KHẢO SÁT SỰ TƯƠNG TÁC GIỮA OXALIPLATIN VỚI ADENINE VÀ ADENOSINE DỰA TRÊN PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN HÓA LƯỢNG TỬ

iv TÓM TẮT Sự tương tác giữa oxaliplatin với nucleobase adenine và adenosine được khảo sát một cách hệ thống bằng các phương pháp tính toán hóa học lượng tử.. Phần mềm Gaussian 09 cùng

KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

- -

HỒ THỊ YẾN

KHẢO SÁT SỰ TƯƠNG TÁC GIỮA

OXALIPLATIN VỚI ADENINE VÀ ADENOSINE DỰA TRÊN PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN

HÓA LƯỢNG TỬ

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC

2015

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

- -

HỒ THỊ YẾN

KHẢO SÁT SỰ TƯƠNG TÁC GIỮA OXALIPLATIN VỚI ADENINE VÀ ADENOSINE DỰA TRÊN PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN

i

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập tại Trường Đạo học Cần Thơ, em vinh dự nhận được sự quan tâm và dạy dỗ tận tình của quý thầy cô Bộ môn Hóa, khoa Khoa Học Tự Nhiên Đây là hành trang và nền tảng tri thức quan trọng giúp em vững tin trong quá trình học tập và công tác sau này

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến:

Quý thầy cô Bộ môn Hóa – khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại học Cần Thơ đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn và rèn luyện em trong những năm học

qua Đặt biệt, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến cô Tôn Nữ Liên Hương – cố vấn học tập hiện tại và cô Lê Thị Bạch – cố vấn học tập năm nhất đã luôn quan

tâm, động viên, giúp đỡ em rất nhiều trong học tập và thực hiện đề tài

Em xin gửi đến thầy Phạm Vũ Nhật là giáo viên trực tiếp hướng dẫn em

thực hiện đề tài lời cảm ơn chân thành nhất Thầy luôn tận tình hướng dẫn, giúp

đỡ và đóng góp những ý kiến quý báu để em có thể hoàn thành được đề tài này một cách hoàn thiện nhất

Cha mẹ luôn là niềm động viên lớn nhất đối với con, cảm ơn cha mẹ rất nhiều và con sẽ cố gắng bước vào đời với niềm tin vững vàng nhất

Cuối cùng rất cảm ơn các bạn trong lớp Hóa Dược K38 đã hỗ trợ cũng như giúp đỡ tôi hết mình trong học tập trong thời gian qua

3 Sinh viên thực hiện: Hồ Thị Yến MSSV: B1203532

Lớp: Hóa Dược Khóa: 38

4 Nội dung nhận xét:

a) Nhận xét về hình thức của LVTN:

b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):

 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:

 Những vấn đề còn hạn chế:

c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):

d) Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015

Cán bộ hướng dẫn

Ts Phạm Vũ Nhật

3 Sinh viên thực hiện: Hồ Thị Yến MSSV: B1203532

Lớp: Hóa Dược Khóa: 38

4 Nội dung nhận xét:

a) Nhận xét về hình thức của LVTN:

b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):

 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:

 Những vấn đề còn hạn chế:

c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):

d) Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015

Cán bộ phản biện

iv

TÓM TẮT

Sự tương tác giữa oxaliplatin với nucleobase adenine và adenosine được khảo sát một cách hệ thống bằng các phương pháp tính toán hóa học lượng tử Phần mềm Gaussian 09 cùng với lý thuyết phiếm hàm mật độ (B3LYP) kết hợp với các bộ cơ sở phù hợp tương quan (cc-pVTZ cho phi kim và cc-pVTZ-PP cho platinum) được sử dụng để tối ưu hóa các cấu trúc, khảo sát các tham số nhiệt động, đặc điểm liên kết, phổ IR và giá trị hiệu chỉnh năng lượng điểm

“không” (ZPE), trên các cấu trúc khác nhau Từ đó so sánh kết quả tính toán thu được với kết quả thực nghiệm để kiểm chứng giá trị thực tế của nghiên cứu Kết quả tính toán cho thấy liên kết hydro đóng vai trò trung tâm trong việc ổn định liên kết Điện tích được dịch chuyển từ nguyên tử hydro sang nguyên tử oxy của oxaliplatin khi liên kết hyđro được hình thành

v

SUMMARY

Interactions of oxaliplatin with nucleobase adenine and adenosine are systematically examined for the first time using quantum chemical techiques The density functional B3LYP method in conjunction with correlation-consistent basis sets, i.e cc-pVTZ for non-metals and cc-pVDZ-PP for platinum, are employed to investigate thermodynamic parameters, electronic structures, bonding characteristics and spectroscopic properties of systems considered The computed results show that these interactions are dominated by electrostatic effects, namely hydrogen bonding, and there exists a flow charge from H atoms of ligands to O oxaliplatin when hydrogen bonding was formed

vi

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam kết luận văn hoàn thành dựa trên kết quả nghiên của của tôi, các kết quả trong luận văn này được thực hiện độc lập, chưa được sử dụng nào cho các luận văn cùng cấp khác

vii

MỤC LỤC

TÓM TẮT iv

SUMMARY v

DANH SÁCH BẢNG ix

DANH SÁCH HÌNH x

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xi

CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU 1

1.1 Tình hình chung về bệnh ung thư trên thế giới và trong nước 1

1.1.1 Thế giới 1

1.1.2 Trong nước 1

1.2 Lý do chọn đề tài 1

1.3 Mục tiêu nghiên cứu 2

CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN 3

2.1 Ung thư 3

2.1.1 Khái niệm 3

2.1.2 Quá trình tiến triển tự nhiên của ung thư 3

2.1.3 Các phương pháp điều trị ung thư hiện nay 5

2.2 Oxaliplatin 8

2.2.1 Cấu trúc 8

2.2.2 Tính chất 8

2.3 Khái quát về adenine và adenosine 9

2.3.1 Adenine 10

2.3.2 Adenosine 11

CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ TÍNH TOÁN 12

3.1 Lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory) 12

3.1.1 Xấp xỉ Thomas-Fermi (Thomas-Fermi Approximation) 12

3.1.2 Định lý Hohenberg-Kohn 13

3.2 Phương pháp Hartree-Fock 13

viii

3.3.1 Hệ hàm cơ sở tối thiểu (Minimal Basis Set): STO-2G, STO-3G,

STO-6G, 18

3.3.2 Hệ hàm cơ sở hoá trị chia tách (Split-Valence Basis Set): 3-21G, 6-31G, 6-311G, 19

3.3.3 Hệ hàm cơ sở phân cực (Polarized Basis Set): 31G(d), 6-31G(d,p), 19

3.3.4 Hệ hàm cơ sở phân cực khuếch tán (Diffuse Basis Set): 6-31+G(d), 6-31++G(d,p), 20

3.3.5 Hệ hàm cơ sở tương thích với sự tương quan electron (Dunning’s correlation consistent basic set) 20

3.3.6 Hệ hàm cơ sở Double zeta (Double Zeta Basis Set) 21

3.3.7 Hệ hàm cơ sở cho các nguyên tử có hạt nhân lớn 21

CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 22

4.1 Xác định vị trí hình thành liên kết giữa oxaliplatin và adenine 22

4.1.1 Dạng hình học 22

4.1.2 Phổ IR 24

4.1.3 Sự thay đổi năng lượng trao đổi phối tử, tham số hình học và tần số dao động 26

4.1.4 Phân tích NBO 27

4.2 Liên kết giữa oxaliplatin và adenosine 28

4.2.1 Vị trí liên kết và các kết quả tính toán 28

4.2.2 Phân tích NBO 32

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 34

5.1 Kết luận 34

5.2 Kiến nghị 34

TÀI LIỆU THAM KHẢO 35

PHỤ LỤC 1 36

ix

DANH SÁCH BẢNG

Bảng 4.1 Năng lượng tương đối giữa các cấu trúc (RE) và độ dài liên kết giữa

Pt với adenine (rPt-A) và độ dài liên kết hydro 23Bảng 4.2 Năng lượng trao đổi phối tử (ET), sự thay đổi độ dài (Δr) của liên kết

N-H và tần số dao dộng (Δν) khi hình thành liên kết hydro so với adenine khi chưa hình thành liên kết 26Bảng 4.3 Năng lượng nhiễu loạn bậc hai E(2) và điện tích NBO của các nguyên

tử tham gia vào liên kết H tính tại mức lý thuyết

B3LYP/cc-pVTZ/cc-pVDZ-PP 27Bảng 4.4 Năng lượng tương đối giữa các cấu trúc (RE) và độ dài liên kết giữa

Pt với adenosine (rPt-Ado) cùng với độ dài liên kết hydro 30Bảng 4.5 Năng lượng trao đổi phối tử (ET), sự thay đổi độ dài (Δr) của liên kết

N-H và tần số dao dộng (Δν) khi hình thành liên kết hydro so với adenosine khi chưa hình thành liên kết 32Bảng 4.6 Năng lượng nhiễu loạn bậc hai E(2) và điện tích NBO của các nguyên

tử tham gia vào liên kết H tính tại mức lý thuyết

B3LYP/cc-pVTZ/cc-pVDZ-PP 32

x

DANH SÁCH HÌNH

Hình 2.1 Cấu trúc oxaliplatin 8

Hình 2.2 Cấu trúc oxaliplatin-aqua 8

Hình 2.3 Oxaliplatin làm thay đổi cấu trúc DNA 10

Hình 2.4 Công thức cấu tạo và vị trí gắn kết với oxaliplatin của adenine 10

Hình 2.5 Công thức cấu tạo và vị trí gắn kết với oxaliplatin của adenosine 11

Hình 4.1 Cấu trúc OxptADN9 (0,0) 22

Hình 4.2 Cấu trúc OxptADN1 (4,7) 23

Hình 4.3 Cấu trúc OxptADN3 (2,3) 23

Hình 4.4 Cấu trúc OxptADN7 (7,7)……….………… 23

Hình 4.5 Phổ IR của oxaliplatin-aqua và OxptADN9 (tương tác ổn định nhất) trong vùng 0-4000 cm-1 tại mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ-PP 24

Hình 4.6 Phổ IR của oxaliplatin-aqua và OxptADN7 (tương tác kém ổn định nhất) trong vùng 0-4000 cm-1 tại mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ-PP 25

Hình 4.7 Giá trị điện tích NBO của các cấu trức bền nhất (bên trái) và kém bền nhất (bên phải) trong sự tương tác giữa oxaliplatin với adenine 28

Hình 4.9 Cấu trúc OxptAdoN3 (1,5) 29

Hình 4.8 Cấu trúc OxptAdoN1 (0,0.) 29

Hình 4.10 Cấu trúc OxptAdoN7 (1,35) 30

Hình 4.12 Phổ IR của các ion phức OxptAdoN1(bền nhất) và OxptAdoN3 (kém bền nhất) trong vùng 0-4000 cm-1 tại mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ-PP 31

Hình 4.11 Giá trị điện tích NBO của cấu trúc bền nhất trong sự tương tác giữa oxaliplatin với adenosine 33

xi

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

AIM Atoms in Molecules

DACH Diaminocyclohexan

DFT Density Functional Theory

DNA Deoxyribonucleic Acid

DOS Density of States

ECP Effective Core Potential

ELF Electron Localized Function

FDA Food and Drug Administration

IR Infrared Spectroscopy

NBO Natural Bond Orbital

RNA Ribonucleic Acid

1

CHƯƠNG 1

MỞ ĐẦU 1.1 Tình hình chung về bệnh ung thư trên thế giới và trong nước

1.1.1 Thế giới

Bệnh ung thư và sức khoẻ cộng đồng là những vấn đề ngày càng được quan tâm ở hầu hết các quốc gia Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), hàng năm trên toàn cầu có khoảng 9-10 triệu người mắc bệnh ung thư

và một nửa đã tử vong Năm 2002, cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (International Agency for Research on Cancer, IARC) đã thống kê và ước tính

có khoảng 10,9 triệu người mới mắc bệnh ung thư, nhìn chung con số này ngày càng tăng cao

Đầu năm 2002, số người mắc bệnh ung thư hiện đang sống trên 5 năm sau chẩn đoán là 24.570.000 người, trong số này ung thư vú có khoảng 4,4 triệu người, ruột kết và trực tràng là 2,83 triệu người và tiền liệt tuyến là 2,36 triệu người Tỷ lệ tử vong ước tính khoảng 6.724.000, trong đó số người tử vong do ung thư phổi chiếm số lượng cao nhất (1,18 triệu người), tiếp đến là ung thư dạ dày (934.000 người) và ung thư gan (588.000 người) Các loại ung thư khác có

tỉ lệ tử vong thấp hơn

1.1.2 Trong nước

Cũng như các nước trên thế giới, số người mắc bệnh ung thư ở Việt Nam đang có xu hướng ngày một gia tăng Bệnh gặp ở mọi tầng lớp xã hội, mọi lứa tuổi, mọi ngành nghề khác nhau Số lượng mắc ung thư hàng năm tại Việt Nam

là 150 nghìn người và tử vong là 75 nghìn người Chỉ tính riêng 5 loại ung thư

ở nam giới là phổi, gan, ruột kết, trực tràng, dạ dày, vòm họng chiếm 57,1% Riêng ở nữ giới là ung thư vú, cổ tử cung, ruột kết, trực tràng, phổi, tuyến giáp chiếm 61,6% Thực sự, ung thư đang là gánh nặng cho xã hội và ngành y tế

1.2 Lý do chọn đề tài

Ngày nay, những phương pháp trị liệu bằng giải phẫu hay phóng xạ (xạ trị) chỉ tiêu diệt hay làm tổn thương những tế bào ung thư trong một vùng hay một bộ phận của cơ thể, trong khi hóa chất trị liệu có tác dụng toàn cơ thể Hóa chất trị liệu có thể tiêu diệt những tế bào ung thư đã di căn cách xa bướu ung thư chính

Hóa trị làm tăng khả năng, thời gian sống trung bình đối với bệnh nhân ung thư Các phương pháp hóa trị truyền thống, có hiệu quả nhưng bên cạnh đó

2

cũng có những tác dụng phụ gây hại cho cơ thể (gây độc tính tế bào) Nhằm mục đích điều trị tốt hơn, các nghiên cứu tập trung vào việc tăng hiệu quả điều trị đích điểm đối với các tế bào ung thư và giảm tác dụng phụ Một loại thuốc

có thể có hiệu quả tốt trong việc chữa ung thư, nhưng các bác sĩ dùng nhiều loại

thuốc tổng hợp để cơ hội điều trị ung thư cao hơn Cách này được gọi là “hóa trị tổng hợp” Những chất hóa trị có tác dụng khác nhau, khi dùng tổng hợp sẽ

tiêu diệt được nhiều tế bào ung thư và giảm khả năng quen thuốc

Nhờ những thành tựu vượt bậc của khoa học máy tính và công nghệ thông tin, các mô hình tính toán đã trở thành trụ cột của khoa học góp phần bổ sung cho các phương pháp lý thuyết truyền thống và các phép đo thực nghiệm Những

tính toán hóa học được sử dụng để hoàn chỉnh, hướng dẫn và có thể thay thế

thực nghiệm Cùng với đó là những khảo sát lý thuyết cho phép xác định trước tính chất của một chất hoàn toàn mới với độ chính xác tin cậy được sẽ dự đoán những hiện tượng mới, những hợp chất mới và những phản ứng mới cho thực nghiệm Từ đó hợp lý hóa các kết quả thực nghiệm, đưa ra các mô hình lý thuyết

áp dụng cho những hệ chưa có hoặc khó khảo sát bằng thực nghiệm, định hướng nghiên cứu, tiết kiệm thời gian và tiền bạc

Hiện có rất nhiều dẫn xuất có khả năng chữa trị được bệnh ung thư được đưa vào chữa trị lâm sàng như: oxaliplatin, cisplatin, carboplatin,… trong khi việc khảo sát các tính chất hóa lý và khả năng tương tác ở mức độ phân tử của chúng là rất khó khăn Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu lớn như nhóm Mr Baik và cộng sự đã thành công trong việc xác định sự ưu tiên hình thành liên liết giữa cisplatin với guanine hơn là adenine, khi sử dụng hàm mật độ (ADF)

[1] Tiếp nối và kế thừa các nghiên cứu trước, đề tài “Khảo sát sự tương tác giữa oxaliplatin với adenine và adenosine dựa trên phương pháp tính toán hóa lượng tử” được thực hiện nhằm đánh giá bản chất của sự liên kết, năng

lượng liên kết và cơ chế hình thành liên kết

1.3 Mục tiêu nghiên cứu

Đề tài được thực hiện với mục tiêu chính là tìm hiểu bản chất của sự tương tác giữa oxaliplatin với adenine và adenosine, bao gồm:

- Các vị trí (điểm) liên kết, năng lượng liên kết và cơ chế liên kết giữa oxaliplatin với adenine và adenosine

- Đánh giá, xác định điểm liên kết bền trong tương tác thông qua đánh giá

độ bền liên kết hydro bằng phương pháp NBO

3

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN 2.1 Ung thư

2.1.1 Khái niệm

Ung thư là tên dùng chung để mô tả một nhóm các bệnh phản ảnh những

sự thay đổi về sinh sản, tăng trưởng và chức năng của tế bào Các tế bào bình thường trở nên bất thường và tăng sinh một cách không kiểm soát, xâm lấn các

mô ở gần (xâm lấn cục bộ) hay ở xa (di căn) qua hệ thống bạch huyết hay mạch máu Nguyên nhân gây tử vong chính của ung thư do:

- Các biến chứng cấp tính như: xuất huyết ồ ạt, chèn ép não, ngạt thở

- Tiến triển nặng và tiến đến rối loạn chức năng của các cơ quan do khối

di căn như thiểu năng hô hấp, suy yếu chức năng gan thận

- Sự thoái triển dần dần, kéo dài dẫn đến suy kiệt và cuối cùng bệnh nhân

tử vong [2]

2.1.2 Quá trình tiến triển tự nhiên của ung thư

Mỗi loại ung thư đều có sự tiến triển khác nhau Tuy nhiên, nếu ung thư không được điều trị thì sẽ diễn biến qua các giai đoạn sau:

2.1.2.1 Giai đoạn khởi đầu

Sau khi các tế bào tiếp xúc với các tác nhân gây ung thư: tác nhân vật lý,

tác nhân hóa học, tác nhân virus Các tác nhân này gây ra thương tổn DNA của

tế bào không hồi phục Quá trình xảy ra rất nhanh và chưa phát hiện được ngưỡng gây khởi phát bệnh Trong cuộc đời của một con người sẽ có nhiều tế bào trải qua giai đoạn này nhưng không phải tất cả các tế bào đó đều gây ra bệnh Đa số các tế bào khởi phát không tiến triển hoặc chết đi hoặc do hệ miễn dịch vô hiệu

2.1.2.2 Giai đoạn tăng trưởng, thúc đẩy và tiến triển

Sau giai đoạn khởi phát, do tiếp xúc liên tục và kéo dài với các chất gây ung thư làm ổn định và duy trì thương tổn đầu tiên Xảy ra sự tăng sinh tế bào mất kiểm soát với quy mô còn nhỏ

Sự tiến triển của bệnh ung thư giải thích được bản chất của bệnh ung thư như việc khối u phát triển cục bộ tại chỗ dẫn đến xâm lấn tại vùng và di căn toàn thân

4

Khi tiến triển ung thư đã xảy ra, có nhiều biện pháp để chống lại sự tiến triển đó:

+ Sàng lọc và điều trị các thương tổn tiền ung thư

+ Sàng lọc và điều trị những ung thư kích thước còn nhỏ (chủ yếu bằng phẫu thuật hoặc tia xạ)

+ Điều trị tích cực các ung thư tại chỗ (thường kết hợp với điều trị hỗ trợ hóa trị liệu hoặc nội tiết trị liệu)

2.1.2.3 Giai đoạn lan tràn và di căn

Tiếp sau các giai đoạn trên, khối u có thể chuyển sang giai đoạn lan tràn

và kéo dài từ vài tháng đến vài năm Lúc này khối u sẽ tăng trưởng về kích thước, gia tăng từ 100 đến 1 triệu tế bào Tuy nhiên, vẫn chưa thể phát hiện được với phương pháp phân tích vì còn quá nhỏ

Sau khi lan tràn, tế bào sẽ sinh sản vô hạn dẫn đến sự phá vỡ mức hằng định (chu trình sinh sản và chết đi của tế bào bình thường) của cơ thể sẽ chuyển sang xâm lấn các tế bào khác và di căn Tình trạng di căn ung thư do các tế bào ung thư tách rời ra khỏi u nguyên phát để đến cư trú và phát triển ở cơ quan khác qua các đường khác nhau như: đường bạch huyết, đường máu, đường kế cận,

- Di căn theo đường mạch bạch huyết: thường gặp nhiều ở ung thư biểu

mô Khi khối u tiến đến thành bạch huyết, tế bào ung thư xâm lấn nhanh chóng qua thành bạch huyết và được hệ thống lưu thông bạch huyết mang tới trạm hạch đầu tiên

- Di căn theo đường máu: các loại ung thư của tổ chức liên kết (ung thư xương, ung thư phần mềm) thường di căn theo đường máu đến các tạng ở xa như gan, phổi và não sau đó tăng trưởng và phát triển tại đó [2]

- Di căn theo đường kế cận:

+ Di căn hay đi dọc theo mạch máu và thần kinh Điển hình là các loại ung thư dạ dày lan qua lớp thanh mạc vào ổ bụng gây di căn buồng trứng

+ Do dao mổ, dụng cụ phẫu thuật vô tình gieo rắc các tế bào ung thư ra nơi khác

5

2.1.3 Các phương pháp điều trị ung thư hiện nay

2.1.3.1 Điều trị bằng phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp loại bỏ các tế bào ung thư ra khỏi cơ thể Đây

là phương pháp điều trị ung thư lâu đời nhất, và vẫn mang lại hiệu quả đối với nhiều loại bệnh ung thư ngày nay

Mục đích của phẫu thuật trong điều trị ung thư rất đa dạng Nó có thể được

sử dụng để chẩn đoán ung thư; xác định vị trí ung thư, biết mức độ lan rộng, và xác định ung thư liệu có ảnh hưởng đến các chức năng của các cơ quan khác trong cơ thể hay không; loại bỏ tất cả hoặc một số tế bào ung thư; khôi phục lại chức năng của một số bộ phận; hoặc làm giảm tác dụng phụ

Các loại phẫu thuật thông thường hiện nay:

- Phẫu thuật giúp chẩn đoán: sinh thiết là cần thiết để có thể chẩn đoán chính xác Sinh thiết phẫu thuật được thực hiện bằng cách rạch một vết nhỏ trên

da và loại bỏ những mô nghi ngờ ung thư

- Phẫu thuật để xác định giai đoạn: giúp xác định giai đoạn, kích thước của khối u và xem nó đã lan đến các hạch bạch huyết và các cơ quan khác trong khu vực chưa Cùng với việc kiểm tra vật lý, sinh thiết và kết quả xét nghiệm và hình ảnh sẽ cho phép các bác sĩ xác định chính xác mức độ bệnh, từ đó đưa ra các lựa chọn điều trị tốt nhất

- Phẫu thuật loại bỏ khối u (phẫu thuật chữa bệnh): phẫu thuật loại bỏ các khối u và các mô xung quanh Loại bỏ khối u có thể là điều trị duy nhất hoặc nó

có thể được kết hợp với hóa trị liệu hoặc xạ trị

- Phẫu thuật Debulking: khi cắt bỏ hoàn toàn khối u không thực hiện được

do gây ra nhiều thiệt hại cho cơ thể, phẫu thuật có thể được sử dụng để loại bỏ càng nhiều khối u càng tốt Hóa trị và xạ trị có thể là phương pháp điều trị tiếp theo để loại bỏ những tế bào ung thư còn lại

- Phẫu thuật giảm nhẹ: sử dụng để làm giảm các tác dụng phụ gây ra bởi khối u, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài tỷ lệ sống cho bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn

- Phẫu thuật để hồi phục: sau các cuộc phẫu thuật ung thư đầu tiên, đôi khi bác sĩ sẽ yêu cầu phẫu thuật thêm để khôi phục lại chức năng của cơ thể

- Phẫu thuật để phòng ngừa: thực hiện để giảm nguy cơ phát triển ung thư

- Phẫu thuật xâm lấn tối thiểu: thực hiện bằng cách rạch một hoặc nhiều vết rạch nhỏ, từ đó giúp bệnh nhân phục hồi nhanh hơn và ít đau sau mổ Một

là đối với các bệnh ung thư vú, cổ tử cung, khoang miệng, da, giáp trạng, ống tiêu hóa,…

- Phẫu thuật tạm thời: chỉ định trong một số trường hợp ung thư đã lan rộng, nhằm mục đích tạm thời làm giảm nhẹ u, làm sạch sẽ, mở thông đường thở, đường tiêu hoá, tiết niệu, cầm máu, chống đau…

- Phẫu thuật với mục đích khác: nhằm kết hợp trong điều trị nội tiết để hạn chế ung thư phát triển như cắt buồng trứng để điều trị ung thư vú, cắt tinh hoàn

để điều trị ung thư tuyến tiền liệt hoặc phẫu thuật tạo hình, phục hồi chức năng sau điều trị triệt để

2.1.3.2 Điều trị bằng tia xạ

Điều trị tia xạ là dùng tia phóng xạ để tiêu diệt các tế bào ung thư Cùng với phẫu thuật, tia xạ là một trong hai phương pháp điều trị ung thư phổ biến và hiệu quả nhất

Điều trị tia xạ đơn thuần có thể chữa khỏi nhiều loại ung thư khi còn ở giai đoạn khu cư trú tại chỗ - tại vùng, nhất là trong các bệnh ung thư hạch bạch huyết, ung thư da, ung thư cổ tử cung, ung thư vòm họng, một số ung thư vùng đầu cổ…

Các phương pháp điều trị bằng tia xạ:

- Tia xạ ngoài (máy Cobalt, quang tuyến X, máy gia tốc): đây là phương pháp áp dụng rộng rãi nhất hiện nay

- Tia xạ trong (ống, kim radium, máy Afterloading nguồn Cobalt60, Cesium, Yridium, sợi Yridium,…): đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể (tử cung,

âm đạo, các xoang,…) hoặc cắm vào các tổ chức mang ung thư

- Thuốc có gắn đồng vị phóng xạ: tiêm hoặc uống thuốc có đồng vị phóng

xạ (I-131) hoặc kháng thể đặc hiệu có gắn đồng vị phóng xạ để diệt tế bào ung thư trong quá trình chuyển hoá và kết hợp chọn lọc

2.1.3.3 Điều trị bằng hoá chất (hóa trị)

Đây là phương pháp điều trị toàn thân nên thường được áp dụng cho những loại ung thư có tính chất toàn thân như ung thư máu, ung thư da,… hay khi ung

7

thư đã lan rộng Thuốc được dùng theo dạng uống hoặc tiêm nên sẽ theo đường máu truyền đi khắp cơ thể Các loại ung thư hạch bạch huyết, ung thư tinh hoàn, ung thư tế bào mầm buồng trứng,… rất nhạy cảm với hóa chất nên có thể lợi dụng đặc điểm này để tiêu diệt triệt để các loại ung thư kể trên Nhằm tránh tác dụng phụ toàn thân thì một số bệnh nhân được lựa chọn giải pháp tiêm thuốc chống ung thư trực tiếp vào mạch máu nuôi khối u, đây được gọi là hóa trị vùng Điều trị hoá chất không chỉ giá thành đắt mà thuốc thường có nhiều tác dụng độc hại là không chỉ nhằm vào các tế bào bệnh còn làm tổn thương các

mô, tế bào lành như các tế bào tủy xương và tế bào tiêu hóa trong ruột, làm hại các cơ quan khác như gan, thận, tim,… Vì vậy, khi áp dụng phương pháp hóa trị, người bệnh thường xuất hiện những triệu chứng chán ăn, mệt mỏi, buồn nôn, rụng tóc, giảm sức đề kháng, rất dễ bị bệnh tật tấn công,… Bên cạnh những hạn chế đó, hóa trị cũng có thể chữa khỏi một số loại ung thư, kéo dài thời gian sống, góp phần làm tăng chất lượng cuộc sống cho nhiều bệnh nhân

Các chỉ định sử dụng hóa trị:

- Hóa trị gây đáp ứng: áp dụng đối với ung thư đã ở giai đoạn muộn

- Hóa trị tân hỗ trợ và hỗ trợ: được thực hiện trước khi điều trị tại chổ và vùng, sau khi điều trị bằng phẫu thuật, tia xạ nếu còn sót lại thì hóa trị sẽ hỗ trợ điều trị tiếp theo

- Hóa trị tại chỗ: nhằm mục đích tăng nồng độ và tác dụng điều trị của thuốc tại khối u bằng cách bơm thuốc vào các xoang, các hốc của cơ thể hoặc bơm trực tiếp vào động mạch khối u

2.1.3.4 Điều trị nội tiết tố

Một số loại ung thư điều trị bằng nội tiết có tác dụng tốt nên được sử dụng như một phương pháp phối hợp với các phương pháp điều trị khác

Các cách điều trị nội tiết:

- Dùng các nội tiết tố (Hoocmon): các dẫn chất corticoid, hay dùng trong phác đồ điều trị ung thư máu, ung thư hạch bạch huyết, testosteron trong điều trị ung thư vú, nội tiết tố nữ oestradiol, progesteron trong ung thư tuyến tiền liệt,…

- Cắt bỏ tuyến nội tiết: cắt buồng trứng trong ung thư vú, cắt tinh hoàn trong ung thư tuyến tiền liệt

- Dùng thuốc ức chế sản xuất nội tiết tố hoặc ức chế, cạnh tranh tác dụng của nội tiết tố trên tế bào ung thư

8

2.2 Oxaliplatin

2.2.1 Cấu trúc

Oxaliplatin là một thuốc chống tân sinh thế hệ thứ ba thuộc nhóm các hợp

chất platinium mới, trong đó nguyên tử platinium tạo phức hợp với 1,2-diaminocyclohexane (DACH) và nhóm oxalate (ox) [3]

Hình 2.1 Cấu trúc oxaliplatin

Hình 2.2 Cấu trúc oxaliplatin-aqua

2.2.2 Tính chất

Oxaliplatin có phổ tác dụng rộng trong in vitro gây ra độc tế bào và trong

in vivo có hoạt tính kháng ung thư trên nhiều loại u bao gồm ung thư ruột kết và

trực tràng, u nang buồng trứng, Ngoài ra, oxalipliatin còn có hiện tượng cộng

lực về hoạt tính độc tế bào giữa oxaliplatin với 5-fluorouracil (5-FU) trong cả

in vitro và in vivo để điều trị ung thư đại-trực tràng di căn [3]

Oxaliplatin cũng cho thấy hoạt tính trong in vitro và in vivo của nó trên

các loại ung thư đề kháng với cisplatin Các nghiên cứu về cơ chế hoạt động của

9

oxaliplatin cho thấy các dẫn xuất mạnh là kết quả chuyển hóa sinh học của oxaliplatin đã tương tác với DNA, cụ thể là adenine và guanine tạo ra cả hai loại kết dính giữa và trong các sợi chéo nhau gây ra hiện tượng phá vỡ sự tổng hợp của DNA dẫn đến kết quả là gây độc tế bào và có tác dụng kháng ung thư [4] Ngoài ra, oxaliplatin còn có tác dụng ức chế tổng hợp RNA và protein Oxaliplatin khác cisplatin và carboplatin, do mang phối tử to lớn DACH, nên

nó vừa có hiệu quả vừa không đề kháng chéo với các hợp chất chống ung thư platinum khác

Oxaliplatin được dùng đường tĩnh mạch 2 đến 3 tuần một lần Sau khi tiêm

2 giờ, thuốc sẽ tồn tại 15% trong máu, còn lại 85% sẽ di chuyển vào các mô và được đào thải qua nước tiểu [5] Do sự gắn kết không hồi phục với hồng cầu và protein huyết tương nên thời gian bán hủy của thuốc gắn liền với vòng chu chuyển tự nhiên của hồng cầu và albumin huyết tương

Các tác dụng phụ bao gồm mệt mỏi, buồn nôn, nguy cơ nhiễm trùng cao, thiếu máu và bệnh thần kinh ngoại vi (ngứa ran hoặc tê các ngón tay và ngón chân) Thuốc cũng có thể khiến bệnh nhân nhạy cảm tạm thời với nhiệt độ lạnh trong hai ngày sau khi dùng thuốc Nên tránh hít không khí lạnh hay uống nước lạnh sau khi dùng

2.3 Khái quát về adenine và adenosine

Khi oxaliplatin đi vào cơ thể qua đường tiêm, một phần bị thải ra ngoài nguyên vẹn, phần còn lại được giữ lại trong mô hoặc liên kết với protein huyết tương hoặc sẽ được đào thải qua nước tiểu Oxaliplatin sẽ liên kết với DNA, làm thay đổi cấu trúc phân tử gây ức chế quá trình nhân đôi DNA, đồng thời ức chế sự nhân đôi tế bào, dẫn đến hoạt tính chống ung thư

Vì vậy, việc nghiên cứu sự tương tác của oxaliplatin với DNA rất quan trọng trong việc tìm ra cấu trúc tối ưu của oxaliplatin mang hoạt tính điều trị ung thư Nghiên cứu sẽ khảo sát sự tương tác của phức oxaliplatin với adenine

và adenosine

Hình 2.4 Công thức cấu tạo và vị trí gắn kết với oxaliplatin của adenine

Vị trí gắn N1

Vị trí gắn N3

Vị trí gắn N7

Vị trí gắn N9

11

Trước đây, adenine còn được gọi là vitamin B4 Tuy nhiên, hiện nay nó không còn được xem là một vitamin nữa Một số nghiên cứu nguồn gốc của sự sống trên Trái Đất cho rằng phân tử adenine đầu tiên được tạo ra do sự polymer hóa của 5 phân tử HCN [6]

2.3.2 Adenosine

Adenine tham gia cấu tạo hai loại nucleoside: nếu nó gắn với ribose tạo thành adenosine, còn khi gắn với deoxyribose sẽ tạo ra deoxyadenosine; adenosine triphosphate (ATP), là một nucleotide có 3 nhóm phosphate của adenosine Adenosine triphosphate được sử dụng trong các hoạt động chuyển hóa tế bào

Hình 2.5 Công thức cấu tạo và vị trí gắn kết với oxaliplatin của

adenosine

Vị trí gắn N7

Vị trí gắn N3

Vị trí gắn N1

12

CHƯƠNG 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ TÍNH TOÁN

3.1 Lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory)

Lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory) là một lý thuyết lượng tử được dùng để mô tả các tính chất của hệ electron trong nguyên tử, phân

tử, chất rắn, Trong đó, các tính chất của hệ N electron được biểu diễn qua hàm mật độ electron của toàn bộ hệ (hàm của 3 biến tọa độ không gian) thay vì hàm sóng (hàm của 3N biến tọa độ không gian) Vì vậy, lý thuyết hàm mật độ có ưu điểm rất lớn về thời gian tính và hiện nay được sử dụng rộng rãi trong khảo sát các tính chất về điện tử và năng lượng của các hệ hóa học

Ý tưởng dùng hàm mật độ để mô tả các tính chất của hệ electron được nêu trong các công trình của Llewellyn Hilleth Thomas và Enrico Fermi ngay từ khi

cơ học lượng tử mới ra đời Năm 1964, Pierre Hohenberg và Walter Kohn đã chứng minh hai định lý cơ bản, là nền tảng của lý thuyết phiếm hàm mật độ Hai định lý khẳng định năng lượng ở trạng thái cơ bản là một phiếm hàm của mật

độ electron, do đó về nguyên tắc có thể mô tả hầu hết các tính chất vật lý của hệ electron qua hàm mật độ Sau một năm nữa, W Kohn và Lu Jeu Sham nêu ra qui trình tính toán để thu được gần đúng mật độ electron ở trạng thái cơ bản trong khuôn khổ lý thuyết DFT [7] Từ những năm 1980 đến nay, cùng với sự phát triển tốc độ tính toán của máy tính điện tử, lý thuyết DFT được sử dụng rộng rãi và hiệu quả trong các ngành khoa học như: vật lý chất rắn, hóa học lượng tử, vật lý sinh học, khoa học vật liệu,

3.1.1 Xấp xỉ Thomas-Fermi (Thomas-Fermi Approximation)

Trong xấp xỉ Thomas và Fermi, động năng của hệ electron được lấy xấp

xỉ bằng một phiếm hàm tường minh của mật độ có biểu thức tương tự như biểu thức của hệ electron không tương tác, năng lượng tương tác giữa các electron được xấp xỉ đơn giản bằng năng lượng tương tác tĩnh điện (electrostatic energy) Dạng tường minh của phiếm hàm năng lượng được viết như sau:

tử là khá khiêm tốn Từ đó dẫn đến những kết quả phi vật lý chẳng hạn như không mô tả được cấu trúc lớp (shell structure) của electron trong nguyên tử,

13

không dẫn tới liên kết hóa học trong phân tử, Điều này hoàn toàn có thể hiểu được bởi với các hệ electron trong nguyên tử, phân tử thì phép xấp xỉ cho số hạng động năng như trên là khá "thô thiển" (chỉ là xấp xỉ tốt cho những hệ mà mật độ electron gần như không đổi) Hơn nữa, phần năng lượng tương tác electron-electron (do bản chất lượng tử của chuyển động) đóng góp vào tổng năng lượng của trạng thái cơ bản là năng lượng trao đổi (exchange) và tương quan (correlation) đều bị loại bỏ Những khiếm khuyết này được khắc phục phần lớn trong phương trình của Kohn và Sham, làm nên thành công của lý thuyết DFT

3.1.2 Định lý Hohenberg-Kohn

Mặc dù được sử dụng rất sớm nhưng phải đến năm 1964 ý tưởng mô tả

các tính chất trạng thái cơ bản của hệ electron thông qua hàm mật độ của hệ mới được khẳng định chắc chắn bằng định lý Hohenberg-Kohn thứ nhất:

“Với một hệ bất kỳ có các hạt tương tác với nhau và với trường ngoài (thể hiện bởi thế Vext( ) r ), thì thế bên ngoài xác định đơn trị (sai khác hằng số cộng) bởi mật độ ở trạng thái cơ bản của các hạt n r0( ).”

Điều này có nghĩa là không thể tồn tại hai trường thế (sai khác một hằng

số cộng) cho cùng một mật độ trạng thái cơ bản Một hệ quả quan trọng của định lý là Hamilton của hệ với cả hàm sóng, cũng được xác định hoàn toàn bởi

3.2 Phương pháp Hartree-Fock

Trong phương pháp SCF của Hartree, hàm thử là tích của các hàm sóng một electron Mặc dù trên mỗi orbital không có hơn hai electron nhưng đó chưa phải là một hàm sóng phản xứng Theo nguyên lý Pauli, hàm sóng (cho dù là gần đúng) của hệ nhiều electron phải bao gồm yếu tố spin và phải phản xứng

𝐻𝑖𝑖 = 〈𝜓𝑖(𝑖)|𝑓̂𝑖| 𝜓𝑖(𝑖)〉

là năng lượng của một electron chuyển động dưới lục hút của hạt nhân Như vậy năng lượng này bao gồm động năng và thế năng tương tác giữa electron đó với hạt nhân Đại lượng Jij được gọi là tích phân Coulomb Nó cho biết thế năng tương tác giữa một electron trên orbital 𝜓i với một electron trên orbital 𝜓j

𝐽𝑖𝑗 = 〈𝜓𝑖(𝑖) 𝜓𝑗(𝑗)|𝑔̂12| 𝜓𝑖(𝑖) 𝜓𝑗(𝑗)〉

Đại lượng Kij được gọi là tích phân trao đổi, sinh ra từ yêu cầu hàm sóng phản xứng:

𝐾𝑖𝑗 = 〈𝜓𝑖(𝑖) 𝜓𝑗(𝑗)|𝑔̂12| 𝜓𝑖(𝑖) 𝜓𝑗(𝑗)〉

15

Lưu ý, khi i = j, ta có:

𝐽𝑖𝑖 = 𝐾𝑖𝑖Như vậy, tích phân Kij chỉ xuất hiện khi hai electron có spin cùng chiều Tổng của các tích phân Coulomb Jij và tích phân trao đổi Kij là năng lượng tương tác giữa các electron

Các orbital 𝜓i được xác định dựa vào điều kiện cực tiểu của EHF và được xem là tối ưu khi EHF hầu như không thay đổi ứng với sự thay đổi nhỏ của 𝜓i Phương trình dùng để xác định các orbital 𝜓I được gọi là phương trình Hartree-Fock Nó có dạng giống như phương trình Schrodinger và được viết như sau:

𝐹̂𝑖𝜓𝑖 = 𝜀𝑖𝜓𝑖 (𝑖 = 1,2, … , 𝑛) Trong đó, εi là năng lượng của orbital 𝜓I; 𝐹̂𝑖 là một toán tử Fock, được xác định bởi:

𝐹̂𝑖 = 𝑓̂𝑖 + ∑(2𝐽̂𝑗 − 𝐾̂𝑗)

𝑛

𝑗=1với:

𝑓̂𝑖 = −1

2𝛻𝑖

2− 𝑍

𝑟𝑖Toán tử 𝐽̂𝑗 được gọi là toán tử Coulomb; nó mô tả sự tương tác tĩnh điện giữa electron thứ hai trên orbital 𝜓j với electron thứ nhất trên orbital 𝜓i:

16

orbital 𝜓i(i) mới Sau đó, ta dùng bộ orbital mới này tính các toán tử Fock mới, rồi giải phương trình Hartree-Fock để tìm bộ orbital 𝜓i(i) mới khác Quá trình được lặp lại nhiều lần cho đến khi sự khác biệt giữa hai bước kế tiếp không đáng

Như vậy, năng lượng của một electron trên orbital 𝜓I bao gồm động năng

và thế năng của nó tương tác với hạt nhân (Hii); năng lượng tương tác tĩnh điện (Jij) và năng lượng trao đổi (Kij) với các electron trên những orbital khác Theo định lý Koopmans, năng lượng orbital εi xấp xỉ bằng năng lượng ion hóa electron I trên orbital 𝜓i Định lý này xuất phát từ giả thuyết rằng sự tách một electron khỏi orbital 𝜓I không ảnh hưởng đến những orbital còn lại Nhìn chung, các giá trị năng lượng ion hóa tính theo định lý Koopmans chưa thực sự phù hợp với kết quả thực nghiệm [8]

3.3 Hệ hàm cơ sở

Hệ hàm cơ sở là sự biểu diễn toán học của các vân đạo phân tử (molecular orbitals) trong một phân tử Một hệ hàm cơ sở có thể được xem như là sự giới hạn từng điện tử vào một vùng không gian riêng biệt Hệ hàm cơ sở càng lớn thì các điện tử càng ít bị giới hạn về vị trí không gian và do đó, các vân đạo phân

17

loại theo số và loại của hàm cơ sở (basis function) chứa trong chúng Các hệ

hàm cơ sở ấn định một nhóm các hàm cơ sở cho mỗi nguyên tử trong một phân

tử để mô tả các vân đạo của nó Các hàm cơ sở này được tạo nên từ sự kết hợp tuyến tính của các hàm Gaussian Một vân đạo phân tử riêng lẻ được định nghĩa như sau:

Biểu thức (3.1) được gọi là biểu thức tổ hợp tuyến tính các vân đạo nguyên

khai triển vân đạo phân tử Các hàm cơ sở 1 N là các hàm đã được chuẩn hóa

Bộ phần mềm Gaussian và các chương trình tính toán bằng phương pháp

cấu trúc điện tử ab initio sử dụng các hàm nguyên tử loại Gaussian như là các

hàm cơ sở Các hàm Gaussian có dạng tổng quát như sau:

2

r α l m n

ezycx

=),α(g

Trong đó r là chứa các thành phần x, y, z;  là hằng số xác định kích thước của hàm; n, l, m là các số lượng tử

g

Do đó, c phụ thuộc vào , l, m và n Dưới đây là ba hàm Gaussian ban đầu (primitive) điển hình tương ứng với loại s (l=0), py (l=1) và dxy (l=2) :

18

2 2 2

4 / 1

3 7

4 / 1

3 5

4 / 3

2048 )

, (

108 )

, (

2 ) , (

r xy

r y

r s

xye r

g

ye r

g

e r

Sự kết hợp tuyến tính các hàm Gaussian ban đầu như trong (3.2) được sử

dụng để xây dựng các hàm cơ sở thực sự và thường được gọi là hàm Gaussian

rút gọn, có dạng:

p p

pgd

1 i

(3.4)

Các hệ hàm cơ sở được phân loại theo số lượng và loại hàm cơ sở chứa trong chúng Dưới đây là một số loại hệ hàm cơ sở cơ bản hay được sử dụng

trong tính toán lượng tử ab initio

3.3.1 Hệ hàm cơ sở tối thiểu (Minimal Basis Set): 2G, 3G, 6G,

STO-Hệ hàm cơ sở tối thiểu chứa một số tối thiểu các hàm cơ sở cần thiết cho mỗi nguyên tử Như trong ví dụ dưới đây vân đạo của hydro và carbon được biểu diễn như sau:

H: 1s

C: 1s, 2s, 2px, 2py, 2pz (Cấu hình điện tử của carbon là 1s2 2s2 2p2)   

19

Tên chung của hệ hàm cơ sở tối thiểu là STO-nG (trong đó n là số

nguyên>1) là số hàm Gaussian ban đầu trong một hàm cơ sở đơn Hệ hàm này

sử dụng các vân đạo kiểu nguyên tử có kích thước cố định Ví dụ, hệ hàm cơ sở

STO-2G là một hệ hàm cơ sở tối thiểu, sử dụng 2 hàm Gaussian ban đầu cho

một hàm cơ sở Điều này giải thích số hạng “2G” trong tên của nó “STO” là

viết tắt của “Slater -type orbitals” là hệ hàm cơ sở STO-3G xây dựng các vân

đạo Slater với các hàm Gaussian

3.3.2 Hệ hàm cơ sở hoá trị chia tách (Split-Valence Basis Set): 3-21G, 6-31G, 6-311G,

Cách đầu tiên để làm tăng độ lớn của một hệ hàm cơ sở là tăng số hàm cơ

sở cho một nguyên tử Hệ hàm cơ sở hóa trị tách đôi, chẳng hạn như 3-21G, 6-31G có hai loại hàm cơ sở có kích thước khác nhau cho mỗi vân đạo hóa trị

Ví dụ, hydro và carbon được biểu diễn như sau:

H: 1s, 1s’

C: 1s, 2s, 2s’, 2px, 2py, 2pz, 2px’, 2py’, 2pz’

Ký hiệu x-yzG được hiểu là: mỗi hàm cơ sở của vân đạo nguyên tử lõi

được biểu diễn bằng x hàm Gaussian ban đầu; còn y và z chỉ ra rằng mỗi vân

đạo nguyên tử hóa trị bao gồm 2 hàm cơ sở, hàm cơ sở thứ nhất là sự kết hợp

tuyến tính của y hàm Gaussian ban đầu, hàm cơ sở thứ hai là sự kết hợp tuyến

tính của z hàm Gaussian ban đầu Trong trường hợp này, sự hiện diện của hai

con số sau dấu gạch nối ngầm hiểu là hệ hàm cơ sở này là hệ hàm cơ sở hóa trị

tách đôi Hệ hàm cơ sở tách ba, tách bốn cũng được thực hiện giống như thế, ký

hiệu là x-yxwG, x-yzwvG, ví dụ hệ hàm cơ sở 6-311G là hệ hàm cơ sở hóa trị

tách ba

Chú ý là các vân đạo có dấu phẩy và các vân đạo không có dấu phẩy có

kích thước khác nhau

3.3.3 Hệ hàm cơ sở phân cực (Polarized Basis Set): 6-31G(d), 6-31G(d,p),

Các hệ hàm cơ sở tách hóa trị như trên cho phép thay đổi kích thước vân

đạo nhưng không thay đổi được hình dạng Hệ hàm cơ sở phân cực loại bỏ hạn