Khóa luận tốt nghiệp: Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng

Trong các dạng bào chế trên, màng mỏng với ưu điểm nổi bật là đặc tính linh động và mềm mại hơn so với dạng viên nén kếtdính và miếng dán, tránh được sự rửa trôi hay bong ra do nước bọt

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây, các dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng là mộttrong những dạng thuốc mới đã và đang thu hút được sự quan tâm của nhiều nhàbào chế Rất nhiều các chế phẩm đã ra đời như viên nén kết dính, viên đổ khuôn,miếng dán, cream, màng mỏng, gel, Trong các dạng bào chế trên, màng mỏng với

ưu điểm nổi bật là đặc tính linh động và mềm mại hơn (so với dạng viên nén kếtdính và miếng dán), tránh được sự rửa trôi hay bong ra do nước bọt (hay gặp ở dạngcream, gel) khi sử dụng nên có khả năng lưu giữ thuốc lâu hơn ở niêm mạc miệng;tạo điều kiện để dược chất dược hấp thu hiệu quả hơn, kéo dài và làm tăng hiệu quảđiều trị bệnh của thuốc

Theo thống kê, trên thế giới mỗi năm có khoảng 500.000 đến 1 triệu người bịcác bệnh viêm nhiễm do virus Herpes (HSV-1, HSV-2) Trong đó HSV-1 thườnggây viêm nhiễm ở miệng Thêm vào đó, tại ổ viêm nhiễm do HSV-1 thường là môitrường thuận lợi cho vi khuẩn bội nhiễm gây ra viêm nhiễm trầm trọng hơn Bởivậy, việc phối hợp thêm một chất sát khuẩn vào công thức thuốc chống virus herpes

để điều trị bệnh viêm nhiễm trong miệng là cần thiết Acyclovir là một trong nhữnglựa chọn hàng đầu để điều trị các bệnh do nhiễm virus Herpes ở da và niêm mạc,mắt, phổi, thần kinh, sinh dục Clorhexidin cũng là chất sát khuẩn phổ khángkhuẩn rộng trên các vi khuẩn Gr(+) và Gr(-) ở miệng, da, vết thương Vì vậy chúng

tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa acyclovir và

clorhexidin kết dính niêm mạc miệng” với các mục tiêu sau:

- Xây dựng được phương pháp định lượng đồng thời acyclovir và clorhexidintrong màng mỏng

- Bào chế được màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạcmiệng bằng phương pháp bốc hơi dung môi

- Khảo sát ảnh hưởng của tá dược và tỷ lệ dược chất đến khả năng giải phóngdược chất và khả năng kết dính của màng mỏng

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN1.1 Đại cương về acyclovir và clorhexidin

1.1.1 Acyclovir

* Công thức hóa học

- Công thức phân tử : C8H11N5O3

- Khối lượng phân tử: 225,2

- Tên khoa học: 2- amino- 9-[(2- hydroxyethoxy)methyl]-1,9-dihydro-6H-purin-

6-on [9], [20], [33], [44]

* Tính chất lý hóa

Acyclovir là dạng bột kết tinh trắng ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol,tan tự do trong dung môi dimethyl sulfoxyd, tan được trong dung dịch kiềm và acidloãng [9], [33]

Nhiệt độ nóng chảy khoảng 2300C, sau đó bị phân hủy [9]

Các hằng số phân tích: Acyclovir có 2 hằng số phân ly:

Liên kết với protein huyết tương thấp 9- 33% Thuốc qua được nhau thai và phân bốtrong sữa với nồng độ gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ [4], [5], [16], [32].

- Chuyển hóa và thải trừ:

Phần lớn thuốc đào thải qua thận dưới dạng biến đổi 8- carboxy methoxymethyl quanine là chất chuyển hóa đáng kể nhất của acyclovir chiếm khoảng 14%tổng lượng thuốc này trong nước tiểu [4], [32]

Thời gian bán thải: Người lớn khoảng 3h Trẻ em khoảng 2-3h Trẻ sơ sinh là4h Ở bệnh nhân suy thận mãn t1/2= 19,5h [4], [5], [32]

* Tác dụng dược lý

Acyclovir là một chất tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc trên tế bàonhiễm virus Herpes Tác dụng của acyclovir mạnh nhất trên virus Herpes simplextyp 1 (HSV-1) và kém hơn trên virus Herpes simplex typ 2 (HSV-2) và virusVaricella zoster (VZV) [4], [5], [32]

Để có tác dụng acyclovir phải được phosphoryl hóa, lần 1 dothymidinkynase đặc hiệu của virus HSV tạo thành dẫn chất monophosphat, lần thứ

2 và lần thứ 3 do các enzym của tế bào vật chủ để tạo thành dẫn chất diphosphat vàtriphospat Ái lực của HSV thimidinkynase mạnh gấp 200 lần so với enzym của tếbào vật chủ nên acyclovir được hoạt hóa hầu như chọn lọc trong các tế bào nhiễmHSV Acyclovir triphosphat ức chế tổng hợp ADN virus và sự nhân lên của virus màkhông ảnh hưởng đến chuyển hóa của tế bào bình thường [4], [5], [32]

* Chỉ định

Dự phòng và điều trị các bệnh do nhiễm virus HSV-1 và HSV-2 ở da và niêmmạc Điều trị khởi đầu và tái phát nhiễm virus Herpes sinh dục

Điều trị nhiễm virus Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh

Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, bệnh thủy đậu[4, 5]

* Liều dùng

Thông thường người lớn: 200mg/lần x 5 lần/ ngày (người suy giảm miễndịch 400mg/lần) Đợt điều trị 5- 7 ngày

Trẻ em dưới 2 tuổi: dùng 1/2 liều người lớn [4], [5].

* Một số chế phẩm acyclovir trên thị trường

Viên nén, viên nang: Zovirax 200mg, 400mg, 800mg

Thuốc mỡ dùng ngoài: Zovirax 5%

Lọ bột pha tiêm: Acirax 250mg, 500mg, 1g/5ml

Cream bôi ngoài da: Acirax cream 5 %, Acyclovir Denk 5% [4], [14]

1.1.2 Clorhexidin

* Công thức hóa học

- Công thức phân tử: C22H30Cl2N10

- Khối lượng phân tử: 625,56

- Tên khoa học: 1,1’- hexamethyllenebis[5-p-chlorophenyl] bisguanid [33]

* Tính chất lý hóa

Trong đề tài này chúng tôi sử dụng dạng clorhexidin dược dụng làclorhexidin gluconat Clorhexidin gluconat là chất lỏng không màu hay vàng nhạt, tỉtrọng 1.07, dung dịch 5% trong nước có pH = 5,5- 7,0, tan được trong nước vàethanol và aceton

* Dược động học

Clorhexidin ít hấp thu vào cơ thể qua đường tiêu hóa khi rà miệng, qua dacũng như khi rửa âm đạo Vết cặn giữ trên bề mặt nơi bôi còn tác dụng trong 1- 2ngày Hoạt tính của thuốc không bị ảnh hưởng bởi dịch cơ thể, nhưng bị mất tácdụng khi gặp các chất diện hoạt anionic

*Tác dụng dược lý

Clorhexidin có phổ tác dụng rộng, trên cả vi khuẩn Gr(+) và vi khuẩn Gr(-),nấm men, nấm da và virus ưa lipid (kể cả HIV) Thuốc không có hoạt tính trên cácbào tử vi khuẩn (trừ ở nhiệt độ cao)

Clorhexidin dùng để khử khuẩn trên da, vết thương, vết bỏng, đường âm đạo,làm sạch dụng cụ.

Clorhexidin có thể phòng ngừa việc tạo thành cao răng và bảo vệ chống lạiviêm lợi, thậm chí ở nồng độ thấp [4], [9]

- Bệnh nấm da, trứng cá: dùng dung dịch rửa 0,05-0,1%/ngày [4], [9]

* Một số chế phẩm clorhexidin trên thị trường

- Dung dịch rửa: Dung dịch clorhexidin 2%, 4%, 5%

- Dung dịch súc miệng: Dung dịch clorhexidin 0,025%, 0,1%, 1%

- Dạng gel bôi da: Gel clorhexidin 60g

1.2 Đại cương về thuốc kết dính niêm mạc

1.2.1 Khái niệm

Khoảng 10- 15 năm gần đây, dạng thuốc kết dính niêm mạc được nghiêncứu và phát triển với mục đích cải thiện SKD của dạng thuốc dùng tại chỗ hoặc quaniêm mạc Đây là dạng thuốc kiểm soát giải phóng dược chất khi tiếp xúc với niêmmạc nhằm phát huy tác dụng tại chỗ hoặc dược chất thấm qua niêm mạc vào tuầnhoàn để có tác dụng toàn thân

1.2.2.Phân loại

Hệ kết dính niêm mạc có thể được phân loại theo nhiều cách khác nhau:

- Theo vị trí dính của thuốc có thể chia thành loại kết dính niêm mạc miệng,niêm mạc mũi, niêm mạc đường tiêu hóa, niêm mạc âm đạo và hệ kết dính giácmạc

- Theo dạng bào chế có viên nén kết dính, miếng dán, vi cầu, pellet, gel,film, hỗn dịch,

a) Dạng viên

• Viên nén: Viên nén kết dính niêm mạc miệng được phát triển với mục đíchcải thiện sinh khả dụng của dạng thuốc dùng qua khoang miệng Dạng thuốc này cóthể đặt ở các vị trí như vòm miệng, niêm mạc má giữa môi trên và lợi Vị trí đặtviên có thể ảnh hưởng đến thời gian lưu và khả năng dung nạp của thuốc (ở vòmmiệng và niêm mạc dưới lưỡi thời gian lưu có thể thay đổi từ 4-12h) [31] Viênthường mềm và dính vào vị trí hấp thu (hay còn gọi chất nền) nhờ sự có mặt củanước bọt, duy trì ở vị trí đó đến khi tan và giải phóng dược chất hoàn toàn Sau mộtthời gian ngắn thì nó không còn gây chú ý cho bệnh nhân nữa [23], [45] Viên nénkết dính thường nhỏ, nhẵn phẳng hoặc hình oval có đường kính khoảng 5-8mm.Tuy nhiên dạng bào chế này có tính linh động cơ học thấp dẫn đến bệnh nhân khóchịu khi dùng điều trị dài ngày và cần dùng nhiều lần [34]

Viên nén kết dính thường được bào chế bằng phương pháp nén, bề mặt củaviên nén được bao bởi các polyme dính như ethylcelluosse, hydrogel Viên nén kết

dính cũng có thể sử dụng vi cầu, hoặc pellet để dập viên nhằm đạt được các đặc tínhmong muốn như kiểm soát giải phóng và tăng SKD [34].

Một số chế phẩm viên nén kết dính trên thị trường như Nicorette (nicotine),Suscard (glyceryl trinitrate), Striant (testosteron) [31]

• Viên đổ khuôn: Viên đổ khuôn qui ước thường giải phóng dược chất lúcđầu cao trong khoang miệng sau đó giảm nhanh vì vậy cần dùng nhiều lần trongngày Viên đổ khuôn dính sinh học giải phóng chậm dẫn đến khả năng kéo dài giảiphóng để làm giảm bất tiện cho bệnh nhân Dạng bào chế này thường chứa dượcchất tác dụng tại chỗ trong miệng như chất kháng khuẩn, kháng sinh, gây tê tại chỗ,chống nấm, glucocorticoid [1], [25], [45]

Phương pháp bào chế miếng dán kết dính: phương pháp bốc hơi dung môi vàphương pháp cán ép [34]

c) Màng mỏng

Là hệ phân phối thuốc được tạo ra nhờ sự gắn kết dược chất với các tá dượckiểm soát giải phóng Màng mỏng thường được bào chế bằng phương pháp bốc hơidung môi, tá dược polyme được hòa tan trong dung môi hoặc hỗn hợp dung môithích hợp, sau đó hòa tan hoặc phân tán dược chất vào dung dịch polyme trên Làm

bay hơi dung môi bằng phương pháp thích hợp để tạo ra màng mỏng Màng mỏng

có thể gắn được trên lớp màng nền [21] Lớp màng nền giúp làm chậm sự khuyếchtán của nước bọt vào lớp thuốc do vậy tăng thời gian dính và giảm hao hụt thuốc.Phương pháp bốc hơi dung môi có nhược điểm là thời gian bào chế dài, giá thànhcao, chịu sự ảnh hưởng của môi trường trong quá trình bay hơi dung môi Hạn chếnày có thể khắc phục bằng phương pháp đùn nóng chảy (hot-melt extrusiontechnology)[31], [34] Phương pháp này được dùng để tạo cốt màng mỏng kết dínhdùng cho khoang miệng chứa clotrimazol để điều trị nhiễm nấm candida [31]

d) Vi cầu kết dính

Vi cầu kết dính cũng tương tự viên nén kết dính Vi cầu kết dính có khả năngcải thiện khả năng hấp thu và nâng cao SKD của thuốc nhờ sự kết hợp chặt chẽ vớilớp chất nhầy và giữ thuốc lâu hơn tại niêm mạc đường tiêu hóa và khả năng kếtdính đặc hiệu của thuốc tại vị trí hấp thu Các polyme như các receptor, có thể phá

vỡ nhân tố ngăn cản tốc độ thay đổi chất nhầy và thời gian tiềm tàng ngắn Sự đặchiệu này cho phép chúng gắn với tế bào theo định hướng mong muốn hơn là chỉ gắnvới lớp chất nhầy Ngoài ra dạng bào chế này ít gây kích ứng tại vị trí kết dính hơn

và ít gây cảm giác khó chịu hơn các dạng bào chế khác tại khoang miệng Vi cầu kếtdính được bào chế bằng phương pháp vi nhũ tương hoặc phương pháp phun sấy[25], [34], [46]

e) Gel

Hệ bán rắn được bào chế dựa trên các gel thân nước Chúng được sử dụngtrong các thuốc theo đường niêm mạc miệng hoặc bao quanh răng nhằm phát huytác dụng tại chỗ Gel được hydrat hóa trong môi trường thân nước mà không cầnhòa tan, hoạt động như một hệ phân phối thuốc từ từ bằng cơ chế khuyếch tán và sóimòn Hệ bán rắn cũng thích hợp cho việc dùng xi lanh để phân phối chế phẩm mộtcách dễ dàng vào các túi quanh răng và thông qua khoang miệng Hạn chế chính củadạng thuốc có thời gian lưu ngắn, có thể cải thiện bằng cách thêm các polyme dínhsinh học vào công thức [31]

Dạng gel được sử dụng rộng trong các dạng thuốc dùng tại mắt, khoangmiệng, và âm đạo Polyme dính là các acid polyacrylic liên kết chéo như poloxame,NaCMC, Carbopol, gôm xanthan, Các polyme dính này được sử dụng để dính vào

bề mặt niêm mạc miệng kéo dài thời gian tác dụng và kiểm soát giải phóng dượcchất tại vị trí hấp thu thuốc Hạn chế của dạng bào chế này là khó kiểm soát liều sovới viên nén, miếng dán, màng mỏng vì thế không sử dụng được với các dược chất

có giới hạn điều trị hẹp [34], [25]

e) Dung dịch

Dạng dung dịch cũng có thể sử dụng tại chỗ ở khoang miệng Các polymeđược sử dụng để làm tăng độ nhớt của chế phẩm tạo thành dung dịch nhớt có thểphủ lên bề mặt niêm mạc vừa đủ để bảo vệ vừa phân phối thuốc vào niêm mạc, làmtăng thời gian lưu của thuốc trong khoang miệng Dung dịch nước bọt nhân tạo giúpbôi trơn bề mặt niêm mạc miệng có thể dùng điều trị bệnh khô miệng [45]

f) Dạng kết dính đặc hiệu

Mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu về việc sử dụng các thuộc tính kết dínhcủa polyme như một tác nhân kết dính sinh học, tuy nhiên các dạng này cũng bộc lộmột vài nhược điểm: viên nén, viên nang dính niêm mạc có thể gây tổn thương cho

tế bào tại nơi dính, tương tác giữa thành phần công thức với chất nhầy trong ốngtiêu hóa tạo lớp bao bên ngoài dạng thuốc do đó thuốc không được hấp thu tại vị tríđưa thuốc mà đi theo ống tiêu hóa ra ngoài Trong khi đó, chất kết dính đặc hiệu cóvai trò như một loại phân tử sinh học đặc biệt có khả năng nhận ra và gắn chặt với

bề mặt tế bào hay trong chất nhầy Một số phân tử kết dính đặc hiệu như lectin,fimbrin và invasin của vi khuẩn Việc phối hợp những chất kết dính đặc hiệu này cóthể làm tăng SKD của dạng thuốc kết dính dạng rắn, bán rắn, lỏng [25]

1.2.3 Sơ lược về các thuốc kết dính niêm mạc miệng

a) Đặc điểm

Sử dụng dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng là một đường dùng thuốc khá

an toàn và tránh được sự chuyển hóa qua gan lần đầu, hơn nữa bề mặt niêm mạcmiệng có tính thấm cao, được cung cấp lượng máu dồi dào nên thuốc hấp thu tốt

hơn Hơn nữa, ở dạng thuốc này có sự tiếp xúc trực tiếp giữa dạng bào chế và môhấp thu nên nồng độ thuốc tập trung cao tại vị trí dính tạo thành dòng thuốc lớnxuyên qua mô hấp thu làm tăng khả năng hấp thu của thuốc Sự hấp thu thuốc trongkhoang miệng có thể đi theo 3 con đường chính: qua niêm mạc dưới lưỡi, qua niêmmạc miệng (vùng niêm mạc trong má) và tác dụng tại chỗ Việc lựa chọn con đườngnào phải dựa trên cơ sở cấu tạo giải phẫu và tính thấm khác nhau của từng vị trítrong khoang miệng Vùng niêm mạc dưới lưỡi có khả năng thấm tốt thuận lợi choviệc hấp thu và làm tăng sinh khả dụng của nhiều thuốc Vùng niêm mạc miệng cótính thấm kém hơn vùng dưới lưỡi nên thuốc hấp thu kém hơn và sinh khả dụng củathuốc cũng thấp hơn vùng dưới lưỡi Thuốc tác dụng tại chỗ chủ yếu là nhờ các môtrong khoang miệng được áp dụng trong một số dạng thuốc điều trị bệnh răngmiệng, nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, [18], [31].

Thuốc có thể bị rửa trôi hoặc phân hủy bởi nước bọt và các tác động cơ họctrong khoang miệng Thuốc cần có khả năng thấm tốt, không gây dị ứng và cảmgiác khó chịu trong miệng

Một hệ kết dính niêm mạc miệng tốt cần có những đặc điểm sau [31], [34]:

- Dính tại vị trí điều trị vài giờ

- Giải phóng dược chất có kiểm soát

- Chứa được lượng thuốc đáp ứng được yêu cầu điều trị và chỉ nên giảiphóng theo một hướng về phía niêm mạc tiếp xúc

Dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng có thể phân loại như sau:

- Dựa vào khả năng kiểm soát giải phóng từ dạng thuốc có thể xếp thành 2nhóm: hệ kết dính (adhesive systems) và kẹo nhai (chewing- gums) [31], [40]

- Dựa vào dạng bào chế có thể chia thành các loại: viên nén dạng cốt, màngmỏng, băng dán nhiều lớp, vi cầu, thuốc mỡ, gel, pellet

- Dựa vào hướng giải phóng thuốc: Dạng thuốc kết dính niêm mạc miệnggồm 3 loại Loại đơn lớp thuốc được giải phóng đa hướng trong khoang miệng vàloại này sẽ làm mất đáng kể 1 lượng thuốc do nuốt trôi Loại hai lớp có thêm mộtlớp nền không thấm chồng lên bề mặt nền dính chứa thuốc tạo ra dạng hai lớp giúpngăn cản thuốc mất đi từ bề mặt đối diện vào khoang miệng Với loại thứ 3, tất cảcác cạnh của dạng bào chế được bao kín trừ cạnh tiếp xúc trực tiếp với niêm mạcmiệng DC chỉ giải phóng một cách đơn hướng từ bề mặt dính tới niêm mạc miệngnên sự mất mát thuốc là tối thiểu [34]

- Theo kiểu tác dụng của dạng thuốc: gồm 2 loại hấp thu vào tuần hoàn vàtác dụng tại chỗ

Ngoài ra, hệ kết dính niêm mạc miệng cũng có thể phân chia dạng bào chếtheo kiểu “bình chứa” và “cốt” Dạng bình chứa một lượng lớn thuốc sẽ lưu trữtrong kho được bao quanh bởi lớp màng polyme kiểm soát tỷ lệ giải phóng Ở dạng

“cốt” thuốc được phân tán đồng nhất vào cốt polyme và thuốc được kiểm soát giảiphóng nhờ sự khuyếch tán qua mạng lưới polyme [34]

1.2.4 Sơ lược về màng mỏng kết dính niêm mạc miệng

a) Ưu điểm

Một số năm gần đây, trong các dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng thì

màng mỏng được chú ý nghiên cứu và phát triển nhất do có nhiều ưu điểm nổi bậtnhư:

+ Khả năng linh động, mềm dẻo, dễ sử dụng, nhất là điều trị bệnh viêm chânrăng

+ Thời gian lưu thích hợp

+ Đảm bảo liều dùng chính xác hơn dạng gel và thuốc mỡ [45]

+ Màng polyme có khả năng bám dính giúp giảm hiện tượng rửa trôi và bong

ra do nước bọt, bảo vệ bề mặt bị tổn thương nên giúp giảm đau

Ngoài việc dùng màng mỏng để đưa thuốc vào tuần hoàn, màng mỏng cònthích hợp cho việc dùng tại chỗ các bệnh răng miệng chứa kháng sinh và các chấtkháng khuẩn Hệ phân phối thuốc được tạo ra nhờ sự gắn kết dược chất với các tádược kiểm soát giải phóng Việc sử dụng màng mỏng dính niêm mạc miệng dùngcho vaccin cũng đã được nghiên cứu [31].

b) Nhược điểm: Nếu polyme trương nở quá nhiều sẽ gây bất tiện cho bệnh

nhân, hoặc có thể xảy ra tương tác giữa polyme và dược chất

Đặc biệt, các nghiên cứu gần đây đã công bố việc kết hợp nhóm amino củachitosan với nhóm thiol tạo thành thiolat chitosan có khả năng kết dính cao hơn sovới chitosan Điều này có thể giải thích do lực liên kết hóa trị với lớp chất nhầymạnh hơn lực liên kết không hóa trị Một số dẫn chất khác của chitosan cũng đượctìm ra để cải thiện khả năng hòa tan, độ dính và tính thấm như trimetylat chitosan,mono-N- carboxymetyl chitosan, N- sulfo chitosan [39]

+ Các hydrogel: Các hydrogel thường là các polyme chứa liên kết chéo,trương nở trong môi trường thân nước Các sợi liên két chéo trong phân tử tạo thành

ma trận bảo vệ các hydrogel ít bị hòa tan và giúp chúng giữ nước Khi nước vào matrận này, các chuỗi nới lỏng và phân tử thuốc trong ma trận được giải phóng Một sốpolyme loại này như: Metylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmetyl cellulose, Carbopol, polycarbophyl, gelatin, natri alginat, gôm tự nhiên

+ Lectin: Lectin là một loại protein có trong vi khuẩn hoặc nhựa khoai tây.Chúng như một loại polyme đặc biệt có khả năng gắn kết với phần đường của màng

tế bào nên tăng độ dính sinh học, cải thiện khả năng phân phối thuốc tiềm tàng vàtăng thời gian lưu giữ thuốc tại vị trí dính [34]

+ Chất kết dính vi sinh vật: Đây là loại chất kết dính lấy từ tế bào viền của vikhuẩn có nhiều ưu điểm về khả năng kết dính nên trong thời gian gần đây được ưutiên phát triển Chúng như rễ bám chặt vào các phần cụ thể hoặc phần phụ trên bềmặt tế bào và gắn kết đặc hiệu trên tế bào như một receptor Một số chất kết dínhloại này được chiết từ các loại vi khuẩn như các chủng E Coli [34]

- Chất hóa dẻo: là những chất có khả năng làm cải thiện đặc tính cơ học màngmỏng Một số chất hóa dẻo thường dùng như glycerin, polyethylen glycol 400,propylen glycol,

- Chất làm tăng tính thấm: là những chất có khả năng làm tăng tính thấm qua màngcủa dược chất mà không hư hại hay gây độc màng tế bào Chúng có thể làm thayđổi tính chất lưu biến của niêm mạc, làm tăng tính linh động của lớp màng lipit kép,tác động trên các “tiểu thể nối” gian bào, khắc phục hàng rào enzym, tăng cườngnhiệt động học của thuốc, tạo phức càng cua, chất diện hoạt, Một số chất thườngdùng như EDTA, natri laurylsulfat, polysorbat 80, acid citric [45]

1.2.5 Các phương pháp đánh giá độ kết dính sinh học

a) Độ kết dính sinh học

Độ kết dính là một đại lượng cần đánh giá đối với chế phẩm dán niêm mạcmiệng vì trong khoang miệng cơ chế di chuyển sinh lý (sự tiết nước bọt, áp lực cơhọc) sẽ làm tăng tính tẩy rửa thuốc, làm bật dạng bào chế ra khỏi vị trí sử dụng dẫn

tới sự phân phối thuốc không như mong muốn Phương pháp thử invitro gồm cácphép định lượng được phân thành 3 loại theo hướng của lực tác dụng (hình 1.1):

Hình 1.1: Nguyên tắc đánh giá độ kết dính

- Đo lực kéo dãn đàn hồi (tensile strength): lực kéo căng tối đa mà chế phẩm

có thể chịu được mà không bị rách

- Đo lực gây bong tróc (peel strength): lực cần bóc tách chế phẩm ra khỏichất nền

- Đo lực nén gây ra sự chuyển dịch, trượt (shear strength): lực cần để chếphẩm trượt về phía niêm mạc theo hướng song song với mặt phẳng tiếp xúc

Chất nền là các mô lấy từ niêm mạc đường tiêu hóa (thực quản, dạ dày, ruột)hoặc niêm mạc má, niêm mạc dưới lưỡi, niêm mạc quanh chân răng của chuột, lợn,thỏ, bò, [31], [45]

Theo nghiên cứu của Noha Adel Nafee và các cộng sự, phương pháp đánhgiá lực kết dính được thực hiện như sau: Thiết bị của phép thử là một thiết bị thăngbằng 2 cánh tay đòn, bên trái cánh tay đòn treo một miếng nhỏ platin thẳng đứngthông qua một cái dây Tại mép của tấm kim loại, một tấm nền di động được giữ cốđịnh trong đáy để gắn niêm mạc Để đo lực kết dính sinh học miếng dán niêm mạcmiệng được gắn vào mảnh platin nhờ chất kết dính cyanoacrylat Một miếng niêmmạc dạ dày thỏ dài 3cm cũng được gắn trên nền, bề mặt miếng dán được thấm ẩm

bởi 15ml đệm phosphat pH 6,75 trong 30s nhằm hydrat hóa và trương nở ban đầu.Sau đó tấm nền được di chuyển theo hướng thẳng đứng sao cho bề mặt miếng dánluôn tiếp xúc với niêm mạc thử Trọng lượng thử ban đầu là 20g trong 3 giây để tạolực kết dính Ở bên phải đòn trọng lượng được thêm vào cố định 5g/2 giây Lực kếtdính sinh học được xác định bằng khối lượng quả cân mà tại thời điểm miếng dánbong ra khỏi vị trí dính [35].

c) Sinh khả dụng invitro

Sinh khả dụng invitro được đánh giá bằng thời gian lưu, khả năng hút nước,lượng thuốc mất do rửa trôi, đánh giá khả năng thấm và khả năng giải phóng dượcchất Vì đây là dạng bào chế mới nên chưa có thiết bị đánh giá thống nhất [40]

d) SKD invivo

Đánh giá SKD invivo là đánh giá khả năng hấp thu dược chất qua niêm mạcvào máu hoặc giải phóng thuốc tại chỗ, đo lực bám dính, thời gian lưu của chếphẩm,… tại vị trí sử dụng trên niêm mạc các loài động vật như: chuột, chó, mèo,thỏ

1.2.6 Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng

a) Yếu tố sinh lý

* Cấu trúc niêm mạc miệng

Niêm mạc miệng có vai trò bảo vệ các cấu trúc nằm bên dưới khỏi các tácnhân ngoại lai Tại niêm mạc miệng thuốc được hấp thu trực tiếp, tránh chuyển hóaqua gan lần đầu và là đường dùng thuốc tương đối an toàn [6] Niêm mạc miệngđược chia thành 5 vùng: vùng dưới lưỡi, niêm mạc má, niêm mạc lợi, vòm miệng,môi Niêm mạc miệng gồm nhiều tầng tế bào biểu mô (khoảng 40- 50 lớp tế bào).Các tế bào biểu mô có thể được tái lập sau 5- 6 ngày Độ dày của niêm mạc miệngkhác nhau tùy thuộc vào vị trí trong khoang miệng: Niêm mạc má có độ dày 500-

800µm, trong khi đó niêm mạc dưới lưỡi và vùng lợi khoảng 100- 200µm Bề mặtlớp niêm mạc xù xì, thô ráp nên thích hợp với các loại thuốc cần lưu giữ lâu trongkhoang miệng Cấu tạo của tế bào biểu mô có thể bị sừng hóa, nửa sừng hóa hoặckhông bị sừng hóa tùy vào từng vị trí trong khoang miệng Điều này ảnh hưởng đếntính thấm của các thuốc hấp thu tại niêm mạc miệng [18]

Niêm mạc miệng có khả năng thấm cao hơn da khoảng 4- 4000 lần Tuynhiên, các vùng khác nhau trong khoang miệng có tính thấm lại rất khác nhau:Niêm mạc dưới lưỡi có tính thấm tốt, đem lại sự hấp thu nhanh và SKD cao đối vớinhiều loại thuốc và việc sử dụng khá thuận lợi, nhưng thường xuyên bị rửa trôi bởimột lượng đáng kể nước bọt nên niêm mạc dưới lưỡi chỉ thích hợp với những dạngthuốc dùng trong thời gian ngắn và không yêu cầu liều duy trì Niêm mạc má cótính thấm kém hơn niêm mạc dưới lưỡi và thường không đem lại sự hấp thu nhanhnhưng đây là vùng cơ phẳng và bất động nên thích hợp với các thuốc giải phóngkéo dài [19]

* Nước bọt:

Nước bọt là dịch bảo vệ toàn bộ khoang miệng, bảo vệ các mô mềm khỏichày xước bởi các nguyên liệu thô giáp và hóa chất Nước bọt là dịch nước chứa 1%thành phần hữu cơ và các thành phần vô cơ Nước bọt chứa enzym như amylase,

lysozym, lipase và các enzym khác với tỉ lệ thấp và có thể làm phân hủy thuốc [7]

Nước bọt có pH = 5,5- 7 (phụ thuộc vào tốc độ chảy) Độ pH có thể làm thayđổi trạng thái ion của các polyme làm thay đổi khả năng bám dính và tính thấm củacác thuốc dạng ion [31] Khả năng thấm lớn nhất xảy ra tại pH mà ở đó các thuốctồn tại dạng không ion Do vậy điều chỉnh pH là một trong những biện pháp làmtăng khả năng hấp thu của thuốc [34]

Tốc độ chảy của nước bọt phụ thuộc vào 3 yếu tố: thời gian trong ngày, loạikích thích và mức độ kích thích Thể tích nước bọt hàng ngày là 0,5- 2 lít, phù hợpcho sự hydrat hóa dạng thuốc qua niêm mạc miệng Vì vậy cốt polyme thân nướcthường được dùng cho hệ phân phối thuốc [18] Tuy nhiên việc nuốt nước bọt lạilàm ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc Sự chuyển động của các mô trongmiệng khi ăn uống và nói chuyện, ngủ có thể làm bong thuốc [31]

b) Yếu tố bệnh lý

Một số bệnh hoặc điều trị bệnh có thể ảnh hưởng tới bề dày lớp tế bào biểu

mô hoặc biến đổi đặc tính của niêm mạc dẫn đến ảnh hưởng đến sinh khả dụng củathuốc

c) Dược lý

Dạng bào chế niêm mạc miệng có thể được thiết kế cho mục đích điều trị tạichỗ hoặc toàn thân, tùy mục tiêu điều trị, đặc tính thuốc, và vị trí điều trị mà lựachọn dạng bào chế thích hợp

d) Các yếu tố thuộc về công thức

* Polyme dính