THÁCH THỨC TRONG CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO - Ts Bs NGUYỄN HỮU LÂN

 Sự phát triển thành lao hoạt tính thường kéo dài và không phải luônxảy ra, và nhiều người bị nhiễm lao dường như có thể loại bỏ đượcnhiễm trùng, trong khi những người khác lại phát tri

THÁCH THỨC TRONG CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO

Ts Bs NGUYỄN HỮU LÂN

Bv PHẠM NGỌC THẠCH

BỆNH LAO

 Mycobacterium tuberculosis (MT) gây nên bệnh lao

 Đặc điểm vi sinh của Mycobacterium tuberculosis:

 Vi khuẩn hiếu khí

 Tồn tại ở trạng thái không hoạt động

 Có khả năng tiếp tục tồn tại dai dẳng khi

bệnh nhân được điều trị bằng kháng sinh

nhạy cảm theo kháng sinh đồ

 Thời gian nhân đôi chậm hoặc không thường xuyên

 Vách tế bào chứa nhiều axit mycolic và các lipid

 Khả năng phát triển đột biến kháng thuốc

Future Med Chem, 2009, 1(4): 749-756

J Infect Dis 2012; 205(2): S347–S352 Intl J Infect Dis 56 (2017) 1–5

 Chúng ta chưa hiểu rõ hết:

 Đặc tính sinh học phức tạp của MT, bệnh lý nhiễm trùng lao

 Sự tương tác phức tạp giữa MT và miễn dịch của ký chủ, di truyềncủa MT với đáp ứng miễn dịch của ký chủ

 Sự truyền nhiễm, bệnh sinh và kháng thuốc lao

 Tính chất và/hoặc số lần phơi nhiễm cần thiết cho sự nhiễm lao

 Lao tiềm ẩn và lao hoạt tính

CÁC THÁCH THỨC

J Infect Dis 2012; 205(2): S347–S352

 Lao tiềm ẩn: phản ứng (+) với Tuberculin hay Interferone γ

 Yếu tố nguy cơ cho sự tiến triển từ lao tiềm ẩn sang có triệu chứng?

 Sự phát triển thành lao hoạt tính thường kéo dài và không phải luônxảy ra, và nhiều người bị nhiễm lao dường như có thể loại bỏ đượcnhiễm trùng, trong khi những người khác lại phát triển thành bệnh

 Bệnh nhân không có miễn dịch với bệnh lao sau khi đã mắc bệnh

 Chưa có dấu ấn miễn dịch đánh giá việc thử nghiệm thành côngnhững vắc-xin mới trong khi dấu ấn miễn dịch này phải được đúc kết

dữ liệu từ những người bị nhiễm lao nhưng không tiến triển thànhbệnh hoặc đã bị mắc lao rồi nhưng không bị tái nhiễm/tái mắc lao

CÁC THÁCH THỨC

Intl J Infect Dis (2017) , 56, 1–5

DỊCH TỄ HỌC

J Infect Dis 2012; 205(2): S347–S352

 Bệnh lao:

 Trầm trọng hơn bởi đại dịch HIV/AIDS

 Nguyên nhân tử vong hàng đầu trong các bệnh nhiễm trùng

 Nguyên nhân tử vong do lao cao hơn HIV/AIDS và sốt rét

 Nguyên nhân tử vong hàng đầu trong số những người bị nhiễm HIV

 Nhờ nỗ lực tăng cường sức khỏe cộng đồng:

 Giảm tỷ lệ hiện mắc chung

 Giảm tỷ lệ tử vong

 Số người mắc lao không giảm nhanh như dự đoán do dân số tăng

 Từ năm 1990, bệnh lao được công nhận là vấn đề sức khoẻ toàn cầu

WHO 2016 - Global Tuberculosis Report Intl J Infect Dis (2017), 56, 1–5

Khu vực Số BN

XN Gene

Gene kháng R

TÌNH HÌNH TRIỂN KHAI HOẠT ĐỘNG MDRTB NĂM 2016

Nguồn: Chương trình Chống lao Quốc gia

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MDRTB NĂM 2013

Tổng Khỏi HTĐT Thất bại Bỏ trị Chết Chuyển Đang ĐT Thành công

DỰ KIẾN CHỈ TIÊU MDRTB NĂM 2017

AFB(+) mới (người)

MDRTB (4%)

Tiền sử điều trị lao (người)

MDRTB (23%)

Tổng MDRTB

 Hiểu biết về sự khác biệt và tính phổ biến của bệnh lao trong số cácquốc gia có gánh nặng là rất cần thiết để hiểu rõ hơn về dịch bệnh laotrên toàn cầu, lịch sử tự nhiên của bệnh, phát triển các phương pháptiếp cận khoa học thích hợp cho phát hiện và phát triển thuốc, vắc xin,

J Infect Dis 2012; 205(2): S347–S352

CÁC THÁCH THỨC

Intl J Infect Dis 56 (2017) 1–5

NGUỒN LỰC ĐỂ KIỂM SOÁT BỆNH LAO

 Có hơn nửa triệu trường hợp mắc MDRTB mới phát hiện hàng năm,chỉ có 20% có thể tiếp cận việc chăm sóc và điều trị thích hợp

 Nghiên cứu về bệnh lao nhận khá ít tài trợ; trên 60% chi phí dành chonghiên cứu và phát triển bệnh lao đến từ nguồn kinh phí công, 65%trong số đó đến từ Hoa Kỳ

 Bệnh lao được tài trợ ít hơn so với HIV và sốt rét, dù có ảnh hưởngđến sức khoẻ dân số lớn hơn nhiều

 Cần có hành động phối hợp hơn nữa giữa nhà tài trợ và chính phủ đểđầu tư thêm vào công tác phòng ngừa, phát hiện và điều trị lao

 Cần sự hợp tác chặt chẽ giữa chương trình Lao và chương trình HIV

 Các hướng dẫn hiện nay không chỉ rõ khi nào có thể ngưng cách lybệnh nhân lao, dẫn đến một số bệnh nhân bị cách ly không cần thiết

Intl J Infect Dis (2017) , 56, 1–5

BỆNH LAO VÀ CÁC BỆNH ĐI KÈM

Intl J Infect Dis (2017) , 56, 1–5

 Nhiễm HIV làm tăng đáng kể tỷ lệ tử vong, nguy cơ thất bại điều trị

 Đái tháo đường (ĐTĐ) làm tăng tỉ lệ mắc bệnh, tử vong của bệnh lao

BN lao cần được tầm soát về HIV và ĐTĐ

BN HIV và ĐTĐ cần sàng lọc bệnh lao (hoạt tính, tiềm ẩn)

BN lao/HIV cần chữa trị ARV

BN lao/ĐTĐ cần điều trị kiểm soát tốt đường huyết



 Cách tiếp cận, quản lý lao ở nhóm người yếu thế.

 Sự kỳ thị đối với BN lao (khuyến khích họ tiếp cận hệ thống y tế)

 Các dịch bệnh khác khiến xã hội và hệ thống y tế chia sẻ nguồn lực, giảm tập trung vào diệt trừ bệnh lao

 Phát triển đội ngũ cán bộ y tế có trình độ (+++), nhưng ít nghiên cứu

 Quản lý BN MDRTB, XDRTB rất phức tạp đối với nhà lâm sàng, hệ thống y tế công cộng, xã hội

VẤN ĐỀ Y TẾ CÔNG CỘNG, XÃ HỘI, VẬN HÀNH

Intl J Infect Dis (2017) , 56, 1–5 Eur Respir J (2014), 44(1): 23–63

Lung India (2012), 29(3): 259–266.

 MT phát triển chậm, mẫu bệnh phẩm soi, cấy MT bị tạp nhiễm

 Thành tế bào MT có tính kỵ nước do chứa nhiều axit mycolic làmnhuộm tế bào MT khó khăn

 Soi kính hiển vi cổ điển có độ nhạy kém (36-43%)

 Soi trực tiếp tìm AFB(+) khi có  10.000 MT/ml mẫu bệnh phẩm

 Cấy MT (+) khi có  100 MT/ ml mẫu bệnh phẩm

 Kính hiển vi huỳnh quang được cho là có độ nhạy cao hơn, và giảmcông việc hơn nhưng làm tăng chi phí và phức tạp về mặt kỹ thuật

THÁCH THỨC TRONG CHẨN ĐOÁN LAO

Lung India (2012), 29(3): 259–266.

THÁCH THỨC TRONG CHẨN ĐOÁN LAO

 AFB (+) /mẫu bệnh phẩm không khẳng định chẩn đoán lao

 Nuôi cấy tìm MT là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định bệnh lao

 Nuôi cấy tìm MT thường quy khó thực hiện trong hầu hết các quốcgia có tỉ lệ lao cao vì thiếu nguồn lực và chuyên môn kỹ thuật

 Kháng sinh đồ phức tạp về kỹ thuật, khó thực hiện, cho kết quả chậm

Bệnh nhân có hệ miễn dịch bình thường

PTB: lao phổi

EPTB: lao ngoài phổi

GUTB: lao sinh dục-niệu

Bệnh nhân nhiễm HIV

PTB: lao phổi

EPTB: lao ngoài phổi

DTB: lao lan tỏa

Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14(10): 1295-1302

Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14(10): 1295-1302

Sensitivity, specificity, and predictive values of various methods for all tuberculosis cases

Journal of Clinical Microbiology, 2011, 4138-4141

THÁCH THỨC TRONG CHẨN ĐOÁN LAO

Comparison of diagnostic yield of direct smear microscopy and Xpert MTB/RIF using culture as reference standard.

PLOS ONE (2014), 9(1), E85478

THÁCH THỨC TRONG CHẨN ĐOÁN LAO

XÉT NGHIỆM Xpert MTB/RIF

 Việc thực hiện cần nguồn đầu tư hậu cần và tài chính đáng kể

 Lợi ích hạn chế ở nhóm bệnh nhân nhiễm HIV và trẻ em

→ Điều này cho thấy những hạn chế khi triển khai xét nghiệm đểđáp ứng nhu cầu ở các nước đang phát triển

FL-LAM NƯỚC TIỂU

WHO 2015, FL-LAM Policy Guidance

 Dựa trên phát hiện kháng nguyên mycobacterial lipoarabinomannan(LAM) trong nước tiểu

 Kháng nguyên LAM là một lipopolysaccharide hiện diện trongthành phần màng tế bào của mycobacterial, được giải phóng trongquá trình chuyển hóa hoặc phân hủy tế bào vi khuẩn

 LAM được tìm thấy nổi bật ở những người đang mắc lao, có phảnứng chéo thấp với nhiễm mycobacteria không lao

 Có độ nhạy chưa đạt yêu cầu, xét nghiệm LAM nước tiểu hiện tạikhông thích hợp để sàng lọc lao Tuy nhiên, không giống cácphương pháp chẩn đoán lao khác, nó có độ nhạy được cải thiện ởnhóm HIV/Lao và cải thiện hơn nữa nếu CD4 thấp

FL-LAM NƯỚC TIỂU

WHO 2015, FL-LAM Policy Guidance

 Ngoại trừ những trường hợp đặc biệt được nêu dưới đây đối vớingười nhiễm HIV có CD4 thấp hoặc những người bệnh rất nặng,LF-LAM không được dùng để chẩn đoán lao (khuyến cáo mạnh,bằng chứng có chất lượng thấp)

 LF-LAM có thể được dùng để hỗ trợ chẩn đoán lao ở bệnh nhânngười lớn nhiễm HIV có các triệu chứng của lao (lao phổi/lao ngoàiphổi) và có CD4 ≤ 100 cells/μL, hoặc người nhiễm HIV có bệnh rấtnặng bất kể CD4 là bao nhiêu/không biết số lượng CD4 (khuyến cáo

có điều kiện, bằng chứng có chất lượng thấp)

 Khuyến cáo này cũng áp dụng đối với BN trẻ em nhiễm HIV cótriệu chứng mắc lao (lao phổi/lao ngoài phổi), dựa trên khái quát kếtquả của BN người lớn

FL-LAM NƯỚC TIỂU

WHO 2015, FL-LAM Policy Guidance

FL-LAM NƯỚC TIỂU

WHO 2015, FL-LAM Policy Guidance

FL-LAM NƯỚC TIỂU

WHO 2015, FL-LAM Policy Guidance

 LF-LAM không phân biệt MTB với các Mycobacteria khác Nhưng

ở vùng dịch tể lao, nếu phát hiện kháng nguyên LAM trong mẫu

nước tiểu thì gần như đó là M tuberculosis.

 Không loại trừ phải làm các xét nghiệm khác như Xpert, cấy, soi vìcác xét nghiệm này có độ chính xác cao hơn LF-LAM Nếu được,

1 BN có LF-LAM (+), nên làm các xét nghiệm chẩn đoán xác địnhnhư Xpert, LPA, cấy, kháng sinh đồ vi khuẩn lao

 LF-LAM được thiết kế để phát hiện kháng nguyên LAM củamycobacteria trong nước tiểu người Các loại bệnh phẩm kháckhông nên sử dụng

 LF-LAM test cards phải được giữ ở 2-30°C cho đến khi hết hạn sử

THÁCH THỨC TRONG ĐIỀU TRỊ LAO

 Đầu tư nhiều cho điều trị lao kháng rifampin, nhưng kết quả kém

 Thực hiện thường quy kháng sinh đồ hàng hai cho BN lao khángrifampin (qua xét nghiệm Gene Xpert) có vẻ là sự đầu tư hợp lý

 Còn ít thử nghiệm điều trị lao trẻ em và thanh thiếu niên tham gia

 Hiệu quả, độc tính, điều trị dự phòng phơi nhiễm với MDRTB ?

 Trong 98% trường hợp lao nhạy thuốc có biểu hiện tổn thương tạohang hay u lao và được được chữa khỏi về mặt vi sinh học theo cácđịnh nghĩa của WHO, có đến 56% có AFB (+) từ các bệnh phẩm phẫuthuật  cần xét chỉ định phẫu thuật ở những bệnh nhân bị nhiều tổnthương phổi, kể cả những người đã điều trị khỏi về mặt vi sinh haynhững bệnh nhân không thể chữa khỏi

Intl J Infect Dis (2017) , 56, 1–5

Thể loại bệnh lao Điều trị hiện nay Nhu cầu chƣa đƣợc đáp ứng

Lao nhạy cảm thuốc

(Drug susceptible TB)

Phối hợp 4 thuốc Thời gian điều trị trên 6 tháng (2RHZE+4RH)

Phối hợp thuốc đơn giản hơn Thời gian điều trị ngắn hơn

Lao kháng đa thuốc

Thuốc điều trị chỉ gồm thuốc uống

Thời gian điều trị ngắn hơn Thuốc an toàn khi sử dụng Đồng nhiễm Lao/HIV Tương tác thuốc lao và thuốc ARVs Không có hay có ít tương tác thuốc-thuốc

Có thể dùng điều trị với thuốc ARVs Lao trẻ em

(Paediatric TB)

Thiếu công thức phù hợp Thiếu hiểu biết về liều lượng và thời gian điều trị

Thân thiện với trẻ Liều lượng và dạng trình bày của thuốc Phác đồ điều trị phù hợp

Lao tiềm ẩn

(Latent TB infection)

Thời gian điều trị 6-9 tháng Thời gian điều trị ngắn hơn, an toàn hơn

ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO HIỆN NAY VÀ NHU CẦU CHƢA ĐƢỢC ĐÁP ỨNG

WHO (2014), Introduction and rational use of new drugs and drug regimens for TB treatment

HỆ THỐNG PHÁT TRIỂN THUỐC LAO TRÊN THẾ GIỚI

Phát hiện Phát triển tiền lâm sàng Phát triển lâm sàng

Lead optimization Phát triển

tiền lâm sàng

GLP Tox Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III

WHO 2016 - Global Tuberculosis Report

+ Điều trị lao cần phối hợp nhiều thuốc, vì vậy phát triển một thuốc

là không đủ

+ Thuốc mới cần phải kết hợp được với phác đồ điều trị mới

PHÁT TRIỂN PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ MỚI

Bulletin of the World Health Organization 2014, 92, 68-74

+ Bước 1: mô tả hiệu quả điều trị của thuốc trên mẫu cấy vi khuẩn

+ Bước 2: mô tả hiệu quả điều trị của thuốc trong cơ thể người

+ Bước 3: hiệu quả của thuốc trong trường hợp Mycobacterium

tuberculosis ở trạng thái không hoạt động trong cơ thể người (+++)

Bulletin of the World Health Organization 2014, 92, 68-74

Số trẻ em bị lao kháng thuốc ngày càng tăng

+ Không có công thức và thuốc điều trị lao chuyên biệt cho trẻ em+ Thị trường thuốc lao kháng thuốc cho trẻ em hiện rất nhỏ (có khảnăng khoảng 5.000 bệnh nhân/năm) nên không đủ lợi nhuận để cácnhà sản xuất đầu tư

+ Thiếu nghiên cứu khoa học cơ bản, dữ liệu dược động học để xácđịnh liều dùng cần thiết trong điều trị lao kháng thuốc trẻ em.+ Ngay cả đối với lao nhạy cảm với thuốc ở trẻ em, thuốc hiện tạikhông phù hợp với các hướng dẫn

THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO TRẺ EM

Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians, 2011, 2nd Ed.

XIN CÁM ƠN QUÝ ĐẠI BiỂU, QUÝ THẦY CÔ, QUÝ ĐỒNG NGHIỆP ĐÃ CHÚ Ý LẮNG NGHE