Nghiên cứu chức năng tuyến thượng thận bằng nghiệm pháp synacthen ở bệnh nhi hội chứng thận hư sau điều trị tấn công prednisolon - luận văn thạc sỹ

1.Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chức năng của tuyến thượng thận bằng nghiệm pháp Synacthen® tetracosactit ở bệnh nhi hội chứng thận hư sau điều trị tấn công prednisolon .2.Tìm hiểu các yếu tố liên quan đến chức năng tuyến thượng thận của bệnh nhi hội chứng thận hư sau điều trị tấn công prednisolon.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

ĐỖ THỊ THIÊN AN

NGHIÊN CỨU CHỨC NĂNG TUYẾN THƯỢNG THẬN BẰNG NGHIỆM PHÁP SYNACTHEN Ở BỆNH NHI

HỘI CHỨNG THẬN HƯ SAU ĐIỀU TRỊ

TẤN CÔNG PREDNISOLON

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HUẾ - 2012

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

ĐỖ THỊ THIÊN AN

NGHIÊN CỨU CHỨC NĂNG TUYẾN THƯỢNG THẬN BẰNG NGHIỆM PHÁP SYNACTHEN Ở BỆNH NHI

HỘI CHỨNG THẬN HƯ SAU ĐIỀU TRỊ

TẤN CÔNG PREDNISOLON

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Chuyên ngành: NHI KHOA

Mã số: 60 72 16 Người hướng dẫn khoa học:

TS HỒNG THỊ THỦY YÊN

Lời Cảm Ơn

Tôi xin bày tỏ lòng cám ơn chân thành tới:

Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau Đại học, Bộ môn Nhi trường Đại học Y Dược Huế.

Ban chủ nhiệm cùng với các bác sỹ, điều dưỡng và nhân viên trong khoa Nhi bệnh viện Trung ương Huế.

BS Ngô Văn Tân, BS Nguyễn Thị Diễm Chi, BS Nguyễn Hữu Sơn và toàn thể bác sỹ, điều dưỡng, nhân viên phòng Thận – Nội Tiết – Thần Kinh đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi học tập và hoàn thành luận văn.

Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.BS Hoàng

Thị Thủy Yên, cô hướng dẫn, người đã luôn nhiệt tình chỉ bảo, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi.

Xin cảm ơn tất cả các bệnh nhi và người nhà đã cùng hợp tác để tôi có thể hoàn thành luận văn.

Cuối cùng, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn đến cha mẹ, chồng, những người thân cùng toàn thể bạn bè, những người đã hết lòng động viên, chia sẻ, tạo mọi điều kiện trong suốt quá trình học tập của tôi.

Huế, tháng 9 năm 2012

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu riêng củatôi Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưatừng công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả luận văn

Đỗ Thị Thiên An

ACTH: Adenocorticotrophine Hormone

ĐẶT VẤN ĐỀ

1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

3

1.1 Hội chứng thận hư

3

1.2 Corticoit

7

1.3 Liệu pháp Corticoit

10 1.4 Các phương pháp đánh giá chức năng tuyến thượng thận

15 1.5 Sơ lược các nghiên cứu chức năng tuyến thượng thận sau điều trị glucocorticoit kéo dài trong hội chứng thận hư

20 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

22 2.1 Đối tượng nghiên cứu

22 2.2 Phương pháp nghiên cứu

Chương 3: KẾT QUẢ 32

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 32

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chức năng tuyến thượng thận 36

3.3 Xác định các yếu tố liên quan đến chức năng tuyến thượng thận 44

Chương 4: BÀN LUẬN 47

4.1.Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 47

4.2.Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chức năng tuyến thượng thận 50

4.3.Các yếu tố liên quan đến chức năng tuyến thượng thận 59

KẾT LUẬN 63

KIẾN NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng thận hư là một tập hợp triệu chứng thể hiện bệnh lý cầu thận

mà nguyên nhân phần lớn là vô căn (90%) [2], [3] Tại Mỹ, tỷ lệ mắc bệnh là16/100.000 trẻ em dưới 16 tuổi [3], [56] Ở nước ta, hội chứng thận hư là bệnhcầu thận thường gặp nhất ở trẻ em Tại các bệnh viện nhi và bệnh viện đa khoakhu vực, số trẻ em bị thận hư chiếm khoảng 0,5 – 1% tổng số bệnh nhân nội trúcủa khoa nhi và chiếm khoảng 10 – 30% tổng số trẻ bị bệnh thận [2]

Trước khi có kháng sinh và glucocorticoit, phần lớn bệnh nhân thận hư

sẽ chết trong 5 năm đầu do các biến chứng nhiễm khuẩn, suy thận hoặc tắcmạch Nhưng cũng còn một tỷ lệ đáng kể (30%) sống sót Ngày nay với liệupháp corticoit và thuốc giảm miễn dịch khác, diễn biến của bệnh đã thay đổi

và tiên lượng tốt hơn nhiều [2]

Ở bệnh nhân hội chứng thận hư, prednisolon là thuốc được lựa chọn đểđiều trị Tuy nhiên, việc sử dụng prednisolon kéo dài đã mang lại một số tácdụng không mong muốn Hay gặp nhất là hình ảnh các mức độ khác nhau củahội chứng Cushing do thuốc Suy thượng thận thứ phát là kết quả khó tránhkhỏi khi điều trị prednisolon kéo dài do trục dưới đồi – tuyến yên – tuyếnthượng thận bị ức chế, nặng hơn là gây teo vỏ thượng thận Các bệnh nhânthường nhập viện trong tình trạng suy thượng thận khi dừng thuốc hay khimắc một bệnh cấp tính khác [2], [11] Do đó việc đánh giá chức năng tuyếnthượng thận khi sử dụng prednisolon điều trị hội chứng thận hư là cần thiết.Trải qua nhiều nghiên cứu, các nghiệm pháp động được xem là ưu thế trongđánh giá chức năng trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận Việc đánhgiá này giúp cho các thầy thuốc lâm sàng có chẩn đoán và có chỉ định điềuchỉnh thuốc một cách phù hợp để đạt hiệu quả điều trị tối đa vừa làm giảm tác

dụng phụ một cách thấp nhất và điều trị kịp thời các tác dụng phụ ấy.

Có nhiều nghiên cứu về việc sử dụng nghiệm pháp Synacthen để đánh giáchức năng tuyến thượng thận vào các giai đoạn điều trị khác nhau của hộichứng thận hư [23], [24], [37], [43], [45], [52] Tuy nhiên, chức năng tuyếnthượng thận sau giai đoạn tấn công prednisolon ở trẻ hội chứng thận hư là

điều chưa được các nghiên cứu quan tâm đến nên đề tài: “Nghiên cứu chức

năng tuyến thượng thận bằng nghiệm pháp Synacthen ở bệnh nhi hội chứng thận hư sau điều trị tấn công prednisolon” được tiến hành nhằm 2

mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chức năng của tuyến

chứng thận hư sau điều trị tấn công prednisolon

2 Tìm hiểu các yếu tố liên quan đến chức năng tuyến thượng thận củabệnh nhi hội chứng thận hư sau điều trị tấn công prednisolon

đã cố gắng phân biệt tổn thương giữa thận viêm và thận hư và cho rằng thận

hư là bệnh của ống thận, vì nhận thấy thoái hóa mỡ ở ống thận [2]

Năm 1928, Govert ở Bruxelle và năm 1929 Bell ở Mỹ cho rằng tổn thươngchủ yếu ở bệnh thận hư là ở cầu thận Quan điểm này được khẳng định về saunhờ những nghiên cứu về siêu cấu trúc của cầu thận nhờ những tiến bộ về kĩthuật như sinh thiết thận, kính hiển vi điện tử và miễn dịch huỳnh quang [2].Tuy nhiên sự phân định ranh giới giữa thận hư và thận viêm cho tới naycũng chưa được sáng tỏ Vì vậy người ta đưa ra thuật ngữ “hội chứng thậnhư”

Hội Chứng Thận hư (HCTH) là một hội chứng lâm sàng gồm các triệuchứng chính là [2]:

– Phù nhiều

– Nước tiểu có nhiều protein (≥ 3g/24 giờ ở người lớn, ≥ 50 mg/kg/24

– Giảm protit máu, đặc biệt là albumin (≤ 25 g/l)

– Tăng lipit và cholesteron máu

Trong 4 dấu hiệu trên, dấu hiệu bắt buộc là protein niệu nhiều và giảmalbumin máu

1.1.2 Phân loại

1.1.2.1 Phân loại hội chứng thận hư theo nguyên nhân

– Hội chứng thận hư bẩm sinh (3 – 4%): Là hội chứng thận hư xuất hiệnngay sau khi sinh hoặc trong 3 tháng đầu

– Hội chứng thận hư tiên phát (90%): Là hội chứng thận hư mà nguyênnhân không rõ ràng, còn gọi là hội chứng thận hư tự phát

những tình trạng bệnh lí khác như: Trong các bệnh hệ thống, trong các bệnhchuyển hóa, trong các bệnh nhiễm khuẩn, do dị ứng, do ngộ độc…

Trong khi ở người lớn phần lớn là hội chứng thận hư thứ phát [2]

1.1.2.2 Phân loại hội chứng thận hư theo lâm sàng

– HCTH tiên phát đơn thuần: Không có biểu hiện của thận viêm như: đáimáu, tăng huyết áp

– HCTH tiên phát phối hợp: có hội chứng thận viêm: đái máu, tăng huyết

gian giảm liều

–HCTH đề kháng corticoit: sau 4 – 8 tuần điều trị prednisolon2mg/kg/24h bệnh không thuyên giảm [3], [17]

1.1.2.4 Phân loại hội chứng thận hư theo tiến triển

HCTH tiên phát tái phát: phù và tăng protein niệu khi chuyển liều tấncông sang liều duy trì hoặc sau ngưng liều duy trì [3].

1.1.2.5 Phân loại hội chứng thận hư theo mô bệnh học

– Hội chứng thận hư với tổn thương cầu thận tối thiểu: 85%

– Hội chứng thận hư với thoái hóa hyaline hoặc xơ cứng cầu thận từngphần hoặc cục bộ: 10%

– Hội chứng thận hư với tăng sinh gian mạch: 5%

Ở trẻ em, phần lớn hội chứng thận hư tiên phát có tổn thương cầu thậntối thiểu (từ 70 – 90%, tùy theo tuổi mắc bệnh) [2], [3]

1.1.3 Lâm sàng và xét nghiệm

1.1.3.1 Hội chứng thận hư đơn thuần

Là bệnh cảnh chủ yếu của hội chứng thận hư tiên phát với tổn thươngcầu thận tối thiểu, có đặc điểm sau [2], [3], [48], [56]:

tái phát Phù thường xuất hiện tự nhiên, nhưng có thể xuất hiện sau một bệnhnhiễm khuẩn nhẹ ở đường hô hấp trên Cho nên với đợt phát bệnh đầu tiênthường khó phân biệt với hội chứng viêm thận cấp Phù ở bệnh thận hư có đặcđiểm sau [2], [3]:

Phù tiến triển nhanh

phù hạ nang (ở trẻ trai)

Hay tái phát

 Các dấu hiệu toàn thân khác [2]

Trong giai đoạn phù to trẻ mệt mỏi, kém ăn, da trắng xanh, đôi khi đaubụng Một số trường hợp gan to quá bờ sườn 2 – 3 cm

Có thể lưỡng chiết là các trụ dạng lipit

nhẹ và nhất thời

alpha 2 và beta globulin tăng, gama globulin giảm

Lipit và cholesterol tăng

đoạn bộc phát bệnh

tăng, bạch cầu lympho thường tăng, số lượng tiểu cầu tăng

1.1.3.2 Hội chứng thận hư không đơn thuần

Thường gặp ở thể tổn thương tăng sinh gian mạch hoặc xơ cứng cầu thậnmột phần hoặc toàn bộ [2], [3], [48], [56]

Về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm cơ bản giống như hội chứng thận

hư đơn thuần với tổn thương cầu thận tối thiểu, nhưng thường kèm theo hội

chứng viêm thận cấp.

lọc, thường có hồng cầu niệu vi thể (hoặc có khi đại thể)

1.2.1 Sơ lược lịch sử về Corticoit

Corticoit – danh từ gọi tắt của corticosteroit, là hormone do vỏ thượngthận tổng hợp Việc tìm ra corticoit là sự kiện lớn của y học vào thế kỷ XIX.Theo Đỗ Đình Địch từ năm 1930, Swingle và Pfifner làn đầu tiên chiết xuấtđược tinh chất vỏ thượng thận Corticoite được phân lập năm 1937 doKendall, được tổng hợp năm 1946- Sarette để áp dụng điều trị bệnh nhân [9].Hench, Kendall áp dụng điều trị corticoit lần đầu tiên vào năm 1948, chobệnh nhân thấp khớp mạn tính đạt kết quả tốt Năm 1949, Farwarth điều trịbệnh thận hư bằng ACTH [9]

1.2.2 Tác dụng của corticoit

khác lại làm giảm sinh tổng hợp protein do đó khi dùng Glucocorticoit (GC)dài ngày gây teo cơ

giảm tiêu thụ glucose ngoại biên, đề kháng với insuline nội sinh nên làm tăngđường huyết và có thể gây ra đái tháo đường [8], [11]

nồng độ acid béo tự do trong huyết tương, tăng oxy hóa acid béo tự do ở tế

bào để tạo năng lượng Mặc dù tác dụng của GC là làm tăng thoái hóa lipitnhưng khi GC được bài tiết quá nhiều thì lại có tác dụng làm tăng lắngđọng mỡ và rối loạn phân bố mỡ trong cơ thể Thường ứ đọng ở mặt, vùngngực, bụng [8], [11].

canxi máu và các tai biến về xương như loãng xương, chậm cốt hóa xương

của quá trình viêm do đó có tác dụng chống viêm mạnh [8], [11]

chất vận mạch: ức chế sự phóng thích histamin, ức chế bradykinin, giảmleucotrien C, giảm sự sản xuất prostaglandin [8], [11]

Người ta cho rằng có lẽ GC huy động nhanh chóng nguồn acid amin và mỡ

dự trữ để cung cấp năng lượng và nguyên liệu cho việc tổng hợp các chấtrất cần cho hoạt động của tế bào Một giả thuyết khác cho rằng GC làmtăng vận chuyển nhanh dịch vào hệ thống mạch nên giúp cơ thể chống lạitình trạng shock [8], [11]

dài dễ gây nhiễm khuẩn, ngược lại dùng GC sẽ làm giảm hiện tượng loại bỏmảnh ghép

 Nồng độ GC tăng sẽ làm giảm sự chuyển T4 thành T3 và làm tăng sựchuyển ngược lại từ T3 thành T4.

sinh dục của tuyến yên với GnGH của vùng dưới đồi do đó làm giảm nồng độhormon sinh dục ở cả hai giới

loét dạ dày

giảm quá trình tăng sinh tế bào, giảm sinh tổng hợp RNA, protein, collagencủa xương

1.2.3 Điều hòa bài tiết corticoit

GC được bài tiết nhiều hay ít tùy thuộc vào nồng độ ACTH của tuyếnyên Nhịp bài tiết GC tương ứng với nhịp bài tiết ACTH [8], [11]

Sơ đồ 1: Sự điều hòa bài tiết cortisol thượng thận [51]

1.3 LIỆU PHÁP CORTICOIT

1.3.1 Corticoit trong điều trị hội chứng thận hư

Thường dùng prednison hoặc prednisolon

nhưng không quá 60 mg/ngày, uống 1 lần vào buổi sáng hoặc chia 2/3 liều buổisáng, 1/3 liều buổi chiều trong thời gian ít nhất 4 tuần liền Hiện nay nhiềunghiên cứu cho thấy nếu cho 6 tuần liền thì tỷ lệ tái phát ít hơn [2], [48]

Sau đợt tấn công, nếu bệnh thuyên giảm (hết protein niệu) thì giảm xuống

ngừng điều trị Một số tác giả khuyên nên dùng tiếp tục liều củng cố giảm dần từ0,5 – 0,15 mg/kg, dùng 4 ngày trong 1 tuần, kéo dài từ 4 – 6 tháng [2],

Tiền viêm, Cytokin

[56]Error: Reference source not found.

Nếu sau 4 tuần protein niệu vẫn còn thì có thể dùng prednison 2 mg/kg

hoặc 30 mg/kg vào tĩnh mạch, 2 lần trên 1 tuần [2]

Nếu bệnh không thuyên giảm thì xem như thể kháng steroit Việc điều trịsau đó tùy thuộc vào kết quả sinh thiết thận [2], Error: Reference source notfound[48], [56]

đến khi protein niệu âm tính trong 3 ngày liên tiếp Sau đó Prednisolon2mg/kg/ngày cách ngày trong ít nhất 4 tuần sau đó giảm liều trong 4 – 8 tuần[48], [56]

đề kháng prednisolon thì nên chọn lựa điều trị thay thế là: prednisolon 1-2mg/kg/24 giờ cách ngày và giảm dần trong vòng 12 - 24 tháng phối hợp vớicyclophosphamide 2,5mg /kg /ngày hay cyclosporine 5mg/kg/ngày [48]

1.3.2 Biến chứng của corticoit

1.3.2.1 Biến chứng sớm

 Biến chứng tiêu hóa

Corticoit có thể gây loét nhiều ổ, nhất là tại bờ cong lớn; biến chứng nàyhay gặp ở người suy dinh dưỡng Sang thương tự nó ít gây xuất huyết Nếubệnh nhân có viêm loét dạ dày tá tràng từ trước, khi dùng corticoit rất dễ bịđau trở lại hoặc dễ bị biến chứng cấp như xuất huyết, thủng [9], [11]

 Biến chứng tâm thần kinh

Thường gặp triệu chứng hưng phấn, bệnh nhân có cảm giác thèm ăn, ănnhiều hơn, dễ mất ngủ Nếu nặng hơn có thể có cơn nói sảng, hoang tưởng,trầm cảm, lú lẫn Nếu bệnh nhân có bệnh tâm thần sẵn thì rất dễ bị biến chứng

này và có thể có những cơn tâm thần cấp Do đó phải hỏi kỹ bệnh sử, tiền sửtrước khi dùng thuốc [9], [11].

 Tăng khả năng bị nhiễm khuẩn

Corticoit làm giảm sức đề kháng của cơ thể nên bệnh nhân dễ bị nhiễmtrùng, bội nhiễm với vi trùng sinh mủ, lao, virus, nấm Lao tiềm ẩn có thể trởthành nặng thêm Các dạng nhiễm virus như thủy đậu, herpes, zona, sởi có thểthành cấp tính[9], [11]

Các biến chứng cấp tính thường khó điều trị hoặc đòi hỏi phải ngưngthuốc như vậy lại đặt ra vấn đề phải ngưng thuốc đột ngột và tìm thuốc thay thếhoặc phải tiếp tục điều trị hay tăng liều cùng với điều trị biến chứng [9], [11]

1.3.2.2 Biến chứng muộn

 Mập phì

Là triệu chứng hay gặp nhất Mỡ tụ chủ yếu ở mặt, cổ, trên xương đòn,thân bụng, ít ở các chi Tăng cân thường là triệu chứng đầu tiên, mặt bệnhnhân tròn như mặt trăng, da ửng đỏ, gáy có bướu mỡ, ở trẻ em có thể mậptoàn thân Một số nhỏ bệnh nhân không tăng cân tuy nhiên mặt vẫn tròn và

mỡ vẫn tụ ở thân mình nhiều hơn tay chân [11]

 Những thay đổi ở da thường gặp

Lớp thượng bì và mô liên kết nằm dưới bị teo, da mỏng, mặt đỏ, bầmmáu sau khi va chạm nhẹ gặp đến 45%, vết nứt da gặp 50 – 70%, thường cómàu tím, lún sâu dưới da, có thể rộng đến 0,5 – 2cm do mô liên kết nằm dưới

da bị giảm Các vết nứt thường nằm ở bụng nhưng có thể ở cả ngực, háng,mông, đùi, nách, ít gặp ở người trên 40 tuổi Các vết thương lâu lành, các vết

mổ đôi khi hở miệng [11]

 Rậm lông

Do tăng androgen Gặp ở 80% bệnh nhân nữ Lông mọc nhiều ở mặtnhất, nhưng cũng có thể gặp ở bụng, ngực, vú, đùi trên và tóc cũng rậm hơn

Mụn ở mặt thường đi kèm rậm lông, triệu chứng nam hóa chủ yếu chỉ gặp ởcarcinom tuyến thượng thận, khoảng 20% trường hợp [11].

 Chậm dậy thì

Do corticoit liều cao kéo dài gây ức chế ngược trục sinh dục GnGH –FSH, LH – tuyến sinh dục Theo tác giả Hoàng Thị Thủy Yên có đến 80,95%bệnh nhi hội chứng thận hư bị hội chứng Cushing do thuốc chậm dậy thì Rõnhất là dấu hiệu giảm phát triển tuyến vú, chậm có kinh nguyệt ở trẻ gái Còn

ở trẻ trai các dấu hiệu sinh dục phụ đều chậm xuất hiện [11], [22]

 Chậm tăng trưởng

Trẻ bị chậm lớn ngay cả dùng liều thấp, sẽ hết khi ngưng thuốc vớiđiều kiện sụn tăng trưởng chưa cốt hóa Theo tác giả Hoàng Thị Thủy Yên

có đến 40,7% bệnh nhi hội chứng thận hư bị hội chứng Cushing do thuốc

có chiều cao < - 2SD khi so sánh với quần thể trẻ em Việt Nam của LêNam Trà [11], [22]

 Tăng đường huyết

Tăng đường huyết khi đói chỉ gặp ở khoảng 10 – 15% trường hợp, tăngđường huyết sau ăn thường xảy ra nhanh hơn Những bệnh nhân có cơ địa đáitháo đường tiềm ẩn có thể bị đái tháo đường lâm sàng Các bệnh nhân đáitháo đường dùng corticoit có thể làm đường huyết khó ổn định hơn [11]

Cortisol được bài tiết chịu sự kiểm soát trực tiếp của ACTH tuyến yên,ACTH lại chịu sự kiểm soát của CRF hạ đồi [16], [11], [51].

Các thuốc corticoit không chỉ ức chế giải phóng mà cả sự tổng hợpACTH, quá trình kìm hãm này là giảm tổng hợp và bài tiết cortisol thượngthận, gây tình trạng nghỉ hoạt động của tuyến thượng thận làm teo thượngthận nội sinh, ít khi có biểu hiện lâm sàng Đây là suy thượng thận mạn thứphát Theo tác giả Hà Lương Yên có tới 83,3% bệnh nhân có hội chứngCushing do Glucocorticoit bị suy vỏ thượng thận [11], [21]

Triệu chứng suy thượng thận sẽ lộ rõ khi có stress như nhiễm trùng, chấnthương hoặc một bệnh lý cấp tính nào khác, hoặc ngưng thuốc nhất là ngưngthuốc đột ngột đưa đến suy thượng thận cấp Bệnh nhân có toàn trạng suy sụp,rất mệt Tri giác có thể rối loạn, huyết áp giảm, có thể có choáng nặng Chán

ăn, buồn nôn, nôn mửa và đau bụng hầu như luôn hiện diện và có thể nhầmvới các bệnh lý khác [16], [11]

Sau khi ngưng corticoit, phải có thời gian thượng thận mới hồi phục lại.Điều này tùy thuộc vào sự hồi phục của tuyến yên, tối thiểu là sau một tuần lễ

và dù có hồi phục thượng thận chỉ có thể tiết đủ hormon trong tình trạng sinh

lý bình thường và vẫn có thể bị suy thượng thận khi có stress [16], [11]

1.3.3.2 Phòng ngừa và điều trị suy thượng thận do dùng corticoit

tuyến yên, tuyến thượng thận cần hàng tháng sau mới hồi phục lại hoàn toànnên khi dùng thuốc với liều cao và kéo dài phải giảm liều từ từ [16], [11]

một ngày, ngày uống ngày nghỉ Khi gần ngưng thuốc hẳn nếu muốn đánh giáchức năng trục dưới đồi - tuyến yên – tuyến thượng thận phải làm như sau:ngưng thuốc đang uống cho đến hết thời gian bán hủy, đo cortisol máu, làm

nghiệm pháp synacthen, tiếp tục giảm liều cho đến khi ngưng hẳn [11].

uống 10 mg sáng, 10 mg chiều sau đó nếu tình trạng bệnh nhân ổn định thì tiếptục chuyển sang uống 20 mg hydrocortison sáng, ngày hôm sau có thể đo ngaycortisol máu Nếu xét nghiệm còn bất thường phải giảm liều thật thận trọng [11]

trục dưới đồi - tuyến yên – tuyến thượng thận [11]

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG TUYẾN THƯỢNG THẬN

1.4.1 Nghiệm pháp tĩnh

1.4.1.1 Đo ACTH trong huyết tương

ACTH có nhịp tiết trong ngày, nồng độ thay đổi từ khoảng 3,5 ng/l vàobuổi sáng đến mức không định lượng được vào ban đêm Có thể theo dõinồng độ và nhịp tiết trong khoảng 24 giờ của ACTH và cortisol [7]

ACTH được đo bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ, trị số bìnhthường vào khoảng 2,2- 11,1 pmol/l ACTH tăng trong các trường hợp suythượng thận tiên phát, và giảm trong suy thượng thận thứ phát [7]

1.4.1.2 Đo chu kỳ tiết cortisol trong huyết tương (cycle cortisol)

Đo bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ nồng độ cortisol lúc 8h, 10h,12h và 16h, 22h, 2h hôm sau

 Cortisol 10 giờ đêm đến 2 giờ sáng: < 80 nmol/l

Khi có stress, đau đớn, phẫu thuật cortisol có thể tăng rất cao [7]

1.4.1.3 Đo 17hydroxycorticosteroit (17OHCS ) trong nước tiểu

 Giảm trong các bệnh tăng sản tuyến thượng thận, suy tuyến thượng thận,suy tuyến giáp, tăng trong bệnh béo phì, bệnh Cushing, cường giáp trạng.

Tuy nhiên có nhiều trường hợp dù trên lâm sàng có triệu chứng gợi ýnhưng các kết quả đo lường hormon không thay đổi rõ rệt Do đó cần cácnghiệm pháp động để đánh giá dự trữ của tuyến thượng thận [7]

1.4.2 Nghiệm pháp động

1.4.2.1 Nghiệm pháp nhanh ACTH

Nghiệm pháp Synacthen đã được sử dụng từ trên 40 năm nay ở cáctrung tâm y khoa hiện đại để chẩn đoán suy thuyến thượng thận tiên phát vàthứ phát [36]

thì sau khi tiêm ACTH tĩnh mạch sẽ làm tăng cortisol máu ngay Nghiệm

pháp này còn dùng để đánh giá cả khả năng bài tiết 17 hydroxy-progesteron(17OHP) và aldosteron

– Cách tiến hành : 8h sáng lấy máu để đo trị số nền, sau đó tiêm bắp haytiêm tĩnh mạch Synacthen – tetracosactit 0,25 mg với liều:

 0,25 mg cho trẻ > 2 tuổi

 0,125 mg cho trẻ < 2 tuổi

– Lấy máu vào lúc 30’ hay 60’ để định lượng cortisol và 17OHP, aldosteron

 Dùng 1μg Synacthen tiêm tĩnh mạch chậm trong dung dịch sinh lý.g Synacthen tiêm tĩnh mạch chậm trong dung dịch sinh lý

hiệu theo một số nghiên cứu còn cao hơn nghiệm pháp liều cao [56]

Kết quả nghiệm pháp

 Đáp ứng bình thường thể hiện chức năng tuyến thượng thận bình thường [7], [11], [51], [53]:

 Đáp ứng dưới mức bình thường tức là có suy thượng thận [7], [11],

[51], [53]:

phát, vỏ thượng thận bị tổn thương cả lớp cầu và lớp bó

kiểm soát bởi hệ thống Renin-Angiotensin, tức là suy thượng thận thứ phát

ngày [6]

thượng thận tiên phát (Synacthen 250 µg), 57% khi chẩn đoán suy thượngthận thứ phát (Synacthen 250 µg), 61% khi chẩn đoán suy thượng thận thứphát (Synacthen 1µg) [33]

năng tuyến thượng thận

 Tác dụng không mong muốn [6]

– Kết quả:

cortisol huyết tương > 40 µg/dl sau 4 giờ

ứng tăng cao lúc 24 và 48 giờ [11], [51]

1.4.2.2 Nghiệm pháp hạ đường máu

kinh trung ương với stress, làm tăng CRH kích thích tuyến yên tiết ACTH, rồităng cortisol

đường máu, cortisol trước và sau tiêm 15, 30, 45, 60, 75 phút

nmol/l) so với lúc trước tiêm và đỉnh cao lớn hơn 18 – 20g/dl (497 – 552nmol/l) [7], [11], [51], [53]

1.4.2.3 Nghiệm pháp metyrapon

hoạt hóa chuyển 11 – Deoxycortisol thành Cortisol Do đó làm Cortisol máugiảm lại kích thích tiết ACTH rồi làm tăng 11 - Deoxycortisol Chất chuyểnhóa của Deoxycortisol thải ra trong nước tiểu được phát hiện bằng cách đo 17OHCS trong nước tiểu

máu lần 1 định lượng trị số nền, 23 – 24 giờ đêm cho bệnh nhân uốngmetyrapon 30 mg/kg, không vượt quá 3 g Sáng hôm sau lấy máu lần 2 Địnhlượng 11 - Deoxycortisol, Cortisol, ACTH cả 2 mẫu máu

liều 300 mg/m2/lần Lấy máu đo trị số nền 8 giờ sáng trước khi uốngmetyrapon và 8 giờ sáng hôm sau để định lượng Cortisol và 11 -Deoxycortisol và ACTH Lấy nước tiểu 24 giờ của 3 ngày: trước 1 ngày, ngàylàm nghiệm pháp, ngày hôm sau để định lượng 17 OHCS trong nước tiểu

độ 11 - Deoxycortisol ≥ 7 g/100ml Nồng độ ACTH tăng cao > 100 pg/ml,nồng độ 17 OHCS trong nước tiểu tăng cao

dưới đồi – tuyến yên đáp ứng kém, gây suy thượng thận thứ phát [7], [11],[51], [53]

 Kết quả:

tăng cao hơn nữa sau khi tiêm CRH

thấp và không tăng sau khi tiêm CRH

Y văn đã có nhiều nghiên cứu sử dụng nghiệm pháp Synacthen để đánhgiá chức năng tuyến thượng thận từ hơn 40 năm nay [24], [36], [37], [38],[40] ,[42], [43], [44], [45], [52] Trong đó, các nghiên cứu sự ức chế tuyếnthượng thận của bệnh nhi hội chứng thận hư điều trị prednisolon kéo dài trênthế giới cũng được tiến hành khá nhiều như:

Năm 1977, Leisti S và cộng sự đã nghiên cứu tình trạng suy vỏ thượngthận và sự tái phát trên 25 trẻ HCTH tiên phát Tác giả đã chia nhóm nghiêncứu ra 3 nhóm dựa vào thời gian thuyên giảm bệnh Kết quả chức năng tuyếnthượng thận được đánh giá trước, giữa và sau liệu trình ở 3 nhóm đã cho thấysuy thượng thận liên quan đến khả năng thuyên giảm bệnh nhanh chóng,trong khi sự thuyên giảm kéo dài lại có chức năng tuyến thượng thận bìnhthường [45]

Năm 1982, Hansen N và cộng sự đã nghiên cứu đáp ứng của thượng thận

ở 33 trẻ mắc HCTH tiên phát đáp ứng steroit Chức năng tuyến thượng thận

được đánh giá trước, ngay sau và 2 – 24 tháng sau liệu trình prednisolon Kếtquả: không có sự liên quan giữa cortisol 8 giờ sáng hoặc cortisol sau nghiệmpháp ACTH với nồng độ albumin máu hoặc sự hiện diện của phù Sự suygiảm chức năng tuyến thượng thận không có ích trong việc tiên lượng thờigian đáp ứng lâm sàng [37].

Năm 1994, Sumboonnanonda A và cộng sự đã nghiên cứu chức năngtuyến thượng thận sau điều trị prednisolon ở 14 trẻ HCTH Nghiệm phápđược đánh giá ngay lập tức, 3, 6 và 9 tháng sau tấn công prednisolon Kếtquả: nghiệm pháp ACTH bình thường ở 64% bệnh nhi trong vòng 7 ngày,64% sau 3 tháng, 73% sau 6 tháng, và 90% sau 9 tháng [52]

Năm 1995, Ksiazek J đã nghiên cứu ảnh hưởng của thời gian điều trị banđầu lên chức năng tuyến thượng thận và quá trình diễn tiến của bệnh trên 184trẻ mắc HCTH nhạy cảm steroit được điều trị lần đầu Có 44 trẻ được điều trị

2 tháng, 68 trẻ được điều trị 3 tháng và 72 trẻ được điều trị 6 tháng Kết quảthu được tốt nhất ở nhóm 6 tháng về tỷ lệ thuyên giảm bệnh bền vững, tỷ lệtái phát và số lần tái phát Không có sự liên quan giữa sự suy thượng thận vàthời gian điều trị xu hướng tái phát sớm [43]

Năm 2007, Abeyagunawardena AS và cộng sự đã nghiên cứu sự ức chế

vỏ thượng thận trên 32 trẻ HCTH đang điều trị duy trì prednisolon trên 12tháng Tất cả được theo dõi 3 năm và ghi nhận tỷ lệ tái phát Kết quả: 20 trẻ

có phản ứng cortisol dưới mức bình thường tái phát nhiều hơn 12 trẻ có phảnứng cortisol bình thường [24]

Tại Việt Nam, năm 2000 Nguyễn thy Khuê và Trần thị Thanh Vân đã đềnghị xử trí sốc không rõ chẩn đoán ở bệnh nhân dùng glucocorticoit kéo dài

có kiểu hình Cushing như xử trí một cơn suy thượng thận cấp Tác giả đã đềnghị đánh giá trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận ít nhất bằng mộtxét nghiệm đo cortisol máu lúc 8 giờ sáng để có hướng xử trí thích hợp [20]

Năm 2004 Hà Lương Yên sử dụng nghiệm pháp Synacthen để đánh giáchức năng tuyến thượng thận ở bệnh nhân bị hội chứng Cushing do dùngGlucocorticoit [21].

Năm 2005, Hoàng Thị Thủy Yên và cộng sự đã nghiên cứu chức năngtuyến thượng thận ở 59 trẻ HCTH sau liệu pháp corticoit kéo dài bằng nghiệmpháp Synacthen vào giai đoạn gần và ngưng thuốc hoàn toàn Kết quả: tỷ lệsuy thượng thận ở nhóm còn dùng 5 mg/2 ngày là 33,33%, khi ngưng điều trị

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm 30 bệnh nhi hội chứng thận hư đã điều trị tấn công prednisolon (≥ 4 tuần) tại khoa Nhi thận bệnh viện trung ương Huế từ tháng 04/2011đến tháng 06/2012

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh

– Bệnh nhi được chẩn đoán hội chứng thận hư theo tiêu chuẩn Hội

nghiên cứu quốc tế về bệnh thận trẻ em [17]:

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

gian

 Các trạng thái nhiễm khuẩn, nhiễm virut, tiêm chủng vaccinsống

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang có theo dõi

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu

Khoa Nhi Thận Bệnh viện Trung ương Huế

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 4/2011 đến tháng 6/2012.

2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành trên cỡ mẫu tối thiểu cho nghiên cứu thống kê,gồm 30 bệnh nhi hội chứng thận hư sau điều trị tấn công prednisolon tại khoaNhi Thận Bệnh viện Trung ương Huế từ tháng 04/2011 đến tháng 06/2012

2.2.4 Các biến số nghiên cứu

2.2.4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

 Tuổi: Dựa theo các thời kỳ của trẻ em [1]

 Giới tính: Nam/nữ

 Địa dư: Thành phố/nông thôn

 Tiêu chuẩn phân loại HCTH

 Theo biểu hiện lâm sàng [2]

tăng huyết áp

 Theo mức độ đáp ứng với điều trị [2], [3], [17]

o Nhạy cảm: sau điều trị 4 tuần bằng prednisolon 2mg/kg/24h bệnhthuyên giảm hoàn toàn (hết phù, protein niệu âm tính)

o Ít tái phát: 1 lần trong 6 tháng

o Hay tái phát: 2 lần trong 6 tháng

o Phụ thuộc corticoit: tái phát sau 2 tuần ngừng điều trị hoặc trong thờigian giảm liều

 Thể đề kháng corticoit: sau 4 – 8 tuần điều trị prednisolon 2mg/kg/24hbệnh không thuyên giảm.

 Theo tiến triển [3]

liều duy trì hoặc sau ngưng liều duy trì

 Đặc điểm dùng thuốc prednisolon

2.2.4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chức năng tuyến thượng thận của nhóm nghiên cứu

 Chẩn đoán kiểu hình Cushing khi có ít nhất 3 dấu hiệu sau [11], [51]

o Cao huyết áp giới hạn: Huyết áp bình thường + 10% - 20% Huyết

- ≥ - 2SD - ≤ + 2SD: chiều cao bình thường

- < - 2SD được gọi là chậm tăng trưởng chiều cao

 Nồng độ đường máu đói (mmol/l) [31]

– Bình thường: < 5,6 mmol/l

– Rối loạn đường máu đói: 5,6 – 6,9 mmol/l

– Theo dõi đái tháo đường khi: > 7 mmol/l (Chẩn đoán được xác định lại bởi các tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường)

 Nồng độ cortisol trước nghiệm pháp là nồng độ cortisol 0’ và nồng

độ cortisol sau nghiệm pháp là nồng độ cortisol 30’ được khảo sát

 Tỷ số cortisol 30’/cortisol 0’

 Kết quả nghiệm pháp Synacthen [7], [11], [51], [53].

– Không đáp ứng khi nồng độ cortisol 30’< 2 lần nồng độ cortisol 0’.– Đáp ứng 1 phần khi:

 Giá trị chẩn đoán suy thượng thận của nồng độ cortisol 0’

2.2.4.3 Xác định các yếu tố liên quan đến chức năng tuyến thượng thận

trừ ảnh hưởng của prednisolon lên chức năng tuyến thượng thận trong các lần điều trị trước đó nên nghiên cứu chỉ chọn nhóm điều trị lần đầu để xét mối liên quan giữa chức năng tuyến thượng thận và thời gian điều trị tấn công

cortisol 0’

2.2.5 Các bước tiến hành

Bước 1: Thăm khám lâm sàng

Bước 2: Xét nghiệm cận lâm sàng và chỉ định nghiệm pháp SynacthenBước 3: Đánh giá kết quả và thu thập số liệu

2.2.6 Phương pháp tiến hành

Bệnh nhi bị hội chứng thận hư nằm trong đối tượng nghiên cứu sẽ đượcgiải thích cặn kẽ cho người nhà và bệnh nhi hiểu rõ lợi ích, tác dụng phụ củaprednisolon trong điều trị HCTH, nguy cơ suy thượng thận và tác dụng của

nghiệm pháp Synacthen Sau khi được sự đồng ý của người nhà và bệnh nhitiến hành:

2.2.6.1 Phương pháp thăm khám lâm sàng

 Hỏi bệnh:

– Ghi nhận tên, tuổi, địa chỉ

 Tham khảo hồ sơ, giấy tờ

– Thể HCTH lâm sàng: đơn thuần hay phối hợp

– Thể HCTH theo đáp ứng prednisolon: không đề kháng hay đề kháng– Thể HCTH theo tiến triển: lần đầu hay tát phát

– Thời gian dùng thuốc (ngày)

hồ ALK2 do Nhật sản xuất, băng đo huyết áp thích hợp với lứa tuổi,phủ kín 2/3 cánh tay

 Trẻ được đo ở tư thế nằm, sau nghỉ nghơi tối thiểu là 5 phút, bắt mạchbình thường < 100 l/phút với trẻ nhỏ và < 80 l/phút với trẻ lớn.

 Đo chiều cao

chiều thẳng đứng, vuông góc với mặt phẳng ngang

đứng, mắt nhìn thẳng theo đường thẳng ngang Dùng thước vuông ápsát đỉnh đầu thẳng góc với thước đo

2.2.6.2 Phương pháp xét nghiệm cận lâm sàng

Bệnh nhi đã được điều trị tấn công ít nhất 4 tuần được cho nghỉ thuốcprednisolon ít nhất 24 giờ trước khi chuyển sang điều trị duy trì Buổi chiềungày trước ngày làm xét nghiệm bệnh nhi được yêu cầu ăn tối lúc 18 giờ vàkhông ăn phụ về đêm, đến sáng hôm sau bệnh nhi được:

– Lấy máu buổi sáng lúc đói để làm xét nghiệm nồng độ glucose vàcortisol trước tiêm Synacthen

 2ml máu vào ống nắp lam được chống đông bởi Heparin, K2-EDTA và

– Tiêm bắp 250 g Synacthen nếu trẻ > 2 tuổi, 125 µg Synacthen nếu trẻ

< 2 tuổi

– Lấy máu xét nghiệm lại cortisol sau đó 30 phút

 Định lượng glucose: định lượng glucose được làm theo phương pháp

enzyme với hexokinase trên máy OLYMPUS AU 640

 Định lượng cortisol: định lượng cortisol bằng phương pháp điện hóa

phát quang trên máy COBAS 6000

Sơ đồ nghiên cứu

Bệnh nhi HCTH đã điều trịPrednisolon tấn công2mg/kg/ngày ≥ 4 tuần

Các yếu tố liên quan đến chức năng TTT

Chức năng TTT và thời gian dùng thuốcChức năng TTT và số lần điều trị tấn côngLiên quan giữa cortisol 0’ và cortisol 30’

Liên quan giữa cortisol 0’ và tỷ số cortisol 30’/cortisol 0’

Kết quảnghiệm pháp