ creatinin huyết thanh Tuy nhiên, ở giai đoạn sớm của tổn thương thận MLCT ước tính dựa vào creatinin huyết thanh chưa phản ánh được mức độ tổn thương thận [18], [57]

Gần đây, các nhà nghiên cứu đã tìm ra một số chất chỉ điểm sinh học (biomarker) hứa hẹn có giá trị đánh giá biến đổi chức năng thận ở giai đoạn sớm tổn thương thận trong đó có cystatin C [29],[ 41], [51] Cystatin C là một protein trọng lượng phân tử nhỏ, được sản xuất từ các tế bào có nhân của cơ thể với tốc độ ổn định, được lọc tự do qua cầu thận, được tái hấp thu và chuyển hóa tại ống thận Khi cầu thận bị tổn thương làm thay đổi khả năng lọc cystatin

C ở cầu thận làm tăng nồng độ cystatin C trong máu [11], [41] Cystatin C không chỉ vượt trội so với creatinin như một dấu hiệu của chức năng thận, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của bệnh thận mạn tính mà còn có liên quan đến nguy cơ tim mạch, bệnh lí thần kinh cũng như tiền sản giật ở phụ nữ có thai [60] Nghiên cứu của Ling Fei (2016) cho thấy nồng độ cystatin C ở tất cả các bệnh nhân là 1,2 ± 0,4 mg/l, ở nhóm tử vong cao hơn nhóm sống, điểm Cr & Cys C đã có hiệu suất tốt hơn chỉ riêng Cr hoặc Cys C Điều đó cho thấy cystatin

C có giá trị đánh giá không chỉ chức năng thận mà còn tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy tim mạn tính [42]

Tại Việt Nam đã có một vài nghiên cứu về nồng độ cystatin C trên bệnh nhân đái tháo đường có tổn thương thận, xơ gan và suy tim cấp tính [10],[ 17], [19] Để làm rõ hơn vai trò của cystatin C trong chẩn đoán hội chứng tim thận

và tiên lượng điều trị ở bệnh nhân suy tim mạn tính vì vậy chúng tôi tiến hành

đề tài: “Nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn tính điều trị tại Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên” với 2 mục tiêu:

1- Mô tả nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn đang điều trị nội trú tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

2- Phân tích mối liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân suy tim mạn tính

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Suy tim

1.1.1 Định nghĩa, phân độ suy tim

- Định nghĩa suy tim

Suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp, là hậu quả của tổn thương thực thể hay rối loạn chức năng quả tim dẫn đến tâm thất không đủ khả năng tiếp nhận máu (suy tâm trương) hoặc tống máu (suy tâm thu) [20], [32]

- Phân độ suy tim:

Phân độ suy tim theo Hội tim mạch New York (NYHA):

 Độ I: Không hạn chế vận động - Vận động thể lực thông thường không gây mệt, khó thở hoặc hồi hộp

 Độ II: Hạn chế nhẹ vận động thể lực Bệnh nhân khỏe khi nghỉ ngơi Vận động thể lực thông thường dẫn đến mệt, hồi hộp, khó thở hoặc đau ngực

 Độ III: Hạn chế nhiều vận động thể lực Mặc dù bệnh nhân khỏe khi nghỉ ngơi, nhưng chỉ vận động nhẹ đã có triệu chứng cơ năng

 Độ IV: Không vận động thể lực nào mà không thấy khó chịu Triệu chứng

cơ năng của suy tim xảy ra ngay khi nghỉ ngơi Chỉ cần một vận động thể lực nhẹ, triệu chứng cơ năng trên bệnh nhân sẽ gia tăng [32]

1.1.2 Sinh lý bệnh suy tim

Suy tim thường làm cung lượng tim bị giảm xuống, khi cung lượng tim

bị giảm xuống thì cơ thể phản ứng lại bằng các cơ chế bù trừ của tim và các hệ thống ngoài tim để cố duy trì cung lượng tim nhằm đáp ứng nhu cầu đưa máu

đi nuôi cơ thể Nhưng cơ chế này kéo dài hoặc bị vượt quá sẽ xảy ra suy tim với nhiều hậu quả của nó

1.1.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến cung lượng tim

Qua nhiều nghiên cứu người ta đã hiểu rõ cung lượng tim phụ thuộc vào

4 yếu tố chính: tiền gánh, hậu gánh, sức co bóp của tim, tần số tim

* Tiền gánh

- Tiền gánh được đánh giá bằng thể tích áp lực cuối tâm trương của tâm thất

- Tiền gánh là yếu tố quyết định mức độ kéo dài sợi cơ tim trong thời kỳ tâm trương, trước lúc tâm thất co bóp

- Tiền gánh phụ thuộc vào

+ Áp lực đổ đầy thất, tức là lượng máu tĩnh mạch trở về thất

+ Độ giãn của tâm thất, nhưng ở mức độ ít quan trọng hơn

* Sức co bóp của tim

Trong nghiên cứu thực nghiệm của Starling đã thấy mối tương quan giữa

áp lực hoặc thể tích cuối tâm trương tâm thất với thể tích nhát bóp

Như vậy tim càng suy thể tích nhát bóp càng giảm

* Hậu gánh

Hậu gánh là sức cản của động mạch đối với sự co bóp của tâm thất Sức cản càng cao thì sự co bóp của tâm thất càng phải lớn Nếu sức cản thấp quá có thể làm giảm sự co bóp của tâm thất, nhưng nếu sức cản tăng cao sẽ làm tăng công của tim cũng như tăng mức tiêu thụ oxy của cơ tim, từ đó sẽ làm giảm sức

co bóp của tim và làm giảm lưu lượng tim

* Tần số tim

Trong suy tim, lúc đầu nhịp tim tăng lên, sẽ có tác động bù trừ tốt cho chính tình trạng giảm thể tích nhát bóp và qua đó sẽ duy trì cung lượng tim Nhưng nếu nhịp tim tăng lên quá nhiều, thì nhu cầu oxy của cơ tim sẽ lại tăng lên, công của cơ tim cũng phải tăng cao và hậu quả là tim sẽ càng yếu đi một cách nhanh chóng [20]

1.1.2.2 Các cơ chế bù trừ trong suy tim

* Cơ chế bù trừ tại tim

- Giãn tâm thất: Giãn tâm thất chính là cơ chế thích ứng đầu tiên để tránh quá tăng áp lực cuối tâm trương của tâm thất Khi tâm thất giãn ra sẽ làm kéo dài các sợi cơ tim và theo luật Starling sẽ làm tăng sức co bóp của các sợi cơ tim, nếu dự trữ co cơ vẫn còn

- Phì đại tâm thất: Tim cũng có thể thích ứng bằng cách tăng bề dày của các thành tim, nhất là trong trường hợp áp lực ở các buồng tim Việc tăng bề dày của các thành tim chủ yếu là để đối phó lại với tình trạng tăng hậu gánh

Ta biết rằng khi hậu gánh sẽ làm giãn thể tích tống máu, do đó để bù lại, cơ tim phải tăng bề dày lên

- Hệ thần kinh giao cảm được kích thích: Khi có suy tim, hệ thần kinh giao cảm được kích thích, lượng Catecholamin từ đầu tận cùng của các sợi giao cảm hậu hạch được tiết ra nhiều làm tăng sức co bóp của cơ tim và tăng tần số tim

* Cơ chế bù trừ ngoài tim

Trong suy tim, để đối phó với việc giảm cung lượng tim, hệ thống mạch máu ở ngoại vi được co lại để tăng cường thể tích tuần hoàn hữu ích Cụ thể có

3 hệ thống co mạch ngoại vi được huy động

- Hệ thần kinh giao cảm

Cường giao cảm làm co mạch da, thận và về sau ở khu vực các tạng trong

ổ bụng và ở các cơ

- Hệ Renin – Angiotensin – Aldosteron

Việc tăng cường hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm và giảm tưới máu cho thận (do co mạch) sẽ làm tăng nồng độ renin trong máu Rennin sẽ hoạt hóa Angiotensinnogen và các phản ứng tiếp theo để tăng tổng hợp Angiotensin II Chính Angiotensin II là một chất co mạch rất mạnh, đồng thời nó lại tham gia vào kích thích sinh tổng hợp và giải phóng ra Noadrenalin ở đầu tận cùng các sợi thần kinh giao cảm hậu hạch và Adrenalin từ tủy thượng thận Cũng chính Angiotensin II còn kích thích vỏ thượng thận tiết ra Aldosterol, từ đó làm tăng tái hấp thu Natri và nước ở ống thận

- Hệ Arginin - Vasopressin

Trong suy tim ở giai đoạn muộn hơn, vùng dưới đồi - tuyến yên được kích thích để tiết ra Arginin – Vasoprerssin làm tăng thêm tác dụng co mạch ngoaị vi của Angiotensin II, đồng thời làm tăng tái hấp thu nước ở ống thận Cả

ba hệ thống co mạch này đều nhằm mục đích duy trì cung lượng tim, nhưng lâu ngày chúng lại làm tăng tiền gánh và hậu gánh, làm tăng ứ nước và natri, tăng

công và mức tiêu thụ oxy của cơ tim tạo nên một “Vòng luẩn quẩn“ bệnh lý và

làm cho suy tim ngày càng nặng thêm [20]

1.1.3 Điều trị suy tim

- Nguyên tắc điều trị suy tim

+ Loại bỏ các yếu tố thúc đẩy suy tim

+ Điều trị nguyên nhân gây suy tim

+ Điều trị triệu chứng: kiểm soát tình trạng suy tim sung huyết

+ Giảm công cho tim: giảm tiền tải và hậu tải

+ Kiểm soát tình trạng ứ muối và nước

+ Tăng sức co bóp cơ tim

- Các thuốc điều trị suy tim

Các thuốc chính yếu để điều trị suy tim bao gồm: digitalis, thuốc giãn mạch, ức chế β, thuốc lợi tiểu và các chất ức chế phosphodiesterase (Amrinone, Milrinone, Enoximone) Hầu hết bệnh nhân cần phác đồ điều trị bao gồm nhiều loại thuốc phối hợp với nhau [20]

1 2 Hội chứng tim thận( Cardiorenal syndrome- CRS)

1.2.1 Định nghĩa

Trong một báo cáo năm 2004 của National Heart, Lung and Blood Institute, hội chứng tim thận (Cardiorenal syndrome- CRS) được định nghĩa là một tình trạng rối loạn sinh bệnh học của tim và thận gây ra bởi các bệnh lý cấp hoặc mạn tính của một cơ quan có thể ảnh hưởng tới rối loạn chức năng cấp hoặc mạn tính của các cơ quan khác [8], [59]

1.2.2 Phân loại

Ronco và cộng sự lần đầu tiên đề xuất một hệ thống phân loại năm phần cho CRS trong năm 2008 cũng đã được chấp nhận tại hội nghị đồng thuận ADQI năm 2010 [26], [27] Bao gồm:

Loại 1 (Hội chứng tim

Loại 4 (Hội chứng thận

tim mạn tính)

Bệnh thận mạn (như bệnh cầu thận mạn) góp phần làm giảm chức năng tim, phì đại tim và/ hoặc làm tăng nguy cơ của những biến cố tim mạch

Loại 5 (Hội chứng tim

và tăng áp lực tĩnh mạch chủ dưới) dẫn đến tăng huyết áp tĩnh mạch thận, sung huyết thận, tăng fibrogenesis, tăng mất chức năng thận và tăng viêm, tăng hoạt động thần kinh hormone dẫn đến tăng muối nước dẫn đến vòng xoáy bệnh lí

* Thuyết thần kinh - hormone

Nhấn mạnh vai trò của RAAS dẫn đến tăng muối nước tăng hoạt động

hệ thần kinh giao cảm làm tăng quá tải thể tích thông qua RAAS và tăng co mạch hệ thống Kết quả: làm tăng xơ hóa tim thận dẫn đến rối loạn chức năng

tim thận

Sơ đồ 1.1 Cơ chế bệnh sinh hội chứng tim thận theo thuyết huyết động [37]

Thuyết huyết động cổ điển

Suy tim Suy thận

(lưu lượng thấp)

Tăng co mạch thận Thiếu máu thận Hoại tử ống thận cấp

Tăng sung huyết tim Tăng áp lực nhĩ trái Tăng áp lực TM chủ dưới

Giảm cung lượng tim

Tăng khối lượng máu động mạch

Tăng thể tích tuần hoàn Tăng giữ muối và nước

Tăng áp bên trong

ổ bụng Giảm lưu lượng máu đến thận

Tăng huyết

áp TM thận

Đáp ứng hormone và thần kinh thể dịch Tăng hoạt động hệ TK giao cảm

Tăng hoạt động hệ RAA Thay đổi arginine vasopressin Thay đổi ANP và BNP

Tăng viêm và kích hoạt tế bào

Giảm chức năng thận Giảm tốc độ lọc cầu thận Giảm nước tiểu đầu ra Giảm bài tiết muối, nước Tăng lưu

thông TM

Sơ đồ 1.2 Cơ chế bệnh sinh hội chứng tim thận theo thuyết thần kinh-

hormone [37]

Giảm cung lượng tim Tăng tái cấu trúc

cơ tim

Suy tim

Tăng hoạt động hệ TK giao cảm

Tăng hoạt động hệ RAA

Tăng tái cấu trúc thận

Tăng lưu

thông TM

Tăng viêm Tăng oxi hóa

Tăng co mạch

hệ thống

Tăng ANP Tăng BNP

Tăng Ang II

Tăng Aldosterone

Tăng Galectin-3

1.3 Đại cương về cystatin C

1.3.1 Cấu trúc và chức năng của cystatin C

Cystatin C lần đầu tiên được miêu tả là “gamma-vết” vào năm 1961 bởi Grubb và Löfberg Cystatin C được tìm thấy trong máu, dịch não tủy và trong nước tiểu của bệnh nhân suy thận, đặc biệt nó tăng cao ở những bệnh nhân suy thận cấp, và cũng chính Grubb và Löfberg là những người có báo cáo đầu tiên

về trình tự acid amin của cystatin C và đề xuất như là một thước đo tốc độ lọc cầu thận vào năm 1985

Qua nhiều nghiên cứu người ta đã xác định được cystatin C là một protein có khối lượng phân tử khoảng 13,3 kDa, pH đẳng điện là 9,2, gồm 120 acid amin, được mã hoá bởi gen CST3, được sản xuất đều đặn ở hầu hết các tế bào có nhân trong cơ thể Do khối lượng phân tử nhỏ nên cystatin C có thể dễ dàng qua màng lọc cầu thận và bị giáng hóa tại các tế bào ống lượn gần của thận Người

ta thấy cystatin C có trong hầu hết các dịch trong cơ thể như: máu, dịch não tủy, sữa, và một lượng nhỏ trong nước tiểu [2],[ 11],[ 17]

Hình 1.1 Phân tử cystatin C (Cấu trúc bậc 1, bậc 2, bậc 3 và bậc 4)

1.3.2 Nguồn gốc tổng hợp, giải phóng và chuyển hóa cystatin C

Chức năng của cystatin C là điều hoà hoạt động của cystein protease, cụ thể là ức chế enzym này trong một số quá trình sinh học trong cơ thể Ở người khoẻ mạnh với chức năng thận tốt, cystatin C được lọc qua màng cầu thận và

bị giáng hoá hoàn toàn tại ống thận

Do cystatin C luôn được sản xuất tại các tế bào trong cơ thể và được chuyển hoá tại thận (cystatin C không trở lại máu nữa) một cách đều đặn và như vậy nồng độ của cystatin C luôn được giữ ở mức ổn định khi chức năng thận còn tốt và thận hoạt động đều đặn Trong trường hợp chức năng thận bị tổn thương, mức lọc cầu thận suy giảm, những chất cần đào thải qua thận tăng lên trong máu, bao gồm cả cystatin C

Các kết quả nghiên cứu cho thấy: cystatin C là một protein trong huyết thanh có giá trị như một chỉ số sinh học (biomarker) trong thăm dò chức năng thận, đặc biệt mức lọc cầu thận (glomerular filtration rate - GFR) Ở bệnh nhân

có mức lọc cầu thận thay đổi, nồng độ cystatin C huyết thanh tăng sớm hơn creatinin huyết thanh từ 24- 48 giờ, nồng độ cystatin C tăng ngay sau khi mức lọc cầu thận là 80 ml/phút/1,73 m2 da, trong khi đó creatinin huyết thanh chỉ tăng khi mức lọc cầu thận là 40 ml/phút/1,73 m2 da [2], [11]

1.3.3 Nguyên lý định lượng

Nguyên lý chung là thuốc thử chứa kháng thể đặc hiệu cystatin C người tạo phức hợp với cystatin C, chất chỉ thị phát hiện sự có mặt của phức hợp kháng nguyên- kháng thể chứa cystatin C Các phương pháp: RIA, miễn dịch

đo độ đục, ELISA, điện hóa phát quang [3]

1.3.4 Ý nghĩa sinh học và các yếu tố ảnh hưởng cystatin C

* Với các bệnh tại thận

Do trọng lượng phân tử thấp nên cystatin C dễ dàng lọt qua màng lọc cầu thận, nồng độ cystatin C trong máu có liên quan với mức lọc cầu thận Nồng

độ cystatin C trong máu không phụ thuộc vào tuổi, giới, cân nặng, chiều cao và khối cơ của người bệnh Trong khi đó chỉ số creatinin máu bị ảnh hưởng bởi các yếu tố trên, bên cạnh đó trong một số trường hợp, trị số creatinin huyết thanh sẽ không phản ánh sự tương thích với tình trạng người bệnh trên lâm sàng, ví dụ với một bệnh nhân mắc bệnh thận có kèm mắc bệnh xơ gan, bệnh béo phì, người dinh dưỡng kém hoặc người có khối cơ bị giảm nhiều

Trong những trường hợp này, cystatin C đặc biệt hữu ích giúp cho việc phát hiện sớm bệnh thận trong khi các thông số cũ như urê, creatinin, độ thanh thải creatinin có thể hầu như bình thường Cystatin C còn rất hữu ích đối với các trường hợp các bác sĩ nghi ngờ chức năng thận của người bệnh bị suy giảm nhưng các kết quả thăm dò cũ như creatinin và mức lọc cầu thận cho thấy bình thường

Ở những bệnh nhân ghép thận việc phát hiện những tổn thương sớm trong những ngày đầu sau ghép là rất quan trọng có giá trị tiên lượng rất lớn đối với bệnh nhân, qua nhiều nghiên cứu đã cho thấy giá trị của cystatin C trong phát hiện sớm, kịp thời hơn creatinin huyết thanh đối với bệnh nhân ghép thận

Ngoài ra cystatin C còn hỗ trợ rất tốt cùng với các thông số khác như creatinin, độ thanh thải creatinin trong sàng lọc và theo dõi tổn thương chức năng thận ở những bệnh nhân có nghi ngờ tổn thương thận, người suy thận cấp

và mạn, đặc biệt trong những trường hợp suy thận cấp [2], [11]

* Với các bệnh ngoài thận

Giúp ích trong đánh giá và theo dõi các bệnh nhân có nguy cơ gia tăng các bệnh về tim mạch từ nhẹ trung bình tới nặng, tai biến mạch máu não (rối loạn chuyển hoá lipid, béo phì, đái tháo đường ) đột qụy và theo dõi chức năng thận ở người cao tuổi

Với nhóm người có nguy cơ cao về tim mạch, trị số cystatin C cao thường

có tỷ lệ mắc suy tim, đột qụy và thậm chí tử vong cao hơn hẳn so với các nhóm khác có trị số cystatin C ở mức trung bình hoặc thấp

Trong thai nghén: Tiền sản giật là một yếu tố gây tử vong cao đối với sản phụ và thai nhi Việc theo dõi chức năng thận trong tiền sản giật là rất cần thiết, cystatin C đã được xác nhận là một dấu hiệu quan trọng đáng tin cậy cho GFR ở phụ nữ mang thai

Trong một số nghiên cứu còn thấy cystatin C tăng trong bệnh Alzheimer, hay những tổn thương của tế bào thần kinh

Ngoài ra cystatin C còn dùng để theo dõi để điều chỉnh liều lượng của một số loại thuốc được dùng trong lâm sàng có ảnh hưởng đến chức năng lọc của cầu thận [2], [11]

* Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C

Nồng độ cystatin C ít chịu ảnh hưởng bởi tuổi, giới tính, chủng tộc, khối lượng cơ Nồng độ cystatin C trong máu ở người khỏe mạnh ổn định [3],[ 33]

Mức độ cystatin C trong huyết thanh ở người khỏe mạnh lứa tuổi trưởng thành là 0,52 - 0,98 mg/l, ở phụ nữ là 0,52-0,90 mg/l và ở nam giới là 0,56-0,98 mg/l, ở người dưới 50 tuổi là 0,53- 0,92 mg/l và ở người trên 50 tuổi là 0,58-1,02 mg/l [33]

Ở Việt Nam theo nghiên cứu của Trần Thị Liên Minh ở 285 người tuổi

từ 18 tuổi tham gia nghiên cứu ở nhóm tuổi 18-29 nồng độ cystatin huyết thanh

là 0,53 ± 0,02 mg/l, ở nhóm 30-39 tuổi là 0,50 ± 0,01 mg/l, ở nhóm 40-49 tuổi

là 0,55 ± 0,01 mg/l và nhóm 50-59 tuổi là 0,57 ± 0,01 mg/l, nhóm từ 60 tuổi trở lên là 0,58 ± 0,02 mg/l Không có sự khác biệt giữa nồng độ cystatin C huyết thanh giữa nam và nữ ở tất cả các nhóm tuổi [13]

Cystatin C có xu hướng tăng trong một số trường hợp như: bệnh viêm gan tiến triển, tràn dịch màng phổi, một số bệnh khớp, một số bệnh ung thư

(nhưng nồng độ cystatin C không tỷ lệ với số lượng và kích thước khối u), chứng tăng homocystein máu ở những bệnh nhân ghép thận, dùng corticoid liều cao dài ngày…

• Nồng độ cystatin C có thể giảm khi dùng cyclosporin

• Vỡ hồng cầu: Nồng độ Hb ≤ 435 μmol/l (700 mg/dl) ảnh hưởng không đáng

kể

• Mỡ máu: không bị ảnh hưởng

• Yếu tố dạng thấp: ≤ 1200 IU/ml không bị ảnh hưởng

• Thuốc: hầu hết các thuốc trong danh mục chung không gây ảnh hưởng đến

nồng độ cystatin C [2], [3]

1.3.5 Cystatin C với vai trò chất chỉ điểm sinh học trong bệnh thận

Cystatin C được đánh giá là một marker sinh học trong đánh giá chức năng thận [29],[ 41],[ 51], [54], [56]

1.3.5.1 Cystatin C để ước tính mức lọc cầu thận

Công thức Stevens LA:

MLCT = 76,7 x CysC – 1,19

Hoặc = 127,7 x CysC-1,17 x tuổi-0,13( nhân với 0,91 nếu là nữ, với 1,06 nếu là người gốc Phi)

Công thức Hoek: MLCT = - 4,32 + 80,35 x 1/CysC [17], [54]

1.3.5.2 Nồng độ cystatin C máu ở bệnh nhân tổn thương thận

Ở bệnh nhân tổn thương thận cấp tính xảy ra do nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn tới suy thận cấp tính, tăng nồng độ cystatin C trong huyết thanh

Cystatin C ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính: các nghiên cứu so sánh cho thấy MLCT ước tính dựa vào cystatin C sai lệch với giá trị MLCT thực ít hơn

so với creatinin ở đối tượng nghiên cứu khác nhau Theo Hojs R1 (2008) nghiên cứu trên 592 bệnh nhân người lớn bị bệnh thận mạn kết quả là độ thanh thải

51CrEDTA trung bình là 47 ml/phút/1,73 m2 da, creatinine huyết thanh trung

bình là 269 µmol/l và nồng độ cystatin C huyết thanh trung bình là 2,68 mg/l [57]

Biến đổi nồng độ cystatin C ở bệnh nhân đái tháo đường: ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương cầu thận giai đoạn sớm các protein trọng lượng phân tử lớn hơn 6 kDa như cystatin C bị giảm lọc qua cầu thận trong khi creatinin chưa bị ảnh hưởng Albumin niệu phối hợp với tổn thương mạng lưới mao mạch quanh ống thận gây tổn thương ống thận Ở bệnh nhân đái tháo đường tổn thương thận có thể có tăng nồng độ cystatin C trong huyết thanh Nghiên cứu của Phạm Quốc Toản (2007) mô tả cắt ngang trên 235 đối tượng đái tháo đường type 2 cho thấy kết quả tỉ lệ tăng cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân tổn thương thận (1,51 ± 0,78 mg/l) cao hơn so với nhóm chứng khỏe mạnh(0,78 ± 0,13 mg/l)

và nhóm chứng bệnh (0,85 ± 0,16 mg/l) Tỉ lệ tăng cystatin C trong nhóm tổn tương thận chiếm 67,7 % với p < 0,01 có ý nghĩa thống kê Nồng độ cystatin C huyết thanh tương quan thuận mức độ chặt với creatinin, tương quan nghịch mức độ chặt với MLCT creatinin MLCT cystatin C tương quan thuận mức độ chặt với MLCT creatinin Khi ước tính mức lọc cầu thận bằng cystatin C, tỷ lệ bệnh nhân thận tăng thêm 29,4% so với ước lượng bằng creatinin huyết thanh [17]

Theo Nguyễn Thị Lệ (2011), nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 130 bệnh nhân có các bệnh lý cầu thận tại khoa Nội thận - Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 12/2009 đến 8/2010 có creatinin từ 0,8-3,0mg/dl chia thành 2 nhóm: nhóm A

có độ thanh lọc creatinin 24 giờ dưới 90ml/phút/1,73m2 da, nhóm B có độ thanh lọc creatinin 24 giờ trên 90ml/phút/1,73m2 da Ở nhóm A, cystatin C huyết thanh tương quan nghịch với độ thanh lọc creatinin 24 giờ tốt hơn creatinin huyết thanh (r= -0,918; p < 0,05) và (r= -0,715; p < 0,05) Ở nhóm B, cystatin

C huyết thanh tương quan nghịch với độ thanh lọc creatinin 24 giờ tốt hơn creatinin huyết thanh (r= -0,522; p < 0,05) và (r= -0,423; p < 0,05) Độ nhạy,

độ đặc hiệu của cystatin C huyết thanh, creatinin huyết thanh, độ thanh lọc creatinin 24 giờ lần lượt là 91%, 89%; 78%,87%; 85%, 80% [12] Như vậy, cystatin C huyết thanh giúp phát hiện sớm sự suy giảm độ lọc cầu thận ở những bệnh nhân có bệnh lý cầu thận tốt hơn creatinin huyết thanh

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Thủy (2014) mô tả cắt ngang 124 bệnh nhân xơ gan cho thấy diện tích dưới đường cong ROC của cystatin C là 93,4 % cao hơn của creatinin là 87,8 %, chứng tỏ cystatin C có giá trị chẩn đoán sớm bệnh nhân xơ gan có tổn thương thận [19]

1.3.6 Nồng độ cystatin C máu ở bệnh nhân suy tim mạn tính

1.3.6.1 Sự biến đổi nồng độ cystatin C máu ở bệnh nhân suy tim mạn tính

Nồng độ cystatin C được coi như là một yếu tố nguy cơ độc lập và có giá trị tiên lượng tử vong ở bệnh nhân cao tuổi Điều này đã được Sarnak (2005) nghiên cứu quan sát dựa trên đo nồng độ cystatin C từ huyết thanh đông lạnh thu được trong năm 1992-1993 của Cardiovascular Health Study theo dõi 6 tháng 4384 người lớn từ 65 tuổi trở lên từ không bị suy tim trước đó tại Hoa

Kỳ cho thấy trong thời gian theo dõi trung vị 8,3 năm (tối đa, 9,1 năm) có 54,4% bệnh nhân suy tim tăng nồng độ cystatin C huyết thanh (763 người tham gia suy tim) [44]

Cystatin C là một yếu tố tiên đoán mạnh mẽ hơn về tử vong so với creatinine ở người cao tuổi bị suy tim Theo Shlipak (2005) nghiên cứu trên 279 người tham gia có tiền sử suy tim và đo nồng độ cystatin C và creatinine trong huyết thanh được theo dõi trên các kết cục tử vong trong khoảng 6,5 năm Mức creatinine trung bình và cystatin C là 1,05 mg/dl và 1,26 mg/l Mỗi độ lệch chuẩn tăng cystatin C (0,35 mg/l) có liên quan đến nguy cơ tử vong điều chỉnh được 31% (95% CI 20% - 43%, p < 0,001), trong khi mỗi độ lệch chuẩn tăng

creatinine (0,39 mg /dl) có nguy cơ tử vong được điều chỉnh cao hơn 17% (95%

CI 1% - 36%, p = 0,04) [47],[ 48],[ 49],[ 50]

Nồng độ cystatin C cao cũng dự đoán nguy cơ gia tăng đáng kể tử vong

do mọi nguyên nhân, các biến cố về tim mạch, và suy tim xung huyết trong số những người đi cùng với bệnh tim mạch Theo Joachim H Ix (2007) nghiên cứu trên 990 người bệnh tim mạch sau thời gian theo dõi trung bình 37 tháng, 132 người tham gia (13%) tử vong, 101 (10%) có các biến cố tim mạch, và 57 (7%) bị suy tim Cystatin C có nguy cơ tương tự cao nhất đối với những người có nồng độ thấp hơn (≤ 60 ml/ phút/ 1,73 m2 da) hoặc tỉ lệ lọc cầu thận cao hơn và trong số những người có hoặc không có microalbumin niệu [36]

Phân loại cystatin C cao nhất cũng liên quan độc lập với nguy cơ tử vong

và suy tim cao Phân tích của Meng Lee (2010) từ dữ liệu được thu thập từ 14 nghiên cứu, với 13 nhóm nghiên cứu có nguy cơ tim mạch và 1 nhóm nghiên cứu chung, có 22 509 đối tượng với 2321 trường hợp bệnh tim mạch, 741 trường hợp bệnh mạch vành, và 828 đột quỵ Mức cystatin C cao nhất so với thấp nhất có liên quan đến nguy cơ bệnh tim mạch cao hơn (RR 2,62, 95% CI 2,05-3,37, p < 0,001), bệnh mạch vành (RR 1,72, 95% CI 1,27 - 2,34, p < 0,001) ), và đột quỵ (RR 1,83, 95% CI 1,12 – 3,00, p= 0,02) sau khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch đã được xác lập Mỗi độ lệch chuẩn tăng nồng độ cystatin C làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch (RR 1,34, 95% CI 1,18 -1,51, p < 0,001) [46]

Nghiên cứu của Ling Fei (2016) nghiên cứu mô tả 221 bệnh nhân suy tim mạn với tuổi trung bình của bệnh nhân là 66,6 tuổi, trong đó 59% bệnh nhân (n = 131) là nam, 18,6% bệnh nhân (n = 41) qua đời cho thấy nồng độ cystatin C ở tất cả các bệnh nhân là 1,2 ± 0,4 mg/l, ở nhóm bệnh nhân tử vong (18,6%) là 1,5 ± 0,4 với p < 0,001: sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [42]

Theo Trần Quang Khánh (2012) nghiên cứu 214 bệnh nhân nhập viện vì suy tim cấp (n = 214) được đo cystatin C tại thời điểm nhập viện và 48 giờ sau

nhập viện Tại thời điểm nhập viện giá trị trung vị của cystatin C là 1,2 mg/l (khoảng tứ phân vị 1,1 – 1,6 mg/l) Tăng cystatin C ≥ 0,3 mg/l sau 48 giờ nhập viện xảy ra ở 35%, hậu quả làm kéo dài thời gian nằm viện hơn 2 ngày (p = 0,05), liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong chung trong bệnh viện một cách có ý nghĩa OR = 9,1 (95% CI 3,05 – 32,35; p < 0,001) [10]

1.3.6.2 Mối liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C máu với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân suy tim mạn tính

Nghiên cứu của Dharnidharka VR và cộng sự (2002) dựa trên dữ liệu sẵn

có từ các nghiên cứu khác nhau với nguồn thông tin từ 46 bài báo cho đến ngày

31 tháng 12 năm 2001 cho thấy hệ số tương quan tổng quát đối với sự biến đổi tương đối của cystatin C huyết thanh (r = 0,816, 95% CI 0,804 đến 0,826) cao hơn tỷ lệ nghịch của creatinin huyết thanh (r = 0,742, 95% CI, 0,726 đến 0,758 , p < 0,001) [28]

Cystatin C là một yếu tố tiên đoán mạnh mẽ và độc lập của kết cục ở 12 tháng trong suy tim cấp Hơn nữa, cystatin C xác định bệnh nhân tiên lượng xấu mặc dù creatinine huyết tương bình thường Các bệnh nhân suy tim cấp được đo nồng độ cystatin C (n = 480) từ một nghiên cứu đa trung tâm Tử vong

do mọi nguyên nhân ở tháng thứ 12 là 25,4% Cystatin C, creatinine, tuổi tác, giới tính và huyết áp tâm thu khi nhập viện được xác định là các yếu tố nguy

cơ độc lập về tiên lượng Kết hợp tứ phân vị giữa NT-proBNP và cystatin C cải thiện sự phân tầng nguy cơ xa hơn Hơn nữa, ở những bệnh nhân có creatinine huyết thanh bình thường, cystatin C tăng có tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể ở thời điểm 12 tháng: 40,4% so với 12,6% ở bệnh nhân có dấu hiệu trong phạm

vi bình thường, p < 0,0001[38]

Theo Hojs R1 (2008) phân tích khả năng dự đoán chính xác GFR của bệnh nhân dưới hoặc trên 60 ml/ phút/ 1,73 m2 da cho thấy dự đoán cao hơn đối với công thức cystatin C so với công thức MDRD (91,6 so với 84,1%, p <

0,0005) và xu hướng dự đoán cao hơn công thức CG (91,6 so với 88,3%, p = 0,078) [36]

Nghiên cứu của Axel Åkerblom (2015) mô tả cắt ngang 2716 bệnh nhân ngoại trú tim mạch cho thấy sự khác biệt rõ ràng giữa creatinine và cystatin C, MLCT creatinine trung bình xấp xỉ 10 ml/phút/1,73 m2 da so với MLCT cystatin C trung bình lên đến 90 ml/phút/1,73 m2 da [23]

Nghiên cứu của Ling Fei (2016) cho thấy tuổi, huyết áp tâm thu, LVEF, BNP, creatinin có liên quan đến sự thay đổi nồng độ cystatin C Kết quả phân tích cho thấy điểm Cr & Cys C có auROC là 0,75 (95% CI: 0,69–0,81), cao hơn đáng kể so với Cr (p = 0,001), với điểm cắt là 5,99, độ nhạy là 66,7%, đặc hiệu là 76,7% Điểm Cr & Cys C đã có hiệu suất tốt hơn chỉ riêng Cr hoặc Cys

C Điều đó cho thấy cystatin C có giá trị đánh giá không chỉ chức năng thận mà còn tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy tim mạn tính [42]

Đồ thị 1.3 Phân tích ROC của Cys-C, Cr và Cr & Cys-C -điểm trên tỷ lệ

tử vong 3 năm của bệnh nhân suy tim mạn (Theo Ling Fei [42]

Nghiên cứu của Kazumasa Nosaka (2013) tại Bệnh viện Okayama (Nhật Bản) từ tháng 1 năm 2008 đến tháng 5 năm 2009 ở các bệnh nhân có bệnh động mạch vành, rối loạn nhịp tim, bệnh cơ tim, bệnh tim bẩm sinh, và van tim loại trừ hội chứng vành cấp tính và đo mức cystatin C huyết thanh, creatinine huyết thanh,

hocmon kích thích tuyến giáp (TSH), và peptide lợi niệu type B (BNP) Sau đó phân tích mối quan hệ giữa cystatin C huyết thanh và các thông số siêu âm tim ở 78 bệnh nhân Trong phân tích hồi quy tuyến tính đơn giản, các mô hình LAD, E / A, E 'và TMF, các thay thế cho chức năng tâm trương tim, có liên quan đáng kể với cystatin

C huyết thanh Tuy nhiên, LVDd, LVDs, và LVEF, thay thế cho chức năng tâm thu, không liên quan với cystatin C huyết thanh khi phân tích đơn biến r = 0,266, p

< 0,01 phân tích đa biến với r = 0,017, p = 0,39 [39]

Theo M Mendez (2010) thì cystatin C là một yếu tố tiên đoán tốt hơn về tử vong toàn cầu so với NT-proBNP trong nhóm bệnh nhân cao tuổi suy tim không được chọn trước bởi phân suất tống máu thất trái của họ Nghiên cứu có 194 bệnh nhân suy tim Tuổi trung bình là 78,62 ± 8,6 năm, 58% là phụ nữ, 39% suy tim NYHA III-IV, LVEF dưới 45% chiếm 41% trường hợp, 11% chết trong quá trình theo dõi Nồng độ cystatin C cao hơn ở những người không sống sót so với người sống sót (2,44 mg/dl so với 1,59 mg/dl, p = 0,030) Khu vực dưới đường cong ROC của cystatin C cho tử vong toàn cầu là 0,769 (IC: 0,634 - 0,904, p < 0001).; không tìm thấy bất kỳ sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ NT-proBNP giữa những người sống sót và những người không sống sót (logNT-proBNP 3,64 ± 0,56

so với 3,38 ± 0,49; p = 0,432) [43]

Nghiên cứu của Pérez-Calvo (2012) trên 526 bệnh nhân có suy tim cấp và NTpro-BNP trên 900 pg/ml đã được đưa vào nghiên cứu Từ nhóm này, 367 bệnh nhân (69,8%) có creatinine huyết thanh dưới 1,3 mg/dl Các đường cong nhận dạng (ROC) được sử dụng để xác định giá trị cắt tốt nhất cho cystatin C Bệnh nhân có nồng độ cystatin C trên 1,25 mg/dl có tỷ lệ tử vong 37,8%, so với 13,6% đối với những người dưới ngưỡng giới hạn (p < 0,001) Sau khi mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox, tuổi, cystatin C, cholesterol toàn phần thấp và suy tim với phân suất tống máu bảo quản vẫn liên quan đáng kể đến tử vong do mọi nguyên nhân trong một năm tiếp theo Trong suy tim cấp và chức năng thận bình thường hoặc suy giảm chức năng

thận, hiệu quả của cystatin C có thể cao hơn NT-proBNP Do đó, cystatin C có thể

là nhãn sinh học được ưa thích trong việc đánh giá bệnh nhân với suy tim cấp và chức năng thận suy giảm nhẹ [55]

Năm 2011 Anoop Shankar và Srinivas Teppala đã công bố kết quả kiểm tra Khảo sát Sức khoẻ và Dinh dưỡng Quốc gia 1999-2002 với 2583 người từ 20 tuổi (54,5% phụ nữ) không có bệnh thận mạn được nhận biết lâm sàng (được định nghĩa

là tỷ lệ lọc cầu thận ước tính < 60 ml/ phút/ 1,73 m2 da hoặc albumin niệu) Nồng

độ cystatin C trong huyết thanh được phân loại thành các tứ phân vị (< 0,76 mg/ l, 0,76 - 0,86 mg /l, 0,87 - 0,97 mg/ l, > 0,97 mg/ l) Tăng huyết áp được định nghĩa là dùng thuốc giảm huyết áp hoặc huyết áp tâm thu > 140 mmHg và / hoặc huyết áp tâm trương > 90 mmHg Nồng độ cystatin C trong huyết thanh tăng cao có liên quan đến tăng huyết áp ở phụ nữ, nhưng không phải ở đàn ông Sau khi điều chỉnh tuổi, chủng tộc, giáo dục, hút thuốc, lượng cồn, chỉ số cơ thể, đái tháo đường, cholesterol toàn phần và protein phản ứng C, tỷ lệ chênh lệch (khoảng tin cậy 95%) của tăng huyết áp so với tứ phân vị cystatin C từ tứ phân vị I (tham chiếu) là 2,04 (1,13-3,69);

p = 0,02 ở phụ nữ và 0,86 (0,53-1,41); p = 0,51 ở nam giới [22]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

69 bệnh nhân được chẩn đoán là suy tim mạn tính đợt cấp đang điều trị tại khoa Tim Mạch Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

* Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định suy tim mạn

Theo khuyến cáo của Hội Tim Mạch Châu Âu 2012 [6]

- Chẩn đoán suy tim tâm thu:

+ Triệu chứng cơ năng (khó thở khi gắng sức/ nghỉ ngơi, mệt mỏi, ho khan, ho nhiều khi nằm, khi về đêm, phù)

+ Triệu chứng thực thể (nhịp tim nhanh, tiếng tim T3, tiếng thổi tim, nhịp thở nhanh, có ran ở phổi, tĩnh mạch cổ nổi, phù ngoại biên, gan to,có phản hồi gan tĩnh mạch cổ)

+ Giảm phân suất tống máu (LVEF < 50%)

- Chẩn đoán suy tim tâm trương:

+ Có triệu chứng cơ năng và/hoặc thực thể của suy tim

+ Phân suất tống máu bảo tồn (LVEF ≥ 50%)

+ Tăng Natriuretic Peptide (BNP ≥ 35 pg/ml và/hoặc NT-proBNP ≥ 125 pg/ml)

+ Chứng cứ biến đổi cấu trúc cơ tim (dày thất trái, giãn nhĩ trái) và/ hoặc rối loạn chức năng tâm trương

* Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Bệnh nhân nhập viện vì đợt cấp của suy tim mạn tính gồm các bệnh nhân suy tim mạn nặng hơn hoặc mất bù : ở bệnh nhân suy tim mạn đang điều trị diễn tiến nặng hơn và có bằng chứng sung huyết hệ thống và phổi

* Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối

- Bệnh nhân đang điều trị bệnh lí tuyến giáp, viêm gan tiến triển, bệnh khớp

- Bệnh nhân sử dụng corticoid trong một tháng trước thời điểm nghiên cứu, ung thư, có thai, nhiễm trùng nặng, nhiễm HIV, rối loạn tâm thần

- Những bệnh nhân có bệnh lý cấp tính: nhồi máu cơ tim cấp tính, đột quỵ não, nhiễm khuẩn, tiền hôn mê và hôn mê

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian: Từ tháng 8/2017 đến tháng 12/2017

- Địa điểm: Khoa Tim Mạch Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu: tiến cứu

2.3.2 Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang

2.3.3 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

* Cỡ mẫu: được tính theo công thức ước lượng một giá trị trung bình [7]:

n= Z21-α/2 s2 (X.ε)2n: là cỡ mẫu nghiên cứu của đối tượng suy tim mạn

α: Mức ý nghĩa thống kê; với α = 0,05 thì hệ số Z1-α/2 =1,96

s: Phương sai của nghiên cứu Ling Fei [42] là 0,4

X: giá trị trung bình nồng độ cystatin C ở bệnh nhân suy tim mạn của nghiên cứu của Ling Fei [42] là 1,2 ± 0,4 mg/l

ε: Sai số mong đợi, chọn ε = 0,1

Từ công thức trên ta có số đối tượng nghiên cứu là 43

Trong quá trình thực hiện nghiên cứu chúng tôi thu thập được thông tin của 69 đối tượng nghiên cứu

* Cách chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện Trong quá trình nghiên cứu chọn bất

kỳ bệnh nhân suy tim mạn tính nhập viện vì suy tim nặng hơn hoặc mất bù từ thời điểm tháng 8/2017 đến tháng 12/2017

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

- Giới

- Tuổi

- Nguyên nhân suy tim

- Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu: khó thở, đau ngực, phù ngoại biên, thiểu niệu, nhịp tim nhanh, loạn nhịp hoàn toàn, tiếng thổi tim, ran phổi, tràn dịch màng phổi, gan to, phản hồi gan tĩnh mạch cổ (+)

- Một số đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu:

+ Công thức máu: Số lượng bạch cầu, số lượng hồng cầu, hematocrite, hemoglobin, số lượng tiểu cầu

+ Đông máu: PT (s), Fibrinogen, APTT (s)

+ Sinh hoá máu: Glucose, ure, creatinin, điện giải đồ( Na+, K+, Cl), SGOT, SGPT, NTproBNP, cystatin C

- Phân độ suy tim theo NYHA

2.4.2 Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 1: Mô tả nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn đang điều trị nội trú tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

- Tỷ lệ bệnh nhân suy tim có tăng cystatin C huyết tương

- Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương của đối tượng nghiên cứu

- Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo phân độ NYHA

- Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo tuổi và giới

- Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo nguyên nhân suy tim

- Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo một số triệu chứng lâm sàng

- Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo nhịp tim, huyết áp lúc nhập viện

- Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo BMI

- Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo hemoglobin

- Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo ure, creatinin huyết tương

- Phân giai đoạn bệnh thận mạn (dựa vào MLCT ước tính cystatin C) theo khuyến cáo KDIGO-2012

- Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo phân suất tống máu EF %

2.4.3 Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 2: Phân tích mối liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân suy tim mạn tính

- Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với tuổi và giới

- Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết tương với tuổi và BMI

- Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với phân độ suy tim theo NYHA

- Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với từng nguyên nhân suy tim

- Liên quan giữasự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với một số triệu chứng lâm sàng

- Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với nhịp tim, huyết

áp lúc nhập viện

- Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với BMI

- Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với hemoglobin

- Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với ure, creatinin

- Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với giai đoạn bệnh thận mạn (dựa vào MLCT ước tính theo creatinin)

- Tương quan giữa nồng độ cystatin C và nồng độ creatinin huyết tương

- Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết tương và MLCT creatinin

- Tương quan giữa MLCT cystatin C và MLCT creatinin

- Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết tương với lg(NT-proBNP)

- Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với một số hình ảnh Xquang: tim to, phổi ứ huyết

- Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với một số thông

số siêu âm tim: phân suất tống máu thất trái (EF %), giãn thất trái, tăng áp lực động mạch phổi

- Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết tương với EF (%)

2.5 Phương pháp thu thập số liệu

2.5.1 Kỹ thuật và phương tiện thu thập số liệu

Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị đợt cấp suy tim mạn tại Khoa tim mạch, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên được khám lâm sàng, làm các xét nghiệm huyết học, sinh hóa, các xét nghiệm thăm dò chức năng, được phỏng vấn khai thác kỹ các yếu tố liên quan đến bệnh theo mẫu bệnh án đã được chuẩn bị trước Các kết quả được ghi vào phiếu bệnh án nghiên cứu

* Tuổi

- Cách tiến hành: bệnh án nghiên cứu, ghi năm sinh của bệnh nhân

* Giới tính: Nam và nữ

* Nguyên nhân suy tim

- Cách xác định: dựa vào kết luận cuối cùng trong bệnh án (dựa vào tiền

sử, Xquang, điện tim, siêu âm Doppler tim )

* Triệu chứng lâm sàng suy tim mạn

- Cách đánh giá: thăm khám và hỏi bệnh bằng bệnh án nghiên cứu: + Khó thở: đếm nhịp thở của bệnh nhân khi > 20 lần/phút

+ Đau ngực: đau vùng xương ức hoặc vùng trước tim kiểu đau thắt ngực điển hình với thời gian kéo dài từ vài phút đến hàng chục phút

+ Phù ngoại biên: thường phù vào buổi chiều tối, bắt đầu ở chân Khám bằng cách ấn ngón tay cái trên nền xương gây áp lực tại các vị trí: mắt cá trong, trên mắt cá 5 cm, mặt trước thân xương chày, xương sườn, xương ức, trán (nếu phù toàn thân) Đánh giá phù khi có vết ấn lõm (5- 30 giây), mất lâu (tối thiểu

+ Gan to: xác định to khi sờ bờ dưới vượt ra khỏi bờ sườn, mật độ mềm,

bờ tù, cùng với phản hồi gan tĩnh mạch cổ (+) và gõ bờ trên gan vượt quá liên sườn V

+ Phản hồi gan tĩnh mạch cổ (+): xác định (+) khi sờ gan bệnh nhân nghiêng trái ấn vào vùng gan thấy tĩnh mạch cổ nổi lên nhanh mất chậm

* Nhịp tim

- Cách tiến hành: bệnh nhân nằm yên tĩnh nghe tim và đếm nhịp tim bằng ống nghe trong một phút ghi lại kết quả Những trường hợp loạn nhịp hoàn toàn cần chính xác ghi theo điện tim

+ Đo chiều cao: được đo bằng thước đo chiều cao gắn với cân Bệnh nhân đứng thẳng đứng, 2 gót chân sát mặt sau của bàn cân, đầu thẳng, mắt nhìn thẳng kéo thước đo thẳng đứng đến hết tầm, sau đó kéo từ từ xuống đến khi chạm đúng đỉnh đầu, đọc kết quả trên vạch thước đo Kết quả tính bằng mét (m) và sai số không quá 0,5 cm

+ Tính chỉ số khối cơ thể theo công thức (bằng phần mềm EXCEL)

BMI (chỉ số Quetelet) = Cân nặng(kg) / [Chiều cao (m)]2

* Phân độ suy tim mạn tính theo NYHA

Dựa vào hỏi bệnh triệu chứng cơ năng mệt mỏi, khó thở khi gắng sức, khi nghỉ lúc nhập viện

* Huyết học ( Các chỉ số huyết học được lấy vào thời điểm bệnh nhân khi mới vào

viện)

- Cách tiến hành: lấy khoảng hơn 2 ml máu tĩnh mạch của bệnh nhân 2

ml máu bơm vào ống chống đông EDTA và lắc đều để chạy máy đếm lase Ghi lại kết quả nghiên cứu vào phiếu bệnh án

* Sinh hóa máu (Các chỉ số sinh hóa máu được lấy vào thời điểm bệnh nhân

khi mới vào viện)

- Kỹ thuật lấy máu làm xét nghiệm: lấy khoảng 2,5 ml máu tĩnh mạch của bệnh nhân 2,5 ml máu bơm vào ống chống đông EDTA lấy huyết tương, làm ngay các xét nghiệm cần nghiên cứu Riêng với xét nghiệm nồng độ cystatin C thu mẫu huyết tương lưu trữ tủ âm sâu chạy kết quả cùng một thời điểm ghi lại kết quả

Định lượng ure theo phương pháp Biure thông qua phản ứng tạo thành một phức hợp màu với protein trong môi trường kiềm (hóa chất chuẩn của hãng Beckman Coulter) tạo ra phức hợp màu xanh tím, tím, tím đỏ hay đỏ thực hiện trên máy xét nghiệm sinh hoá tự động AU400

Định lượng creatinin theo phương pháp Jaffé, thông qua phản ứng tạo thành một phức hợp màu với dung dịch picrate trong dung dịch kiềm tạo ra một phức hợp màu đỏ da cam thực hiện trên máy xét nghiệm sinh hoá tự động AU400

Định lượng nồng độ NT-proBNP huyết tương bằng phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang bằng bộ xét nghiệm của hãng Siemens thực hiện trên máy xét nghiệm miễn dịch tự động Immulite 2000

Các xét nghiệm trong máu được tiến hành trên máy xét nghiệm sinh hoá

tự động AU400 tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

* Định lượng cystatin C huyết tương

- Cách tiến hành: sử dụng phương pháp miễn dịch đo độ đục có tăng cường các vi hạt latex Cystatin C trong mẫu (huyết tương) sẽ kết hợp với các

vi hạt latex đã được bao phủ trên bề mặt bởi lớp kháng kháng thể, tạo thành phức hợp ngưng kết miễn dịch Tiến hành xác định độ đục của phức hợp này bằng phương pháp đo quang bước sóng 546 nm Dựa trên đường cong chuẩn

để tính được nồng độ cystatin C cần phân tích trong mẫu đo

Lấy bệnh phẩm: phân tích trên mẫu huyết tương Tính ổn định của mẫu:

7 ngày/ nhiệt độ 2-8°C; 6 tháng/ nhiệt độ (-15) - (-25)°C Mẫu huyết tương chỉ được đông lạnh một lần, mẫu cần được trộn đều trước khi phân tích Chuẩn bị máy phân tích, dựng đường chuẩn, phân tích QC: ở cả 2 nồng độ Khi QC đạt tiến hành phân tích mẫu Phân tích mẫu: mẫu bệnh phẩm nên được tiến hành phân tích trong vòng 2 giờ Mẫu sau khi ly tâm được chuyển vào khay đựng bệnh phẩm

Đánh số (hoặc mã bệnh nhân); vận hành theo protocol của máy: chọn test và máy sẽ tự động (máy xét nghiệm sinh hóa tự động AU400, hóa chất chuẩn của hãng Dialab)

 MLCTcre =186 x (Creatinin(µmol/l) / 88,4)-1,154 x (tuổi)-0,203 x (0,742/nữ) Tính MLCTcre bằng phần mềm EXCELvới đơn vị đo: ml/phút/1,73m2 da

* Mức lọc cầu thận ước tính theo nồng độ cystatin C máu (MLCTcys)

- Tính theo công thức được Hội Thận Quốc tế KDIGO khuyến cáo áp

dụng (Stevens A đề xuất năm 2008):

 MLCTcys = 76,7 x CysC - 1,19 [54]

Tính MLCTcys bằng phần mềm EXCELvới đơn vị đo: ml/phút/1,73m2 da

* Siêu âm tim: Phân suất tống máu (EF %), giãn thất trái, tăng áp lực động

mạch phổi