NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM CÓ CHỨA AMPICILLIN VÀ COLISTIN

Nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu tạo ra dạng thuốc tiêm có chứa hai loại kháng sinh ampicillin và colistin dựa trên tiêu chuẩn của Dược điển Việt Nam 2006 cho dạng thuốc tiêm hỗn d

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM CÓ CHỨA

AMPICILLIN VÀ COLISTIN

SV thực hiện: HUỲNH THỊ XUÂN PHƯỢNG Ngành: Dược Thú Y

Niên khóa: 2004 – 2009

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM CÓ CHỨA

AMPICILLIN VÀ COLISTIN

Tác giả

HUỲNH THỊ XUÂN PHƯỢNG

Khóa luận được đệ trình để đáp ứng yêu cầu cấp bằng kĩ sư ngành Bác sỹ thú y chuyên

ngành Dược thú y

Giáo viên hướng dẫn:

TS VÕ THỊ TRÀ AN PGS – TS TRƯƠNG PHƯƠNG

LỜI CẢM ƠN

Đời đời nhớ ơn

Cha mẹ, người đã sinh thành, nuôi dưỡng, dạy dỗ, thương yêu, quan tâm, lo lắng, động viên, luôn dành mọi điều tốt đẹp nhất đến con và một đời hy sinh để con có được ngày hôm nay

Thương trao về

Gia đình, anh chị em - chỗ dựa tinh thần của tôi – đã chia sẻ, động viên, giúp đỡ tôi vượt qua những khó khăn trong cuộc sống

Chân thành cám ơn

Ban giám hiệu, cùng toàn thể quý thầy cô trong khoa Chăn Nuôi – Thú Y và khoa

Cơ bản Trường Đại học Nông Lâm Tp HCM đã tận tình giảng dạy, truyền đạt kinh nghiệm, kiến thức quý giá cho tôi trong quá trình học tập

Thành kính biết ơn

TS Võ Thị Trà An, PGS – TS Trương Phương và PGS – TS Lê Minh Trí đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp này

Cảm ơn

Cảm ơn sự giúp đỡ tận tình của BSTY Đặng Thị Xuân Thiệp, BSTY Lê Hữu Ngọc, chị Ý, chị Bắc, em Kha cùng bạn bè trong và ngoài lớp đã động viên, chia sẻ những buồn vui trong cuộc sống, giúp đỡ cho tôi về vật chất lẫn tinh thần trong suốt thời gian thực tập và thực hiện luận văn này

Huỳnh Thị Xuân Phượng Chân thành cám ơn

TÓM TẮT

Đề tài nghiên cứu “Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm có chứa ampicillin và colistin” được tiến hành tại Bộ môn Nội Dược và Phòng Thực Hành Kiểm Nghiệm Thú Sản và Môi Trường Sức Khỏe Vật Nuôi, khoa Chăn Nuôi – Thú Y, Trường Đại học Nông Lâm

Tp HCM, trong thời gian từ tháng 4/2009 đến tháng 8/2009 Nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu tạo ra dạng thuốc tiêm có chứa hai loại kháng sinh ampicillin và colistin dựa trên tiêu chuẩn của Dược điển Việt Nam 2006 cho dạng thuốc tiêm hỗn dịch dầu Các chỉ tiêu kiểm nghiệm bao gồm: độ trong, màu sắc, pH, độ vô khuẩn, chất gây sốt

Kết quả thu được sau khi xây dựng công thức chế phẩm thuốc tiêm chứa

ampicillin và colistin như sau: Thành phần trong 1ml:

Ampicillin trihydrate 100 mg Colistin sulfate 20 mg

Nipagin 0,1% 10 mg Dầu thực vật 1 ml Sau khi kiểm nghiệm bán thành phẩm chế phẩm làm được, chế phẩm đáp ứng được các yêu cầu trong Dược điển Việt Nam, 2006: (1) Độ trong: phân tán đều ngay sau khi lắc, thời gian lắng cặn là 3 phút 40 giây, (2) Màu sắc: màu trắng đục như sữa, (3) pH : trung tính, (4) Độ vô khuẩn: hoàn toàn vô khuẩn sau 7 ngày theo dõi, (5) Thử chất gây sốt: hoàn toàn không có chất gây sốt Như vậy, với những kết quả thu được như trên, bước đầu của việc nghiên cứu đã đạt được mục tiêu đề ra

MỤC LỤC

Trang

Trang tựa i

Lời cảm ơn ii

Tóm tắt iii

Mục lục iv

Danh sách các chữ viết tắt vi

Danh sách các bảng vii

Danh sách các hình viii

CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU 1

1.1 Đặt vấn đề 1

1.2 Mục đích - Yêu cầu 2

CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

2.1 Thuốc tiêm 3

2.1.1 Định nghĩa 3

2.1.2 Phân loại 3

2.1.3 Vị trí tiêm và sinh khả dụng của thuốc tiêm 4

2.1.4 Yêu cầu chất lượng 4

2.1.5 Thành phần của thuốc tiêm 5

2.2 Hỗn dịch 5

2.2.1 Định nghĩa 5

2.2.2 Phân loại 5

2.2.3 Tính chất của hỗn dịch 5

2.2.4 Thành phần của hỗn dịch 6

2.3 Kháng sinh 6

2.3.1 Lịch sử phát minh 6

2.3.2 Định nghĩa 6

2.3.3 Phân loại 6

2.3.4 Nguyên tắc sử dụng kháng sinh 7

2.3.5 Phối hợp kháng sinh 8

2.3.6 Ampicillin 9

2.3.7 Colistin 11

2.3.8 Ampicillin – colistin thuốc tiêm dạng hỗn dịch dầu 13

CHƯƠNG 3: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 14

3.1 Địa điểm và thời gian 14

3.1.1 Địa điểm 14

3.1.2 Thời gian 14

3.1.3 Nguyên vật liệu 14

3.1.4 Môi trường - Dụng cụ - Thiết bị 14

3.2 Nội dung - Phương pháp 15

3.2.1 Xây dựng công thức hỗn dịch tiêm 15

3.2.2 Tiến hành pha chế 15

CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 21

4.1 Xây dựng công thức hỗn dịch tiêm 21

4.2 Tiến hành pha chế 22

4.3 Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu của thuốc tiêm 24

4.3.1 Độ trong 24

4.3.2 Màu sắc 25

4.3.3 pH 26

4.3.4 Độ vô khuẩn 27

4.3.5 Thử chất gây sốt 29

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 32

TÀI LIỆU THAM KHẢO 33

PHỤ LỤC 35

DANH S ÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Ampi – colis: ampicillin – colistin

Tp HCM: Thành Phố Hồ Chí Minh

TT (A): Chế phẩm thị trường

DANH SÁCH HÌNH ẢNH

Trang

Hình 3.1: Môi trường thử vô khuẩn 17

Hình 3.2: Thử nghiệm chất gây sốt trên thỏ 19

Hình 4.1: Chế phẩm thử nghiệm và Ampicoli - D 24

Hình 4.2: Màu sắc của chế phẩm thử nghiệm 25

Hình 4.3: Kết quả pH của chế phẩm bào chế được xác định bằng giấy đo pH 26

Hình 4.4: Môi trường thử độ vô khuẩn thioglycolat và soybean – casein của chế phẩm thị trường ngày thứ nhất 27

Hình 4.5: Môi trường thử độ vô khuẩn thioglycolat và soybean – casein của chế phẩm thị trường sau 7 ngày 28

Hình 4.6: Môi trường thử độ vô khuẩn thioglycolat và soybean – casein của chế phẩm bào chế sau 7 ngày 28

DANH SÁCH BẢNG

Trang

Bảng 4.1: Kết quả thử độ vô khuẩn của chế phẩm 27 Bảng 4.2: Kết quả thử chất gây sốt của chế phẩm 30 Bảng phụ lục: Giá trị thân nhiệt thỏ trước và sau khi thử nghiệm chất gây sốt của thuốc tiêm 35

gây bệnh cho gia súc, gia cầm thường gặp là Staphylococcus, Streptococcus, Clostridium,

Escherichia, Salmonella… Khi vật nuôi mắc bệnh nhiễm khuẩn, kháng sinh luôn được

nhắc đến như một phương pháp trị liệu hiệu quả, thường xuyên Để sử dụng kháng sinh

có hiệu quả, việc chẩn đoán đúng nguyên nhân gây bệnh là một khâu quan trọng vì mỗi nhóm vi khuẩn chỉ mẫn cảm đối với một số nhóm kháng sinh Trong khi đó, nhiều loài vi khuẩn có thể gây ra cùng một căn bệnh Ở Việt Nam, việc chẩn đoán chính xác các nhiễm khuẩn cho vật nuôi không phải lúc nào cũng thực hiện được Phân lập vi khuẩn thường xuyên chỉ được áp dụng cho các trại chăn nuôi công nghiệp có qui mô lớn Trong thực tế, việc chẩn đoán nguyên nhân gây bệnh thường được dựa vào các triệu chứng lâm sàng Chính vì thế, nhiều loại biệt dược thú y đã được bào chế với sự phối hợp một vài kháng sinh nhằm đạt được phổ kháng khuẩn rộng hoặc cải thiện dược động học của sản phẩm Ngoài ra, phối hợp kháng sinh còn giúp hạn chế sự đề kháng của vi khuẩn hoặc giảm bớt độc tính cho vật nuôi so với việc sử dụng kháng sinh đơn lẻ Một trong những phối hợp có tính kinh điển là sự kết hợp giữa hai nhóm kháng sinh sát khuẩn β-lactam và polypeptide Trong đó, phối hợp kháng sinh colistin (nhóm polypeptide) và ampicillin (nhóm β-lactam)

là phổ biến nhất Kết hợp này sẽ giúp tiêu diệt hầu hết các loại vi khuẩn thường gây bệnh cho gia súc, gia cầm

Với mục đích tìm hiểu quá trình bào chế thuốc tiêm có chứa hai loại kháng sinh như một phần thực tế của chuyên ngành Dược Thú Y, được sự chấp thuận của Bộ môn Nội - Dược, khoa Chăn nuôi – Thú y, Trường Đại Học Nông Lâm Tp HCM và sự giúp

đỡ của trường Đại học Y Dược Tp HCM, cùng với sự hướng dẫn tận tình của TS Võ Thị Trà An, PGS - TS Trương Phương, chúng tôi thực hiện đề tài: “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM CÓ CHỨA AMPICILLIN VÀ COLISTIN”

Tìm hiểu đặc tính ampicillin và colistin phục vụ cho bào chế thuốc tiêm

Thử nghiệm phối hợp ampicillin, colistin với dung môi và tá dược

Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu của thuốc tiêm dựa trên Dược điển Việt Nam (2006)

Y cụ để tiêm gồm: kim tiêm, bơm tiêm, bộ dây truyền dịch, máy tiêm thuốc… Y

cụ phải vô trùng và nhân viên sử dụng cần tuân thủ các quy định khi tiêm thuốc

2.1.2 Phân loại

Có nhiều cách để phân loại thuốc tiêm: (1) Theo thể tích đóng gói - sử dụng gồm thuốc tiêm thể tích nhỏ (thuốc chứa trong mỗi đơn vị đóng gói nhỏ hơn 100 ml, thường gặp dạng ống thể tích 1 ml, 2 ml, 5 ml) và thuốc tiêm thể tích lớn (chứa 100 ml đến 1000

ml mỗi đơn vị đóng gói, hay gặp dạng chai 500 ml, 1000 ml) (2) Theo trạng thái cấu trúc

và hình thức phân phối gồm 2 dạng với 6 cấu trúc tương ứng là trạng thái rắn (bột, khối xốp và viên) và trạng thái lỏng (dung dịch, nhũ tương, hỗn dịch) Sử dụng thuốc tiêm lỏng khi hoạt chất trong dung môi ổn định, là dạng hoàn thiện sẵn sàng để sử dụng, sử dụng thuốc tiêm ở trạng thái rắn khi hoạt chất trong dung môi không ổn định, dạng này thường kèm theo một đơn vị bao bì chứa hoạt chất và một đơn vị bao bì chứa lượng dung môi thích hợp kèm theo (3) Theo loại dung môi hoặc chất dẫn gồm 2 loại thuốc tiêm nước (có dung môi - chất dẫn là nước tinh khiết để pha tiêm và các chất tan được trong nước như alcol và polyol) và thuốc tiêm dầu (có dung môi - chất dẫn là dầu béo và các dẫn chất thân dầu như dầu, ether…) (4) Thuốc tiêm đặc biệt là thuốc dùng trong trong chẩn đoán,

thuốc chứa chất phóng xạ, thuốc tiêm dùng nghiên cứu…

2.1.3 Vị trí tiêm và sinh khả dụng của thuốc tiêm

Có nhiều vị trí tiêm thuốc vào cơ thể Sự lựa chọn xuất phát từ nhu cầu, tính khẩn cấp trong trị liệu, đặc điểm của dạng thuốc tiêm… Tùy thuộc vị trí tiêm và cách tiêm, thuốc có khả năng dung nạp nhanh chậm và sinh khả dụng cũng có thể khác nhau

Có 4 vị trí thường dùng khi tiêm thuốc: tiêm trong da, tiêm dưới da, tiêm bắp thịt, tiêm tĩnh mạch Thông thường, thuốc được tiêm vào bắp, nhưng khi cấp cứu thì tiêm tĩnh mạch, khi cần hấp thu chậm thì tiêm dưới da Lượng thuốc tiêm tĩnh mạch thường trên 5

ml, còn các vị trí khác thường tối đa khoảng 4 ml đối với thú y có khi lên đến 20 ml (trâu bò) Thuốc tiêm dầu không tiêm vào tĩnh mạch, đường tĩnh mạch phải sử dụng thuốc tiêm dung môi nước (Lê Quan Nghiệm và Huỳnh Văn Hóa, 2007)

2.1.4 Yêu cầu chất lượng

Thuốc tiêm phải đạt các yêu cầu ghi trong Dược điển quốc gia hoặc Quốc tế, gồm: (1) Nồng độ - hàm lượng phải chính xác, (2) Vô trùng, (3) Không chứa chí nhiệt tố và đạt giới hạn độc tố Endotoxin, (4) Có pH phù hợp, (5) Có áp suất thẩm thấu phù hợp, (6) Có

độ trong, màu sắc theo đúng quy định, (7) Một số yêu cầu đặc biệt: nhãn, điều kiện đóng gói, bảo quản, chất phụ… Trong 7 tiêu chí trên, các yêu cầu (4), (5) có tính khuyến cáo, các yêu cầu còn lại bắt buộc phải tuân thủ

Đối với tiêu chí (2) thử vô trùng: Kỉ thuật này áp dụng để thử vô trùng nhằm phát hiện sự có mặt của vi khuẩn, nấm mốc và nấm men trong các nguyên liệu chế phẩm và dụng cụ mà theo tiêu chuẩn riêng cần phải vô trùng Thử vô trùng được tiến hành trong vùng vô trùng để tránh ô nhiễm Trong quá trình thử, mẫu không được tiếp xúc với các tác nhân có ảnh hưởng đến vi khuẩn, nấm mốc, nấm men (tia tử ngoại, chất sát trùng, nhiệt độ cao…) Các dụng cụ, dung môi, môi trường nuôi cấy phải được tiệt trùng trước khi sử dụng Kỷ thuật này dựa trên nguyên tắc: Nếu vi khuẩn, nấm mốc, nấm men được cấy vào môi trường dinh dưỡng và nước, được giữ ở điều kiện thích hợp thì chúng sẽ phát triển Sự có mặt của chúng làm cho môi trường biến đổi trạng thái từ trong sang đục, hoặc

có lắng cạn ở đáy môi trường, hoặc thay đổi màu sắc môi trường

Đối với tiêu chí (3) chất gây sốt: Thử chất gây sốt là phương pháp sinh học dùng

để đánh giá chất lượng thuốc đem thử dựa trên sự tăng nhiệt của thỏ, sau khi đã tiêm tĩnh mạch của dung dịch thuốc đem thử (Dược điển Việt Nam, 2006)

2.1.5 Thành phần của thuốc tiêm

Thuốc tiêm chứa hoạt chất, dung môi, chất dẫn (phải đạt chất lượng cho pha chế thuốc tiêm gồm 3 chỉ tiêu chính: Tinh khiết dược dụng, vô trùng, không chứa chí nhiệt tố)

và bao bì đựng thuốc (phải kín để thuốc được bền vững và đảm bảo vô trùng trong suốt thời gian bảo quản, vận chuyển, vật liệu sản xuất bao bì: thủy tinh trung tính, nhựa: PE,

2.2.2 Phân loại

Hỗn dịch được phân loại theo nhiều cách: (i) Theo kích thước của các tiểu phần rắn được chia thành hỗn dịch thô và hỗn dịch keo Hỗn dịch thô là hệ phân tán dị thể của các tiểu phân rắn có kích thước lớn hơn 1 μm, giới hạn tối đa của các tiểu phân rắn trong khoảng 50 – 70 μm Hỗn dịch keo là hệ phân tán vi dị thể của các tiểu phân rắn có kích thước nhỏ hơn 1 μm, (ii) Theo bản chất của môi trường phân tán gồm hỗn dịch dầu, hỗn dịch nước, (iii) Theo đường sử dụng gồm hỗn dịch uống, hỗn dịch tiêm, hỗn dịch dùng ngoài (Lê Quan Nghiệm và Huỳnh Văn Hóa, 2007)

2.2.3 Tính chất của hỗn dịch

Về hình thức, hỗn dịch có thể là chất lỏng đục hay thể lỏng có một chất rắn lắng ở đáy chai, khi lắc nhẹ chất rắn này phải phân tán đều trở lại trong chất dẫn

Dược điển Việt Nam, 2006 qui định: “Khi để yên, hoạt chất rắn phân tán có thể tách thành lớp riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đều trong chất dẫn khi lắc nhẹ chai thuốc trong 1 – 2 phút và giữ nguyên trạng thái phân tán đều này trong vài phút”

2.2.4 Thành phần của hỗn dịch

Hỗn dịch gồm 3 thành phần chính: (1) Dược chất là hoạt chất ở dạng tiểu phân rắn không tan hoặc ít tan trong chất dẫn, (2) Chất dẫn là môi trường phân tán như nước cất, nước thơm, dầu thực vật, nhũ tương, alcol, glycerol…, (3) Chất phụ gồm chất gây thấm, chất gây treo là chất làm cho hỗn dịch dễ hình thành và ổn định, chất làm ngọt, làm thơm, chất bảo quản (Lê Quan Nghiệm và Huỳnh Văn Hóa, 2007)

2.3 KHÁNG SINH

2.3.1 Lịch sử phát minh

Năm 1928, Alexander Flemming đã tìm ra penicillin khi nuôi cấy nấm Penicillium

notatum và đến năm 1942 penicillin đã được sản xuất với qui mô công nghiệp

Sau đó các kháng sinh đã được tìm ra từ các xạ khuẩn, vi nấm… góp phần vào công tác điều trị bệnh nhiễm trùng

2.3.2 Định nghĩa

Theo quan niệm cũ, kháng sinh được định nghĩa là là những chất hay hợp chất có cấu trúc hóa học xác định, chiết xuất từ vi sinh vật (xạ khuẩn, vi khuẩn, vi nấm…) dùng với liều lượng nhỏ có tác động ngăn chặn sự phát triển của các vi sinh vật khác

Theo quan niệm mới, kháng sinh được hiểu là tất cả những chất hóa học, không

kể nguồn gốc sinh học hay tổng hợp, có khả năng kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn hoặc tiêu diệt vi khuẩn bằng cách tác động chuyên biệt trên một giai đoạn chuyển hóa cần thiết của vi sinh vật

2.3.3 Phân loại

2.3.3.1 Theo cấu trúc hóa học

Dựa vào cấu trúc hóa học, các kháng sinh được sử dụng trong thú y được phân loại vào các nhóm: beta-lactam (ví dụ: penicillin G, ampicillin, amoxicillin), aminosides (ví dụ: streptomycin, gentamycin, neomycin, kanamycin) , polypeptide (ví dụ: colistin, polymyxin, bacitracin), tetracycline (ví dụ: tetracycline, oxytetracyline, chlortetracycline, doxycycline), phenicol (ví dụ: chloramphenicol, thiamphenicol, florfenicol), macrolide (ví dụ: erythromycin, spiramycin, tylosin), kháng sinh gần gũi macrolide (ví dụ: lincomycin, virginamycin), sulfamide (ví dụ: sulfaguanidin, sulfacetamide, sulfamethoxazole),

diaminopyrimidine (ví dụ: trimethoprim, diaveridin), quinolone (ví dụ: norfloxacin, enrofloxacin), pleuromutilin (tiamulin), ionophore (monensin, avoparcin)… Một số kháng sinh hoặc nhóm kháng sinh chỉ sử dụng trong thú y (ví dụ: enrofloxacin, marbofloxacin, pleuromutilin)

2.3.3.2 Theo cơ chế tác động

Kháng sinh ức chế chuyên biệt làm chết vi khuẩn hoặc kìm hãm vi khuẩn phát triển vì kháng sinh gắn kết với những điểm tiếp nhận chỉ có ở tế bào vi khuẩn theo 4 cơ chế chính Kháng sinh tác động lên thành tế bào vi khuẩn (ví dụ: bacitracin, penicillin), kháng sinh tác động lên màng tế bào chất (màng bào tương) (ví dụ: polypeptide (colistin, polymyxin), polyen), kháng sinh tác động lên sự tổng hợp acid nucleic (ví dụ: quinolone, rifampin, sulfonamide), kháng sinh tác động đến quá trình tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn (ví dụ: aminoglycoside, tetracyclin, chloramphenicol, macrolide, virginimycin)

2.3.3.3 Phân loại theo tác động kháng khuẩn

Kháng sinh được gọi là kìm khuẩn (hay còn gọi là tĩnh khuẩn) nếu chúng không có tác dụng hủy diệt mầm bệnh mà chỉ có tác dụng ức chế sự nhân lên của chúng Nhóm kháng sinh kìm khuẩn tetracycline, macrolide, lincosamide, phenicol, sulfanamide, diaminopyrimidine

Kháng sinh được gọi là sát khuẩn (hay còn gọi diệt khuẩn) nếu chúng có hoạt tính tiêu diệt vi khuẩn Nhóm kháng sinh sát khuẩn được chia làm 2 loại là kháng sinh phụ thuộc nồng độ (aminoglycoside, fluoroquinolone, polypeptide và sulfamide kết hợp với diaminopyrimidin) và kháng sinh phụ thuộc thời gian (beta-lactam, glycopeptide, quinolone, rifampicin)

2.3.4 Nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Khi sử dụng kháng sinh cần phải chắc chắn có nhiễm khuẩn hoặc nhiễm nấm, để biết được nhiễm khuẩn ta dựa vào các dấu hiệu lâm sàng (dựa vào kinh nghiệm, kiến thức dịch tễ học…) và cận lâm sàng (soi cấy trực tiếp, xét nghiệm gián tiếp: số lượng bạch cầu tăng…) Sau đó cần phải chọn lựa kháng sinh phù hợp, tốt nhất là theo kết quả kháng sinh

đồ, việc chọn một kháng sinh nhạy cảm theo nguyên tắc: phổ hẹp nhất là tốt nhất, ít tác dụng phụ nhất, rẻ nhất Trong quá trình chọn lựa kháng sinh cần chú ý đến sự đề kháng

của kháng sinh Trong khi điều trị, cần chú ý đến liều lượng và thời gian sử dụng Cần phải dùng liều cao ngay từ đầu để nồng độ kháng sinh đủ mạnh để ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn (liều hiệu lực), sau đó dùng liều duy trì Ngưng thuốc khi hết bệnh, không cần kéo

dài trừ trường hợp nhiễm khuẩn thuộc loại tiết endotoxin (như Salmonella) Với các vi

khuẩn nhạy cảm kém với kháng sinh, vị trí nhiễm khuẩn kháng sinh khó thâm nhập… cần dùng liều cao hơn thông thường để đảm bảo kháng sinh có nồng độ đủ mạnh tại vị trí cần đến, thời gian trung bình cho liệu trình kháng sinh 5 - 7 ngày, hoặc có thể lâu hơn đối với nhiễm trùng mãn tính hoặc nhiễm trùng nội bào (Võ Thị Trà An, 2007)

kháng

(Nguyễn Như Pho, 1999)

SƠ ĐỒ 2.1 PHỐI HỢP THUỐC

Nên phối hợp kháng sinh thuộc 2 họ khác nhau, có cơ chế tác động, phổ kháng khuẩn khác nhau, hoặc 2 kháng sinh có cùng tác động kháng khuẩn (kháng sinh sát khuẩn kết hợp với kháng sinh sát khuẩn, kháng sinh kìm khuẩn kết hợp với kháng sinh kìm khuẩn)

Không nên kết hợp nhiều hơn 2 loại kháng sinh trừ trường hợp có chỉ định cụ thể, rất khó nghiên cứu phối hợp cùng 1 lúc 3 - 4 loại kháng sinh vì dễ đối kháng, tăng tai biến, tăng chi phí điều trị hoặc trong trường hợp phối hợp để điều trị bao vây, trừ trường hợp nhiễm một lúc nhiều loại vi khuẩn, nhiễm nặng mà không rõ nguyên nhân, bệnh nguy hiểm tới tính mạng… hay việc phối hợp 2 kháng sinh có cùng độc tính (ví dụ: aminoside

và polypeptide, do chúng có cùng độc tính trên thận), cùng vị trí tác động ( ví dụ: erythromycin và licomycin, do chúng có cùng vị trí gắn kết tiểu thể 50S trên ribosom) cũng không nên (Huỳnh Thị Ngọc Phương, 2008)

2.3.6 Ampicillin

Ampicillin α – aminobenzylpenicillin

Công thức hóa học C16H19N3O4S

Khối lượng phân tử: 349,42

Ampicillin là kháng sinh thuộc họ beta – lactam, nhóm aminopenicillin (nhóm A),

là một trong những penicillin bán tổng hợp được sử dụng từ năm 1974 Ampicillin có dạng bột kết tinh trắng, không mùi hoặc hầu như không mùi, hơi tan trong nước, thực tế không tan trong dung dịch acid loãng và dung dịch hydroxyd kiềm Dạng dễ tan là dạng muối natri (-COOH chuyển thành –COONa) Dạng ampicillin trihydrate khó tan trong nước, thực tế không tan trong ethanol, chloroform, ether, dầu béo, tan trong dung dịch

acid loãng và dung dịch hydroxyd kiềm (Nguyễn Duy Cương và Nguyễn Hữu Quỳnh, 1999)

Ampicillin ổn định trong pH acid, hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, nhưng thức ăn ảnh hưởng đến hấp thu thuốc nên uống lúc bụng đói, hấp thu tốt từ đường tiêu hóa khi dùng với nước hoặc nước đường hơn là dùng chung với sữa vì có thể một số ion trong sữa gắn kết với thuốc sẽ làm chậm quá trình hấp thu Hấp thu nhanh chóng khi dùng đường tiêm dưới da hoặc bắp thịt Nồng độ tối đa đạt được trong máu là sau 15 - 30 phút Kháng sinh phân bố ở dịch ngoại bào nhưng sự phân bố không đồng đều giữa các mô, ampicillin phân bố ở gan, mật, thận, cơ, mô mỡ và có khuynh hướng đạt nồng độ trong mô cao hơn trong máu, ampicillin không qua hàng rào máu não, trong viêm màng não mủ, do hàng rào máu não bị viêm và thay đổi độ thấm, nên thông thường ampicillin thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương đủ để có tác dụng Khoảng 90% ampicillin bài thải không qua chuyển hóa, kháng sinh này bài thải chủ yếu qua ống thận

Ampicillin ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn bằng cách can thiệp các enzyme transpeptidase – có vai trò trong sự tạo các liên kết của chuỗi peptidoglycan Các enzyme này liên kết với nhóm protein PBP (penicillin-binding protein) nằm ngoài màng nguyên sinh chất

Kháng sinh có phổ kháng khuẩn mở rộng trên vi khuẩn G + và G -, gồm

Haemophilus influenzae, E coli, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis, Actinobacillus lignieresi, Actinobacillus bovis, Bacillus anthracis, Bordetella bronchiseptica, Clostridium spp., Corynebacterium spp., Staphylococci, Streptococci Vi khuẩn nhạy cảm

với ampicillin có MIC ≤ 1 μg/ml; nhạy cảm trung bình khi MIC = 2 – 4 μg/ml và đề kháng nếu MIC ≥ 4μg/ml

Kháng sinh được dùng để trị nhiễm khuẩn trên đường hô hấp do Strep pneumonia,

Strep pyogenes, Pasteurella, Actinobacillus và phần lớn các chủng Heamophilus spp

(viêm xoang, viêm tai giữa, viêm phế quản mãn tính, viêm nắp thanh quản) gây ra, các

bệnh viêm màng não, viêm khớp, nhiễm trùng máu do Streptococcus gây ra, các bệnh viêm da và nhiễm trùng máu do Staphylococcus gây ra, các bệnh viêm nhiễm đường tiết niệu, các bệnh do trực khuẩn E coli gây ra

Loài Liều Đường cấp Nhịp cấp (giờ)

PO: đường uống/ăn IM: tiêm bắp thịt

SC: Tiêm dưới da IV: tiêm tĩnh mạch

Kháng sinh có độc tính thấp, chủ yếu gây dị ứng, dị ứng nhẹ gây ngứa, nổi mề đai,

dị ứng nặng gây shock phản vệ Triệu chứng shock phản vệ nặng nhất là phù phổi và trụy tim mạch, phù thanh quản gây nghẹt thở Ngoài ra còn gây rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, đi lỏng, viêm ruột kết màng giả), liều cao có thể gây viêm thận kẽ, thiếu máu tan máu (Võ Thị Trà An, 2007)

2.3.7 Colistin

Colistin là kháng sinh thuộc nhóm polypeptide, khác với các kháng sinh có nguồn

gốc tự nhiên khác, các kháng sinh trong nhóm này được chiết từ vi khuẩn Bacillus Colistin (polymycin E) được chiết từ Aerobacillus colitinus (Bacillus colistinus)

Colistin sulfate là hỗn hợp các sulfat của polypeptide các chủng Bacillus polymyxa var colistinus Dạng bột trắng, hầu như không mùi, vị đắng, hút ẩm, tan trong non 2 phần

nước, ít tan trong etanol 96%, thực tế không tan trong axeton, chloroform và ete (Nguyễn Duy Cương và Nguyễn Hữu Quỳnh, 1999) Hoạt tính colistin giảm mạnh bởi savon, amonium bậc 4, máu mủ, acid béo chưa no

Colistin không hấp thu qua đường tiêu hóa (do phân cực, tan trong nước), chỉ có tác dụng tại chỗ Kháng sinh phân bố nhanh đến tim, phổi, gan, thận, cơ, ít đến dịch nội bào, sữa, không đến được dịch não tủy Sau khi được đưa vào cơ thể qua đường tiêm (IM), colistin gắn kết trung bình với protein huyết tương Colistin bài thải dạng nguyên vẹn chủ yếu qua thận Khi bị suy thận nên giảm liều dùng đối với colistin Thời gian bán thải của colistin là 6 giờ, nhưng có thể thay đổi đáng kể Khi thời gian bán thải kéo dài hơn thì thuốc tích lũy và dẫn đến gây độc

Colistin có hoạt tính sát khuẩn trên Gram - vì receptor của colistin là phosphatidyl ethanolamin trên màng nguyên sinh chất chỉ có ở vi khuẩn Gram - Các polymyxin là những hoạt chất bề mặt dạng cation với khả năng làm hỏng cấu trúc phospholipid của màng tế bào và tăng quá trình thẩm thấu như những chất tẩy

Colistin là kháng sinh sát khuẩn phổ hẹp, chỉ có tác dụng trên Gram - , không có

tác dụng trên Gram + Tác động trên những Enterobacteriace như E coli, Klebsiella

pneumoniae, Enterobacter, Salmonella spp., Shigella Colistin có hoạt tính tốt trên P aeruginosae, H influenzae Đề kháng của vi khuẩn với kháng sinh colistin rất hiếm Vi

khuẩn nhạy cảm có MIC = 1 – 4 μg/ml

Colistin được dùng để trị các bệnh viêm màng não do nhiễm Pseudomonas

aeruginosa và H influenzae, nhiễm trùng máu, nhiễm trùng đường tiết niệu, sinh dục,

thận do P aeruginosa, dùng trị nhiễm trùng tại chỗ: trị tiêu chảy, viêm ruột do E coli,

Salmonella spp gây ra trên trâu, bò, heo, trị viêm tai ngoài

Colistin ít độc hơn so với các kháng sinh cùng nhóm Độc tính có thể gặp là trên thận (viêm thận ống – mô kẽ, biểu hiện tiểu ra albumin, hồng cầu, bạch cầu), tình trạng viêm thận sẽ mất đi khi ngừng thuốc kịp thời; trên thần kinh, cơ (hôn mê, mất điều vận, tê

cơ miệng, khó thở) Trong các dạng dùng của colistin thì colistin sulfate dùng tại chỗ,

đường uống, nhỏ mắt, nhỏ tai, ít gây kích ứng giác mạc; nếu tiêm thường dùng colistin methate, dùng đường tiêm thường gây độc tính, dạng colistin methate sodium dùng đường tiêm ít độc hơn nên thường được sử dụng trong pha chế thuốc tiêm (Võ Thị Trà An,

2007)

2.3.8 Ampicillin – colistin thuốc tiêm dạng hỗn dịch d ầu

Hiện nay trên thị trường thuốc thú y, những chế phẩm chứa ampicillin và colistin đều ở dạng hỗn dịch dầu với ampicillin trihydrate và colistin sulfate Các dạng biệt dược trên thị trường chứa ampicillin trihydrate và colistin sulfate được tìm thấy như: Ampicoli inj (Công ty Franklin), Ampicillin – Cloi 10/25 inj (Công ty Eurovet animal health B.V), Ampicol (Công ty Eagle Vet.tech), Amcicoli D inj (Công ty Samu Chemical IND), Colampi I, Coliampi B (Công ty Laboratories biové), MD Amcodex (Công ty Minh Dũng)…

Trong những chế phẩm trên, hàm lượng hoạt chất chính đều tương đương nhau với thành phần trong 1ml như sau:

Ampicillin dạng trihydrate 100 mg

Colistin dạng sulfate 20 mg

Ampicillin + + Colistin - +

(+): có tác dụng (-): không tác dụng

Sự kết hợp giữa ampicillin và colistin tạo ra hiệu quả hiệp lực dựa trên hai yếu tố: hiệp lực tác động và hiệp lực phổ kháng khuẩn

Cả ampicillin và colistin đều tấn công vi khuẩn nhưng theo phương cách tác động khác nhau, tác động đồng thời của chúng cho kết quả tốt hơn khi tác động riêng rẽ

Hiệp lực trong phổ kháng khuẩn cho phép hỗn hợp kháng sinh mở rộng phổ, tiêu diệt vi khuẩn Gram - lẫn Gram + Đồng thời giúp giảm việc đề kháng kháng sinh của vi khuẩn (Virbac, 2007)