MỞ ĐẦU 1. Tính cấp thiết của luận án Bỏng là những tổn thương mô tế bào do nhiệt, hóa chất và các loại bức xạ. Tổn thương bỏng thường ở da, nhưng cũng có trường hợp bỏng sâu tới các lớp dưới da như gân, cơ, xương khớp và các tạng. Bỏng luôn là tai nạn song hành cùng sự tồn tại và phát triển của xã hội loài người, nó để lại những thương tật nặng nề và là nguyên nhân gây tử vong đáng lo ngại. Hàng năm, trên thế giới có khoảng 300.000 người chết do tai nạn bỏng. Khoảng 90% số ca bỏng đều ở các nước đang phát triển, trong đó gần 60% các ca bỏng nặng tập trung ở các nước Đông Nam Á. Số lượng các ca bỏng nặng tăng từ 280.000 người (năm 1990) đến 338.000 (năm 2010). Tại Việt Nam theo điều tra dịch tễ học từ năm 2005-2009, hàng năm trung bình có khoảng 1% dân số bị bỏng so với số dân cả nước. Viện bỏng Quốc gia mỗi năm tiếp nhận và điều trị khoảng 2500 bệnh nhân bỏng từ nặng đến rất nặng. Tuy có nhiều bước đột phá trong việc chăm sóc và điều trị, nhưng tỉ lệ tử vong do bỏng vẫn cao. Một trong những nguyên nhân chính dẫn đến tử vong là do nhiễm trùng bỏng. Do vậy, công tác dự phòng và điều trị nhiễm khuẩn chiếm vị trí quan trọng trong thành công của điều trị bỏng, đặc biệt là các trường hợp bỏng nặng. Mafenid acetat là một thuốc kháng khuẩn nhóm sulfonamid. Khác với cấu trúc các sulfamid khác, cấu trúc của mafenid có chứa nhóm methylen giữa vòng benzen và nhóm amin. Mafenid acetat chủ yếu được dùng trong các trường hợp nhiễm trùng ở những bệnh nhân bỏng độ 2 và độ 3. Mafenid acetat là một chất kháng khuẩn phổ rộng, có tác dụng trên cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) như: Clostradia, Acinetobacter baumannii…đặc biệt có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa. Mafenid acetat không có tác dụng trên vi nấm và virus. Ngoài ra, mafenid acetat còn có khả năng ngấm sâu vào dưới tổ chức hoại tử và viêm nhiễm, vì vậy rất phù hợp cho điều trị nhiễm khuẩn tại chỗ. Hiện nay, mafenid acetat là một trong những thuốc hàng đầu điều trị nhiễm khuẩn do trực khuẩn mủ xanh và các loài vi khuẩn đa kháng thuốc tại các trung tâm bỏng và chấn thương. Tuy nhiên, giá chi trả để điều trị bỏng với mafenid acetat vẫn còn đắt (khoảng 1811 đô la Mỹ/bệnh nhân). Tại Việt Nam chưa có thuốc này, do vậy việc nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat và bào chế thành phẩm cung cấp thị trường trong nước là rất thiết thực. Mục tiêu của luận án - Thiết kế được một số phương pháp mới định hướng ứng dụng trong tổng hợp mafenid acetat. - Xây dựng được quy trình tổng hợp và tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP 38 ở quy mô 1000 g/mẻ.
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN VĂN GIANG
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ TINH CHẾ MAFENID ACETAT ĐẠT TIÊU
CHUẨN DƯỢC DỤNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI, NĂM 2018
Trang 2MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1 TỔNG QUAN 3
1.1 Tổng quan về mafenid acetat 3
1.1.1 Cấu trúc và tính chất hoá lý 3
1.1.2 Tác dụng dược lý và ứng dụng trong điều trị 4
1.2 Tổng quan các phương pháp tổng hợp mafenid 5
1.2.1 Phương pháp của Klarer và cộng sự 5
1.2.2 Phương pháp của Angyal (1950) 9
1.2.3 Phương pháp của Miller (1940) 10
1.2.4 Phương pháp của Nikulina (1976) 11
1.2.5 Phương pháp của Momose 12
1.2.6 Phương pháp tổng hợp của Masao (1944) 13
1.2.7 Phương pháp của Reed và cộng sự 14
1.2.8 Phương pháp tạo muối mafenid acetat 14
1.3 Một số quá trình tạo nhóm sulfonyl clorid (-SO2Cl) 14
1.3.1 Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid bằng quá trình clorosulfo hóa 15 1.3.2 Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid từ acid sulfonic và dẫn chất 17
1.3.3 Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid bằng phản ứng oxy hóa 17
1.3.4 Một số phương pháp khác 18
1.4 Một số quá trình tạo nhóm amin bậc 1 (-NH2) 19
1.4.1 Khử hóa nhóm nitro (-NO2) 20
1.4.2 Khử hóa oxim 21
1.4.3 Khử hóa amid 21
1.4.4 Khử hóa azid 21
1.4.5 Amin hóa khử (alkyl hóa khử) 22
1.4.6 Alkyl hóa khử amin (phản ứng Leuckart) 22
Trang 31.4.7 Khử hóa nitril 23
1.4.8 Thủy phân amid 23
1.4.9 Thủy phân dẫn chất N-alkylphthalimid (Gabriel) 23
1.4.10 N-Alkyl hóa dẫn chất alkyl halogenid với amoniac 24
1.4.11 Phản ứng của hexamin và dẫn chất alkyl halogenid (phản ứng Delépine) 24
1.4.12 Thoái phân Hofmann 25
1.4.13 Thoái phân của acyl azid (chuyển vị Curtius) 25
1.4.14 Thoái phân các acid hydroxamic (chuyển vị Lossen) 26
1.4.15 Phản ứng của acid hydrazoic và hợp chất carbonyl (chuyển vị Schmidt) 26
1.4.16 Thủy phân isocyanat, isothiocyanat, urethan và ure 27
1.4.17 Một số phương pháp khác 27
1.5 Phân tích và lựa chọn phương pháp tổng hợp mafenid acetat 28
Chương 2 NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31
2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 31
2.1.1 Thiết bị, dụng cụ 31
2.1.2 Nguyên vật liệu và hoá chất 32
2.2 Nội dung nghiên cứu 33
2.3 Phương pháp nghiên cứu 34
2.3.1 Phương pháp tổng hợp hóa học 34
2.3.2 Các phương pháp đánh giá độ tinh khiết của các chất trung gian và sản phẩm 36
2.3.3 Phương pháp phân tích cấu trúc 37
2.3.4 Phương pháp kiểm nghiệm chất lượng của sản phẩm 37
2.3.5 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm tổng hợp được 38
Chương 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 39
3.1 Tổng hợp mafenid acetat từ các nguyên liệu khác nhau ở quy mô phòng thí nghiệm 39
3.1.1 Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylacetamid 39
3.1.2 Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylphthalimid 68
Trang 43.1.3 Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylsuccinimid 75
3.1.4 Tổng hợp mafenid acetat qua các diamid (succinamid và phthalamid) 87 3.2 Nghiên cứu tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn về hàm lượng theo USP 38 bằng dung môi EtOH 95%. 92
3.2.1 Khảo sát nhiệt độ kết tinh 92
3.2.2 Khảo sát số lần kết tinh lại 93
3.3 So sánh các phương pháp tổng hợp mafenid acetat từ N-benzylacetamid, N- benzylsuccinimid và N-benzylphthalimid ở quy mô phòng thí nghiệm. 95
3.4 Nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ 96
3.4.1.Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ qua trung gian N-benzylacetamid 96
3.4.2 Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ qua trung gian N-benzylsuccinimid. 102
3.4.3 Nghiên cứu tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP 38 ở quy mô 100 g/mẻ 104
3.5 Nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 1000 g/mẻ 105
3.5.1 Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 200 g/mẻ qua trung gian N-benzylsuccinimid. 105
3.5.2 Triển khai quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 500 g/mẻ 111
3.5.3 Triển khai tổng hợp mafenid acetat quy mô 1000 g/mẻ qua trung gian N-benzylsuccinimid. 116
3.6 Kiểm nghiệm sản phẩm tổng hợp được theo USP 38 131
3.6.1 Kết quả kiểm nghiệm sản phẩm mafenid acetat tổn hợp được ở quy mô 100 g/mẻ 131
3.6.2 Kết quả kiểm nghiệm mẫu mafenid acetat tổng hợp được ở quy mô 1000 g/mẻ 132
3.7 Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mafenid acetat tổng hợp được 133
3.7.1 Điều kiện lão hoá cấp tốc 133
3.7.2 Điều kiện thực 134
3.7.3 Dự đoán tuổi thọ sản phẩm 136
Chương 4: BÀN LUẬN 137
4.1 Về các phản ứng tổng hợp hoá học 137
Trang 54.1.1 Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylacetamid
137
4.1.2 Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylphthalimid 143
4.1.3 Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian các diamid 144
4.1.4 Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylsuccinimid 145
4.2 Về quá trình tinh chế sản phẩm mafenid acetat 151
4.3 Về cấu trúc của các chất tổng hợp được 152
4.3.1 Về cấu trúc các chất trung gian theo con đường N-benzylacetamid 152
4.3.2 Về cấu trúc các chất trung gian theo con đường N-benzylsuccinimid154 4.3.3 Về cấu trúc của mafenid acetat 156
4.4 Về độ ổn định của sản phẩm mafenid acetat tổng hợp được 157
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 159
1 KẾT LUẬN 159
2 KIẾN NGHỊ 159
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 6DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
(High-performance liquid chromatography)
Trang 7DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Trang 823 Sơ đồ 2.4 Sơ đồ các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian
Trang 10DANH MỤC CÁC BẢNG
acid clorosulfonic đến hiệu suất phản ứng tạo sulfonamid III 44
N-benzylacetamid (II) và p-(hydroxymethyl)benzensulfonamid (IIIb 53
63
Trang 1119 Bảng 3.17 Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của % nước có trong
25 3.23 Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol N-benzylphthalimid và
clorosulfonic : N-benylsuccinimid đến hiệu suất tạo sulfonamid X 80
Trang 1236 Bảng 3.34 Tóm tắt tính chất của các chất tổng hợp được qua trung
40 Bảng 3.38 Kết quả đánh giá độ lặp lại của quá trình kết tinh lại
43 Bảng 3.41 Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp
49 Bảng 3.47 Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp
Trang 1353 Bảng 3.51 Kết quả độ lặp lại của quy trình tạo mafenid base ở quy
Trang 14ĐẶT VẤN ĐỀ
Bỏng là những tổn thương mô tế bào do nhiệt, hóa chất và các loại bức xạ Tổn thương bỏng thường ở da, nhưng cũng có trường hợp bỏng sâu tới các lớp dưới da như gân, cơ, xương khớp và các tạng [9] Bỏng luôn là tai nạn song hành cùng sự tồn tại và phát triển của xã hội loài người, nó để lại những thương tật nặng nề và là nguyên nhân gây tử vong đáng lo ngại Hàng năm, trên thế giới có khoảng 300.000 người chết do tai nạn bỏng Khoảng 90% số ca bỏng đều ở các nước đang phát triển [105], trong đó gần 60% các ca bỏng nặng tập trung ở các nước Đông Nam Á [52] Số lượng các ca bỏng nặng tăng từ 280.000 người (năm 1990) đến 338.000 (năm 2010) [79] Tại Việt Nam theo điều tra dịch tễ học từ năm 2005-2009, hàng năm trung bình có khoảng 1% dân
số bị bỏng so với số dân cả nước Viện bỏng Quốc gia mỗi năm tiếp nhận và điều trị khoảng 2500 bệnh nhân bỏng từ nặng đến rất nặng [5]
Tuy có nhiều bước đột phá trong việc chăm sóc và điều trị, nhưng tỉ lệ tử vong
do bỏng vẫn cao Một trong những nguyên nhân chính dẫn đến tử vong là do nhiễm trùng bỏng [10] Do vậy, công tác dự phòng và điều trị nhiễm khuẩn chiếm vị trí quan trọng trong thành công của điều trị bỏng, đặc biệt là các trường hợp bỏng nặng
Mafenid acetat là một thuốc kháng khuẩn nhóm sulfonamid Khác với cấu trúc các sulfamid khác, cấu trúc của mafenid có chứa nhóm methylen giữa vòng benzen và nhóm amin Mafenid acetat chủ yếu được dùng trong các trường hợp nhiễm trùng ở những bệnh nhân bỏng độ 2 và độ 3 [51], [119] Mafenid acetat là một chất kháng
khuẩn phổ rộng, có tác dụng trên cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) như: Clostradia,
Acinetobacter baumannii…đặc biệt có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa [54], [125] Mafenid acetat không có tác dụng trên vi nấm và virus Ngoài
ra, mafenid acetat còn có khả năng ngấm sâu vào dưới tổ chức hoại tử và viêm nhiễm [69], [81], [117], vì vậy rất phù hợp cho điều trị nhiễm khuẩn tại chỗ Hiện nay, mafenid acetat là một trong những thuốc hàng đầu điều trị nhiễm khuẩn do trực khuẩn mủ xanh
và các loài vi khuẩn đa kháng thuốc tại các trung tâm bỏng và chấn thương Tuy nhiên, giá chi trả để điều trị bỏng với mafenid acetat vẫn còn đắt (khoảng 1811 đô la Mỹ/bệnh nhân) [10], [56] Tại Việt Nam chưa có thuốc này, do vậy việc nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat và bào chế thành phẩm cung cấp thị trường trong nước là rất thiết thực
Với vai trò to lớn của mafenid acetat trong việc điều trị bỏng, luận án “Nghiên
cứu xây dựng quy trình tổng hợp và tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn dược dụng” vừa mang ý nghĩa khoa học và thực tiễn
Luận án được thực hiện với mục tiêu:
Trang 151 Thiết kế được một số phương pháp mới định hướng ứng dụng trong tổng hợp
2 Tổng quan một số quá trình tạo nhóm sulfonyl clorid (để tạo nhóm sulfonamid)
và quá trình tạo nhóm amin bậc 1 Qua đó có cái nhìn tổng quan về quá trình tạo nhóm sulfonamid và nhóm amin bậc 1 trên phân tử mafenid
3 Đề xuất các phương pháp mới để tổng hợp được phân tử mafenid acetat
4 Tổng hợp mafenid acetat từ các nguồn nguyên liệu khác nhau ở quy mô phòng thí nghiệm Tiến hành khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng nhằm nâng cao hiệu suất và có thể nâng cấp ở quy mô lớn hơn
5 Phân tích, lựa chọn được phương pháp tổng hợp mafenid acetat để nâng cấp được quy trình tổng hợp ở quy mô 1000 g/mẻ
6 Lựa chọn được phương pháp thích hợp để tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP 38
7 Kiểm nghiệm mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP 38 ở quy mô 1000 g/mẻ
8 Đánh giá độ ổn định của nguyên liệu mafenid acetat tổng hợp được
Trang 16
Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về mafenid acetat
- Khối lượng phân tử: 246,29 đvC
- Tính chất: Bột kết tinh trắng, tan tốt nước và methanol [82]
- Tiêu chuẩn kiểm nghiệm của nguyên liệu mafenid acetat theo USP 38 [126]
+ Cảm quan: Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng
+ Phổ hồng ngoại: trùng với phổ chuẩn hoặc phổ của chất chuẩn
+ t°nc: 162-171℃ (khoảng bắt đầu và kết thúc chảy không vượt quá 4°C)
+ Dung dịch 10% trong nước có pH=6,4-6,8
+ Tro còn lại sau nung: không quá 0,2%
+ Hàm ẩm: không quá 1% (phương pháp Karl Fischer)
+ Hàm lượng: 98,0-102,0% tính theo hoạt chất khan (phương pháp đo quang) + Giới hạn tạp chất: selen (không quá 30 ppm), kim loại nặng (không quá 20 ppm), 4-formylbenzensulfonamid và tạp hữu cơ khác (không quá 1% -phương pháp sắc kí lớp mỏng)
- Phổ hấp thụ tử ngoại UV của dung dịch mafenid acetat trong nước hoặc methanol với nồng độ 1 mg/ml với đỉnh hấp thụ cực đại với bước sóng từ 220-267 nm, điều này chứng minh sự tồn tại của vòng thơm [31]
- Dữ liệu về phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR của mafenid acetat:
IR (KBr, 0,5% (kl/kl)), ͞νmax (cm -1): 3550-3000 (N-H); 1542, 1519 (δN-H); 1413 (δC-H); 1319 (C-N); 1143 (-SO2NH2); 1090 (δN-H) [31] ESI-MS (MeOH), m/z: 187 (Ph(SO2NH2)CH2NH3+); 106 (PhCH2NH+); 77 (Ph+) [31] 1 H-NMR (CD3OD, 200 MHz), δ (ppm): 1,55 (3H, s, methyl); 4,12 ( 2H, s, CH2); 7,55 (2H, d, H-3, H-5); 8,0 (
Trang 172H, d, H-2, H-6) [31].13 C-NMR (CD3OD, 200 MHz), δ (ppm): 129 (C-3, C-5); 131 (C-2, C-6); 140, 143 (C-1; C-4) [31]
1.1.2 Tác dụng dược lý và ứng dụng trong điều trị
- Cơ chế, tác dụng dược lý
Dược động học: Mafenid acetat được khuếch tán vào máu một phần nhỏ sau khi
bôi Khoảng 4 giờ sau khi bôi dung dịch 5%, liều dùng được phân bố đến các mô khoảng 80% Nồng độ đỉnh đạt được sau khoảng 2 đến 4 giờ Sau khi hấp thu, được
chuyển thành p-carboxybenzensulfonamid là một chất chuyển hóa không có hoạt tính
và ức chế enzym carbonic anhydrase yếu Trong khoảng 24 giờ, 97% mafenid acetat được đào thải qua thận Do mafenid và chất chuyển hóa của nó ức chế enzym carbonic anhydrase, nên làm tăng đào thải bicarbonat và tăng lưu giữ ion clorid trong máu, gây toan chuyển hóa, thiếu hụt amoniac trong nước tiểu, có thể dẫn đến hiện tượng tăng
thông khí [31]
Cơ chế: Các thuốc nhóm sulfonamid ức chế cạnh tranh enzym dihydropteroat
synthetase – enzym tham gia tổng hợp folat ở vi khuẩn nên ức chế sự nhân lên ở vi khuẩn Nhưng không giống với các sulfonamid khác, mafenid không cạnh tranh với
acid p-aminobenzoic Hoạt động của nó có thể liên quan tới sự cạnh tranh với các chất
chuyển hóa khác hoặc theo một cơ chế hoàn toàn khác Harrison và cộng sự đã chỉ ra rằng, mafenid acetat ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn xảy ra ở nồng độ thuốc điều
trị bỏng [49]
Mafenid acetat bền trong huyết thanh, mủ hoặc dịch tiết mô, nó không bị ảnh hưởng bởi pH ở mô Mafenid acetat có hiệu quả khi điều trị vết thương có mủ, trong
khi sulphanilamid, sulphathiazol, phần lớn bị vô hiệu hoá [86]
Tác dụng: chủ yếu là tác dụng kìm khuẩn, có phổ rộng tác dụng trên nhiều vi
khuẩn Gram (+) và Gram (-) kể cả Pseudomonas aeruginosa và một số chủng vi khuẩn
kỵ khí, nhưng không có hoạt tính chống nấm và virus [26], [89]
Trang 18Dạng bột pha dung dịch: 50,0 g bột mafenid acetat được hòa tan hoàn toàn vào
1000 mL nước vô trùng hoặc dung dịch NaCl 0,9% đảm bảo các kỹ thuật pha chế vô khuẩn, dùng băng gạc băng bó vết bỏng có tẩm dung dịch mafenid acetat, bảo quản chế phẩm ở nhiệt độ 20 - 25℃ và sử dụng trong vòng 48 giờ ngay sau khi đã mở nắp hoặc
được lưu giữ cẩn thận 28 ngày sau khi pha chế
Dạng kem: kem được bôi lên khu vực bị bỏng 1 đến 2 lần mỗi ngày với độ dày khoảng 1/16 inch (~1,58 mm)
Không được tiêm hay uống dung dịch mafenid acetat
Một số biệt dược chứa mafenid acetat gồm có: Sulfamylon cream, Sulfamylon
powder for solution, Mafimed, FG ointment [107]
1.2 Tổng quan các phương pháp tổng hợp mafenid
1.2.1 Phương pháp của Klarer và cộng sự
Năm 1942, Klarer và cộng sự đưa ra phương pháp tổng hợp mafenid từ những nguồn nguyên liệu khác nhau:
1.2.1.1 Đi từ N-benzylacetamid
Clorosulfo hóa N-benzylacetamid bằng tác nhân acid clorosulfonic thu được dẫn chất N-acetyl-4-homosulfanilyl clorid Phản ứng của sulfonyl clorid này với NH3 thu
được 4-homosulfanilamid Cuối cùng, deacetyl hóa 4-homosulfanilamid bằng dung
dịch NaOH thu được mafenid base [65] Quá trình tổng hợp được thể hiện ở sơ đồ 1.1
Trang 19Frank và cộng sự (1944) cũng tiến hành tổng hợp mafenid theo phương pháp trên Giai đoạn clorosulfo hoá với hiệu suất 44,6%, giai đoạn tạo sulfonamid với hiệu suất 36,9% Quá trình deacetyl hóa 4-homosulfanilamid được thay thế bằng cách sử dụng dung dịch HCl/EtOH thu được mafenid hydroclorid với hiệu suất 83,6% [37]
Angyal và cộng sự (1950) đã cải tiến quá trình tổng hợp mafenid theo con đường
này, hiệu suất tạo 4-homosulfanilamid đạt 47% Ngoài ra, trong nghiên cứu này còn
cho thấy rằng, quá trình clorosulfo hóa N-benzylacetamid bằng acid clorosulfonic chỉ 61% N-benzylacetamid được clorosulfo hóa vào vị trí para-, tác giả đã phân lập được đồng phân o-(acetylaminomethyl)benzensulfonamid từ nước cái với hiệu suất 9% [13]
Nguyên liệu N-benzylacetamid có thể được tổng hợp từ benzylamin [38], từ
toluen và acetonitril [20], từ benzyl clorid và acetamid [143], benzyl bromid và acetamid [139], từ benzyl clorid và acetonitril [63], từ alcol benzylic và acetonitril [93]
Tổng hợp mafenid đi từ nguyên liệu N-benzylacetamid có nhiều ưu điểm có thể
triển khai sản xuất ở quy mô lớn do quá trình tổng hợp qua 3 giai đoạn phản ứng với
những tác nhân và điều kiện tiến hành đơn giản Hơn thế nữa, nguyên liệu ban đầu
N-benzylacetamid có thể được tổng hợp từ những nguyên liệu sẵn có trên thị trường như acetamid, benzyl clorid, alcol benzylic, acetonitril Ở giai đoạn deacetyl hóa 4-homosulfanilamid thì việc tinh chế sản phẩm mafenid cũng đơn giản hơn các phương pháp khác do sản phẩm thủy phân là acid acetic dễ dàng được loại đi bằng phương pháp thay đổi pH
1.2.1.2 Đi từ ethyl phenylacetat
Sơ đồ 1.2 Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ ethyl phenylacetat
Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ 1.2: Clorosulfo hóa ethyl phenylacetat (1) thu được sulfonyl clorid 2 Từ hợp chất này tiến hành tạo sulfonamid với amoniac thu được hợp chất 3 Thực hiện quá trình chuyển vị Hofmann amid 3 bằng tác nhân
Br2/NaOH thu được mafenid [65] Phương pháp này sử dụng phản ứng Hofmann trong giai đoạn cuối với việc dùng tác nhân có tính oxy hóa mạnh Br2 gây ra hiệu suất phản ứng thấp, không thích hợp để nâng cấp quy trình ở điều kiện Việt Nam
Trang 201.2.1.3 Đi từ N-benzylurethan
Quá trình tổng hợp cũng được tiến hành tương tự như phương pháp đi từ
N-benzylacetamid Ở đây, chỉ thay N-benzylacetamid bằng N-benzylurethan (4) [65] Quá
trình tổng hợp được thể hiện ở sơ đồ 1.3
Sơ đồ 1.3: Tổng hợp mafenid base từ N-benzylurethan
Nguyên liệu N-benzylurethan được tổng hợp từ benzylamin và ethyl cloroformat
với hiệu suất 99% [63]
Phương pháp này tỏ ra ưu điểm hơn phương pháp đi từ N-benzylacetamid do
tăng được hiệu ứng không gian của mạch nhánh CH2NHCOOEt, làm tăng định hướng của nhóm SO2Cl vào vị trí para- so với ortho- Tuy nhiên, nguyên liệu N-benzylurethan không sẵn có, việc tổng hợp chất này đi từ benzylamin và ethyl cloroformat với giá thành nguyên liệu cao
1.2.1.4 Đi từ N-(4-methylbenzyliden)benzylamin
Trang 21Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ 1.4:
N-(4-methylbenzyliden)benzylamin phản ứng với acid clorosulfonic thu được sulfonyl clorid Hợp chất này sau đó được xử lí với dung dịch NH3 10% thu được hợp chất imin
7 Thủy phân imin 7 bằng dung dịch HCl 20% thu được mafenid [65]
1.2.1.5 Đi từ phenylnitromethan
Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ 1.5: Clorosulfo hóa phenylnitromethan
thu được 4-(nitromethyl)benzen sulfonyl clorid Hợp chất này sau đó phản ứng với dung dịch NH3 10% thu được 4-(nitromethyl)benzensulfonamid (8) Khử hóa
sulfonamid 8 bằng tác nhân Sn trong dung dịch HCl 15% thu được mafenid [65]
Phương pháp này có nhược điểm: nguyên liệu không sẵn có, nhóm -NO2 hút điện tử
làm quá trình clorosulfo hóa xảy ra khó khăn, tăng tỉ lệ sản phẩm phụ vào vị trí meta-
Sơ đồ 1.5: Tổng hợp mafenid hydroclorid từ phenylnitromethan
1.2.1.6 Đi từ 4-(bromomethyl)benzensulfonamid
Sơ đồ 1.6: Tổng hợp mafenid base từ 4-(bromomethyl)benzensulfonamid
Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ 1.6: Thêm từng phần (bromomethyl)benzensulfonamid (9) vào EtOH đã được bão hòa khí NH3, duy trì phản
4-ứng trong 3 ngày Sau đó, hỗn hợp phản 4-ứng được hồi lưu cho đến khí loại hết NH3 dư
thu được mafenid base [65] Phương pháp này sử dụng nguyên liệu 9 đắt tiền, mặt khác phản ứng của 9 với NH3 sinh ra sản phẩm phụ bis(4-aminosulfonylbenzyl)amin gây
khó khăn trong quá trình tinh chế sản phẩm
Trang 221.2.1.7 Đi từ N-(4-aminobenzensulfonyl)acetamid
Diazo hóa N-(4-aminobenzensulfonyl)acetamid (10) thu được muối diazoni, sau
đó xử lí muối diazoni này với KCN, xúc tác CuSO4 thu được hợp chất cyano 11 Khử
hóa nhóm nitril của 11 bằng tác nhân Na/EtOH thu được 12 Cuối cùng, deacetyl hóa
12 bằng dung dịch kiềm thu được mafenid base [65] Phương pháp này sử dụng KCN
là một nguyên liệu rất độc, khó khăn trong quá trình xử lí khối phản ứng và vấn đề môi trường khi nâng cấp quy trình ở quy mô lớn Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ
1.7:
Sơ đồ 1.7: Tổng hợp mafenid base từ amin 10
1.2.2 Phương pháp của Angyal (1950)
Mafenid được tổng hợp từ nguyên liệu ban đầu p-toluensulfonyl clorid (TsCl)
qua 4 giai đoạn với hiệu suất 11% Đầu tiên, thực hiện phản ứng cloro hóa TsCl với khí Cl2 ở 160℃ trong 10 giờ thu được p-cloromethylbenzensulfonyl clorid (13) với
hiệu suất 23% Tiếp tục amin hóa 13 bằng NH3/EtOH thu được sulfonamid 14 với hiệu suất 86% Hợp chất 14 được phản ứng với hexamin trong CHCl3 thu được muối amoni
15 với hiệu suất 96% Cuối cùng, thủy phân 15 bằng dung dịch HCl đặc/EtOH, sau đó
kiềm hoá về pH 9,4 bằng dung dịch NaOH 20% thu được mafenid base với hiệu suất
85% [13] Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ 1.8:
Trang 23Phương pháp này đi từ nguyên liệu sẵn có trên thị trường TsCl, quá trình phản
ứng chuyển từ 14 đến mafenid base không sử dụng NH3 để tránh tạo sản phẩm phụ
bis(4-aminosulfonylbenzyl)amin Tuy nhiên, giai đoạn cloro hóa TsCl thực hiện ở nhiệt
độ cao, sử dụng khí clo và sinh ra nhiều sản phẩm phụ, hiệu suất phản ứng thấp Như vậy, phương pháp này rất khó triển khai vào sản xuất
1.2.3 Phương pháp của Miller (1940)
Quá trình tổng hợp đi từ nguyên liệu sulfanilamid qua 2 giai đoạn: tạo muối diazoni của sulfanilamid bằng NaNO2 trong dung dịch HCl 2N, sau đó cho muối này phản ứng với NaCN, xúc tác CuSO4 thu được p-cyanobenzensulfonamid (16) với hiệu
suất 59,5% Sau đó, khử hóa nhóm CN của 16 bằng khí H2, xúc tác Pd/C và tạo muối
với HCl thu được mafenid hydroclorid với hiệu suất 81% [85] Các bước tổng hợp tiến
hành theo sơ đồ 1.9:
Sơ đồ 1.9: Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ sulfanilamid
Từ hợp chất 16, nhiều tác giả đã tiến hành khử hóa tạo mafenid với các tác nhân
khử khác nhau:
+ Ozawa và cộng sự (1946) tiến hành khử hóa 16 bằng tác nhân Zn trong acid
acetic, sau đó muối Zn được loại đi bằng khí H2S, kết tinh lại sản phẩm dưới dạng mafenid hydroclorid [150]
+ Lateef và cộng sự (2006) sử dụng phương pháp khử hóa nhóm cyano của 16
bằng điện hóa thu được mafenid base với hiệu suất 86% [72]
Kakuji và cộng sự (1948) cũng tiến hành tổng hợp mafenid theo phương pháp
đi qua trung gian cyano 16 Tuy nhiên, để tránh phản ứng sử dụng các cyanid vô cơ, tác giả đã tiến hành tổng hợp 16 đi từ nguyên liệu acid 4-sulfamoylbenzoic: Đun hồi
lưu acid 4-sulfamoylbenzoic trong hỗn hợp PCl5 và POCl3 thu được
p-cyanobenzensulfonyl clorid (17) Phản ứng của 17 với NH3 thu được hợp chất 16 [144] Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ 1.10:
Trang 24Sơ đồ 1.10: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ acid 4-sulfamoylbenzoic
Suh tổng hợp hợp chất 16 từ nguyên liệu ban đầu là p-iodobenzensulfonyl
clorid: Phản ứng của p-iodobenzensulfonyl clorid với dung dịch NH3 loãng thu được
p-iodobenzensulfonamid, phản ứng của chất này với Zn(CN)2 trong dung môi DMF và xúc tác Pd(PPh)3 thu được hợp chất 16 với hiệu suất 80% [122]
Phương pháp tổng hợp mafenid đi qua trung gian 16 có nhược điểm:
+ Việc tổng hợp 16 từ sulfanilamid qua phản ứng Sandmayer cũng sử dụng
cyanid rất độc, khó triển khai sản xuất
+ Theo phương pháp Kakuji tổng hợp 16 từ acid 4-sulfamoylbenzoic sử dụng
các tác nhân độc hại PCl5 và POCl3, hiệu suất phản ưng thấp, quá trình tinh chế phức tạp, khó nâng cấp quy trình vào sản xuất
1.2.4 Phương pháp của Nikulina (1976)
Từ nguyên liệu ban đầu là phenylacetamid, thực hiện phản ứng Hofmann với tác nhân Br2/NaOH hoặc Cl2/NaOH trong dung môi MeOH thu được methyl
benzylcarbamat (18) Phản ứng của 18 với acid clorosulfonic thu được methyl (clorosulfonyl)benzylcarbamat (19) Amid hóa 19 thu được sulfonamid 20, thủy phân
4-20 bằng dung dịch NaOH thu được mafenid base Sản phẩm thô mafenid base được
tinh chế qua trung gian imin: Phản ứng của mafenid base với benzaldehyd thu được imin Sau đó thủy phân imin này bằng acid thích hợp thu được mafenid acetat (hàm lượng đạt 99,6%) hoặc mafenid hydroclorid [94] Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ
đồ 1.11:
Trang 25Sơ đồ 1.11: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid
Phương pháp này có nhiều ưu điểm để sản xuất mafenid ở quy mô công nghiêp Tuy nhiên, với điều kiện sản xuất hóa dược trong nước hiện nay rất khó áp dụng do
phản ứng tổng hợp 18 sử dụng khí Cl2 và Br2 lỏng Hơn nữa, nguyên liệu phenylacetamid là nguyên liệu đắt tiền, không có sẵn
1.2.5 Phương pháp của Momose
Oxi hóa p-toluensulfonamid bằng tác nhân CrO3 trong hỗn hợp dung môi Ac2O
và AcOH, sau đó thủy phân sản phẩm trong dung dịch H2SO4 loãng thu được formylbenzensulfonamid Phản ứng của hợp chất này với hydroxyamin thu được hợp
4-chất p-[(hydroxyimino)methyl]benzensulfonamid Khử hóa hợp 4-chất imin này bằng
các tác nhân khử khác nhau: H2/Pd-C; Zn/AcOH; Na(Hg) thu được mafenid [149]
Mafenid được tổng hợp từ p-toluensulfonamid được mô tả theo sơ đồ 1.12:
Sơ đồ 1.12: Tổng hợp mafenid base từ p-toluensulfonamid
Trang 26Phương pháp này chỉ có ý nghĩa khoa học do giai đoạn oxy hóa
p-toluensulfonamid sử dụng tác nhân oxy hóa đắt tiền, độc hại CrO3, hiệu suất giai đoạn oxy hoá thấp
1.2.6 Phương pháp tổng hợp của Masao (1944)
Sơ đồ 1.13: Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ N-benzylphthalimid
Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ 1.13: N-benzylphthalimid được
clorosulfo hóa với ClSO3H thu được p-phthaliminomethylbenzensulfonyl clorid Phản ứng của sulfonyl clorid này với dung dịch NH3 10% thu được p-
(phthaliminomethyl)benzensulfonamid Cuối cùng, xử lí sulfonamid này với hydazin
hydrat [119]; dung dịch Na2CO3 20% [148]; dung dịch HCl loãng [146]; dung dịch KOH [147] thu được mafenid
Nguyên liệu N-benzylphthalimid được tổng hợp từ benzyl clorid và phthalimid
với xúc tác K2CO3 [80] Các bước tiến hành theo Sơ đồ 1.14
Sơ đồ 1.14: Sơ đồ phản ứng tổng hợp phthalimid
Ưu điểm nổi bật của phương pháp này đi từ những nguồn nguyên liệu sẵn có, rẻ
tiền Đồng thời, quá trình clorosulfo hóa N-benzylphthalimid cho hiệu suất cao do hiệu
ứng không gian của nhóm phthalimid làm tăng định hướng quá trình clorosulfo hoá
vào vị trí para- Nhược điểm của phương pháp này là để tổng hợp N-benzylphthalimid
từ benzyl clorid và phthalimid cần tiến hành ở nhiệt độ cao và quá trình loại nhóm bảo
vệ khó khăn
Trang 271.2.7 Phương pháp của Reed và cộng sự
Sơ đồ 1.15 Tổng hợp mafenid hydroclorid từ N-benzylformamid
Reed và cộng sự tiến hành tổng hợp mafenid từ nguyên liệu N-benzylformamid theo các bước: Clorosulfo hóa liệu N-benzylformamid bằng acid clorosulfonic thu được
trung gian sulfonyl clorid, sulfoamid hóa chất này với NH3 thu được 21, thủy phân 21 trong acid HCl thu được mafenid hydroclorid Ưu điểm của phương pháp này so với
phương pháp từ nguyên liệu N-benzylacetamid: nguyên liệu N-benzylformamid có thể
điều chế từ nguyên liệu rẻ tiền, sản phẩm trung gian sulfonyl clorid là chất rắn, phản ứng tổng hợp ở giai đoạn clorosulfo hóa và sulfoamid hóa cho hiệu suất cao hơn (50-60%), quá trình loại bỏ nhóm bảo vệ formyl dễ dàng và cho hiệu suất cao Nhược điểm
của phương pháp: nguyên liệu ban đầu khó tinh sạch, hình thành sản phẩm phụ ortho-
trong quá trình clorosulfo hóa [110] Quá trình tổng hợp được mô tả theo sơ đồ 1.15
1.2.8 Phương pháp tạo muối mafenid acetat
Theo phương pháp của Nikulina (1976), để chuyển mafenid base thành mafenid acetat tác giả sử dụng trung gian imin, sau đó thủy phân imin này bằng acid acetic thu được mafenid acetat với hàm lượng 99,6% [94]
Theo phương pháp của Nachod và cộng sự: Mafenid base được hòa tan trong EtOH 95% ở 70℃, sau đó thêm dần acid acetic băng vào dung dịch này Sau khi kết thúc quá trình thêm acid acetic, dung dịch được làm lạnh 0-5℃ trong 1 giờ, lọc tủa, rửa tủa bằng isopropanol lạnh và sấy ở 65℃ dưới áp suất giảm thu được mafenid acetat (t°nc 169-172°C), hiệu suất 91% [90], [91]
Sulfonyl clorid là nhóm chức hữu cơ quan trọng trong tổng hợp hữu cơ cũng như trong tổng hợp hóa dược Các hợp chất sulfonyl clorid được sử dụng rộng rãi để tổng hợp các sulfonamid, sulfon, sulfonic acid, ester…Các hợp chất sulfonyl clorid thường là chất rắn, hút ẩm mạnh và có khả năng phản ứng cao với các chất có tính
Trang 28nucleophil để tạo ra những dẫn chất tương ứng Trong tổng hợp hóa dược, các hợp chất sulfonyl clorid được ứng dụng để tổng hợp nhiều nhóm thuốc quan trọng như: thuốc lợi tiểu, thuốc hạ đường huyết, thuốc kháng virus, thuốc kháng tế bào ung thư, thuốc kháng khuẩn sulfonamid…
1.3.1 Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid bằng quá trình clorosulfo hóa
1.3.1.1 Clorosulfo hóa bằng acid clorosulfonic
Clorosulfo hóa bằng tác nhân acid clorosulfonic thường được ứng dụng để thay thế nguyên tử hydro trong các hợp chất thơm bằng nhóm SO2Cl Quá trình này được ứng dụng rất nhiều trong tổng hợp các chất trung gian hóa học (mesyl clorid, saccarin, tosyl clorid…) và tổng hợp hóa dược Clorosulfo hóa hợp chất thơm bằng ClSO3H được mô tả theo sơ đồ sau:
Quá trình clorosulfo hóa trên là quá trình thuận nghịch với 2 cân bằng I và II Trong quá trình này, 2 đương lượng acid clorosulfonic được yêu cầu, thông thường 3-
5 đương lượng được sử dụng để đạt được hiệu suất mong muốn do chuyển dịch cân bằng II Cân bằng I có thể được chuyển dịch bằng cách loại khí HCl trong quá trình phản ứng bằng nhiệt độ hoặc sử dụng dư acid clorosulfonic Cân bằng II được chuyển dịch bằng cách loại acid sulfuric khi cho vào hỗn hợp phản ứng NaCl, tuy nhiên cũng
có trường hợp làm giảm hiệu suất phản ứng do tương tác của ion Cl- với acid clorosulfonic
Do đó, thông thường để chuyển dịch cân bằng II thì việc sử dụng lượng dư acid clorosulfonic là cần thiết Hoặc lí tưởng hơn là chuyển sản phẩm phụ acid sulfuric thành tác nhân ClSO3H khi thêm vào hỗn hợp phản ứng CCl4, S, Cl2 hoặc SO3 có mặt khí HCl Ngoài ra, để giảm lượng ClSO3H có thể sử dụng tác nhân clor hóa như SOCl2, POCl3 hoặc PCl5 để chuyển sản phẩm trung gian acid sulfonic thành sulfonyl clorid [29]
a) Cơ chế phản ứng
Cơ chế của quá trình clorosulfo hóa hợp chất thơm bằng tác nhân ClSO3H thường xảy ra theo cơ chế thế ái điện tử (S
Trang 29ở nhiệt độ thấp và chọn lọc sản phẩm vào vị trí ortho- hoặc para- Với nhóm thế loại
II thì phản ứng xảy ra ở nhiệt độ cao và định hướng sản phẩm vào vị trí meta- [29]
b) Cách tiến hành phản ứng clorosulfo hóa
- Cho dần chất cần clorosulfo hóa vào ClSO 3 H: Đây là phương pháp hay được
sử dụng nhất để tiến hành clorosulfo hóa các hợp chất thơm Acid clorosulfonic được làm lạnh đến nhiệt độ thích hợp (0-30°C), sau đó vừa khuấy vừa thêm từng phần chất cần clorosulfo hóa vào Trong quá trính này cần chú ý đến khí HCl giải phóng có thể gây trào khối phản ứng Một số hợp chất có nhóm thế loại II hoặc diclorosulfo hóa thì cần tiến hành phản ứng ở nhiệt độ cao 100-150℃ hơn Sau phản ứng thì khối phản ứng cần đun nóng 60-100℃ để loại bỏ hết khí HCl Hỗn hợp thu được sau khi clorosulfo hóa được đưa về nhiệt độ phòng và phá hủy tác nhân dư bằng nước đá lạnh Sản phẩm sulfoclorid có thể thu được bằng chiết với dung môi thích hợp hoặc sản phẩm kết tủa ngay trong quá trình phá hủy tác nhân
- Hòa tan chất cần clorosulfo hóa vào dung môi thích hợp rồi thêm dần vào
ClSO 3 H: Với một số hợp chất có khả năng phản ứng mãnh liệt dẫn đến bị phân hủy
nhiều khi tiếp xúc với ClSO3H thì có thể hòa tan chất cần clorosulfo hóa trong dung môi thích hợp như CH2Cl2, CHCl3, DMF, DMSO…và kiểm soát nhiệt độ phản ứng bằng cách điều chỉnh tốc độ nạp liệu và làm lạnh bên ngoài
- Thêm dần ClSO 3 H vào hỗn hợp gồm chất cần clorosulfo hóa, dung môi và tác nhân tăng hiệu suất (NaCl, K 2 SO 4 …): Phương án này cũng được áp dụng trong một số
trường hợp với ưu điểm chính là quá trình khuấy trộn dễ dàng do giảm độ nhớt của hỗn hợp tốt, giảm thời gian tiếp xúc của chất cần clorosulfo hóa không bền trong acid clorosulfonic Tuy nhiên, thời gian nhỏ tác nhân thường bị kéo dài do khó kiểm soát được nhiệt độ [16]
1.3.1.2 Clorosulfo hóa bằng hỗn hợp khí Cl 2 , SO 2
Phương án clorosulfo hóa bằng hỗn hợp Cl2, SO2 thường sử dụng để gắn nhóm SO2Cl vào các ankan mạch ngắn như methan, ethan, propan (phản ứng Reed)…Quá trình này xảy ra theo cơ chế gốc (SR) với các điều kiện như ánh sáng, nhiệt độ hoặc xúc tác như các peroxyd và hình thành sản phẩm phụ như alkyl clorid Tuy nhiên, có thể tránh quá trình clor hóa bằng điều chỉnh tỉ lệ hỗn hợp khí này và cường độ chiếu sáng [139], [59]
1.3.1.3 Clorosulfo hóa bằng sulfuryl clorid (SO 2 Cl 2 )
Trang 30Sulfuryl clorid có thể được sử dụng để clorosulfo hóa hợp chất thơm, alken hoặc alkyl halogenid Phản ứng thường xảy ra theo cơ chế gốc như trường hợp clorosulfo hóa sử dụng hỗn hợp khí SO2 và Cl2 và thường có mặt base để loại bỏ HCl sinh ra Phản ứng với tác nhân này cho hiệu suất tốt hơn khi sử dụng dung môi phản ứng là DMF Một số arensulfonyl clorid được điều chế từ SO2Cl2 với sự hiện diện của AlCl3 [28] Sản phẩm phụ của quá trình này thường là sản phẩm clor hóa
Các alkyl halogenid có thể được chuyển thành dẫn chất sulfonyl clorid thông qua hợp chất cơ kim (cơ Li, tác nhân Grinard) phản ứng với SO2Cl2 [21]
1.3.2 Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid từ acid sulfonic và dẫn chất
Các acid sulfonic và muối sulfonat được chuyển thành sulfonyl clorid bằng phản ứng với tác nhân clor hóa như SOCl2, POCl3, PCl5, ClSO3H, COCl2, PCl3, cyanuric chlorid (NCCl)3 và PPh3·Cl2 Methansulfonyl clorid (mesyl clorid, MsCl) là tác nhân được sử dụng nhiều trong tổng hợp hữu cơ và trong tổng hợp hóa dược MsCl được điều chế bằng phản ứng của CH3SO3Na với PCl5 [139] Phương pháp này thường được ứng dụng để tổng hợp các hợp chất sulfonyl clorid khi mà các phương pháp clorosulfo hóa trực tiếp cho hiệu suất thấp hoặc không xảy ra [67]
1.3.3 Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid bằng phản ứng oxy hóa
1.3.3.1 Oxy hóa sulfenyl clorid
Sử dụng các tác nhân oxy hóa khác nhau như: HNO3, NO2/O2, nước clor, H2O2
để oxy hóa các alkansulfenyl clorid thu được sulfonyl clorid với hiệu suất cao Đây cũng là một phương án tốt để điều chế nhóm -SO2Cl do dẫn chất sulfenyl clorid dễ dàng được điều chế từ dẫn chất disulfid tương ứng và khí Cl2 [15], [114]
1.3.3.2 Oxy hóa acid sulfinic và dẫn chất
Acid arensulfinic và muối kim loại kiềm của nó bị oxy hóa thành dẫn chất sulfonyl clorid Phản ứng này thường tiến hành trong môi trường nước hoặc acid acetic với tác nhân oxy hóa là khí clor hoặc muối Cu(II) clorid Sản phẩm phụ của phản ứng thường là các dẫn chất clor hóa [75]
Trang 311.3.3.3 Oxy hóa thiol, sulfid, disulfid và các hợp chất liên quan
Phương án oxy hóa các thiol và disulfid bằng khí clor trong môi trường nước, acid acetic, acid nitric hoặc dung môi được ứng dụng nhiều để điều chế hợp chất sulfonyl clorid [14], [108]
Một số dẫn chất của thiol như muối muối S-alkyl isothioure [137], [136],
thiocarbamat [95], thioacetat [127] cũng bị oxy hóa bởi khí clor để hình thành dẫn chất sulfonyl clorid
Phương pháp oxy hóa muối S-alkyl isothioure được ứng dụng nhiều để tổng hợp
các alkansulfonyl clorid Tuy nhiên, khi tiến hành phản ứng này cần chú ý do phản ứng
dễ gây nổ Rất nhiều chất trung gian sulfonyl clorid quan trọng trong tổng hợp thuốc hoặc tổng hợp hữu cơ được được điều chế từ con đường này [135]
1.3.4 Một số phương pháp khác
1.3.4.1 Từ muối diazoni
Muối diazoni của các amin thơm phản ứng với SO2 với xúc tác muối Cu(II) clorid thu được các arylsulfonyl clorid với hiệu suất cao Phản ứng thường được tiến hành với sự có mặt của dung môi như acid acetic để cho hiệu suất tốt hơn [34] Ngoài
ra, có thể sử dụng hệ SOCl2/CuCl để điều chế sulfonyl clorid từ muối diazoni tương ứng [53]
Do điều kiện của phản ứng êm dịu, phương pháp này được ứng dụng để đưa nhóm sulfonyl clorid vào vị trí trên nhân thơm mà các phương pháp gắn trực tiếp khác cho hiệu suất thấp hoặc không khả thi [118]
Trang 321.3.4.2 Từ alkyl cobaloxim
Phản ứng của alkylcobaloxim với tricloromethansulfonyl clorid thu được dẫn chất alkylsulfonyl clorid, phản ứng cho hiệu suất tốt và điều kiện phản ứng dễ dàng
[25] Sơ đồ của quá trình như sau:
Các hợp chất hữu cơ có nhóm amino (-NH2) được ứng dụng nhiều trong tổng hợp hữu cơ cũng như trong tổng hợp hóa dược Từ các chất có chứa nhóm amin bậc 1,
có thể biến đổi thành nhiều nhóm chức hữa cơ quan trọng khác nhau (dẫn chất halogenid, cyanid, imin, oxim, amid…) Trong quy trình tổng hợp các thuốc hóa dược, nhiều chất trung gian quan là các hợp phần amin bậc 1 (amin thơm và amin no bậc 1 đơn chức hoặc hỗn chức) Hơn nữa, trong cấu trúc của nhiều thuốc có chứa nhóm amin bậc 1 no hoặc thơm như: mafenid, amantadin, lisinopril, gabapentin, mesalamin, amlodipin, afloqualon, eflornithin… Ngoài ra, các chất trung gian trong tổng hợp thuốc là các amin bậc 1 Các chất trung gian amin này được tổng hợp bằng việc ứng dụng các phương pháp chung trong tổng hợp các amin Nhiều chất dẫn truyền thần kinh
là các amin bậc 1 như dopamin, serotonin, and histamin Các protein là dẫn chất của lysin có chứa nhóm amin bậc 1 tồn tại dạng NH3+ tạo tương tác tĩnh điện với nhóm carboxylat để tạo thành cấu trúc bậc 3
Trang 331.4.1 Khử hóa nhóm nitro (-NO 2 )
Các hợp chất chứa nhóm nitro như nitro thơm (Ar-NO2), alkyl nitro (RNO2), CH=CH-NO2…được khử hóa thành các amin bậc một Đây là phương pháp được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ cũng như trong sản xuất các thuốc hóa dược có chứa nhóm amin do có nhiều phương pháp để gắn được nhóm nitro vào hợp chất hữu
R-cơ Hơn nữa, các hợp chất như nitro alcol, nitro ether, nitro amin, nitro cyanid, acid nitro carboxylic…bị khử thành amin với hiệu suất tốt, không ảnh hưởng đến nhóm chức còn lại Trong các hợp phần nitro ở trên, các nitro thơm khử hóa thành các amin thơm bậc 1 được ứng dụng rất nhiều trong quá trình tổng hợp thuốc và tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học cao để ứng dụng trong nghiên cứu phát triển thuốc mới
Có rất nhiều tác nhân khử khác nhau được sử dụng để khử nhóm nitro thành amin như kim loại/acid, kim loại/acid, các hydrid kim loại (LiAlH4, NaBH4…), khí H2/xúc tác, hỗn hống kim loại (Na-Hg, Al-Hg), hydrazin, kim loại kiềm trong amoniac lỏng, kim loại kiềm trong alcol, các hợp chất của lưu huỳnh (sulfid, bisulfid…), khử hóa điện hóa [3], [6], [7]…Mỗi tác nhân trên đều có những ưu nhược điểm khác nhau
để khử hóa các hợp chất nitro, tùy thuộc vào cấu trúc của các amin thu được Trong đó
phương pháp khử hóa bằng khí hydro với xúc tác được ứng dụng trong công nghiệp
nhiều hơn cả
Khí H2 sử dụng là tác nhân khử với xúc tác khác nhau như Pd/C 5-10%, PtO2, Ni-Raney…Cần chú ý khi tiến hành phản ứng với hydro phân tử trên xúc tác là vấn đề cháy nổ do hydro tạo hỗn hợp nổ với oxy vơi khoảng nồng độ rộng Khi tiến hành phản ứng này cần thiết phải đuổi hết vết oxy không khí bằng khí trơ như N2, Argon hoặc khí CO2, phản ứng có thể tiến hành ở áp suất thường hoặc áp suất cao hơn tùy thuộc vào tính chất của hợp phần nitro Ưu điểm của phương pháp khử hóa bằng khí hydro trên chất mang xúc tác: cho hiệu suất cao, amin hình thành dễ dàng tinh chế với quy trình đơn giản [151]
Trang 34Hợp chất nitroso (-NO) cũng bị khử thành amin bậc 1 với những tác nhân khử tương tự như quá trình khử nhóm nitro [139]
1.4.2 Khử hóa oxim
Đây là phương pháp phổ biến để chuyển nhóm carbonyl (C=O) thành hợp phần amin (NH2) thông qua hợp phần oxim Các tác nhân khử có thể sử dụng như khí H2 với xúc tác, Na/alcol hoặc Zn/AcOH, các hydrid kim loại [129]…trong đó thông dụng nhất
là khử bằng khí H2 với xúc tác ở áp suất cao
1.4.3 Khử hóa amid
Đây là phương pháp được sử dụng để điều chế amin bậc 1 với độ tinh khiết cao
từ acid tương ứng do phản ứng chọn lọc Tác nhân khử có thể sử dụng khí hydro với xúc tác, tuy nhiên cần phải tiến hành phản ứng ở nhiệt độ cao (>200°C) và áp suất cao (200-300 atm) Xúc tác chọn lọc cho phản ứng này đồng cromit (Cu2Cr2O5), Rhenium trioxid (ReO3) và Rhenium (VII) oxid (Re2O7) [97]
Tác nhân hay được sử dụng để khử các amid với điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn là các hydrid kim loại như LiAlH4 trong dung môi ether [84], [130] hoặc LiBH4 trong hỗn hợp MeOH và THF [100] Ngoài ra, có thể sử dụng hệ BH3-THF được điều chế từ NaBH4, I2 trong THF để khử hóa amid thành amin [48] hoặc khử hóa điện hóa [60]
1.4.4 Khử hóa azid
Đây là phương pháp điều chế nhóm amin bậc 1 được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ do các hợp chất azid dễ dàng được điều chế từ các hợp phần như alcol, carbonyl, ether, epoxid, oxim, các halogenid… với độ chọn lọc hóa học cũng như chọn lập thể cao Quá trình khử hóa không ảnh hưởng đến trung tâm bất đối có chứa nhóm N3 Có thể sử dụng nhiều tác nhân khử khác nhau như H2 với xúc tác, các hydrid (LiAlH4, NaBH4), Fe/NH4Cl, Zn/NH4Cl, HCOONH4/Pd-C 10%, Ph3P, H2S, dithiol/NEt3, Na2S/NEt3, diboran, Cr (II), V (II), Ti (III), Mo (III), Bu3SnH, Zn/HCl, HBr/AcOH để khử hóa các hợp chất azid thành amin bậc 1 Ngoài ra, còn có thể ứng dụng một số quá trình với điều kiện khử nhẹ nhàng hơn để thực hiện quá trình này như
sử phản ứng khử hóa Staudinger với tác nhân khử là Ph3P [115]
Trang 35Quá trình khử hóa các hợp chất azid hữu cơ được ứng dụng rất nhiều trong tổng hợp hóa dược và hóa học carbonhydrat Ứng dụng trong quy trình tổng hợp amlodipin [39], bán tổng hợp oseltamivir từ acid sikimic [36]
1.4.5 Amin hóa khử (alkyl hóa khử)
Phản ứng alkyl hóa khử của amoniac rất có hiệu quả để điều chế các amin bậc
1 từ các hợp chất carbonyl Điều kiện để tiến hành phản ứng này là quá trình hydro hóa trên xúc tác các hợp phần carbonyl trong dung dịch alcol/NH3 ở nhiệt độ từ 40-150℃
và áp suất trong khoảng 20-150 atm [129] Nếu tiến hành phản ứng trong amoniac lỏng thì phản ứng này tiến hành ở áp suất cao (~330 atm) và nhiệt độ cao (~150°C) Trong quá trình này thì thường dùng dư lượng amoniac để giảm thiểu hình thành amin bậc 2 Gần đây, nhiều cải tiến được áp dụng để tiến hành phản ứng này trong điều kiện êm dịu hơn: hydro hóa trên xúc tác Ni-Raney, PtO2 ở áp suất thường, hoặc sử dụng tác nhân khử khác như NaBH4 [30], NaBH3CN, NaBH(OCOCH3)3 [17], khi đó phản ứng
có thể tiến hành trong môi trường nước
1.4.6 Alkyl hóa khử amin (phản ứng Leuckart)
Phản ứng Leuckart là quá trình chuyển các hợp phần carbonyl (aldehyd, ceton) thành amin bằng phản amin hóa khử với amoniac hoặc amin bằng tác nhân khử tác nhân amoni format hoặc formamid Khi tiến hành amin hóa khử với amoniac thì sẽ thu được amin bậc 1 tương ứng từ hợp phần carbonyl Phản ứng thường tiến hành nhiệt độ cao 120-130℃ với tác nhân amoni format, với tác nhân khử formamid thì nhiệt độ phản ứng thường cao hơn (~165°C) [11] Phản ứng này diễn ra qua hai giai đoạn: giai
đoạn 1 hình thành dẫn chất N-alkylformamid, giai đoạn 2 là quá trình thủy phân tạo
amin
Ứng dụng điển hình của phản ứng Leuckart trong tổng hợp hóa dược là quá trình tổng hợp nhóm thuốc an thần benzodiazepin với hiệu suất cao [74] Ngoài ra, nhiều chất trung gian quan trong trong quá trình tổng hợp thuốc được điều chế bằng việc ứng dụng phản ứng này
Trang 361.4.7 Khử hóa nitril
Phương pháp tổng hợp amin bậc 1 bằng phản ứng khử hóa hợp chất nitril được ứng dụng rộng trong tổng hợp hóa dược do tính chọn lọc của phản ứng và hiệu suất tốt, amin thu được có độ tinh khiết cao Phản ứng có thể hình thành sản phẩm phụ là các amin bậc 2 do tương tác của amin bậc 1 tạo thành với trung gian imin
Để giảm thiểu lượng amin bậc 2 hình thành khi sử dụng tác nhân khử là khí hydro trên bề mặt xúc tác có thể tiến hành phản ứng trong dung môi anhydrid acetic để acetyl hóa amin bậc 1 hình thành hoặc tiến hành phản ứng với sự có mặt của amoniac hoặc dùng lượng dư xúc tác để đẩy nhanh tốc độ phản ứng Phản ứng có thể tiến hành
ở áp suất, nhiệt độ cao hoặc áp suất thường và nhiệt độ thấp tùy thuộc vào xúc tác sử dụng Xúc tác trong phản ứng hydro hóa hay dùng: Ni-Raney, Ni, Pt, PtO2, Pd/C [97]
Ngoài ra, có thể sử tác nhân khử khác như LiAlH4, LiBH4 [101], NaBH4 và NiCl2 [106], diboran [55], Na/alcol [123] Gần đây, nhiều tác nhân khử khác đã được nghiên cứu để khử hóa nhóm nitril thành amin bậc 1 như SmI2/NEt3 [124], diisopropylaminoboran [BH2N(i-Pr)2] với xúc tác LiBH4 [47], khử hóa điện hóa
1.4.8 Thủy phân amid
Các amid được thủy phân trong môi trường acid (HCl, H2SO4) hoặc môi trường kiềm (KOH, NaOH, các kiềm carbonat…) để tạo ra amin Phương pháp này hay được ứng dụng để điều chế các amin bậc cao hơn Trong quá trình thủy phân amid để tạo amin bậc 1 thì việc tạo liên kết amid có vai trò bảo vệ nhóm amin bậc 1 trong quá trình tổng hợp Các nhóm acyl hay sử dụng như formyl, acetyl, các aryl sulfonyl [120] Hơn nữa, một số amin là sản phẩm của quá trình thủy phân amid được tạo thành trong chuyển vị Beckmann [41], phản ứng Schmidt [132], phản ứng Ritter [104]
1.4.9 Thủy phân dẫn chất N-alkylphthalimid (Gabriel)
Trang 37Đây là phương pháp khá hiệu quả để tổng hợp các amin bậc 1 Các dẫn chất thế
trên N- của phthalimid được tổng hợp trực tiếp từ các alkyl halogenid, Na2CO3 và
phthalimid bằng cách đun nóng khoảng 100-150℃ mà không cần dung môi Hiệu suất
phản ứng tổng hợp các N-alkylphthalimid được cải thiện đáng kể khi sử dụng kali
phthalimid trong dung môi như DMSO, DMF do tăng khả năng tan của kali phthalimid Khi đó, phản ứng có thể tiến hành ở nhiệt độ phòng và rút ngắn khá nhiều thời gian
phản ứng Ngoài ra, có thể tổng hợp các N-alkylphthalimid từ các ester của acid
p-toluensulfonic tương ứng [129]
Giai đoạn thủy phân các N-alkylphthalimid thu được amin có thể tiến hành trong
môi trường acid, kiềm hoặc sử dụng hydrazin hydrat [102]
Phương pháp điều chế amin bậc 1 qua trung gian phthalimid được ứng dụng để tổng hợp với những hợp chất đa chức như diamin, amino halid, hydroxy amin, amino
keton, amino acid, amino cyanid, nitro amin do các dẫn chất N-alkylphthalimid có độ
ổn định hóa học cao [129] Nhiều quá trình tổng hợp thuốc ứng dụng quá trình tổng hợp amin qua trung gian phthalimid như: thuốc chống huyết khối rivaroxaban [138], chất kháng khuẩn linezolid [76], roxatidin acetat [116], temocapril [134],
1.4.10 N-Alkyl hóa dẫn chất alkyl halogenid với amoniac
Phương pháp này ít được ứng dụng để điều chế các amin bậc 1 do phản ứng thường tạo hỗn hợp nhiều amin khác nhau: bậc 2, bậc 3 và muối amoni do đó phương pháp này thường được ứng dụng để điều chế các amin bậc cao hơn [129]
1.4.11 Phản ứng của hexamin và dẫn chất alkyl halogenid (phản ứng Delépine)
Phản ứng của các dẫn chất halogenid với hexamin tạo ra muối amoni bậc 4, sau
đó thủy phân muối này bằng acid thu được amin bậc 1 tương ứng Phương pháp này có
ưu điểm là quá trình tổng hợp chọn lọc và rất thích hợp hợp để điều chế các amin bậc
Trang 381 [12] Khi R là nhóm benzyl thì quá trình thủy phân muối benzylhexamin trong nước thu được benzaldehyd [131] Hiệu suất quá trình này dao động trong khoảng 40-85%
1.4.12 Thoái phân Hofmann
Đây là phương pháp điều chế amin bậc 1 từ amid tương ứng với việc giảm 1 nguyên tử C Tác nhân của phản ứng này là các NaClO và NaBrO Quá trình này diễn
ra qua trung gian isocyanat (tương tự chuyển vị Curtius và chuyển vị Lossen), tuy
nhiên trung gian này rất hiếm khi được phân lập Sản phẩm phụ của phản ứng này thường là các hợp phần nitril, acyl alkyl urea Để giảm sản phẩm phụ này, phản ứng thường được tiến hành trong môi trường có methanol để hình thành carbamat Sau đó, thủy phân carbamat này thu được amin tương ứng [129]
Thoái phân Hofmann được ứng dụng khá rộng trong tổng hợp hóa dược với mục đích giảm đi 1 nguyên tử carbon Pregabalin là thuốc chống co giật được tổng hợp từ amid tương ứng có sử dụng thoái phân Hofmann [40]
1.4.13 Thoái phân của acyl azid (chuyển vị Curtius)
Cũng giống như thoái phân Hofmann, đây là phương pháp để chuyển một acid thành amin với việc mất 1 nguyên tử carbon thông qua acyl azid Hợp phần acyl azid
có thể điều chế được bằng phản ứng của acyl clorid với NaN3 hoặc từ ester phản ứng với hydrazin sau đó diazo hóa Các acyl azid xảy ra quá trình chuyển vị để hình thành trung gian isocyanat giống như thoái phân Hofmann và thoái phân Lossen Trong phản ứng này, trung gian isocyanat có thể hình thành trực tiếp nếu tiến hành phản ứng trong dung môi như benzen, CHCl3 hoặc hình thành carbamat, dẫn chất ure nếu dung môi là alcol, nước Các sản phẩm này sau đó được thủy phân để tạo thành amin bậc 1 tương ứng [121] Khi mà việc thủy phân dẫn chất ure khó khăn, có thể tiến hành cho dẫn chất
ure phản ứng với anhydrid phthalic với hiệu suất tốt để hình thành N-alkylphthalimid,
sau đó tiến hành tạo amin giống như phương pháp Gabriel
Trang 39Chuyển vị Curtius được ứng dụng nhiều trong tổng hợp hóa dược để tổng hợp các thuốc khác nhau như: tranylcypromin, candesartan, bromadol, tergurid, benzydamin, gabapentin, igmesin và tổng hợp toàn phần các hợp chất tự nhiên Quá trình tổng hợp candesartan cilexetil ứng dụng Chuyển vị Curtius để tổng hợp amin trung gian cho hiệu suất cao [96]
1.4.14 Thoái phân các acid hydroxamic (chuyển vị Lossen)
Phản ứng chuyển vị Lossen được ứng dụng để chuyển các acid hydroxamic thành dẫn chất ure hoặc amin qua 2 giai đoạn: hình thành dẫn chất trung gian isocyanat
và phản ứng của dẫn chất isocyanat với amin tạo dẫn chất ure hoặc với nước tạo thành
amin Chuyển vị Lossen xảy ra nhờ quá trình phản ứng của dẫn chất O-acyl, O-sulfonyl hoặc O-phosphoryl hóa acid hydroxamic trong kiềm [133] Phương pháp tạo amin bậc
1 bằng chuyển vị này ít được ứng dụng trong quá trình tổng hợp hóa dược Gabapentin
là thuốc chống co giật được tổng hợp từ cyclohexanon có ứng dụng chuyển vị Lossen
để tạo được amin bậc 1 [113]
1.4.15 Phản ứng của acid hydrazoic và hợp chất carbonyl (chuyển vị Schmidt)
Phản ứng của acid carboxylic hoặc ceton với acid hydrazoic với sự có mặt của acid hình thành amin hoặc amid Đây là phương pháp tiện lợi để hình thành amin bậc
1 từ acid tương ứng với số carbon giảm đi 1 Phản ứng thường được tiến hành bằng cách xử lí hợp phần carbonyl trong acid sulfuric, sau đó sục khí HN3 hoặc thêm dần dung dịch HN3, NaN3 Lượng dư HN3 nên tránh khi cho phản ứng với ceton do hình thành sản phẩm tetrazol Khi tiến hành phản ứng này cần chú ý đến độc tính và khả năng gây nổ của HN3 [132] Các amin được tổng hợp từ acid tương ứng theo phương pháp này thường cho hiệu suất cao hơn khi sử dụng thoái phân Hofmann và thoái phân
Trang 40Curtius Với hợp phần ceton, chuyển vị Schmidt là phương pháp hiệu quả để điều chế
được các amin từ ceton qua trung gian amid với hiệu suất cao hơn chuyển vị Beckmann (chuyển vị cetoxim thành amid với xúc tác acid) Chuyển vị Schmidt được ứng dụng nhiều trong tổng hợp toàn phần các hợp chất tự nhiên [99]
1.4.16 Thủy phân isocyanat, isothiocyanat, urethan và ure
Các dẫn chất isocyanat là sản phẩm trung gian trong các quá trình: thoái phân Hofmann, thoái phân Curtius, chuyển vị Schmidt, chuyển vị Lossen, thủy phân trong nước tạo thành amin bậc 1
Dẫn chất isothiocyantat, urethan (carbamat) và ure cũng bị thủy phân trong môi trường acid hoặc kiềm để hình thành amin bậc 1
1.4.17 Một số phương pháp khác
- Chuyển vị của dẫn chất N-alkylanilin
Khi đun nóng các dẫn chất N-monoalkylanilin với CoCl2, ZnCl2, CdCl2 ở nhiệt
độ khoảng 220℃ thì xảy ra quá trình chuyển vị để hình thành dẫn chất p-alkylanilin
Phản ứng cho hiệu suất tốt với những nhóm alkyl không có hiện tượng đồng phân hóa [50]
- Ngưng tụ của tác nhân Grignard với O-methylhydroxyamin: