Đơn trị liệu hay trị liệu phối hợp trong thực hành lâm sàng

Đơn trị liệu hay trị liệu phối hợp trong thực hành lâm sàngĐơn trị liệu hay trị liệu phối hợp trong thực hành lâm sàngĐơn trị liệu hay trị liệu phối hợp trong thực hành lâm sàngĐơn trị liệu hay trị liệu phối hợp trong thực hành lâm sàngĐơn trị liệu hay trị liệu phối hợp trong thực hành lâm sàngĐơn trị liệu hay trị liệu phối hợp trong thực hành lâm sàngĐơn trị liệu hay trị liệu phối hợp trong thực hành lâm sàngĐơn trị liệu hay trị liệu phối hợp trong thực hành lâm sàngĐơn trị liệu hay trị liệu phối hợp trong thực hành lâm sàng

KHÁNG SINH Đơn trị liệu hay trị liệu phối hợp

trong thực hành lâm sàng

ANTIBIOTICS Monotherapy or Combination therapy

in clinical practice

PGS.TS TRẦN QUANG BÍNH

Bệnh viện Chợ Rẫy

2016

- Đơn trị liệu KS?

- Điều trị phối hợp KS?

Tiếp cận Rx bệnh nhân nhiễm trùng:

Lợi ích & bất lợi?

Cơ cở chứng cứ?

 Có 5 bất lợi lớn khi điều trị phối hợp

kháng sinh

 Đối kháng kháng sinh (antagonism)

 Cảm giác “an toàn giả tạo”

 Có 4 tình huống rõ ràng cần điều trị phối hợp kháng sinh:

 Để tạo ra hiệp đồng kháng sinh (synergism)

 Để phòng ngừa xuất hiện chủng vi khuẩn

kháng thuốc

 Để điều trị nhiễm khuẩn phối hợp như áp xe não, viêm phúc mạc và nhiễm khuẩn vùng chậu

 Để điều trị những nhiễm khuẩn nặng

Những tình huống cần phối hợp

kháng sinh

Cơ sở của phối hợp kháng sinh

kháng CR-GNB

 Rx phối hợp KS điều trị CR-GNB trên cơ sở:

 KS nền tảng (cornerstone antibiotic): còn nhạy cảm VK in vitro.

 Colistin (polymixin E) & polymixin B

 KS thêm vào (adjuvant antibiotic): có thể không hiệu quả khi Rx đơn độc, nhưng vẫn đem lại lợi ích tăng hiệu quả diệt khuẩn hoặc phòng ngừa kháng thuốc khi phối hợp với thuốc nền tảng.

 Carbapenem, tigecycline, fosfomycin, aminoglycoside

& rifampicin

Tại sao phải phối hợp kháng sinh?

 Số liệu của RCTs chứng minh ưu thế của

Rx phối hợp so với đơn Rx?

 2 RCTs đầu tiên không chứng minh được lợi ích của colistin+ rifampicin vs colistin đơn trị kháng lại A baumanii.*

 Số liệu meta-analysis trong nhiều thập

niên qua cho thấy:

 Đơn Rx thích hợp cho những NT nhẹ và vk

còn nhạy cảm với thuốc

 Rx phối hợp tối ưu mang lại lợi ích lớn cho

những NT nặng nghiêm trọng

* Durane M.E et al 2013 Clini Inf Dis 57(3), 349-356

* Aydemir H et al 2013 Epidemiol Infect 141(6), 1214-1222

Tại sao phải phối hợp kháng sinh?

 Phần lớn Rx phối hợp theo kinh nghiệm

không trên cơ sở tối ưu hợp lý có hệ thống

in vitro hoặc mô hình thực nghiệm sau đó

có chuyển dịch sang mô hình trên người.

 Hiện nay mô hình NK in vitro và mô hình

ĐV thực nghiệm cho thấy sự phối hợp KS

trên cơ sở hợp lý kháng lại các phân lập

kháng carbapenem là tối ưu và mở rộng

diệt khuẩn, phòng ngừa VK phát triển lại

và giảm thiểu đề kháng.

* Expert review Anti Infect Ther 2013- MEDSCAPE

Thực trạng của việc phối hợp

kháng sinh hiện nay

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG PHỐI HỢP KHÁNG SINH

TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI NGƯỜI LỚN TẠI 1

BỆNH VIỆN TUYẾN TRUNG ƯƠNG

Mục tiêu: Khảo sát thực trạng phối hợp kháng sinh

trong điều trị viêm phổi người lớn tại một bệnh viện

tuyến trung ương.

Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu trên 315 bệnh án

của 315 bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi, điều trị

nội trú tại Viện Lao và bệnh phổi Trung ương từ tháng

1/2001 đến hết tháng 12/2002 Các tiêu chí đánh giá

bao gồm: loại kháng sinh chỉ định, số loại kháng sinh

phối hợp, kiểu phối hợp kháng sinh.

Kết quả: Kháng sinh được sử dụng nhiều nhất

là cephalosporin thế hệ 3, chloramphenicol và

quinolon Sự phối hợp kháng sinh rất đa dạng (40 kiểu

phối hợp) và nhiều trường hợp thiếu hợp lý Phối hợp

nhiều (≥ 3) kháng sinh chiếm 13,1% Phối hợp các

kháng sinh có tác dụng đối kháng in vitro chiếm tỷ lệ

cao, hay gặp nhất là phối hợp cephalosporin với

chloramphenicol (41,3%).

Kết luận: Việc sử dụng kháng sinh trong điều trị tại

bệnh viện và thời điểm nêu trên chưa hợp lý Cần có

tập huấn, đào tạo lại về sử dụng kháng sinh cho các

thầy thuốc để việc điều trị và sử dụng kháng sinh đạt

hiệu quả hơn.

Lê Thị Luyến, Mai Thanh Hà

2010

Nguyên tắc điều trị kháng sinh

 Nguyên tắc 1: Hoạt phổ kháng khuẩn

 Nguyên tắc 2: Dược động học và thể tích phân bố

Vấn đề Rx phối hợp kháng sinh

 Hiệu quả tăng cường cần cho trị liệu

 Cải thiện kết quả Rx trên BN nặng

Rx phối hợp theo kết quả In Vitro

 Tác động hiệp cộng (không khác biệt): hoạt tính phối hợp 2 thuốc bằng tổng số 2 thuốc (hoặc 1

phần tổng số) của hoạt tính độc lập khi nghiên

cứu riêng lẻ từng loại

 Tác động hiệp đồng: hoạt tính phối hợp 2 thuốc lớn hơn tổng số hoạt tính độc lập của chúng khi nghiên cứu riêng biệt

 Tác động đối kháng: hoạt tính của 2 thuốc phối

hợp kém hơn tổng số (hoặc một phần tổng số)

hoạt tính của từng thuốc riêng biệt khi nghiên cứu riêng biệt

Hiệu quả hiệp đồng (Synergist)

Hiệp đồng

Aminoglycoside + β-lactam Sulfamethoxazol + Trimethoprim

Hiệu quả đối kháng (Antagonist)

Đối kháng

Tetracyclin + β-lactam

Hiệu quả hiệp cộng (không khác biệt)

Chọn kháng sinh tạo hiệp đồng

NGUYÊN TẮC JAWETZ CHỌN KHÁNG SINH

 Jawetz đưa ra từ những năm 1950’s

KS diệt khuẩn + KS diệt khuẩn = Hiệp đồng

 Hiện nay nguyên tắc này đúng với một số kháng

sinh cũ nhưng không phải đúng với tất cả các

Chọn kháng sinh tạo hiệp đồng

NGUYÊN TẮC CHUNG

 Không phối hợp các KS cùng họ vì có chung cơ chế và đích tác động (phối hợp các cephalosporin với nhau hay aminoglycoside hoặc macrolide với nhau)

 Phối hợp các KS mà cơ chế có thể hiệp đồng (phối hợp lactam với polypeptide vì polypeptide làm rối loạn chức năng màng nhờ vậy -lactam vượt qua màng ngoài vào trong tế bào vi khuẩn dễ hơn, hay

-sulfonamide/trimethoprim là hai KS có hai bước tác động liên kết nhau)

 Sử dụng các phối hợp đã có chứng cứ có hiệp đồng

(colistin+carbapenem điều trị A baumannii, hay

ciprofloxacin+cephalosporin 3 rd cho P aeruginosa)

Phối hợp kháng sinh về khía cạnh vi sinh

PHƯƠNG PHÁP ĐĨA ĐÔI

Hiệp đồng

Đối kháng

Phối hợp kháng sinh về khía cạnh vi sinh

Phối hợp kháng sinh về khía cạnh vi sinh

PHƯƠNG PHÁP MIC VÀ TÍNH CHỈ SỐ FIC

Phân xuất nồng độ ức chế - FIC (Fractional Inhibition Concentration)

FIC(A) = MIC(A khi có hiện diện B)/MIC(chỉ A)

FIC(B) = MIC(B khi có hiện diện A)/MIC(chỉ B)

FIC index = FIC(A) + FIC(B)

MIC (B có A) MIC (A có B)

Phối hợp kháng sinh về khía cạnh vi sinh

PHƯƠNG PHÁP MIC BẰNG E-TEST

Cơ sở VI SINH

Hiệp đồng diệt khuẩn:

tăng tốc độ diệt khuẩn

do tác động đa cơ chế

Tối ưu hiệu quả

diệt khuẩn

Giảm thiểu phát sinh đề kháng

Hiệp đồng theo

3 cơ chế ngăn cản kháng thuốc

Ức chế trực tiếp

cơ chế kháng : lactamase, bơm tống thuốc

-Hiệp đồng trên các dưới nhóm vi khuẩn : kháng sinh A diệt vi khuẩn kháng hoặc dung nạp (sẵn có hoặc hình thành trong quá trình điều trị) với

kháng sinh B và ngược lại

Ức chế biểu hiện quá mức cơ chế kháng thuốc : như thông qua ức chế tổng hợp protein

Hiệu quả trung gian

Rút ngắn thời gian điều trị khi phối

hợp thuốc có độc tính cao

(colistin, aminoglycoside)

Ức chế tốc độ phát triển của vi khuẩn và sản xuất độc tố giúp giảm thiểu độc tính trên bệnh nhân, tăng thêm thời gian cho hệ miễn dịch

Tăng hiệu quả lâm sàng và

Giảm nguy cơ tái nhiễm

Dự phòng xuất hiện đề kháng trong quá trình điều trị

Dự phòng gieo rắc chủng đề kháng

Chỉ định phối hợp Kháng Sinh

trong lâm sàng

 Tạo hiệu quả hiệp đồng

 Phòng ngừa xuất hiện các vi khuẩn kháng thuốc

 Nhiễm đa vi khuẩn

 Điều trị khởi đầu theo kinh nghiệm trong nhiễm khuẩn nặng

Hiệp đồng: tăng hiệu quả điều trị

 Phối hợp KS với các đặc tính dược lực học

KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ:

Beta-lactam + aminoglycoside

(cải thiên tỉ lệ sống và phòng ngừa xuất hiện kháng thuốc)

Diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc tỷ số Cmax/MIC Tác dụng diệt khuẩn chậm

nhưng kéo dài, tác dụng tăng khi số lượng VK trong ổ nhiễm trùng giảm

Hiệp đồng: tăng hiệu quả điều trị

 Phối hợp KS với các đặc tính dược lực học

KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ:

Phòng ngừa xuất hiện các VK kháng thuốc

 Các yếu tố tạo thuận lợi cho kháng thuốc

 Liên quan đến VK: Staphylococcus, Pseudomonas,

Nhiễm đa vi khuẩn

 Nhiễm khuẩn trong ổ bụng: ciprofloxacin và metronidazole

 Nhiễm khuẩn vùng chậu

 Nhiễm phối hợp các VK hiếu khí và yếm khí

 Nếu có sẵn KS phổ rộng như carbapenems

và -lactam-  -lactamase inhibitors, hạn chế dùng phối hợp KS

Những bất lợi của sử dụng phối hợp

Đối kháng (antagonism)

 Có ít tài liệu về lâm sàng của đối kháng

 Các thuốc diệt khuẩn chuyển thành các thuốc kềm khuẩn

nhiễm khuẩn nổi trội lên khi sự bảo vệ

của vật chủ tại chỗ không đầy đủ như viêm màng não và viêm nội tâm mạc

Bất lợi của phối hợp kháng sinh: đối kháng

 Đối kháng KS chủ yếu dựa trên kết quả in vitro

 Một số ví dụ đối kháng

 KS kìm khuẩn cũ/KS diệt khuẩn: beta-lactam/tetracyclin

 Ampicillin/chloramphenicol trong viêm màng não VK

 Phối hợp 2 beta-lactam phổ rộng: tăng cảm ứng tiết

-lactamase thông qua trung gian nhiễm sắc thể

 Erythromycin/chloramphenicol: đối kháng tại đích tại

dụng trên ribosom của VK

 Tương kỵ hóa học gây đối kháng: beta-lactam và

aminoglycoside

Đối kháng -lactam với -lactam

 Cảm ứng của B-lactamase với một -lactam

có thể dẫn đến -lactam thứ hai không hiệu quả

 Tăng nhiễm khuẩn Enterobacter, Serratia, hoặc Pseudomonas

 Ý nghĩa lâm sàng chính xác của hiện tượng này chưa được rõ

Tương tác thuốc trực tiếp

 Nếu chloramphenicol được trộn chung

đồng thời với erythromycin, có thể gây ra những ngưng kết không hòa tan và như thế mất hoạt tính của thuốc

 Hỗn hợp ticarcillin hoặc carbenicillin với aminoglycosides có kết quả là bất hoạt aminoglycosides

Bất lợi của phối hợp KS: tăng ADR

Bằng chứng nào cho đơn Rx vs Rx phối hợp?

(β-lactam ± aminoglycoside)

 Phối hợp không đem lại lợi ích cho NKH

Paul M, et al Cochrane Data Sys Rev 2009 (1) Art: CD003344.

Paul M, et al Brit Med J (2004) doi:10.1136/bmj.38028.520995.63.

 Phối hợp không đem lại lợi ích cho viêm nội

tâm mạc

Falgas ME, et al J Antimicrob Chemo 2006;57:639-647

Cosgrove SE, et al Clin Infect Dis 2009;48:713-721.

 Đơn trị liệu thích hợp cho giảm BC hạt

Schlesinger P, et al Cochrane Data Sys Rev 2003 (4) Art: CD003038.

Paul M, et al Brit Med J (2003) bmj.com 2003;326:1111.

 Phối hợp không đem lại lợi ích để tránh kháng

thuốc hoặc bội nhiễm

Bliziotis IA, et al Clin Infect Dis 2005;41:149-158.

 Phối hợp không đem lại lợi ích cho NK gram

âm Paul M, Leibovici L Infect Dis Clin N Amer 2009;23:277-293.

Phối hợp kháng sinh: tăng chi phí điều trị

So sánh chi phí Rx bằng phác đồ đơn trị liệu bằng piperacillin/tazobactam với phác đồ phối hợp KS trong nhiễm trùng ổ bụng

Nguồn: Pharmacoeconomics 2001; 19: 1135-1175

 Lựa chọn KS trong Rx theo kinh nghiệm phụ thuộc vào tình hình kháng thuốc của bệnh viện

 Phải cân nhắc lợi ích/nguy cơ khi phối hợp kháng sinh

 Cân nhắc lựa chọn đơn trị liệu/phối hợp kháng sinh

 Liều dùng, số lần đưa thuốc trong ngày, thời gian điều trị

là yếu tố quyết định hiệu quả điều trị kháng sinh

 Phối hợp với beta-lactam, aminoglycosid, quinolon là

Kết luận

 Phối hợp kháng sinh rõ ràng có chỉ định giới hạn, nhằm tạo hiệu quả hiệp đồng và dự

phòng xuất hiện VK kháng thuốc

 Khi phối hợp KS cần chú ý đến các nguyên tắc phối hợp thuốc và các vấn đề đối kháng (antagonism), tăng phản ứng có hại (ADR), bội nhiễm, tăng chí phí điều trị

 Sử dụng phối hợp kháng sinh không thích hợp có thể đem lại kết quả xấu

Một số ví dụ trong thực hành

Hiệp đồng: tăng hiệu quả điều trị

Kumar A et al Crit Care Med 2010; 38: 1773-1785.

Phối hợp sớm kháng sinh (beta-lactam với aminoglycosid hoặc

quinolone hoặc macrolid) làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ phụ thuộc thuốc vận mạch ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: NC trên 4662 bn

Lợi ích của phối hợp KS: tăng hiệu quả Rx

Al-Hasan MN et al Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 1386-1394.

Phối hợp beta-lactam và quinolone trong NKH do VK Gram (-)

làm giảm tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày ở BN nặng

có chỉ số điểm nhiễm trùng huyết Pitt < 4

HR = 0,44 (95% CI: 0,20-0,98, p = 0,044)

Phối hợp hiệp đồng với colistin

• Vi khuẩn Gram dương có 2 màng (vách tế bào và màng bào tương)

• Đích tác dụng của thuốc đa phần nằm trong màng bào tương hoặc nội bào

• Đa số kháng sinh phải vượt qua ít nhất lớp vách tế bào để tiếp cận đích

tác dụng  vách tế bào có thể là rào cản hạn chế tác dụng của kháng sinh

-lactam

PBP

DNA gyrase ribosome

aminoglycoside fluoroquinolone

• Vi khuẩn Gram âm cũng có hệ thống bơm tống thuốc ngăn cản thuốc

xâm nhập qua màng liên quan đến hoạt tính kém của nhiều kháng sinh (đề kháng nội tại) hay xuất hiện trong quá trình sử dụng kháng sinh (đê kháng thích nghi, với kháng sinh aminoglycosid)

Hiệp đồng tác dụng với colistin: cơ sở dược lý

• Colistin phá vỡ lớp vách tế bào, tạo điều kiện thuận lợi cho các

kháng sinh khác tiếp cận đích tác dụng

• Nguyên tắc này áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã bị vi

khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc có bơm đẩy tống thuốc)

-lactam

PBP

DNA gyrase ribosome

aminoglycoside fluoroquinolone

Tác dụng hiệp đồng của colistin trên

Pseudomonas aeruginosa

Aoki et al JAC 2009; 63:534-542

colistin đơn độc với nồng độ tăng dần. MIC) + KS khác ở nồng độ 0.5 MIC colistin ở nồng độ cố định (1 x

Colistin đơn độc

amikacin

cipro

imipenem rifampicin

Hiệp đồng với doripenem khi số lượng vi khuẩn trong ổ nhiễm trùng cao

Doripenem đơn độc Phối hợp với colistin

Bergen et al AAC Accepts, online: 12 September 2011

Tác dụng hiệp đồng của colistin trên

Pseudomonas aeruginosa

Tác dụng hiệp đồng với colistin trên

Kroeger et al AAC 2007; 51:3431-3433

Phối hợp KS: giảm/ngăn ngừa kháng thuốc

Các yếu tố thuận lợi cho kháng thuốc: kháng sinh

Nguồn: JAMA 2003; 289: 885-888

Phối hợp KS: giảm/ngăn ngừa kháng thuốc

Lister PD and Wolter DJ Clin Infect Dis 2005; 40: S102-114

Phối hợp levofloxacin – imipenem dự phòng phát sinh đột biến

kháng thuốc của các chủng Pseudomonas aeruginosa

Levofloxacin

Meropenem

Levofloxacin + meropenem

Paul M et al BMJ 2004

 So sánh phối hợp AMG

--lactam so với --lactam

đơn độc về nguy cơ độc

kháng sinh, lợi tiểu), giảm

khối lượng tuần hoàn,

nhiễm acid chuyển hóa có

thể hiệp đồng làm tăng

độc tính của AMG

Bất lợi của phối hợp KS: tăng ADR

Pepin J et al Clin Infect Dis 2005; 41:1254-1260

Bất lợi của phối hợp KS: tăng ADR

Sử dụng KS fluoroquinolone là yếu tố nguy cơ Viêm ĐT do

Phối hợp kháng sinh trong thực hành lâm sàng

Sốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính sau dùng hóa trị liệu ung thư:

Bệnh nhân có nguy cơ cao: khuyến cáo dùng đơn trị liệu với cefepim, carbapenem (meropenem hoặc imipenem-cilastatin) hoặc piperacillin/tazobactam

Có thể phối hợp kháng sinh (với aminoglycosid, quinolon hoặc vancomycin) trong phác đồ khởi đầu

để kiểm soát biến chứng (hạ huyết áp, viêm phổi) hoặc nếu nghi ngờ hoặc có bằng chứng kháng thuốc

Rx theo kinh nghiệm trên BN ung thư

có sốt giảm BC hạt

 Tính hiệp đồng In vitro được xác định 73%

 Không thấy có đối kháng

 Kết quả và độc tính thận tương đương nhau

 Tần xuất nhiễm khuẩn thứ phát cao hơn ở nhóm

dùng 2 loại -lactam

Support Care Cancer 1993 Jul;1(4):186-94

Phác đồ 2 loại -lactam so sánh với phác đồ

aminoglycoside/ -lactam

Rx KS -lactam ở BN sốt giảm BC hạt

 Điều trị 2 loại beta-lactams có hiệu quả như

điều trị imipenem đơn thuần

 Bội nhiễm VK xẩy ra nhiều hơn với nhóm dùng

2 loại beta-lactam

 Chi phí dùng imipenem đơn thuần thấp hơn

phối hợp 2 loại beta-lactams

Ann Intern Medicine 1991 Dec;1;115(11):849-59

Thử nghiệm so sánh ngẫu nhiên

cefoperazone + piperacillin, ceftazidime + piperacillin, và imipenem đơn thuần

Quinupristin-dalfopristin + beta-lactams

 Hiệu quả tăng cường

 Phối hợp Q-D-beta-lactam có thể có ích trong điều trị các nhiễm khuẩn có biến chứng gây

ra do đa vi khuẩn bao gồm MRSA

Antimicrobial agents Chemother 2000 Jul;(7):1789-95

Trong điều trị Viêm nội tâm mạc thực nghiệm do

Staphylococcus aureus kháng với KS

macrolide-lincosamide-streptogramin B