KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE

14 Sơ đồ 2.14: Tổng hợp benzimidazole thông qua phản ứng ngưng tụ o-phenylenediamine và các dẫn xuất acid carboxylic trong PPA .... 1.3 Nội dung nghiên cứu Ứng dụng phương pháp ngưng

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

BỘ MÔN HÓA - -

HUỲNH THỊ HOÀI NHƯ

KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT

BENZIMIDAZOLE

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC

Cần Thơ, 2015

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

BỘ MÔN HÓA - -

HUỲNH THỊ HOÀI NHƯ

KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN TỔNG HỢP CÁC DẪN

XUẤT BENZIMIDAZOLE

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN PGS.TS BÙI THỊ BỬU HUÊ

Cần Thơ, 2015

i

LỜI CẢM ƠN



Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều

kiến thức, kĩ năng và kinh nghiệm chuyên môn rất bổ ích, thiết thực từ Quý

thầy cô và bạn bè Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến:

PGS TS Bùi Thị Bửu Huê đã tận tình truyền đạt những tri thức khoa

học uyên bác, đồng thời luôn hướng dẫn, động viên, giúp đỡ cũng như tạo mọi

điều kiện tốt nhất để tôi vượt qua những khó khăn, trở ngại trong suốt thời

gian nghiên cứu và thực hiện đề tài

Các Thầy Cô bộ môn Hóa học – Khoa Khoa học Tự nhiên – Trường Đại

học Cần Thơ đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành tốt luận văn

Các anh chị, các bạn cùng làm việc tại phòng Thí nghiệm Hóa Sinh 2,

Khoa Khoa học Tự nhiên – Trường Đại học Cần Thơ đã chia sẻ kinh nghiệm

và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn

Gia đình và người thân đã cổ vũ, động viên tôi, luôn là chỗ dựa tinh thần

và vật chất cho tôi vượt qua mọi khó khăn để hoàn thành tốt luận văn

Xin chân thành cảm ơn!

Cần Thơ, tháng 11 năm 2015

Huỳnh Thị Hoài Như

ii

Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa Học Tự Nhiên Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc

NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

1 Cán bộ hướng dẫn: PGS TS Bùi Thị Bửu Huê

2 Đề tài:

3 Sinh viên thực hiện: Huỳnh Thị Hoài Như MSSV: B1203486

Lớp: Hóa Dược – Khóa: 38

4 Nội dung nhận xét:

a) Nhận xét về hình thức của LVTN:

b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):

 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:

 Những vấn đề còn hạn chế:

c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):

d) Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015

Cán bộ hướng dẫn

PGS TS Bùi Thị Bửu Huê

3 Sinh viên thực hiện: Huỳnh Thị Hoài Như MSSV: B1203486

Lớp: Hóa Dược – Khóa: 38

4 Nội dung nhận xét:

a) Nhận xét về hình thức của LVTN:

b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):

 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:

 Những vấn đề còn hạn chế:

c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):

d) Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015

Cán bộ hướng dẫn

PGS TS Bùi Thị Bửu Huê

iv

TÓM TẮT

Nhân benzimidazole là một pharmacophore quan trọng trong quá trình

khám phá thuốc Các dẫn xuất benzimidazole có vô số các hoạt tính dược lý

hấp dẫn bao gồm kháng virus, kháng ung thư, hạ huyết áp, ức chế bơm proton,

thuốc trị giun sán, kháng khuẩn và kháng viêm Do bởi tầm quan trọng của các

dẫn xuất benzimidazole, các phương pháp để tổng hợp chúng đã trở thành một

trọng tâm trong lãnh vực nghiên cứu của các nhà hóa học hữu cơ tổng hợp

Bằng phương pháp đun hoàn lưu cổ điển, việc khảo sát các điều kiện tổng hợp

các dẫn xuất benzimidazole góp phần tối ưu hóa các điều kiện trong việc nâng

cao hiệu quả của các phản ứng tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole Đề tài đã

tổng hợp được các dẫn xuất 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine (14a),

5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (14b) và

2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (14c) với hiệu suất lần lượt là 28,7; 72,8 và 38,5% Cấu

trúc của các hợp chất này được xác định bằng phổ 1H-NMR, 13C-NMR, MS và

DEPT

Từ khóa: Benzimidazole, pharmacophore, đun hoàn lưu

v

ABSTRACT

The benzimidazole nucleus is an important pharmacophore in drug discovery Benzimidazole derivatives have a multitude of interesting pharmacological activity, including antiviral, antitumor, antihypertensive, proton pump inhibitory, anthelmintic, antimicrobial and anti-inflammatory activity Because of their importance, the methods for their synthesis have become a focus of Synthetic Organic Chemists By refluxing classical method, surveying the general conditions benzimidazole derivatives contributed to the optimization of conditions for improving the efficiency of the fusion benzimidazole derivatives Based on this method, three benzimidazole

derivatives have been synthesized such as 2-phenyl-1H-benzo-[d]

imidazole-5-amine (14a), 5-methyl-phenyl-1H-benzo [d] imidazole (14b) and phenyl-1H-benzo [d ] imidazole-5-ol (14c) in the yield respectively 28.7; 72.8

2-and 38.5% The structures of these new compounds were confirmed by 1NMR, 13C-NMR MS and DEPT spectra

H-Keywords: Benzimidazole, pharmacophore, reflux

vi

LỜI CAM ĐOAN

Tất cả dữ liệu và số liệu sử dụng trong nội dung luận văn này được tham khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác nhau và được ghi nhận từ những kết quả thực nghiệm mà tôi đã tiến hành khảo sát trong suốt quá trình làm thực nghiệm Tôi xin cam đoan về sự tồn tại và tính trung thực khi sử dụng những

dữ liệu và số liệu này

HUỲNH THỊ HOÀI NHƯ

vii

MỤC LỤC

Contents

TÓM TẮT iv

ABSTRACT v

LỜI CAM ĐOAN vi

DANH SÁCH BẢNG x

DANH SÁCH HÌNH xi

DANH SÁCH SƠ ĐỒ xii

DANH MỤC PHỤ LỤC xv

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xvi

CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU 1

1.1 Đặt vấn đề 1

1.2 Mục tiêu nghiên cứu 1

1.3 Nội dung nghiên cứu 1

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

2.1 Giới thiệu về benzimidazole 3

2.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 5

2.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học 7

2.4 Phản ứng tổng hợp benzimidazole 9

2.4.1 Phản ứng ngưng tụ oxy hóa giữa benzylamine và

o-phenylenediamine 10

2.4.2 Phản ứng ngưng tụ oxy hóa khử của dẫn xuất o-nitrobenzene với alkylamine 11

2.4.3 Tổng hợp benzimidazole được xúc tiến bởi ánh sáng nhìn thấy 12

2.4.4 Phản ứng ngưng tụ acid carboxylic và o-phenylenediamine trong môi trường acid (phản ứng Philip) 13

2.4.5 Phản ứng ngưng tụ của o-phenylenediamine với acetimidate trong acid acetic 15

viii

2.4.6 Phản ứng ngưng tụ của o-phenylenediamine với

N,N-carbonyldiimidazole (CDI) 16

2.4.7 Phản ứng ngưng tụ của aldehyde và o-phenylenediamine 16

2.4.8 Phản ứng ngưng tụ o-amino/ nitroacetanilide 18

2.4.9 Tổng hợp từ các base Schiff của o-amino/ nitroaniline 18

2.4.10 Các phương pháp tổng hợp khác 19

2.5 Tính chất của benzimidazole 21

2.5.1 Tính chất vật lí của benzimidazole 21

2.5.2 Tính chất hóa học của benzimidazole 22

2.6 Ứng dụng của benzimidazole 26

CHƯƠNG 3 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

3.1 Nội dung nghiên cứu 28

3.2 Phương pháp nghiên cứu 29

CHƯƠNG 4 THỰC NGHIỆM 31

4.1 Phương tiện thực nghiệm 31

4.1.1 Địa điểm và thời gian 31

4.1.2 Hóa chất 31

4.1.3 Thiết bị và dụng cụ 31

4.2 Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole 32

4.2.1 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine (14a) 32

4.2.2 Tổng hợp 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (14b) 32

4.2.3 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (14c) 33

CHƯƠNG 5 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 35

5.1 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine 35

5.2 Tổng hợp 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole 40

5.3 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol 44

CHƯƠNG 6 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48

6.1 Kết luận 48

6.2 Kiến nghị 48

ix

TÀI LIỆU THAM KHẢO 49 PHỤ LỤC 52

x

DANH SÁCH BẢNG

Bảng 2.1: Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học 8

Bảng 2.2: Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole 21

Bảng 5.1: Tóm tắt điều kiện phản ứng tổng hợp (14a) 35

Bảng 5.2: Khảo sát điều kiện tổng hợp (14a) 35

Bảng 5.3: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (14a) 37

Bảng 5.4: Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm (14a) 38

Bảng 5.5: Tóm tắt điều kiện phản ứng tổng hợp (14b) 40

Bảng 5.6: Khảo sát điều kiện tổng hợp (14b) 40

Bảng 5.7: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (14b) 42

Bảng 5.8: Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm (14b) 43

Bảng 5.9: Tóm tắt điều kiện phản ứng tổng hợp (14c) 44

Bảng 5.10: Khảo sát điều kiện tổng hợp (14c) 44

Bảng 5.11: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (14c) 46

Bảng 5.12: Dữ liệu phổ 13C- NMR và DEPT của sản phẩm (14c) 47

xi

DANH SÁCH HÌNH

Hình 2.1: Cấu trúc của imidazole và benzimidazole 3

Hình 2.2: Sự chuyển vị của N-H benzimidazole 3

Hình 2.3: Sự chuyển vị của nhóm N-H và N-R benzimidazole 4

Hình 5.1: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (14a), giải ly trong EtOAc 36

Hình 5.2: Sản phẩm (14a) 36

Hình 5.3: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (14b), giải ly trong Hex : EtOAc = 1:1 41

Hình 5.4: Sản phẩm (14b) 41

Hình 5.5: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (14c), giải ly trong Hex : EtOAc = 1:2 45

Hình 5.6: Sản phẩm (14c) 45

xii

DANH SÁCH SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1: Sự khác biệt trong quá trình alkyl hóa

N-hydroxybenzimidazole 4

Sơ đồ 2.2: Tính acid và base của phân tử benzimidazole 5

Sơ đồ 2.3: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ acetanilide 5

Sơ đồ 2.4: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ diamine 5

Sơ đồ 2.5: Tổng hợp các dẫn xuất carboxylic benzimidazole 6

Sơ đồ 2.6: Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole 7

Sơ đồ 2.7: Tổng hợp các dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole 7

Sơ đồ 2.8: Tổng hợp dẫn xuất nitrobenzimidazole với sự hỗ trợ của vi sóng 7

Sơ đồ 2.9: Phản ứng ngưng tụ o-phenylenediamine và benzylamine xúc

Sơ đồ 2.13: Cơ chế chung tạo thành benzimidazole thông qua phản ứng

ngưng tụ o-phenylenediamine và acid carboxylic 14

Sơ đồ 2.14: Tổng hợp benzimidazole thông qua phản ứng ngưng tụ

o-phenylenediamine và các dẫn xuất acid carboxylic trong PPA 15

Sơ đồ 2.15: Phản ứng ngưng tụ methyl acetimidate với

o-phenylenediamine 15

Sơ đồ 2.16: Phản ứng ngưng tụ của o-phenylenediamine với CDI 16

Sơ đồ 2.17: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole thông qua phản ứng

ngưng tụ aldehyde và o-phenylenediamine sử dụng tác nhân MeCN, Na2S2O5

hay PhNO2 16

Sơ đồ 2.18: Sự hình thành benzimidazole từ aldehyde 17

Sơ đồ 2.19: Cơ chế phản ứng ngưng tụ aldehyde 17

xiii

Sơ đồ 2.20: Cơ chế phản ứng tổng hợp benzimidazole với tác nhân phản

ứng Na2S2O5 17

Sơ đồ 2.21: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole thông qua phản ứng ngưng tụ acetanilide 18

Sơ đồ 2.22: Tổng hợp benzimidazole từ base Schiff 19

Sơ đồ 2.23: Tổng hợp benzimidazole từ o-nitroaniline và aldehyde 19

Sơ đồ 2.24: Tổng hợp 2-phenylbenzimidazole từ các o-aminobenzophenone oxime 20

Sơ đồ 2.25: Tổng hợp benzimidazole theo phương pháp Guha và Ray 20 Sơ đồ 2.26: Tổng hợp benzimidazole đi từ o-(methylazo)methylaniline và acid chlohidride 20

Sơ đồ 2.27: Tổng hợp đi từ N-formyl-N,N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine 20

Sơ đồ 2.28: Phản ứng alkyl hóa của benzimidazole 23

Sơ đồ 2.29: Sự hình thành muối đồng phân của 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole 23

Sơ đồ 2.30: Sự hình thành muối 1,2,3,5 (hoặc 1,2,3,6)-tetramethylbenzimidazolium iodide 24

Sơ đồ 2.31: Phản ứng Auwers và Mauss 24

Sơ đồ 2.32: Phản ứng của benzimidazole với vinylcianide 24

Sơ đồ 2.33: Phản ứng tổng hợp N-acylbenzimidazole 25

Sơ đồ 2.34: Phản ứng với cơ chất magie 25

Sơ đồ 2.35: Phản ứng hydro hoá 25

Sơ đồ 2.36: Phản ứng chlorine hoá 25

Sơ đồ 2.37: Phản ứng bromide hoá 26

Sơ đồ 2.38: Phản ứng Mannich 26

Sơ đồ 3.1: Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole 28

Sơ đồ 3.2: Cơ chế phản ứng 29

Sơ đồ 5.1: Phương trình tổng hợp sản phẩm (14a) 35

Sơ đồ 5.2: Cơ chế phản ứng tổng hợp sản phẩm (14a) 39

Sơ đồ 5.3: Phương trình tổng hợp sản phẩm (14b) 40

xiv

Sơ đồ 5.4: Phương trình tổng hợp sản phẩm (14c) 44

xv

DANH MỤC PHỤ LỤC

PHỤ LỤC 1: CÁC PHỔ CỦA

2-PHENYL-1H-BENZO[D]IMIDAZOL-5-AMINE 52

Phụ lục 1.1: Phổ 1H-NMR của (14a) 52

Phụ lục 1.2: Phổ 1H-NMR của (14a) (dãn rộng) 53

Phụ lục 1.3: Phổ 13C-NMR của (14a) 54

Phụ lục 1.4: Phổ 13C-NMR của (14a) (dãn rộng) 55

Phụ lục 1.5: Phổ DEPT của (14a) 56

Phụ lục 1.6: Phổ MS-negative của (14a) 57

Phụ lục 1.7: Phổ MS-positive của (14a) 58

PHỤ LỤC 2: CÁC PHỔ CỦA 5-METHYL-2-PHENYL-1H-BENZO[D]IMIDAZOLE 59

Phụ lục 2.1: Phổ 1H-NMR của (14b) 59

Phụ lục 2.2: Phổ 1H-NMR của (14b) (dãn rộng) 60

Phụ lục 2.3: Phổ 13C-NMR của (14b) 61

Phụ lục 2.4: Phổ 13C-NMR của (14b) (dãn rộng) 62

Phụ lục 2.5: Phổ DEPT của (14b) 63

Phụ lục 2.6: Phổ DEPT của (14b) (dãn rộng ) 64

Phụ lục 2.7: Phổ MS-negative của (14b) 65

Phụ lục 2.8: Phổ MS-positive của (14b) 66

PHỤ LỤC 3: CÁC PHỔ CỦA 2-PHENYL-1H-BENZO[D]IMIDAZOLE-5-OL 67

Phụ lục 3.1: Phổ 1H-NMR của (14c) 67

Phụ lục 3.2: Phổ 1H-NMR của (14c) (dãn rộng) 68

Phụ lục 3.3: Phổ 13C-NMR của (14c) 69

Phụ lục 3.4: Phổ 13C-NMR của (14c) (dãn rộng) 70

Phụ lục 3.5: Phổ DEPT của (14c) 71

Phụ lục 3.6: Phổ DEPT của (14c) (dãn rộng) 72

Phụ lục 2.7: Phổ MS-negative của (14c) 73

Phụ lục 3.8: Phổ MS-positive của (14c) 74

xvi

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

Từ viết tắt Tên viết đầy đủ

13C-NMR Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance

DEPT Detortionless Enhancement by Polarization Transfer

1

CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU 1.1 Đặt vấn đề

Hiện nay, ngành Hóa học đang trên đà phát triển cao về các mặt nghiên cứu và ứng dụng thành quả đạt được trong nhiều lĩnh vực đời sống Một trong những thành quả quan trọng là việc tổng hợp thành công các hợp chất có hoạt tính sinh học nhằm phát triển thuốc mới, ứng dụng cho công nghiệp dược phẩm, mỹ phẩm, sản xuất các chất bảo vệ, chất bảo quản, chất điều tiết sinh học cho ngành nông nghiệp,…Việc nghiên cứu này phải trải qua nhiều bước, đòi hỏi sự chính xác, tỉ mỉ trong từng giai đoạn nhằm xác định cấu trúc các chất, từ đó sàng lọc và tiến hành hàng loạt các thử nghiệm để xác định cấu trúc có hoạt tính sinh học cần thiết Đã có hàng nghìn báo cáo khoa học với hàng nghìn hợp chất có cấu trúc được kiểm chứng là có hoạt tính sinh học Theo nghiên cứu, các hợp chất dị vòng N (nitrogen) được quan tâm nhất bởi chúng thường có hoạt tính sinh học cao Một trong các hợp chất đó là dẫn xuất benzimidazole

Một số thuốc dùng trong y học là các dẫn xuất benzimidazole Nhân benzimidazole xuất hiện rộng rãi trong các hợp chất tự nhiên Trong ngành Hóa học, dẫn xuất benzimidazole được quan tâm nghiên cứu bởi hoạt tính sinh học cao và tiềm năng ứng dụng trong điều chế thuốc của chúng Các dẫn xuất benzimidazole là tác nhân trị liệu đa dạng vì có vô số hoạt tính sinh học quan trọng như kháng virus, kháng ung thư, hạ huyết áp, ức chế bơm proton, thuốc trị giun sán, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, ức chế kinase, kháng virus viêm gan C, giảm đau, chống loạn thần và trầm cảm

Nhằm góp phần nghiên cứu thêm phương pháp tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole đề tài “ Khảo sát điều kiện tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole” được thực hiện với hy vọng tìm ra điều kiện tối ưu để tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole mang lại hiệu suất cao hơn

1.2 Mục tiêu nghiên cứu

Mục tiêu của đề bài là khảo sát các điều kiện tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole bằng phương pháp đun hoàn lưu

1.3 Nội dung nghiên cứu

Ứng dụng phương pháp ngưng tụ oxy hoá, đề tài tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole từ tác chất ban đầu là benzylamine và một số diamine Với

2

những điều kiện phản ứng khác nhau (trong đề tài này khảo sát việc sử dụng các tác nhân phản ứng, tác nhân oxy hoá và nhiệt độ), hiệu quả của các phản ứng tổng hợp là khá khác biệt

3

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Giới thiệu về benzimidazole

Benzimidazole (1) là hợp chất hai vòng cấu thành từ dị vòng imidazole (2) và vòng benzene tại vị trí 4 và 5 trên vòng imidazole Benzimidazole cũng

được gọi là benziminazole hay 1,3-benzodiazole Benzimidazole vừa có tính acid vừa có tính base Sự hiện diện của nhóm -NH- và nitrogen tại vị trí 3 làm benzimidazole có tính acid và tính base yếu (Hình 2.1) [1-12]

Hình 2.1 Cấu trúc của imidazole và benzimidazole Nguyên tử H (hydrogen) liên kết với N (nitrogen) tại vị trí số 1 có thể chuyển đổi nhanh chóng thành liên kết với nguyên tử N ở vị trí số 3 (Hình 2.2)

Hình 2.2 Sự chuyển vị của N-H benzimidazole Quá trình chuyển vị liên phân tử liên quan đến hai hay nhiều phân tử benzimidazole hoặc thông qua tương tác với các dung môi phân cực có khả năng tạo liên kết hydro Điều đó dẫn đến vị trí 5, 6 và bất kì nhóm thế tại hai

vị trí này có sự tương đồng về mặt hóa học Sự chuyển vị sẽ bị loại bỏ khi nhóm -NH- thay bằng -NR- (R = Alkyl) và khi đó sẽ tạo ra các hợp chất không tương đồng hay đồng phân đặc trưng có thể cô lập Ví dụ, hai hợp chất

benzimidazole dimethyl hóa (4) và (5) là một cặp đồng phân trong khi hai phân tử monomethyl hóa (3) là một cặp tương đồng hay tautomer (Hình 2.3)

4

Hình 2.3 Sự chuyển vị của nhóm N-H và N-R benzimidazole

Các dung dịch acid N-oxide và N-methoxybenzimidazole có quang phổ

cực tím đồng nhất, đây là một bằng chứng cho thấy đã xảy ra quá trình proton

hóa N-oxide tạo ra cation N-hydroxybenzimidazolium Thông qua phản ứng

N-oxide benzimidazole với alkyl halide hay ester sulfonate có thể thu được N-alkoxybenzimidazole hoặc muối N-alkoxybenzimidazolium (Sơ đồ 2.1)

chính phụ không có

Sơ đồ 2.1 Sự khác biệt trong quá trình alkyl hóa N-hydroxy benzimidazole

Khi thêm sodium amide vào dung dịch benzimidazole trong ammonia (NH3) sẽ tạo thành muối kim loại của benzimidazole Điều này cho thấy đặc tính acid giả của benzimidazole và nhiều dẫn xuất của nó (Sơ đồ 2.2)

Đồng thời, benzimidazole cũng có đặc trưng của hợp chất base và có khả năng tạo muối với acid (Sơ đồ 2.2) Các tính chất cơ bản này là do khả năng nhận một proton của nitrogen [13]

5

Sơ đồ 2.2 Tính acid và base của phân tử benzimidazole Benzimidazole có pKa = 5,4 Giá trị này cho thấy benzimidazole là một

base yếu hơn đáng kể so với imidazole có pKa = 6,9 Sự kết hợp giữa dị vòng

imidazole và vòng benzene làm giảm tính base Vòng benzene làm mở rộng

quá trình cộng hưởng trong cấu trúc, qua đó nâng cao sự ổn định hóa học của

phân tử và làm giảm ái lực của nó với proton Do đó, sự liên hợp từ vòng

benzene làm tăng tính acid, giảm tính base [14]

2.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole

Năm 1872, Hoebrecker là người đầu tiên tổng hợp benzimidazole [15]

Hoebrecker đã tổng hợp thành công 2,5-dimethylbenzimidazole (6) qua hai

bước khử và dehydrate hóa 2-nitro-4-methylacetanilide (Sơ đồ 2.3)

Sơ đồ 2.3 Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ acetanilide

Một vài năm sau, Ladenburg cũng đã tổng hợp thành công

2,5-dimethylbenzimidazole (6) bằng cách đun hoàn lưu 3,4-diaminotoluene

với acid acetic (Sơ đồ 2.4) [16]

Sơ đồ 2.4 Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ diamine

6

Sau nghiên cứu phát hiện nhóm 5,6-dimethylbenzimidazole là một phần trong cấu trúc của vitamin B12, dẫn xuất benzimidazole trở thành trọng tâm nghiên cứu của các nhà Hóa dược Nhiều dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính cao được tổng hợp và phát triển thành thuốc

Năm 2008, Ageel Ahmad Khan tổng hợp nhiều dẫn xuất carboxylic benzimidazole bằng Na2S2O5 [17] Nghiên cứu cũng chứng minh tính hiệu quả của tác nhân phản ứng Na2S2O5 Từ đây, quá trình tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole từ diamine mang nhóm thế giảm hoạt trở nên dễ dàng và hiệu suất phản ứng được cải thiện đáng kể (Sơ đồ 2.5)

Sơ đồ 2.5 Tổng hợp các dẫn xuất carboxylic benzimidazole

Năm 2009, Simón E López tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole

sử dụng xúc tác hydrogen sulfite (Sơ đồ 2.6) [18]

7

Sơ đồ 2.6 Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole

Năm 2012, Radhika H Datani, Suvarna G Kini và Muhammad Mubeen

tổng hợp các dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole (7) từ aldehyde và diamine (Sơ đồ

2.7) [19]

Sơ đồ 2.7 Tổng hợp các dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole Năm 2013, Bahittin Kahveci và cộng sự đã tổng hợp nitrobenzimidazole

(8), (9) bằng phản ứng của iminoester hydrochloride (10) và

4-nitro-o-phenylenediamine với sự hỗ trợ của vi sóng (Sơ đồ 2.8) [20]

Sơ đồ 2.8 Tổng hợp dẫn xuất nitrobenzimidazole với sự hỗ trợ của vi sóng

2.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học

Quá trình nghiên cứu phát triển các hợp chất tương tác với DNA và protein để điều trị bệnh đã kéo dài hàng thập kỷ Benzimidazole và các dẫn xuất của nó có khả năng tương tác với DNA trong các rãnh nhỏ Ngoài ra, đặc tính về điện tử và không gian (pharmacophore) cùng với các nhóm có thuộc tính hóa lí tương đồng (bioisostere) với nucleotide tự nhiên đã chứng minh hoạt tính sinh học đa dạng của benzimidazole và do đó nhận được sự quan tâm nghiên cứu đặc biệt của các nhà Hóa dược [20-22] Một số nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole trên thế giới đã được công bố có hoạt tính sinh học được trình bày trong Bảng 2.1

8

Bảng 2.1 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học

2-(((3,4-Dimethoxy-5-methylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-5-methoxy-1H-indole

Ức chế bơm proton, trị đau dạ dày [23]

10

2.4.1 Phản ứng ngưng tụ oxy hóa giữa benzylamine và

o-phenylenediamine

Phương pháp cổ điển để tổng hợp benzimidzole là ngưng tụ aniline với

dẫn xuất acid carboxylic hoặc aldehyde Nhưng gần đây, phản ứng liên kết nội

phân tử xúc tác muối kim loại chuyển tiếp và một số phương pháp khác đã

được sử dụng thường xuyên Từ đó, một phương pháp đơn giản và hiệu quả

trong việc tổng hợp dẫn xuất benzimidazole thông qua sự ngưng tụ oxy hóa

benzylamine và o-phenylenediamine với xúc tác muối đồng đã được phát

triển Số lượng lớn những phương pháp này cho thấy nỗ lực để phát triển

chiến lược mới trong tổng hợp dẫn xuất benzimidazole từ tác chất sẵn có trong

điều kiện phản ứng không quá khắc nghiệt [26]

Sơ đồ 2.9 Phản ứng ngưng tụ o-phenylenediamine và benzylamine xúc

tác muối Cu Đầu tiên, phối tử của hợp chất Cu(II) sẽ chuyển benzylamine thành chất

trung gian (A) Sau đó, sự oxy hóa phức chất (A) tạo thành chất trung gian

benzylimine (B) và Cu(I) Muối Cu(I) bị oxy hóa ngoài không khí hình thành

11

lại xúc tác Cu(II) Phản ứng của benzylimine (B) với o-phenylenediamine dẫn

đến tạo thành imine (C) và giải phóng NH3 Cuối cùng, sự cộng nội phân tử

nhóm amine làm đóng vòng aminal (D) Sau đó, (D) bị oxy hóa trong không

khí để tạo thành benzimidazole là sản phẩm cuối cùng

So sánh với phản ứng ngưng tụ cổ điển của hợp chất carbonyl với amine bậc I, sự oxy hóa trực tiếp amine thành imine cung cấp một giải pháp hữu ích

mà không cần phải sử dụng bất kì hợp chất carbonyl nào

2.4.2 Phản ứng ngưng tụ oxy hóa khử của dẫn xuất o-nitrobenzene

với alkylamine

Gần đây, một số lượng lớn các dẫn xuất benzimidazole đã được tổng hợp

bằng phản ứng ngưng tụ oxy hóa khử của dẫn xuất o-nitrobenzene với

alkylamine xúc tác muối cobalt hoặc muối sắt [27] Trong đó, tập trung vào hoạt tính của những muối đơn giản, giá rẻ và sẵn có của các kim loại chuyển tiếp hàng thứ nhất (trong Bảng hệ thống tuần hoàn) mà phản ứng ngưng tụ

giữa o-nitroaniline và benzylamine là một phản ứng điển hình Hoạt tính của

xúc tác muối cobalt và muối sắt là không khác biệt đáng kể

Sơ đồ 2.10 Phản ứng ngưng tụ oxy hoá khử o-nitroaniline và benzylamine

Đầu tiên, sự oxy hóa của benzylamine (2a) tạo thành benzaldimine,

benzaldimine nhanh chóng chuyển hoàn toàn thành N-benzylbenzaldimine (4)

2.4.3 Tổng hợp benzimidazole được xúc tiến bởi ánh sáng nhìn thấy

Phương pháp tổng hợp dẫn xuất benzimidazole phổ biến bao gồm sự

ngưng tụ của o-phenylenediamine với các hợp chất carbonyl như aldehyde,

acid carboxylic hoặc acid halide với đa dạng tác nhân oxy hoá khác nhau Mặc

dù khá hiệu quả nhưng đa số chúng cũng có các hạn chế như sử dụng tác chất độc hại, đắt tiền hoặc đòi hỏi điều kiện phản ứng khắc nghiệt (nhiệt độ và áp suất cao hay sử dụng vi sóng) Vì vậy, sự phát triển một phương pháp hiệu quả, hiện đại và thân thiện với môi trường hơn vẫn được mong đợi hơn hết Gần đây, phương pháp tổng hợp benzimidazole đơn giản và thân thiện với môi

trường là phản ứng giữa o-phenylenediamine với các aldehyde trong môi

trường methanol ở nhiệt độ phòng sử dụng nguồn nguyên liệu tự nhiên là phân

tử oxy (trong không khí) và ánh sáng nhìn thấy [28]

Phương pháp tổng hợp này khá kinh tế và thân thiện với môi trường với những điểm nổi bật như sau:

- Không cần bất kì xúc tác kim loại hay tác chất độc hại nào

- Chỉ sử dụng nguồn nguyên liệu tự nhiên: phân tử oxy (trong không khí)

và ánh sáng nhìn thấy bên cạnh tác chất ban đầu

- Dung môi alcohol như ethanol và methanol được sử dụng thay thế những dung môi hữu cơ độc hại

- Điều kiện phản ứng là nhiệt độ phòng, phản ứng xảy ra êm dịu

do nội phân tử của nó với imine tạo thành D Sự tách proton bởi superoxide hình thành E và sự cộng hydrogen với gốc tự do hydroperoxyl (HOO .) tạo

thành sản phẩm benzimidazole mong muốn 3, H2O2 được tái tạo trong bước cuối cùng và được phát hiện bằng chất chỉ thị H2O2

2.4.4 Phản ứng ngưng tụ acid carboxylic và o-phenylenediamine

trong môi trường acid (phản ứng Philip)

Phản ứng Philip là phản ứng quan trọng nhất để tổng hợp một loạt các

dẫn xuất benzimidazole [29] Hợp chất o-phenylenediamine được đun nóng

với acid carboxylic hoặc dẫn xuất của nó với sự hiện diện của HCl đậm đặc, thường ở khoảng nồng độ 4 M (Sơ đồ 2.12)

Sơ đồ 2.12 Phản ứng ngưng tụ của o-phenylenediamine và acid carboxylic

14

Cơ chế của phản ứng Philip được trình bày trong Sơ đồ 2.13

Sơ đồ 2.13 Cơ chế chung tạo thành benzimidazole thông qua phản ứng ngưng

tụ o-phenylenediamine và acid carboxylic

Tuy nhiên, phản ứng Philip chỉ phù hợp với các acid carboxylic béo còn các acid carboxylic thơm thì phản ứng xảy ra khó khăn Do đó để tăng hiệu xuất phản ứng cần tiến hành khảo sát điều kiện phản ứng cẩn thận và thay đổi xúc tác acid

Ví dụ, trong một số trường hợp, khi HCl được thay thế bằng acid polyphosphoric (PPA) thì một loạt các dẫn xuất của acid như ester, nitrile, amide và anhydride có thể được sử dụng để tổng hợp benzimidazole Nhưng với acid carboxylic thơm, hỗn hợp methanesulfonic acid: phosphorus pentoxide (10:1) (PPMA) xúc tác phản ứng tốt hơn PPA (Sơ đồ 2.14)

Ngoài ra, phản ứng Philip cũng có thể được thực hiện trong tổng hợp có

sự hỗ trợ của vi sóng với xúc tác PPA Thời gian phản ứng được rút ngắn và hiệu suất được cải thiện đáng kể ngay cả với acid carboxylic thơm

15

Sơ đồ 2.14 Tổng hợp benzimidazole thông qua phản ứng ngưng tụ

o-phenylenediamine và các dẫn xuất acid carboxylic trong PPA

2.4.5 Phản ứng ngưng tụ của o-phenylenediamine với acetimidate

trong acid acetic

Ester imidate dễ dàng phản ứng với o-phenylenediamine hoặc muối của

nó tạo thành hợp chất 2-trichloromethylbenzimidazole ngay cả ở nhiệt độ phòng (Sơ đồ 2.15) [30]

Sơ đồ 2.15 Phản ứng ngưng tụ methyl acetimidate với o-phenylenediamine

16

2.4.6 Phản ứng ngưng tụ của o-phenylenediamine với

N,N-carbonyldiimidazole (CDI)

CDI phản ứng với o-phenylenediamine hoặc dẫn xuất của nó trong dung

môi DMF ở nhiệt độ phòng tạo ra 2-hydroxybenzimidazole (Sơ đồ 2.16) [31]

Sơ đồ 2.16 Phản ứng ngưng tụ của o-phenylenediamine với CDI

2.4.7 Phản ứng ngưng tụ của aldehyde và o-phenylenediamine

Nhiều phản ứng ngưng tụ của aldehyde và o-phenylenediamine đã được công bố Tùy thuộc vào cấu trúc của aldehyde và o-phenylenediamine mà sử

dụng xúc tác cho phù hợp nhằm làm tăng hiệu suất phản ứng Bằng cách cho

các aldehyde lần lượt phản ứng với o-phenylenediamine trong MeCN,

Na2S2O5 hay đun trong PhNO2 sẽ tạo ra các dẫn xuất benzimidazole (Sơ đồ 2.17)

Sơ đồ 2.17 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole thông qua phản ứng ngưng tụ

aldehyde và o-phenylenediamine sử dụng tác nhân MeCN, Na2S2O5 hay PhNO2

Phản ứng ngưng tụ của aldehyde và o-phenylenediamine có thể tạo ra

các sản phẩm khác nhau Sản phẩm chính thay đổi tùy theo điều kiện phản ứng

và cấu trúc của diamine, aldehyde (Sơ đồ 2.18)

17

Sơ đồ 2.18 Sự hình thành benzimidazole từ aldehyde

Cơ chế tạo ra sản phẩm thể hiện trong Sơ đồ 2.19 và Sơ đồ 2.20

Sơ đồ 2.19 Cơ chế phản ứng ngưng tụ aldehyde Trong phương pháp sử dụng tác nhân phản ứng Na2S2O5, các aldehyde phản ứng với Na2S2O5 tạo ra sản phẩm cộng Sau đó, diamine cho phản ứng với sản phẩm cộng trong DMF ở nhiệt độ cao tạo thành benzimidazole Hiệu suất của phản ứng rất tốt (60-90%)

Sơ đồ 2.20 Cơ chế phản ứng tổng hợp benzimidazole với tác nhân phản

ứng Na2S2O5

18

2.4.8 Phản ứng ngưng tụ o-amino/ nitroacetanilide

Benzimidazole mang hai nhóm thế có thể được tổng hợp từ phản ứng của

o-aminoacetanilide với acid Phản ứng này giúp cho việc tổng hợp các dẫn

xuất benzimidazole dễ dàng hơn và hiệu suất tốt hơn (Sơ đồ 2.21)

Sơ đồ 2.21 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole thông qua phản ứng ngưng tụ

acetanilide

2.4.9 Tổng hợp từ các base Schiff của o-amino/ nitroaniline

Các base Schiff của o-amino/ nitroaniline có thể được vòng hóa tạo ra benzimidazole với hiệu suất cao Do vậy, N-benzylidene-o-nitroaniline sẽ

được chuyển đổi thành 2-arylbenzimidazole khi đun hoàn lưu với triethyl

phosphite trong t-butylbenzene (Sơ đồ 2.22) [32]

Đặc biệt, o-nitroaniline cũng có thể phản ứng với aldehyde thông qua tác

nhân phản ứng Na2S2O4 tạo thành benzimidazole với hiệu suất rất tốt (Sơ đồ 2.23)

19

Sơ đồ 2.22 Tổng hợp benzimidazole từ base Schiff

Sơ đồ 2.23 Tổng hợp benzimidazole từ o-nitroaniline và aldehyde

2.4.10.2 Theo phương pháp của Guha và Ray [34]

Đun nóng N-formyl-N,N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine ở nhiệt độ

180-200 °C thu được 1-benzoylbenzimidazole

Sơ đồ 2.25 Tổng hợp benzimidazole theo phương pháp Guha và Ray

2.4.10.3 Đi từ o-(methylazo)methylaniline và acid chlohidride [35]

Sơ đồ 2.26 Tổng hợp benzimidazole đi từ o-(methylazo)methylaniline và acid

chlohidride

2.4.10.4 Đi từ N-formyl-N,N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine [36]

Đun nóng N-formyl-N,N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine ở nhiệt độ

180-200 °C thu được 1-benzoylbenzimidazole

Sơ đồ 2.27 Tổng hợp đi từ

N-formyl-N,N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine

số 1 đã bị thế nên giữa các benzimidazole không còn liên kết hydro liên phân

tử

Các benzimidazole thường tan tốt trong dung môi phân cực và rất khó hòa tan trong dung môi hữu cơ Ví dụ, benzimidazole tan tốt trong nước nóng, rất khó hòa tan trong ether và khó hòa tan trong benzene Với sự đưa vào các nhóm thế không phân cực ở các vị trí khác trên vòng benzimidazole, độ hòa tan của chúng trong các dung môi không phân cực tăng lên Chẳng hạn, 2-methylbenzimidazole có thể dễ dàng hòa tan trong ether Ngược lại, sự đưa vào các nhóm thế phân cực vào cấu trúc phân tử làm tăng độ hòa tan của chúng trong các dung môi phân cực; do đó, 2-aminobenzimidazole tan được trong nước

Bảng 2.2 Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole

độ nóng chảy ( o C)

độ nóng chảy ( o C)

Benzimidazole là một base yếu và yếu hơn cả imidazole Theo đó, chúng

có thể hòa tan trong acid

22

Benzimidazole cũng có đầy đủ tính chất của một acid và thường hòa tan

trong dung dịch kiềm Tính acid của benzimidazole giống imidazole [37],

dường như là do sự ổn định của ion cộng hưởng

Độ tan của benzimidazole trong dung dịch kiềm phụ thuộc vào từng hợp

chất cụ thể Hợp chất 2-benzimidazolone khó hòa tan trong dung dịch NaOH

Nó khó tan trong dung dịch acid chlohidric loãng nhưng dễ tan trong acid

chlohidric đặc và đun nóng nhẹ Acid 2-benzimidazolecarboxylic hòa tan

trong acid loãng một cách dễ dàng

Hunter và Marriott [38] đã xác định khối lượng phân tử của một số

benzimidazole thông qua nhiệt độ đông đặc trong dung dịch naphthalene ở

những nồng độ khác nhau Kết quả thu được chỉ ra rằng có liên kết giữa các

phân tử thông qua liên kết N-H-N trong những hợp chất có nhóm - NH chưa bị

thay thế Lực liên kết này được tăng cường bởi sự cộng hưởng trong vòng

benzimidazole Những hợp chất được thay thế ở vị trí số 1 bằng nhóm alkyl,

acyl, aryl thì không có khả năng liên kết cao Những hợp chất như 2-benzoylbenzimidazole thì nằm ở vị trí trung gian về khả năng liên kết liên

phân tử so với các benzimidazole khác chưa bị thay thế ở vị trí số 1 Chúng

xuất hiện phần lớn các phân tử có liên kết nội phân tử

2.5.2 Tính chất hóa học của benzimidazole

2.5.2.1 Phản ứng trên vòng benzimidazole

Vòng benzimidazole có độ ổn định cao Ví dụ, benzimidazole không bị

ảnh hưởng bởi acid sulfuric đặc khi đun nóng ở 270 oC; cũng không tương tác

mãnh liệt với acid chlohidric nóng hoặc kiềm Quá trình oxi hóa vòng

benzimidazole chỉ xảy ra dưới những điều kiện mãnh liệt Vòng

benzimidazole cũng khó khử Tuy nhiên, vòng benzene trong tetrahydro- hay

hexahydrobenzimidazole chỉ bị khử khi có chất xúc tác cho sự khử trong

những điều kiện nhất định

a Phản ứng của nitơ ở vị trí số 1 và số 3

Benzimidazole dễ tác dụng với acid tạo muối Như vậy, nó dễ dàng tạo

thành monohidrochloride, monopicrate, mononitrate và monoacetate